專利名稱：對(duì)hgfr基因擴(kuò)增細(xì)胞株顯示優(yōu)異的細(xì)胞增殖抑制效果和抗腫瘤效果的吡啶衍生物或嘧啶 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡啶衍生物或嘧啶衍生物及其鹽或它們的溶劑合物。更詳細(xì)地說(shuō)，本發(fā)明涉及預(yù)測(cè)吡啶衍生物或嘧啶衍生物的抗腫瘤效果的方法、檢測(cè)吡啶衍生物或嘧啶衍生物的腫瘤細(xì)胞的敏感性的方法、以及向腫瘤患者給予吡啶衍生物和嘧啶衍生物的方法。本發(fā)明還涉及針對(duì)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體表達(dá)擴(kuò)增(有時(shí)也稱做增強(qiáng))的腫瘤的藥物組合物、針對(duì)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體表達(dá)擴(kuò)增的腫瘤的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體抑制劑、和針對(duì)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體表達(dá)擴(kuò)增的腫瘤的抗腫瘤劑。另外，本發(fā)明涉及以給予有效量的上述藥物組合物為特征的疾病治療方法、用于制備上述藥物組合物的吡啶衍生物和嘧啶衍生物的用途、以及用于上述藥物組合物的吡啶衍生物和嘧啶衍生物。

背景技術(shù)：
已有報(bào)道指出在胰腺癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、腦腫瘤、卵巢癌等各種腫瘤中，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(以下簡(jiǎn)稱“HGFR”、另外也稱作c-Met)過(guò)度表達(dá)(非專利文獻(xiàn)1)。一般認(rèn)為上述腫瘤細(xì)胞中表達(dá)的HGFR經(jīng)常地或因被肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(以下簡(jiǎn)稱“HGF”)刺激而引起細(xì)胞內(nèi)區(qū)域的酪氨酸激酶自磷酸化，因此與癌惡化(異常增殖、浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移能力亢進(jìn))有關(guān)。
另外，有報(bào)道指出HGFR也在血管內(nèi)皮細(xì)胞中被表達(dá)，由于HGF刺激HGFR，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和游走，因此與腫瘤血管新生有關(guān)(非專利文獻(xiàn)2)。
并且，還有報(bào)道指出HGFR抑制劑可能對(duì)HGFR基因擴(kuò)增的胃癌患者顯示出高敏感性(非專利文獻(xiàn)3)。
因此，人們期待具有HGFR抑制作用的化合物作為抗腫瘤劑等有用，特別期待作為針對(duì)HGFR基因擴(kuò)增的腫瘤的抗腫瘤劑有用。
另一方面，作為公開(kāi)了具有HGFR抑制作用的吡啶衍生物或者嘧啶衍生物的文獻(xiàn)，有專利文獻(xiàn)1。
專利文獻(xiàn)1國(guó)際公開(kāi)第2005/082855號(hào)說(shuō)明書 非專利文獻(xiàn)1Oncol.Rep.，51013-1024，1998 非專利文獻(xiàn)2Adv.Cancer.Res.，67257-279，1995 非專利文獻(xiàn)3Proc.Natl.Acad.Sci.USA，103(7)2316-2321，2006

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于發(fā)現(xiàn)一種具有HGFR抑制作用的新的化合物，并提供利用該化合物的有效的治療腫瘤的方法。
本發(fā)明人等在成功地合成了下述通式(I)表示的吡啶衍生物或嘧啶衍生物的同時(shí)，發(fā)現(xiàn)該化合物具有優(yōu)異的HGFR抑制作用。并且發(fā)現(xiàn)該化合物對(duì)HGFR基因擴(kuò)增的癌細(xì)胞株顯示出比HGFR基因未擴(kuò)增的癌細(xì)胞株更強(qiáng)的細(xì)胞增殖抑制效果和抗腫瘤效果。本發(fā)明人等基于這些發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。

(各取代基的定義參見(jiàn)具體實(shí)施方式
的部分) 即，本發(fā)明提供下述[1]～[10]。
[1]一種預(yù)測(cè)吡啶衍生物或嘧啶衍生物的抗腫瘤效果的方法，所述方法包括如下步驟 測(cè)定腫瘤細(xì)胞中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量的步驟， 和以測(cè)定的表達(dá)量為基礎(chǔ)，以肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量為指標(biāo)，判斷吡啶衍生物或嘧啶衍生物對(duì)所述腫瘤細(xì)胞是否有效的步驟， 吡啶衍生物或嘧啶衍生物是選自通式(I)表示的化合物中的至少一種化合物、或其鹽或它們的溶劑合物。

(各取代基的定義參見(jiàn)具體實(shí)施方式
的部分) [2]一種檢測(cè)吡啶衍生物或嘧啶衍生物的腫瘤細(xì)胞的敏感性的方法，所述方法包括如下步驟 測(cè)定給予吡啶衍生物或嘧啶衍生物的前后取自腫瘤患者的腫瘤細(xì)胞中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量的步驟， 和當(dāng)給予吡啶衍生物或嘧啶衍生物后的腫瘤細(xì)胞中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量比給予吡啶衍生物或嘧啶衍生物前的腫瘤細(xì)胞中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量低時(shí)，判斷所述腫瘤細(xì)胞對(duì)吡啶衍生物或嘧啶衍生物為高敏感性的步驟， 吡啶衍生物或嘧啶衍生物是選自通式(I)表示的化合物中的至少一種化合物、或其鹽或它們的溶劑合物。

(各取代基的定義參見(jiàn)具體實(shí)施方式
的部分) [3]一種針對(duì)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)增強(qiáng)的腫瘤的藥物組合物，所述藥物組合物含有選自通式(I)表示的化合物中的至少一種化合物、或其鹽或它們的溶劑合物。

(各取代基的定義參見(jiàn)具體實(shí)施方式
的部分) [4]一種針對(duì)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)增強(qiáng)的腫瘤的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體抑制劑，所述肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體抑制劑含有選自通式(I)表示的化合物中的至少一種化合物、或其鹽或它們的溶劑合物。

(各取代基的定義參見(jiàn)具體實(shí)施方式
的部分) [5]一種針對(duì)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)增強(qiáng)的腫瘤的抗腫瘤劑，所述抗腫瘤劑含有選自通式(I)表示的化合物中的至少一種化合物、或其鹽或它們的溶劑合物。

(各取代基的定義參見(jiàn)具體實(shí)施方式
的部分) [6]一種向腫瘤患者給予吡啶衍生物或嘧啶衍生物的方法，所述方法包括如下步驟 測(cè)定腫瘤患者的腫瘤細(xì)胞中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量的步驟， 和以測(cè)定的表達(dá)量為基礎(chǔ)，以肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量為指標(biāo)，判斷吡啶衍生物或嘧啶衍生物對(duì)所述腫瘤細(xì)胞是否有效的步驟， 和判斷為有效時(shí)向該腫瘤患者給予吡啶衍生物或嘧啶衍生物的步驟， 吡啶衍生物或嘧啶衍生物是選自通式(I)表示的化合物中的至少一種化合物、或其鹽或它們的溶劑合物。

(各取代基的定義參見(jiàn)具體實(shí)施方式
的部分) [7]一種向腫瘤患者給予吡啶衍生物或嘧啶衍生物的方法，所述方法包括如下步驟 測(cè)定腫瘤患者的腫瘤細(xì)胞和非腫瘤患者的細(xì)胞中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量的步驟， 和當(dāng)腫瘤患者的腫瘤細(xì)胞中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量比非腫瘤患者的人的細(xì)胞中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量高時(shí)，向該腫瘤患者給予吡啶衍生物或嘧啶衍生物的步驟， 吡啶衍生物或嘧啶衍生物是選自通式(I)表示的化合物中的至少一種化合物、或其鹽或它們的溶劑合物。

(各取代基的定義參見(jiàn)具體實(shí)施方式
的部分) [8]一種用于治療肝細(xì)胞增殖因子受體表達(dá)增強(qiáng)的腫瘤的選自通式(I)表示的化合物中的至少一種化合物、或其鹽或它們的溶劑化物。

(各取代基的定義參見(jiàn)具體實(shí)施方式
的部分) [9]一種選自通式(I)表示的化合物中的至少一種化合物或其鹽或它們的溶劑合物的用途，用于肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體表達(dá)增強(qiáng)的腫瘤的治療。

(各取代基的定義參見(jiàn)具體實(shí)施方式
的部分) [10]一種選自通式(I)表示的化合物中的至少一種化合物或其鹽或它們的溶劑合物的用途，用于制備肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體表達(dá)增強(qiáng)的腫瘤的治療劑。

(各取代基的定義參見(jiàn)具體實(shí)施方式
的部分) 本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物，具有優(yōu)異的HGFR抑制作用，對(duì)HGFR基因擴(kuò)增的癌細(xì)胞株顯示出強(qiáng)的細(xì)胞增殖抑制效果和抗腫瘤效果。因此，本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物作為抗腫瘤劑，特別是對(duì)HGFR基因擴(kuò)增的腫瘤的抗腫瘤劑有用。另外，可以提供一種預(yù)測(cè)對(duì)HGFR基因擴(kuò)增的腫瘤患者的效果的方法。進(jìn)而，由于可以預(yù)測(cè)對(duì)HGFR基因擴(kuò)增的腫瘤患者的效果，所以不需給予患者化合物，即可選擇更期待該化合物所產(chǎn)生的效果的患者，從而可能有利于患者的QOL。



