專利名稱：4-二甲胺基哌啶鹽酸鹽的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化合物的制備方法。
二、 技術(shù)背景-
氨基哌啶類化合物是非常重要的藥物中間體，在醫(yī)藥工業(yè)中有著廣
泛的應(yīng)用。其中的4-二甲胺基哌啶及其鹽酸鹽，盡管商業(yè)上可以買到， 但價(jià)格非常昂貴。目前4-二甲胺基哌啶合成方法主要有三種方法第 一種為N-保護(hù)的4-哌啶酮和二甲胺在氰基硼氫化鈉還原而得，此種方法 反應(yīng)時(shí)間長，收率低，純化困難；第二種方法以4-氨基哌啶為原料進(jìn)行 甲基化而制得，收率低，穩(wěn)定性差，分離純化困難，難于放大工業(yè)化； 第三種方法以4-二甲胺基吡啶(DMAP)為原料還原氫化而得，常用催化 劑為鈀碳或鉑碳，但目標(biāo)產(chǎn)物的選擇性差，轉(zhuǎn)化率低。
三
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種合成4-二甲胺基哌啶鹽酸鹽的合成方法，原料易 得，工藝簡單，操作方便，環(huán)境友好，而且便于放大。
本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)上述目的所采用的技術(shù)方案是 一種4-二甲胺基哌啶
鹽酸鹽的合成方法，將原料4-哌啶酮鹽酸鹽在溶劑體系中和二甲胺加
成、脫水、氫化， 一步反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物，精制提純制得產(chǎn)品。
具體反應(yīng)方程式如下所述4-二甲胺基哌啶鹽酸鹽的合成方法，首先將哌啶酮鹽酸鹽，二
甲胺的醇溶液，依次加入高壓釜內(nèi)，室溫下攪拌約l-2h，鈀碳催化劑轉(zhuǎn) 移到釜內(nèi)，用氫氣將釜置換三次，通氫氣至壓力為0.3-1.5Mpa，加熱溫 度保持在30-IO(TC，攪拌反應(yīng)直至體系不再吸氫，保溫兩個(gè)小時(shí)，降溫 至室溫，卸釜，將釜內(nèi)的物料轉(zhuǎn)移，壓濾，所得濾液為黃色，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 除掉濾液中的溶劑，最后得到目標(biāo)產(chǎn)物的粗產(chǎn)品。
所述粗產(chǎn)品采用混合溶劑重結(jié)晶，得純度98%以上的4-二甲胺基哌 啶鹽酸鹽。
所述原料哌啶酮鹽酸鹽和二甲胺的摩爾比為1: l一5。 所述催化劑用量為原料哌啶酮鹽酸鹽重量的2 — 10%。 所述混合溶劑選用乙酸乙酯、乙醇、丙酮、二氯甲烷、四 氫呋喃(THF )、甲醇中的兩種混合。
本發(fā)明與同類產(chǎn)品相比，其合成方法具有顯著的特點(diǎn)原料易得，
而且配比合理，工藝簡單，操作方便，環(huán)境友好，而且便于放大工業(yè)化， 成本相對(duì)低廉，制得的粗產(chǎn)品經(jīng)重結(jié)晶即可以分離，提純后的產(chǎn)品純度 高，性能穩(wěn)定，滿足醫(yī)藥生產(chǎn)需要。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但本發(fā)明不限 于具體實(shí)施例。實(shí)施例1
4-二甲胺基哌啶鹽酸鹽的合成方法，首先將原料哌啶酮鹽酸鹽
54g(0.4mo1)， 300ml 二甲胺(0.4mol)的甲醇溶液，依次加 入高壓釜內(nèi)，室溫下攪拌約l-2h，稱取1.08克Pd/C，將其轉(zhuǎn)移到釜內(nèi)， 用氫氣將釜置換三次，通氫氣至壓力為0.8Mpa，恒溫水浴加熱至 溫度為45t:，反應(yīng)過程中，當(dāng)壓力下降至0.6MPa時(shí)，繼 續(xù)通氫至0.8Mpa，重復(fù)此操作，直至壓力基本不變，保溫 兩個(gè)小時(shí)，降溫到室溫，卸釜，將釜內(nèi)的物料轉(zhuǎn)移，壓濾，所得濾液為 黃色。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除掉濾液中的溶劑，最后得到黃色固體為目標(biāo)產(chǎn)物的粗 產(chǎn)品。粗產(chǎn)品采用混合溶劑(甲醇和乙酸乙酯)重結(jié)晶，得純度98%以 上的4-二甲胺基哌啶鹽酸鹽。 實(shí)施例2
4-二甲胺基哌啶鹽酸鹽的合成方法，首先將原料哌啶酮鹽酸鹽 135g(lmo1)， 500ml 二甲胺(2mo1)的甲醇溶液，依次加入高 壓釜內(nèi)，室溫下攪拌約l-2h，稱取6.75克Pd/C催化劑，將其轉(zhuǎn)移到釜 內(nèi)，用氫氣將釜置換三次，通氫氣至壓力為1.2Mpa，恒溫水浴加 熱至溫度為40°C ，反應(yīng)過程中，當(dāng)壓力下降至0.6MPa時(shí)， 繼續(xù)通氫至1.2Mpa，重復(fù)此操作，直至壓力基本不變，保 溫兩個(gè)小時(shí)，降溫到室溫，卸釜，將釜內(nèi)的物料轉(zhuǎn)移，壓濾，所得濾液 為黃色。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除掉濾液中的溶劑，最后得到黃色固體為目標(biāo)產(chǎn)物的 粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品采用混合溶劑(乙醇和乙酸乙酯)重結(jié)晶，得純度98% 以上的4-二甲胺基哌啶鹽酸鹽。 實(shí)施例3