[圖1]是表示藥理試驗(yàn)例2的蛋白質(zhì)印跡(Western blotting)的結(jié)果的圖。
[圖2]表示藥理試驗(yàn)例3的熒光染色圖。(a)MKN-45、(b)SNU-5、(c)EBC-1 [圖3]表示藥理試驗(yàn)例3的熒光染色圖。(a)MKN-74、(b)SNU-1、(c)A549 [圖4]是表示藥理試驗(yàn)例4的蛋白質(zhì)印跡的結(jié)果的圖(實(shí)施例15和實(shí)施例61)。
[圖5]是表示藥理試驗(yàn)例4的蛋白質(zhì)印跡的結(jié)果的圖(實(shí)施例91和實(shí)施例92)。
[圖6]是表示藥理試驗(yàn)例4的蛋白質(zhì)印跡的結(jié)果的圖(實(shí)施例94和實(shí)施例96)。

具體實(shí)施例方式 以下，給出本說(shuō)明書中記載的標(biāo)記、用語(yǔ)等的定義，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。以下內(nèi)容是用于說(shuō)明本發(fā)明的示例，目的并不在于將本發(fā)明限定于記載的實(shí)施方式。本說(shuō)明書中使用的所有技術(shù)用語(yǔ)、科學(xué)用語(yǔ)和專門用語(yǔ)，具有與本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員一般理解的含義相同的含義，使用這些用語(yǔ)僅僅是為了說(shuō)明特定的方案，并不是用于限定。本發(fā)明只要不脫離其宗旨，可以采用各種方式來(lái)實(shí)施。本說(shuō)明書中引用的所有現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)和公開(kāi)公報(bào)、專利公報(bào)及其他專利文獻(xiàn)，作為參考寫入本說(shuō)明書中，可以用于本發(fā)明的實(shí)施。
首先，對(duì)本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物進(jìn)行說(shuō)明。本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物是選自通式(I)表示的化合物中的至少一種化合物、或其鹽或它們的溶劑合物。

(式中，R1表示3～10元非芳香族雜環(huán)基(但僅限于構(gòu)成環(huán)的原子中必須含有氮原子、且從氮原子伸出結(jié)合鍵的3～10元非芳香族雜環(huán)基)或者， 式-NR11aR11b表示的基團(tuán)(式中，R11a和R11b相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基或4～10元非芳香族雜環(huán)基。其中，R11a和R11b也可以具有選自下述取代基組a或下述取代基組b中的取代基。
[取代基組a] 鹵原子、羥基、巰基、硝基、氰基和氧基。
[取代基組b] 由C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基、3～10元非芳香族雜環(huán)基、C1-6烷氧基、C3-6鏈烯氧基、C3-6炔氧基、C3-10環(huán)烷氧基、C6-10芳氧基、5～10元雜芳氧基、4～10元非芳香族雜環(huán)氧基、C1-6烷硫基、C3-6鏈烯硫基、C3-6炔硫基、C3-10環(huán)烷硫基、C6-10芳硫基、5～10元雜芳硫基、4～10元非芳香族雜環(huán)硫基和式-T1-T2-T3 (式中，T1表示單鍵或C1-6亞烷基； T2表示羰基、亞硫?；⒒酋；⑹?C(＝O)-O-表示的基團(tuán)、式-O-C(＝O)-表示的基團(tuán)、式-SO2-O-表示的基團(tuán)、式-O-SO2-表示的基團(tuán)、式-NRT1-表示的基團(tuán)、式-C(＝O)-NRT1-表示的基團(tuán)、式-NRT1-C(＝O)-表示的基團(tuán)、式-SO2-NRT1-表示的基團(tuán)或式-NRT1-SO2-表示的基團(tuán)； T3表示氫原子、C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基、4～10元非芳香族雜環(huán)基； RT1表示氫原子或C1-6烷基。)表示的基團(tuán)組成， 上述各基團(tuán)也可以具有選自下述取代基組c中的取代基， [取代基組c] 鹵原子、羥基、巰基、硝基、氰基、氧基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基、3～10元非芳香族雜環(huán)基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、單-C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基)。
其中，R1可以具有選自上述取代基組a或上述取代基組b中的取代基。
R2和R3表示氫原子。
R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氨基、單-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、式-CO-R12表示的基團(tuán)(式中，R12表示氫原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基)。
R8表示氫原子或C1-6烷基。
R9表示3～10元非芳香族雜環(huán)基(但僅限于構(gòu)成環(huán)的原子中必須含有氮原子、且從氮原子伸出結(jié)合鍵的3～10元非芳香族雜環(huán)式基)，或式-NR11aR11b表示的基團(tuán)(式中，R11a和R11b表示與上述定義相同的含義)。
其中，R9可以具有選自上述取代基組a或上述取代基組b中的取代基。
n表示1至2的整數(shù)。
X表示式-C(R10)＝表示的基團(tuán)(式中，R10表示氫原子、鹵原子、氰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、式-CO-R12表示的基團(tuán)(式中，R12表示與上述定義相同的含義))或氮原子)。
本說(shuō)明書中，出于方便考慮，化合物的結(jié)構(gòu)式有時(shí)表示一定的異構(gòu)體，本申請(qǐng)發(fā)明中包括化合物結(jié)構(gòu)上產(chǎn)生的所有幾何異構(gòu)體、基于不對(duì)稱碳的光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體等異構(gòu)體及異構(gòu)體混合物，并不限定于為方便起見(jiàn)采用的通式表示的化合物，可以是任何一種異構(gòu)體，也可以是混合物。因此，本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物可能因分子內(nèi)有不對(duì)稱碳原子而存在光學(xué)活性體和消旋體，但本發(fā)明中并不限定于某一種，而是包含任意一種。另外，有時(shí)也存在結(jié)晶多形，同樣不受限定，可以是任一種單一結(jié)晶形，也可以是結(jié)晶形混合物。另外，本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物包括非溶劑合物和溶劑合物。
另外，本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物在生物體內(nèi)經(jīng)氧化、還原、水解、化合等代謝而生成的化合物(所謂代謝物)、在生物體內(nèi)經(jīng)氧化、還原、水解、化合等代謝生成本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物的化合物(所謂前藥)也包含在本發(fā)明的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
所謂“鹽”，例如可以舉出與無(wú)機(jī)酸的鹽、與有機(jī)酸的鹽、與無(wú)機(jī)堿的鹽、與有機(jī)堿的鹽、與酸性或堿性氨基酸的鹽等，其中優(yōu)選藥理學(xué)上允許的鹽。
作為與無(wú)機(jī)酸的鹽的優(yōu)選例，例如可以舉出與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的鹽。作為與有機(jī)酸的鹽的優(yōu)選例，可以舉出例如與乙酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、硬脂酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸等的鹽。
作為與無(wú)機(jī)堿的鹽的優(yōu)選例，例如可以舉出鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽等堿土類金屬鹽，鋁鹽、銨鹽等。作為與有機(jī)堿的鹽的優(yōu)選例，例如可以舉出與二乙胺、二乙醇胺、葡甲胺、N，N-二芐基乙二胺等的鹽。
作為與酸性氨基酸的鹽的優(yōu)選例，例如可以舉出與天冬氨酸、谷氨酸等的鹽。作為與堿性氨基酸的鹽的優(yōu)選例，例如可以舉出與精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等的鹽。
所謂“溶劑合物”表示本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物或其鹽的溶劑合物，優(yōu)選藥理學(xué)上允許的溶劑合物。作為溶劑，例如可以舉出水、甲醇、乙醇、正丙醇等醇、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、丙酮等。
所謂“鹵原子”表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
所謂“C1-6烷基”表示碳原子數(shù)1～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀的烷基，作為具體例，可以舉出甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(異丙基)、2-甲基-1-丙基(異丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-丁基(正丁基)、2-丁基(仲丁基)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2，2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、2，3-二甲基-2-丁基等。
所謂“C2-6鏈烯基”表示具有1個(gè)雙鍵、碳原子數(shù)2～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀的鏈烯基，作為具體例，可以舉出乙烯基(ethenyl)(乙烯基vinyl)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、己烯基等。
所謂“C3-6鏈烯基”表示具有1個(gè)雙鍵、碳原子數(shù)3～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀的鏈烯基，作為具體例，可以舉出2-丙烯基(烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、己烯基等。
所謂“C2-6炔基”表示具有1個(gè)三鍵、碳原子數(shù)2～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀的炔基，作為具體例，可以舉出乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基等。
所謂“C3-6炔基”表示具有1個(gè)三鍵、碳原子數(shù)3～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀的炔基，作為具體例，可以舉出2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基等。
所謂“C1-6亞烷基”表示從上述定義的“C1-6烷基”中進(jìn)一步除去任意1個(gè)氫原子而衍生得到的二價(jià)基團(tuán)，作為具體例，可以舉出亞甲基、1，2-亞乙基、1，1-亞乙基、1，3-亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基等。
所謂“C3-10環(huán)烷基”表示碳原子數(shù)3～10個(gè)的單環(huán)或雙環(huán)的飽和脂肪族烴基，作為具體例，可以舉出環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、二環(huán)[2.1.0]戊基、二環(huán)[3.1.0]己基、二環(huán)[2.1.1]己基、二環(huán)[4.1.0]庚基、二環(huán)[2.2.1]庚基(降莰基(Norbornyl))、二環(huán)[3.3.0]辛基、二環(huán)[3.2.1]辛基、二環(huán)[2.2.2]辛基、二環(huán)[4.3.0]壬基、二環(huán)[3.3.1]壬基、二環(huán)[4.4.0]癸基(十氫萘基(decalyl))、二環(huán)[3.3.2]癸基等。
所謂“C6-10芳基”表示碳原子數(shù)為6～10個(gè)的芳香族的烴環(huán)基團(tuán)，作為具體例，可以舉出苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、薁基、庚搭烯基(heptalenyl)等。
所謂“雜原子”表示氮原子、氧原子或硫原子。
所謂“5～10元雜芳基”表示構(gòu)成環(huán)的原子數(shù)為5～10個(gè)，構(gòu)成環(huán)的原子中含有1～5個(gè)雜原子的芳香族性環(huán)式基，作為具體例，可以舉出呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、呋咱基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、嘌呤基、蝶啶基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、喹噁啉基、肉啉基、喹唑啉基、二氮雜萘基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、咪唑并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吡啶并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噻吩并呋喃基等。
作為“5～10元雜芳基”的優(yōu)選例，可以舉出呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基。
所謂“3～10元非芳香族雜環(huán)基”，表示 (1)構(gòu)成環(huán)的原子的數(shù)量為3～10個(gè)、 (2)構(gòu)成環(huán)的原子中含有1～2個(gè)雜原子、 (3)環(huán)中可以含有1～2個(gè)雙鍵、 (4)環(huán)中可以含有1～3個(gè)羰基、亞硫?；蚧酋；?、 (5)為單環(huán)式或二環(huán)式的非芳香族環(huán)式基，且當(dāng)構(gòu)成環(huán)的原子中含有氮原子時(shí)，也可以從氮原子伸出結(jié)合鍵。作為具體例，可以舉出氮丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)辛烷基(azocanyl)、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)辛烷基(diazocanyl)、二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氧雜環(huán)己烷基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基等。
作為“3～10元非芳香族雜環(huán)基”的優(yōu)選例，可以舉出氮丙啶基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基。
所謂“4～10元非芳香族雜環(huán)基”，表示 (1)構(gòu)成環(huán)的原子的數(shù)量為4～10個(gè)、 (2)構(gòu)成環(huán)的原子中含有1～2個(gè)雜原子、 (3)環(huán)中可以含有1～2個(gè)雙鍵、 (4)環(huán)中可以含有1～3個(gè)羰基、亞硫?；蚧酋；?、 (5)為單環(huán)式或二環(huán)式的非芳香族環(huán)式基，且當(dāng)構(gòu)成環(huán)的原子中含氮原子時(shí)，也可以從氮原子伸出結(jié)合鍵。作為具體例，可以舉出氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)辛烷基、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)辛烷基、二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氧雜環(huán)己烷基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基等。
作為“4～10元非芳香族雜環(huán)基”的優(yōu)選例，可以舉出氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基。
所謂“C3-10環(huán)烷基C1-6烷基”，表示用上述定義的“C3-10環(huán)烷基”取代上述定義“C1-6烷基”中的任意的氫原子形成的基團(tuán)，作為具體例，可以舉出環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲基、環(huán)辛基甲基、環(huán)壬基甲基、環(huán)癸基甲基、二環(huán)[2.2.1]庚基甲基(降莰基甲基)、二環(huán)[4.4.0]癸基甲基(十氫萘基甲基)等。