4-二甲胺基哌啶鹽酸鹽的合成方法，首先將原料哌啶酮鹽酸鹽135g(lmo1)， 500ml 二甲胺(3mo1)的飽和甲醇溶液，依次 加入高壓釜內(nèi)，室溫下攪拌約l-2h，稱取13克Pd/C催化劑，將其轉(zhuǎn) 移到釜內(nèi)，用氫氣將釜置換三次，通氫氣至壓力為0.6Mpa，恒溫水 浴加熱至溫度為30°C ，反應(yīng)過程中，當(dāng)壓力下降至0.5MPa 時(shí)，繼續(xù)通氫至0.6Mpa，重復(fù)此操作，直至壓力基本不 變，保溫兩個(gè)小時(shí)，降溫到室溫，卸釜，將釜內(nèi)的物料轉(zhuǎn)移，壓濾，所 得濾液為黃色。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除掉濾液中的溶劑，最后得到黃色固體為目標(biāo) 產(chǎn)物的粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品采用混合溶劑(丙酮和THF)重結(jié)晶，得純度98% 以上的4-二甲胺基哌啶鹽酸鹽。 實(shí)施例4
4-二甲胺基哌啶鹽酸鹽的合成方法，首先將原料哌啶酮鹽酸鹽 54g(0.4mo1)， 300ml 二甲胺(1.6mol)的甲醇溶液，依次加 入高壓釜內(nèi)，室溫下攪拌約l-2h，稱取2.0克Pd/C催化劑，將其轉(zhuǎn)移 到釜內(nèi)，用氫氣將釜置換三次，通氫氣至壓力為0.8Mpa，恒溫水浴 加熱至溫度為60。C，反應(yīng)過程中，當(dāng)壓力下降至0.6MPa 時(shí)，繼續(xù)通氫至0.8Mpa，重復(fù)此操作，直至壓力基本不 變，保溫兩個(gè)小時(shí)，降溫到室溫，卸釜，將釜內(nèi)的物料轉(zhuǎn)移，壓濾，所 得濾液為黃色。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除掉濾液中的溶劑，最后得到黃色固體為目標(biāo) 產(chǎn)物的粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品采用混合溶劑(甲醇和乙酸乙酯)重結(jié)晶，得純 度98%以上的4-二甲胺基哌啶鹽酸鹽。
權(quán)利要求
1、一種4-二甲胺基哌啶鹽酸鹽的合成方法，其特征是將原料4-哌啶酮鹽酸鹽在溶劑體系中和二甲胺加成、脫水、氫化，一步反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物，精制提純制得產(chǎn)品。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-二甲胺基哌啶鹽酸鹽的合成方法，其特征是首先將哌啶酮鹽酸鹽，二甲胺的醇溶液，依次加入高壓釜內(nèi)，室溫下攪拌約l-2h，鈀碳催化劑轉(zhuǎn)移到釜內(nèi)，用氫氣將釜置換三次，通 氫氣至壓力為0. 3-1. 5Mpa，加熱溫度保持在30-IO(TC，攪拌反應(yīng)直至體 系不再吸氫，保溫兩個(gè)小時(shí)，降溫至室溫，卸釜，將釜內(nèi)的物料轉(zhuǎn)移， 壓濾，所得濾液為黃色，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除掉濾液中的溶劑，最后得到目標(biāo)產(chǎn) 物的粗產(chǎn)品。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-二甲胺基哌啶鹽酸鹽的合成方法，其 特征是粗產(chǎn)品采用混合溶劑重結(jié)晶，得純度98%以上的4-二甲胺基哌 啶鹽酸鹽。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l一3任一所述的4-二甲胺基哌啶鹽酸鹽的合成方法，其特征是原料哌啶酮鹽酸鹽和二甲胺的摩爾比為1: l一5。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1 — 3任一所述的4-二甲胺基哌啶鹽酸鹽的合成方 法，其特征是催化劑用量為原料哌啶酮鹽酸鹽重量的2 —10%。
6、 根據(jù)權(quán)利要求l一3任一所述的4-二甲胺基哌啶鹽酸鹽的合成方 法，其特征是混合溶劑選用乙酸乙酯、乙醇、丙酮、二氯甲 烷、四氫呋喃、甲醇中的兩種混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及有機(jī)化合物的合成方法。一種4-二甲胺基哌啶鹽酸鹽的合成方法，將原料4-哌啶酮鹽酸鹽在溶劑體系中和二甲胺加成、脫水、氫化，一步反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物，精制提純制得產(chǎn)品。本發(fā)明與同類產(chǎn)品相比，其合成方法具有顯著的特點(diǎn)原料易得，而且配比合理，工藝簡單，操作方便，環(huán)境友好，而且便于放大工業(yè)化，成本相對(duì)低廉，制得的粗產(chǎn)品經(jīng)重結(jié)晶即可以分離，提純后的產(chǎn)品純度高，性能穩(wěn)定，滿足醫(yī)藥生產(chǎn)需要。
文檔編號(hào)C07D211/58GK101531628SQ200910011200
公開日2009年9月16日 申請(qǐng)日期2009年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月17日
發(fā)明者賓 于, 李永路, 王海英, 王榮良, 秦學(xué)孔 申請(qǐng)人:大連凱飛精細(xì)化工有限公司