所謂“C6-10芳基C1-6烷基”，是用上述定義的“C6-10芳基”取代上述定義“C1-6烷基”中的任意的氫原子形成的基團(tuán)，作為具體例，可以舉出芐基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、苯乙基、1-萘基乙基、2-萘基乙基等。
所謂“5～10元雜芳基C1-6烷基”，表示用上述定義的“5～10元雜芳基”取代上述定義的“C1-6烷基”中的任意的氫原子形成的基團(tuán)，作為具體例，可以舉出呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡咯基甲基、咪唑基甲基、三唑基甲基、四唑基甲基、噻唑基甲基、吡唑基甲基、噁唑基甲基、異噁唑基甲基、異噻唑基甲基、呋咱基甲基、噻二唑基甲基、噁二唑基甲基、吡啶基甲基、吡嗪基甲基、噠嗪基甲基、嘧啶基甲基、三嗪基甲基、呋喃基乙基、噻吩基乙基、吡咯基乙基、咪唑基乙基、三唑基乙基、四唑基乙基、噻唑基乙基、吡唑基乙基、噁唑基乙基、異噁唑基乙基、異噻唑基乙基、呋咱基乙基、噻二唑基乙基、噁二唑基乙基、吡啶基乙基、吡嗪基乙基、噠嗪基乙基、嘧啶基乙基、三嗪基乙基等。
作為“5～10元雜芳基C1-6烷基”的優(yōu)選例、可以舉出呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡咯基甲基、咪唑基甲基、噻唑基甲基、吡唑基甲基、噁唑基甲基、異噁唑基甲基、異噻唑基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、呋喃基乙基、噻吩基乙基、吡咯基乙基、咪唑基乙基、噻唑基乙基、吡唑基乙基、噁唑基乙基、異噁唑基乙基、異噻唑基乙基、吡啶基乙基、嘧啶基乙基。
所謂“3～10元非芳香族雜環(huán)C1-6烷基”，表示用上述定義的“3～10元非芳香族雜環(huán)基”取代上述定義的“C1-6烷基”中的任意的氫原子形成的基團(tuán)，作為具體例，可以舉出氮丙啶基甲基、氧雜環(huán)丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、氮雜環(huán)庚烷基甲基、氮雜環(huán)辛烷基甲基、哌嗪基甲基、二氮雜環(huán)庚烷基甲基、二氮雜環(huán)辛烷基甲基、嗎啉基甲基、硫代嗎啉基甲基、1，1-二氧代硫代嗎啉基甲基、環(huán)氧乙烷基甲基、氧雜環(huán)丁烷基甲基、四氫呋喃基甲基、四氫吡喃基甲基、二氧雜環(huán)己烷基甲基、四氫噻吩基甲基、四氫噻喃基甲基、噁唑烷基甲基、噻唑烷基甲基、氮丙啶基乙基、氮雜環(huán)丁烷基乙基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、氮雜環(huán)庚烷基乙基、氮雜環(huán)辛烷基乙基、哌嗪基乙基、二氮雜環(huán)庚烷基乙基、二氮雜環(huán)辛烷基乙基、嗎啉基乙基、硫代嗎啉基乙基、1，1-二氧代硫代嗎啉基乙基、環(huán)氧乙烷基乙基、氧雜環(huán)丁烷基乙基、四氫呋喃基乙基、四氫吡喃基乙基、二氧雜環(huán)己烷基乙基、四氫噻吩基乙基、四氫噻喃基乙基、噁唑烷基乙基、噻唑烷基乙基等。
作為“3～10元非芳香族雜環(huán)C1-6烷基”的優(yōu)選例、可以舉出氧雜環(huán)丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、氮雜環(huán)庚烷基甲基、哌嗪基甲基、二氮雜環(huán)庚烷基甲基、嗎啉基甲基、硫代嗎啉基甲基、四氫呋喃基甲基、氮雜環(huán)丁烷基乙基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、氮雜環(huán)庚烷基乙基、哌嗪基乙基、二氮雜環(huán)庚烷基乙基、嗎啉基乙基、硫代嗎啉基乙基、四氫呋喃基乙基。
所謂“C1-6烷氧基”，表示上述定義的“C1-6烷基”的末端鍵合氧原子形成的基團(tuán)，作為具體例，可以舉出甲氧基、乙氧基、1-丙氧基(正丙氧基)、2-丙氧基(異丙氧基)、2-甲基-1-丙氧基(異丁氧基)、2-甲基-2-丙氧基(叔丁氧基)、1-丁氧基(正丁氧基)、2-丁氧基(仲丁氧基)、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-1-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、2，2-二甲基-1-丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基、3-甲基-1-戊氧基、4-甲基-1-戊氧基、2-甲基-2-戊氧基、3-甲基-2-戊氧基、4-甲基-2-戊氧基、2-甲基-3-戊氧基、3-甲基-3-戊氧基、2，3-二甲基-1-丁氧基、3，3-二甲基-1-丁氧基、2，2-二甲基-1-丁氧基、2-乙基-1-丁氧基、3，3-二甲基-2-丁氧基、2，3-二甲基-2-丁氧基等。
所謂“C1-6烷硫基”，表示在上述定義的“C1-6烷基”的末端鍵合硫原子形成的基團(tuán)，作為具體例，可以舉出甲硫基、乙硫基、1-丙硫基(正丙硫基)、2-丙硫基(異丙硫基)、2-甲基-1-丙硫基(異丁硫基)、2-甲基-2-丙硫基(叔丁硫基)、1-丁硫基(正丁硫基)、2-丁硫基(仲丁硫基)、1-戊硫基、2-戊硫基、3-戊硫基、2-甲基-1-丁硫基、3-甲基-1-丁硫基、2-甲基-2-丁硫基、3-甲基-2-丁硫基、2，2-二甲基-1-丙硫基、1-己硫基、2-己硫基、3-己硫基、2-甲基-1-戊硫基、3-甲基-1-戊硫基、4-甲基-1-戊硫基、2-甲基-2-戊硫基、3-甲基-2-戊硫基、4-甲基-2-戊硫基、2-甲基-3-戊硫基、3-甲基-3-戊硫基、2，3-二甲基-1-丁硫基、3，3-二甲基-1-丁硫基、2，2-二甲基-1-丁硫基、2-乙基-1-丁硫基、3，3-二甲基-2-丁硫基、2，3-二甲基-2-丁硫基等。
所謂“C3-6鏈烯氧基”，表示在上述定義的“C3-6鏈烯基”的末端鍵合氧原子形成的基團(tuán)，具體而言，例如可以舉出2-丙烯基氧基(烯丙基氧基)、2-丁烯基氧基、3-丁烯基氧基、戊烯基氧基、己烯基氧基等。
所謂“C3-6鏈烯硫基”，表示在上述定義的“C3-6鏈烯基”的末端鍵合硫原子形成的基團(tuán)，作為具體例，可以舉出2-丙烯基硫基(烯丙基硫基)、2-丁烯基硫基、3-丁烯基硫基、戊烯基硫基、己烯基硫基等。
所謂“C3-6炔氧基”，表示在上述定義的“C3-6炔基”的末端鍵合氧原子形成的基團(tuán)，作為具體例，可以舉出2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、3-丁炔基氧基、戊炔基氧基、己炔基氧基等。
所謂“C3-6炔硫基”，表示在上述定義的“C3-6炔基”的末端鍵合硫原子形成的基團(tuán)，作為具體例，可以舉出2-丙炔基硫基、2-丁炔基硫基、3-丁炔基硫基、戊炔基硫基、己炔基硫基等。
所謂“C3-10環(huán)烷氧基”，表示在上述定義的“C3-10環(huán)烷基”的末端鍵合氧原子形成的基團(tuán)，作為具體例，可以舉出環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基、環(huán)辛氧基等。
所謂“C3-10環(huán)烷硫基”，表示在上述定義的“C3-10環(huán)烷基”的末端鍵合硫原子形成的基團(tuán)，作為具體例，可以舉出環(huán)丙硫基、環(huán)丁硫基、環(huán)戊硫基、環(huán)己硫基、環(huán)庚硫基、環(huán)辛硫基等。
所謂“C6-10芳氧基”，表示在上述定義的“C6-10芳基”的末端鍵合氧原子形成的基團(tuán)，作為具體例，可以舉出苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基、茚氧基、薁氧基、庚搭烯氧基等。
所謂“C6-10芳硫基”，表示在上述定義的“C6-10芳基”的末端鍵合硫原子形成的基團(tuán)，作為具體例，可以舉出苯硫基、1-萘硫基、2-萘硫基、茚硫基、薁硫基、庚搭烯硫基等。
所謂“5～10元雜芳氧基”，表示在上述定義的“5～10元雜芳基”的末端鍵合氧原子形成的基團(tuán)，作為具體例，可以舉出呋喃基氧基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、咪唑基氧基、三唑基氧基、噻唑基氧基、吡唑基氧基、噁唑基氧基、異噁唑基氧基、異噻唑基氧基、呋咱基氧基、噻二唑基氧基、噁二唑基氧基、吡啶基氧基、吡嗪基氧基、噠嗪基氧基、嘧啶基氧基、三嗪基氧基等。
所謂“5～10元雜芳硫基”，表示在上述定義的“5～10元雜芳基”的末端鍵合硫原子形成的基團(tuán)，作為具體例，可以舉出呋喃基硫基、噻吩基硫基、吡咯基硫基、咪唑基硫基、三唑基硫基、噻唑基硫基、吡唑基硫基、噁唑基硫基、異噁唑基硫基、異噻唑基硫基、呋咱基硫基、噻二唑基硫基、噁二唑基硫基、吡啶基硫基、吡嗪基硫基、噠嗪基硫基、嘧啶基硫基、三嗪基硫基等。
所謂“4～10元非芳香族雜環(huán)氧基”，表示在上述定義的“4～10元非芳香族雜環(huán)基”的末端鍵合氧原子形成的基團(tuán)，作為具體例，可以舉出氮雜環(huán)丁烷基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、氮雜環(huán)庚烷基氧基、氮雜環(huán)辛烷基氧基、哌嗪基氧基、二氮雜環(huán)庚烷基氧基、二氮雜環(huán)辛烷基氧基、嗎啉基氧基、硫代嗎啉基氧基、1，1-二氧代硫代嗎啉基氧基、氧雜環(huán)丁烷基氧基、四氫呋喃基氧基、四氫吡喃基氧基、四氫噻吩基氧基、四氫噻喃基氧基等。
所謂“4～10元非芳香族雜環(huán)硫基”，表示在上述定義的“4～10元非芳香族雜環(huán)基”的末端鍵合硫原子形成的基團(tuán)，作為具體例，可以舉出氮雜環(huán)丁烷基硫基、吡咯烷基硫基、哌啶基硫基、氮雜環(huán)庚烷基硫基、氮雜環(huán)辛烷基硫基、哌嗪基硫基、二氮雜環(huán)庚烷基硫基、二氮雜環(huán)辛烷基硫基、氧雜環(huán)丁烷基硫基、四氫呋喃基硫基、四氫吡喃基硫基、四氫噻吩基硫基、四氫噻喃基硫基等。
所謂“單-C1-6烷基氨基”，表示用上述定義的“C1-6烷基”取代氨基中的1個(gè)氫原子形成的基團(tuán)，作為具體例，可以舉出甲基氨基、乙基氨基、1-丙基氨基(正丙基氨基)、2-丙基氨基(異丙基氨基)、2-甲基-1-丙基氨基(異丁基氨基)、2-甲基-2-丙基氨基(叔丁基氨基)、1-丁基氨基(正丁基氨基)、2-丁基氨基(仲丁基氨基)、1-戊基氨基、2-戊基氨基、3-戊基氨基、2-甲基-1-丁基氨基、3-甲基-1-丁基氨基、2-甲基-2-丁基氨基、3-甲基-2-丁基氨基、2，2-二甲基-1-丙基氨基、1-己基氨基、2-己基氨基、3-己基氨基、2-甲基-1-戊基氨基、3-甲基-1-戊基氨基、4-甲基-1-戊基氨基、2-甲基-2-戊基氨基、3-甲基-2-戊基氨基、4-甲基-2-戊基氨基、2-甲基-3-戊基氨基、3-甲基-3-戊基氨基、2，3-二甲基-1-丁基氨基、3，3-二甲基-1-丁基氨基、2，2-二甲基-1-丁基氨基、2-乙基-1-丁基氨基、3，3-二甲基-2-丁基氨基、2，3-二甲基-2-丁基氨基等。
所謂“單-C3-10環(huán)烷基氨基”，表示用上述定義的“C3-10環(huán)烷基”取代氨基中的1個(gè)氫原子形成的基團(tuán)，作為具體例，可以舉出環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基、環(huán)己基氨基、環(huán)庚基氨基、環(huán)辛基氨基等。
所謂“單-C6-10芳基氨基”，表示用上述定義的“C6-10芳基”取代氨基中的1個(gè)氫原子形成的基團(tuán)，作為具體例，可以舉出苯基氨基、1-萘基氨基、2-萘基氨基、茚基氨基、薁基氨基、庚搭烯基氨基等。
所謂“單-5～10元雜芳基氨基”，表示用上述定義的“5～10元雜芳基”取代氨基中的1個(gè)氫原子形成的基團(tuán)，作為具體例，可以舉出呋喃基氨基、噻吩基氨基、吡咯基氨基、咪唑基氨基、三唑基氨基、四唑基氨基、噻唑基氨基、吡唑基氨基、噁唑基氨基、異噁唑基氨基、異噻唑基氨基、呋咱基氨基、噻二唑基氨基、噁二唑基氨基、吡啶基氨基、吡嗪基氨基、噠嗪基氨基、嘧啶基氨基、三嗪基氨基等。
作為“單-5～10元雜芳基氨基”的優(yōu)選例，可以舉出呋喃基氨基、噻吩基氨基、吡咯基氨基、咪唑基氨基、噻唑基氨基、吡唑基氨基、噁唑基氨基、異噁唑基氨基、異噻唑基氨基、吡啶基氨基、嘧啶基氨基。
所謂“單-4～10元非芳香族雜環(huán)氨基”，表示用上述定義的“4～10元非芳香族雜環(huán)基”取代氨基中的1個(gè)氫原子形成的基團(tuán)，作為具體例，可以舉出氮雜環(huán)丁烷基氨基、吡咯烷基氨基、哌啶基氨基、氮雜環(huán)庚烷基氨基、氮雜環(huán)辛烷基氨基、哌嗪基氨基、二氮雜環(huán)庚烷基氨基、二氮雜環(huán)辛烷基氨基、嗎啉基氨基、硫代嗎啉基氨基、1，1-二氧代硫代嗎啉基氨基、氧雜環(huán)丁烷基氨基、四氫呋喃基氨基、四氫吡喃基氨基、四氫噻吩基氨基、四氫噻喃基氨基等。
作為“單-4～10元非芳香族雜環(huán)氨基”的優(yōu)選例，可以舉出吡咯烷基氨基、哌啶基氨基、氮雜環(huán)庚烷基氨基、哌嗪基氨基、二氮雜環(huán)庚烷基氨基、嗎啉基氨基、硫代嗎啉基氨基、四氫呋喃基氨基。
所謂“二-C1-6烷基氨基”，表示分別用相同的或不同的上述定義的“C1-6烷基”取代氨基中的2個(gè)氫原子形成的基團(tuán)，作為具體例，可以舉出N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二-正丙基氨基、N，N-二-異丙基氨基、N，N-二-正丁基氨基、N，N-二-異丁基氨基、N，N-二-仲丁基氨基、N，N-二-叔丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-正丙基-N-甲基氨基、N-異丙基-N-甲基氨基、N-正丁基-N-甲基氨基、N-異丁基-N-甲基氨基、N-仲丁基-N-甲基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基等。
以下，對(duì)上述通式(I)表示的本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物中的各取代基進(jìn)行說(shuō)明。
[R1的含義] 式中，R1是3～10元非芳香族雜環(huán)基(但，僅限于構(gòu)成環(huán)的原子中必須含有氮原子、且從氮原子伸出結(jié)合鍵的3～10元非芳香族雜環(huán)基)或者式-NR11aR11b表示的基團(tuán)(式中，R11a和R11b相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基或4～10元非芳香族雜環(huán)基。其中，R11a和R11b可以具有選自下述取代基組a或下述取代基組b中的取代基。)。
其中，R1可以具有選自下述取代基組a或下述取代基組b中的取代基。
作為R1的優(yōu)選例，可以舉出式(II)表示的基團(tuán)；
(式中，a表示1～4的整數(shù)。) 式(III)表示的基團(tuán)；
(式中，b表示1～3的整數(shù)。Z表示氧原子、硫原子、羰基、磺?；蚴?NRZ-表示的基團(tuán)(式中，RZ表示氫原子或C1-6烷基))(其中，上述式(II)和式(III)表示的基團(tuán)也可以具有選自下述取代基組a或下述取代基組b中的取代基。) 或者式-NR11cR11d表示的基團(tuán)(式中，R11c表示氫原子或C1-6烷基。R11d表示C1-6烷基或式(IV)表示的基團(tuán)。

(式中，c表示1～3的整數(shù)。Z1表示氧原子、硫原子、羰基、磺?；蚴?NRZ1-表示的基團(tuán)(式中，RZ1表示氫原子或C1-6烷基。)。)。其中，R11d可以具有選自下述取代基組a或下述取代基組b中的取代基。) 作為R1的較優(yōu)選例，可以舉出氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮雜環(huán)庚烷-1-基、哌嗪-1-基、二氮雜環(huán)庚烷-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基或式-NR11eR11f表示的基團(tuán)(式中，R11e表示氫原子或C1-6烷基。R11f表示C1-6烷基或吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氫吡喃-4-基。其中，R11f可以具有選自下述取代基組d中的取代基)(其中，上述各基團(tuán)可以具有選自下述取代基組d中的取代基。)。
作為R1的更優(yōu)選例，可以舉出氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、二氮雜環(huán)庚烷-1-基、嗎啉-4-基(其中，上述各基團(tuán)可以具有選自下述取代基組e中的取代基。)或式-NR11gR11h表示的基團(tuán)(式中，R11g表示氫原子或甲基。R11h表示正丙基、正丁基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氫吡喃-4-基。其中，R11h可以具有選自下述取代基組f中的取代基。)。
作為R1的特別優(yōu)選例，可以舉出氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或哌嗪-1-基(其中，氮雜環(huán)丁烷-1-基可以具有選自下述取代基組g中的取代基。吡咯烷-1-基、哌啶-1-基和哌嗪-1-基可以具有選自下述取代基組g中的取代基。)或者式-N(CH3)R11i表示的基團(tuán)(式中，R11i表示正丙基、正丁基、吡咯烷-3-基或哌啶-4-基。其中，R11i具有選自下述取代基組h中的取代基。)。
作為R1的最優(yōu)選例，可以舉出氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或哌嗪-1-基(其中，氮雜環(huán)丁烷-1-基可以具有選自下述取代基組g-1中的取代基，吡咯烷-1-基、哌啶-1-基和哌嗪-1-基具有選自下述取代基組g-1中的取代基。)、具有二甲基氨基的氮雜環(huán)丁烷-1-基、具有二甲基氨基的吡咯烷-1-基、具有二甲基氨基的哌啶-1-基、-N(CH3)R11j表示的基團(tuán)(式中。R11j表示1-甲基哌啶-4-基或1-乙基哌啶-4-基。)、可以具有選自下述取代基組g-2中的取代基的氮雜環(huán)丁烷-1-基、具有選自下述取代基組g-2中的取代基的吡咯烷-1-基、具有選自下述取代基組g-2中的取代基的哌啶-1-基或式-N(CH3)R11k表示的基團(tuán)(式中，R11k表示1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、3-(二甲基氨基)丙基或1-[2-(二甲基氨基)乙基]哌啶-4-基)。
另外，作為R1的最優(yōu)選例，可以舉出[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基、4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基、4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基、4-氮雜環(huán)丁烷-1-基哌啶-1-基、4-[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]哌啶-1-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基、4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基、4-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基、4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)哌啶-1-基、4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基、(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、嗎啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基、1，3’-雙氮雜環(huán)丁烷-1’-基、3-(羥基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-[(二甲基氨基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-基、4-羥基哌啶-1-基、4-(羥基甲基)哌啶-1-基、(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基、(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基、3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-(2-二甲基氨基乙酰氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基、甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基、(1-乙基哌啶-4-基)(甲基)氨基、[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基或{1-[2-(二甲基氨基)乙基]哌啶-4-基}(甲基)氨基。
[取代基組a的含義] 取代基組a表示由鹵原子、羥基、巰基、硝基、氰基和氧基組成的組。
[取代基組b的含義] 取代基組b為由下述基團(tuán)構(gòu)成的組，所述基團(tuán)為C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基、3～10元非芳香族雜環(huán)基、C1-6烷氧基、C3-6鏈烯氧基、C3-6炔氧基、C3-10環(huán)烷氧基、C6-10芳氧基、5～10元雜芳氧基、4～10元非芳香族雜環(huán)氧基、C1-6烷硫基、C3-6鏈烯硫基、C3-6炔硫基、C3-10環(huán)烷硫基、C6-10芳硫基、5～10元雜芳硫基、4～10元非芳香族雜環(huán)硫基和式-T1-T2-T3表示的基團(tuán) (式中，T1表示單鍵或C1-6亞烷基。
T2表示羰基、亞硫酰基、磺酰基、式-C(＝O)-O-表示的基團(tuán)、式-O-C(＝O)-表示的基團(tuán)、式-SO2-O-表示的基團(tuán)、式-O-SO2-表示的基團(tuán)、式-NRT1-表示的基團(tuán)、式-C(＝O)-NRT1-表示的基團(tuán)、式-NRT1-C(＝O)-表示的基團(tuán)、式-SO2-NRT1-表示的基團(tuán)或式-NRT1-SO2-表示的基團(tuán)。
T3表示氫原子、C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基、4～10元非芳香族雜環(huán)基。
RT1表示氫原子或C1-6烷基。)。
其中，取代基組b所述的各基團(tuán)可以具有選自下述取代基組c中的取代基。
[取代基組c的含義] 取代基組c為由下述基團(tuán)構(gòu)成的組，所述基團(tuán)為鹵原子、羥基、巰基、硝基、氰基、氧基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基、3～10元非芳香族雜環(huán)基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、單-C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基。
[取代基組d的含義] 取代基組d為由下述基團(tuán)構(gòu)成的組，所述基團(tuán)為鹵原子、羥基、巰基、氰基、甲酰基、氧基、C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氨基、單-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚烷基和式-T4-T5表示的基團(tuán) (式中，T4表示羰基或磺?；?。T5表示C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、羥基、C1-6烷氧基、氨基、單-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基。)。
其中，取代基組d所述的各基團(tuán)可以具有羥基、C1-6烷基、二-C1-6烷基氨基、氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基。
[取代基組e的含義] 取代基組e表示甲基、乙基、二甲基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。
其中，取代基組e所述的各基團(tuán)可具有羥基、甲基、二甲基氨基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。
[取代基組f的含義] 取代基組f表示甲基、乙基、正丙基、乙?；?、二甲基氨基、二乙基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基和哌嗪基。
其中，取代基組f所述的各基團(tuán)可具有甲基或二甲基氨基。
[取代基組g的含義] 取代基組g表示二甲基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基和哌啶-1-基甲基。
其中，取代基組g所述的各基團(tuán)可以具有甲基或二甲基氨基。
[取代基組g-1的含義] 取代基組g-1表示氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基和哌啶-1-基甲基。
其中，取代基組g-1所述的各基團(tuán)可具有甲基或二甲基氨基。
[取代基組g-2的含義] 取代基組g-2表示羥基、甲氧基、羥基甲基和二甲基氨基乙酰氧基。
[取代基組h的含義] 取代基組h表示二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基和1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基。
[R2和R3的含義] R2和R3表示氫原子。
[R4、R5、R6和R7的含義] R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氨基、單-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、式-CO-R12表示的基團(tuán)(式中、R12表示氫原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基)。
作為R4、R5、R6和R7的優(yōu)選例，可以舉出氫原子、鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基。
作為R4、R5、R6和R7的較優(yōu)選例，可以舉出氫原子、鹵原子或C1-6烷基。
作為R4、R5、R6和R7的更優(yōu)選例，可以舉出氫原子、氟原子、氯原子或甲基。
R4、R5、R6和R7可以為下述任意情況1)全部為氫原子的情況，2)全部為氫原子以外的取代基的情況，3)可以為氫原子或氫原子以外的取代基的情況，但優(yōu)選的是R4、R5、R6和R7中的2～4個(gè)為氫原子。
需要說(shuō)明的是，作為下式表示的基團(tuán)
其優(yōu)選例可以舉出式
表示的基團(tuán)或者式
表示的基團(tuán)。
[R8的含義] R8表示氫原子或C1-6烷基。
作為R8的優(yōu)選例，可以舉出氫原子。
[R9的含義] R9表示3～10元非芳香族雜環(huán)基(但，僅限于構(gòu)成環(huán)的原子中必須含有氮原子、且從氮原子伸出結(jié)合鍵的3～10元非芳香族雜環(huán)基)或式-NR11aR11b表示的基團(tuán)(式中、R11a和R11b表示與上述定義相同的含義)。
其中，R9可以具有選自上述取代基組a或上述取代基組b中的取代基。
作為R9的優(yōu)選例，可以舉出單-C1-6烷基氨基、單-C3-10環(huán)烷基氨基、單-C6-10芳基氨基、單-5～10元雜芳基氨基或單-4～10元非芳香族雜環(huán)氨基(其中，R9可以具有選自上述取代基組a或上述取代基組b中的取代基。)。
作為R9的較優(yōu)選例，可以舉出單-C3-10環(huán)烷基氨基或單-C6-10芳基氨基(其中，R9可以具有選自上述取代基組a或上述取代基組b中的取代基。)。
作為R9的更優(yōu)選例，可以舉出單-C3-10環(huán)烷基氨基或單-C6-10芳基氨基(其中，R9可以具有選自上述取代基組i中的取代基。)。
[取代基組i] 鹵原子、三氟甲基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
作為R9的特別優(yōu)選例，可以舉出環(huán)戊氨基、環(huán)己氨基、環(huán)庚基氨基、苯氨基(其中，R9可以具有選自上述取代基組i中的取代基。)。
作為R9的最優(yōu)選的例，能夠舉出可以具有選自上述取代基組i中的取代基的苯氨基。
[n的含義] n表示1至2的整數(shù)。
作為n的優(yōu)選例，可以舉出1。
[X的含義] X表示式-C(R10)＝表示的基團(tuán)(式中、R10表示氫原子、鹵原子、氰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、式-CO-R12表示的基團(tuán)(式中、R12表示與上述定義相同的含義。))或氮原子。
作為X的優(yōu)選例，可以舉出式-C(R10a)＝(式中、R10a表示氫原子、鹵原子或氰基)表示的基團(tuán)或氮原子。
作為X的更優(yōu)選的例，可以舉出式-CH＝表示的基團(tuán)或氮原子。
作為通式(I)中的優(yōu)選化合物，可以舉出選擇該化合物中上述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X和n的各方案，將其任意組合得到的化合物。
作為通式(I)中的化合物的具體例，除實(shí)施例記載的化合物以外，可以舉出以下例示的化合物，但本發(fā)明并不限定于實(shí)施例記載的化合物和以下例示的化合物。
(1)N-(4-{[2-({[(1-乙基哌啶-4-基)(甲基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (2)N-(4-{[2-({[(1-乙基哌啶-4-基)(甲基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (3)N-{2-氟-4-[(2-{[(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (4)N-(4-氟苯基)-N’-{2-氟-4-[(2-{[(3-吡咯烷-1-基氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (5)N-{2-氟-4-[(2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (6)N-[4-({2-[({4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-苯基環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (7)N-(4-{[2-({[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (8)N-(4-{[2-({[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (9)N-(4-{[2-({[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-苯基環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (10)N-[2-氟-4-({2-[({甲基[1-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]氨基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N’-苯基環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (11)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-苯基環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (12)N-(4-氟苯基)-N’-(4-{[2-({[4-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (13)N-(2-氟-4-{[2-({[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (14)N-{2-氟-4-[(2-{[(4-羥基-1，4’-聯(lián)哌啶-1’-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-苯基環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (15)N-(4-{[2-({[{1-[3-(二甲基氨基)丙基]哌啶-4-基}(甲基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-苯基環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (16)N-(4-{[2-({[(3-氮雜環(huán)丁烷-1-基丙基)(甲基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (17)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (18)N-(4-{[2-({[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (19)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(4-吡咯烷-1-基丁基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-苯基環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (20)N-[2-氟-4-({2-[(嗎啉-4-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (21)N-[4-({2-[(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (22)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (23)N-[2-氟-4-({2-[({甲基[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (24)N-(4-氟苯基)-N’-[2-氟-4-({2-[(吡咯烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (25)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-2-噻吩基環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (26)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-1，3-噻唑基-2-基環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (27)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(5-甲基異噁唑基-3-基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (28)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(3-甲基異噁唑基-5-基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (29)N-{2-氟-4-[(2-{[(4-羥基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (30)N-{2-氟-4-[(2-{[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (31)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (32)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (33)N-(2-氟-4-{[2-({[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (34)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (35)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (36)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-3-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (37)N-[4-({2-[({3-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (38)N-[4-({2-[({3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (39)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (40)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-羥基吡咯烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (41)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-甲氧基吡咯烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (42)N-{4-[(2-{[(3，4-二羥基吡咯烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (43)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-羥基-4-甲氧基吡咯烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (44)N-{4-[(2-{[(3，4-二甲氧基吡咯烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (45)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-羥基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (46)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-甲氧基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺或 (47)N-(4-{[2-({[3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺。
作為通式(I)中的化合物的較優(yōu)選具體例，可以舉出如下所示的化合物。
(1)N-[4-({2-[({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (2)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (3)N-(4-氟苯基)-N’-{2-氟-4-[(2-{[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (4)N-[4-({2-[({4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (5)N-{4-[(2-{[(4-氮雜環(huán)丁烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (6)N-[4-({2-[({4-[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (7)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (8)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (9)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (10)N-(4-{[2-({[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (11)N-(4-{[2-({[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (12)N-(4-氟苯基)-N’-(2-氟-4-{[2-({[4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (13)N-(4-{[2-({[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (14)N-(4-{[2-({[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (15)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-苯基環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (16)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-苯基環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (17)N-[4-({2-[({4-[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-苯基環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (18)N-(4-{[2-({[(1-乙基哌啶-4-基)(甲基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-苯基環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (19)N-[4-({2-[(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (20)N-(4-氟苯基)-N’-[2-氟-4-({2-[(吡咯烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (21)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (22)N-[4-({2-[(1，3’-二氮雜環(huán)丁烷-1’-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (23)N-(2-氟-4-{[2-({[3-(羥基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (24)N-(4-{[2-({[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (25)N-[4-({2-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (26)N-{2-氟-4-[(2-{[(4-羥基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (27)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (28)N-(2-氟-4-{[2-({[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (29)N-(2-氟-4-{[2-({[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (30)N-[4-({2-[(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2，5-二氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (31)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (32)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (33)N-[2，5-二氟-4-({2-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (34)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (35)N-{4-[(2-{[3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (36)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[3-(羥基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (37)N-{2，5-二氟-4-[(4-{[(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]氨基}嘧啶-6-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (38)N-[4-({4-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}羰基)氨基]嘧啶-6-基}氧基)-2，5-二氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (39)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[3-(羥基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (40)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (41)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (42)N-(4-{[2-({[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2，5-二氟苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (43)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (44)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(4-羥基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (45)N-{4-[(2-{[(4-氮雜環(huán)丁烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]氧基}-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (46)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[3-(2-二甲基氨基乙酰氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (47)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (48)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺或 (49)N-(3-氟-4-{[6-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺。
需要說(shuō)明的是，所謂“可以具有選自取代基組的取代基”，表示可以具有從取代基組記載的取代基中任意選擇的1～3個(gè)取代基。
[一般制備方法] 本發(fā)明所述的吡啶衍生物或嘧啶衍生物可以根據(jù)下述記載的方法來(lái)制備。但，本發(fā)明所述的吡啶衍生物或嘧啶衍生物的制備方法并不限定于此。
[制備方法1]中間體(1m)和(1n)的制備方法 [制備方法1-A]經(jīng)由2-氨基吡啶或6-氨基嘧啶衍生物與苯酚的偶合的中間體(1m)和(1n)的制備方法
(式中，L1表示離去基團(tuán)。R101表示C1-6烷基或芐基。R102表示C1-6烷基、芐基或2-(三甲基甲硅烷基)乙基。R80表示C1-6烷基。P表示氨基的保護(hù)基。其他各符號(hào)表示與上述定義相同的含義。)。
作為化合物(1a)，可以舉出例如4-硝基吡啶甲酸酯、4-氯吡啶甲酸酯、6-氯嘧啶-4-羧酸酯等。4-硝基吡啶甲酸酯和4-氯吡啶甲酸酯可以通過(guò)市售的4-硝基吡啶甲酸和4-氯吡啶甲酸的酯化反應(yīng)而得到。6-氯嘧啶-4-羧酸酯中，6-氯嘧啶-4-羧酸甲酯記載于Ukr.Kihm.Zh.，1982，Vol.48，p.67(CAS No.6627-22-1)中。另外，6-氯嘧啶-4-甲酸酯也可以根據(jù)J.Heterocycl.Chem.，1，130(1964)記載的方法制備。
作為化合物(1d)，可以舉出例如2-氨基-4-氯吡啶、4-氨基-6-氯嘧啶等的市售品。另外，化合物(1d)也可以以化合物(1a)為起始原料，經(jīng)過(guò)以下的<步驟1A-1>、<步驟1A-2>和<步驟1A-3>制備。
作為化合物(1f)，例如可以舉出對(duì)甲基氨基苯酚硫酸鹽等的市售品。
化合物(1e)可以通過(guò)保護(hù)化合物(1f)的式R80NH-所表示的基團(tuán)而得到?？梢圆捎猛ǔ５陌被谋Ｗo(hù)反應(yīng)。例如，可以通過(guò)化合物(1f)與氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸芐酯、二碳酸二叔丁酯或三氟乙酸酐等的反應(yīng)，得到化合物(1e)。
作為化合物(1g)，例如可以舉出4-乙酰氨基苯酚、N-(4-羥苯基)甲酰胺、4-(N-叔丁氧基羰基氨基)苯酚、4-三氟乙酰氨基苯酚等的市售品。
作為化合物(1h)，例如可以舉出4-硝基苯酚、2-氯-4-硝基苯酚、2-氟-4-硝基苯酚、3-氟-4-硝基苯酚、3-甲基-4-硝基苯酚等的市售品。
作為化合物(1i)，例如可以舉出4-氨基苯酚、4-氨基-3-氯苯酚鹽酸鹽、4-氨基-2，5-二甲基苯酚、4-氨基-2，6-二氯苯酚、5-氨基-2-羥基芐腈等的市售品。
另外，上述各化合物也可以采用公知的方法由市售品來(lái)制備。
<步驟1A-1> 該步驟是由化合物(1a)得到化合物(1b)的步驟。可以采用使用堿的水解反應(yīng)等。作為堿，可以采用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等無(wú)機(jī)堿。作為溶劑，可以采用甲醇、乙醇、水等。反應(yīng)溫度為0℃至加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至30小時(shí)。
<步驟1A-2> 該步驟是由化合物(1b)形成化合物(1c)的重排反應(yīng)的步驟。化合物(1b)在疊氮化磷酸二苯酯和三乙胺存在下，與式R102-OH表示的醇反應(yīng)，可以得到化合物(1c)。作為R102的優(yōu)選例，可以舉出叔丁基、芐基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基等。溶劑除可以使用叔丁醇、芐醇以外，還可以使用N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯等。反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至30小時(shí)。
<步驟1A-3> 該步驟為通過(guò)脫氨基甲酸酯反應(yīng)由化合物(1c)得到化合物(1d)的步驟?？梢圆捎猛ǔＴ诎被拿摫Ｗo(hù)反應(yīng)中使用的條件，具體地例如使用鹽酸、三氟乙酸等酸的脫保護(hù)反應(yīng)，使用氫氧化鈉、氫氧化鉀等無(wú)機(jī)堿的脫保護(hù)反應(yīng)，使用四丁基氟化銨等的脫保護(hù)反應(yīng)等。作為溶劑，可以采用甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至30小時(shí)。
<步驟1A-4><步驟1A-6><步驟1A-7><步驟1A-9><步驟1A-10> 該步驟是通過(guò)化合物(1d)與化合物(1e)、(1f)、(1g)、(1h)或(1i)的偶合反應(yīng)，分別得到化合物(1j)、(1n)、(1k)、(1l)或(1m)的步驟。作為溶劑，可以使用N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、2-乙氧基乙醇、氯苯等。反應(yīng)體系內(nèi)可以加入堿或酸，具體而言，例如可以使用三乙胺、二異丙基乙胺等有機(jī)堿，碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉等無(wú)機(jī)堿或吡啶鹽酸鹽、鹽酸等酸。反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至30小時(shí)。
<步驟1A-5> 該步驟為通過(guò)化合物(1j)的脫保護(hù)得到化合物(1n)的步驟?？梢圆捎猛ǔ０被拿摫Ｗo(hù)反應(yīng)中采用的條件。具體而言例如可以適用下述脫保護(hù)反應(yīng)使用鹽酸、三氟乙酸等酸的脫保護(hù)反應(yīng)；使用氫氧化鈉、氫氧化鉀等無(wú)機(jī)堿的脫保護(hù)反應(yīng)；使用四丁基氟化銨等的脫保護(hù)反應(yīng)等。另外，當(dāng)保護(hù)基為芐氧基羰基、且R4、R5、R6、R7和R10不為氯原子、溴原子、碘原子中的任意一個(gè)時(shí)，還可以采用通過(guò)以鈀碳、氫氧化鈀等為催化劑的催化加氫反應(yīng)的脫保護(hù)反應(yīng)等。作為溶劑，可以使用甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至30小時(shí)。
<步驟1A-8> 該步驟是通過(guò)化合物(1k)的脫保護(hù)而得到化合物(1m)的步驟?？梢圆捎门c<步驟1A-5>相同的條件。
<步驟1A-11> 該步驟是將化合物(1l)的硝基還原、得到化合物(1m)的步驟?？梢圆捎猛ǔＫ玫膹南趸€原成氨基的反應(yīng)中使用的條件，具體而言例如可以采用通過(guò)鐵-氯化銨、或者鐵-乙酸等的還原。當(dāng)R4、R5、R6、R7和R10不為氯原子、溴原子、碘原子中的任意一個(gè)時(shí)，還可以采用以氫氧化鈀或鈀碳為催化劑的催化加氫反應(yīng)。作為溶劑，可以使用甲醇、乙醇、水、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氫呋喃等。反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至30小時(shí)。
<步驟1A-12> 該步驟是通過(guò)化合物(1m)烷基化得到化合物(1n)的步驟。可以通過(guò)與醛或酮的還原氨基化反應(yīng)，將氫原子轉(zhuǎn)變成C1-6烷基。作為此時(shí)的還原劑，可以使用氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉等，作為溶劑，可以使用甲醇、四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷等。
另外，也可以采用Tetrahedron，47(16)，2683(1991)中記載的經(jīng)由苯并三唑衍生物用硼氫化鈉等將其還原的方法等。具體而言例如，將通過(guò)化合物(1m)與1-(羥甲基)-1H-苯并三唑反應(yīng)得到的苯并三唑-1-基甲基苯胺衍生物用硼氫化鈉還原，得到R80為甲基的化合物(1n)。在得到苯并三唑-1-基甲基苯胺衍生物的步驟中，作為溶劑，可以使用甲醇或者乙醇等醇或醇與N，N-二甲基甲酰胺、乙酸、水的混合溶劑等。反應(yīng)溫度為-5℃至加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至30小時(shí)。在利用硼氫化鈉進(jìn)行還原的步驟中，作為溶劑，可以使用四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、甲醇或者乙醇等醇或醇與N，N-二甲基甲酰胺的混合溶劑等。反應(yīng)溫度為-5℃至加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至30小時(shí)。
<步驟1A-13> 該步驟通過(guò)化合物(1k)的烷基化得到化合物(1j)，是(1j)的其他制備方法。在碳酸鉀、氫化鈉等堿存在下，使鹵代烷等反應(yīng)，可以得到化合物(1j)。作為溶劑，可以采用四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。反應(yīng)溫度為0℃至加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至30小時(shí)。
[制備方法1-B]經(jīng)由吡啶-2-羧酸酯或嘧啶-6-羧酸酯與苯酚衍生物的偶合、制備中間體(1x)的方法
(式中，各符號(hào)表示與上述定義相同的含義) <步驟1B-1><步驟1B-2><步驟1B-3><步驟1B-4><步驟1B-5> 該步驟是通過(guò)化合物(1a)與化合物(1f)、(1g)、(1e)、(1i)或(1h)的偶合反應(yīng)，分別得到化合物(1o)、(1p)、(1s)、(1r)或(1q)的步驟?？梢圆捎门c<步驟1A-4>相同的方法。
<步驟1B-6> 該步驟是保護(hù)化合物(1o)的氨基得到化合物(1s)的步驟?？梢圆捎猛ǔ５陌被Ｗo(hù)反應(yīng)。具體而言例如可以采用與氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸芐酯、二碳酸二叔丁酯、三氟乙酸酐等的反應(yīng)。可以向反應(yīng)體系內(nèi)加入堿，可以使用吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺等有機(jī)堿，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等無(wú)機(jī)堿。作為溶劑，可以使用四氫呋喃、丙酮、水、二氧雜環(huán)己烷等。反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至30小時(shí)。
<步驟1B-7> 該步驟是將化合物(1p)烷基化得到化合物(1s)的步驟。可以采用與<步驟1A-13>相同的方法。
<步驟1B-8> 該步驟是將化合物(1r)烷基化得到化合物(1o)的步驟?？梢圆捎门c<步驟1A-12>相同的方法。
<步驟1B-9> 該步驟是保護(hù)化合物(1r)的氨基得到化合物(1p)的步驟?？梢圆捎门c<步驟1B-6>相同的方法。
<步驟1B-10> 該步驟是還原化合物(1q)的硝基得到化合物(1r)的步驟?？梢圆捎门c<步驟1A-11>相同的方法。
<步驟1B-11> 該步驟是由化合物(1ps)(化合物(1ps)為[制備方法1-B]中記載的化合物(1p)和化合物(1s)。)得到化合物(1t)的步驟?？梢圆捎门c<步驟1A-1>相同的方法。
<步驟1B-12> 該步驟是由化合物(1t)得到化合物(1u)的步驟?？梢圆捎门c<步驟1A-2>相同的方法。
<步驟1B-13> 該步驟是將化合物(1u)的2處保護(hù)基“R102-O-C(＝O)-”和“P”進(jìn)行脫保護(hù)，得到化合物(1x)的步驟。根據(jù)保護(hù)基的種類，可以將下述反應(yīng)適當(dāng)組合進(jìn)行該步驟，由此得到化合物(1x)，即使用鹽酸、三氟乙酸等酸的脫保護(hù)反應(yīng)；使用氫氧化鈉、氫氧化鉀等無(wú)機(jī)堿的脫保護(hù)反應(yīng)；使用四丁基氟化銨等的脫保護(hù)反應(yīng)；通過(guò)以鈀碳、氫氧化鈀等為催化劑的催化加氫反應(yīng)進(jìn)行的脫保護(hù)反應(yīng)等。
<步驟1B-14><步驟1B-16> 該步驟是在化合物(1u)的2處保護(hù)基“R102-O-C(＝O)-”和“P”中的僅1處進(jìn)行脫保護(hù)，分別得到化合物(1v)或(1w)的步驟。該步驟僅適用于2處保護(hù)基“R102-O-C(＝O)-”和“P”不同的情況。具體而言，例如當(dāng)式R102-O-C(＝O)-表示的基團(tuán)為2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、P為芐氧基羰基時(shí)，通過(guò)利用四丁基氟化銨的脫保護(hù)反應(yīng)或利用催化加氫反應(yīng)的脫保護(hù)反應(yīng)，可以選擇性地僅將1處保護(hù)基脫保護(hù)。
<步驟1B-15> 該步驟是將化合物(1v)脫保護(hù)得到化合物(1x)的步驟?？梢圆捎?lt;步驟1A-5>中記載的方法。
<步驟1B-17> 該步驟是將化合物(1w)脫保護(hù)得到化合物(1x)的步驟。可以采用<步驟1A-5>中記載的方法。
[制備方法2]由在4位和2位或6位分別具有離去基團(tuán)L1和L2的吡啶或嘧啶衍生物(2a)、制備中間體(1l)、(1m)、(1k)、(1j)、(1n)的其他方法
(式中，L2表示離去基團(tuán)。其他各符號(hào)表示與上述定義相同的含義。) 作為化合物(2a)，例如可以舉出4，6-二氯嘧啶、2-氯-4-硝基吡啶、2，4-二氯吡啶等的市售品。另外，化合物(2a)也可以采用公知的方法由市售品制備。
<步驟2-1><步驟2-2><步驟2-3><步驟2-4><步驟2-5> 該步驟是通過(guò)化合物(2a)與化合物(1h)、(1i)、(1g)、(1e)或(1f)的偶合，分別得到化合物(2b)、(2c)、(2d)、(2e)或(2f)的步驟。在(2a)中，L1優(yōu)選反應(yīng)性比L2高的取代基。具體例如L1為硝基、L2為氯原子的組合等屬于上述情況。該步驟可以采用與<步驟1A-4>相同的方法。
<步驟2-6> 該步驟是還原化合物(2b)的硝基得到化合物(2c)的步驟。可以采用通常的由硝基還原成氨基的反應(yīng)中使用的條件，具體而言例如可以采用通過(guò)鐵-氯化銨、或者鐵-乙酸等的還原等。作為溶劑，可以使用甲醇、乙醇、水、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃等。反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至30小時(shí)。
<步驟2-7> 該步驟是保護(hù)化合物(2c)的氨基得到化合物(2d)的步驟?？梢圆捎门c<步驟1B-6>相同的方法。
<步驟2-8> 該步驟是將化合物(2d)烷基化得到化合物(2e)的步驟?？梢圆捎门c<步驟1A-13>相同的方法。
<步驟2-9> 該步驟是保護(hù)化合物(2f)的氨基得到化合物(2e)的步驟?？梢圆捎门c<步驟1B-6>相同的方法。
<步驟2-10> 該步驟是將化合物(2c)烷基化得到化合物(2f)的步驟?？梢圆捎门c<步驟1A-12>相同的方法。
<步驟2-11><步驟2-12><步驟2-13><步驟2-14><步驟2-15> 該步驟是將化合物(2b)、(2c)、(2d)、(2e)或(2f)的離去基團(tuán)L2轉(zhuǎn)變成氨基，分別得到化合物(1l)、(1m)、(1k)、(1j)或(1n)的步驟。本步驟是在密封管中使用例如氨-乙醇溶液等來(lái)進(jìn)行。反應(yīng)溫度為加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至100小時(shí)。
[制備方法3]式(XI)表示的中間體的制備方法
(式中，R9a表示3～10元非芳香族雜環(huán)基(但，僅限于構(gòu)成環(huán)的原子中必須含有氮原子、且從氮原子伸出結(jié)合鍵的3～10元非芳香族雜環(huán)基)或式-NR11aR11b表示的基團(tuán)(式中、R11a和R11b表示與上述定義相同的含義)(其中，R9a可以具有選自上述取代基組a或上述取代基組b中的取代基。需要說(shuō)明的是，作為R9a中的取代基，當(dāng)包含羥基或者伯或叔氨基時(shí)，這些基團(tuán)可以用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基保護(hù)。)。其他各符號(hào)表示與上述定義相同的含義。)。

(式中，R103表示C1-6烷基或芐基。其他各符號(hào)表示與上述定義相同的含義。) 作為化合物(3a)，例如可以舉出1-乙氧基羰基環(huán)丙烷羧酸、1-甲氧基羰基環(huán)丙烷羧酸、1-芐氧基羰基環(huán)丁烷羧酸、1-乙氧基羰基環(huán)丁烷羧酸等。
作為化合物(3b)，例如可以舉出1-氯羰基環(huán)丙烷羧酸乙酯、1-氯羰基環(huán)丁烷羧酸乙酯等。
另外，上述各化合物也可以采用公知的方法由市售品制備。
<步驟3-1> 該步驟是通過(guò)化合物(3a)與式R9a-H表示的胺或其鹽的縮合反應(yīng)得到化合物(3c)的步驟?？梢圆捎敏人崤c胺的通常的縮合反應(yīng)。具體而言例如，作為溶劑可以使用N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃等，作為縮合劑可以采用羰基二咪唑、二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三(二甲基氨基))鏻六氟磷酸鹽等。也可以適當(dāng)?shù)厥褂萌野返扔袡C(jī)堿。反應(yīng)溫度為0℃至加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至30小時(shí)。
<步驟3-2> 本步驟是通過(guò)化合物(3b)與式R9a-H表示的胺或其鹽的縮合反應(yīng)得到化合物(3c)的步驟。作為溶劑，可以使用N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲烷等。也可以適當(dāng)使用三乙胺等有機(jī)堿。反應(yīng)溫度為0℃至加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至30小時(shí)。
<步驟3-3> 該步驟是由化合物(3c)得到化合物(3d)的步驟。可以采用使用堿的水解反應(yīng)。作為堿，可以使用氫氧化鋰等。需要說(shuō)明的是，當(dāng)R103為芐基、且R9a上不含作為取代基的氯原子、溴原子、碘原子等時(shí)，也可以使用以鈀碳、氫氧化鈀等為催化劑的催化加氫反應(yīng)等。作為溶劑，可以采用甲醇、乙醇、水、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙酸乙酯等。反應(yīng)溫度為0℃至加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至30小時(shí)。
<步驟3-4> 本步驟是通過(guò)化合物(1mn)(化合物(1mn)表示上述[制備方法1-A]中記載的化合物(1m)和化合物(1n)。)與化合物(3d)的縮合反應(yīng)得到化合物(XI)的步驟。作為縮合劑，可以使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三(二甲基氨基))鏻六氟磷酸鹽等?？梢赃m當(dāng)?shù)厥褂萌野返扔袡C(jī)堿。作為溶劑，可以使用四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。反應(yīng)溫度為0℃至加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至30小時(shí)。
<步驟3-5><步驟3-6><步驟3-10> 該步驟是由化合物(1w)、(1or)(化合物(1or)表示上述[制備方法1-B]中記載的化合物(1o)和化合物(1r)。以下相同。)或(2f)，分別得到化合物(3e)、(3f)或(3h)的步驟?？梢圆捎门c<步驟3-4>相同的方法。
<步驟3-7> 該步驟是由化合物(3f)得到化合物(3g)的步驟?？梢圆捎门c<步驟1A-1>相同的方法。
<步驟3-8> 該步驟是由化合物(3g)重排為化合物(3e)的反應(yīng)的步驟?？梢圆捎门c<步驟1A-2>相同的方法。
<步驟3-9> 該步驟是通過(guò)化合物(3e)脫保護(hù)得到化合物(XI)的步驟?？梢圆捎门c<步驟1A-5>相同的方法。
<步驟3-11> 該步驟是將化合物(3h)的離去基團(tuán)L2轉(zhuǎn)變成氨基，得到化合物(XI)的步驟。可以采用與<步驟2-11>相同的方法。
[制備方法4]合成[制備方法3]中的各種中間體的其他方法(1)
(式中，各符號(hào)表示與上述定義相同的含義) <步驟4-1><步驟4-4><步驟4-7><步驟4-10> 該步驟是通過(guò)化合物(1mn)、(1w)、(1or)或(2f)與化合物(3a)的縮合反應(yīng)，分別得到化合物(4a)、(4c)、(4e)或(4g)的步驟。可以采用與<步驟3-4>相同的方法。
<步驟4-2><步驟4-5><步驟4-8><步驟4-11> 該步驟是由化合物(4a)、(4c)、(4e)或(4g)分別得到化合物(4b)、(4d)、(4f)或(4h)的步驟?？梢圆捎门c<步驟1A-1>相同的方法。其中，<步驟4-5>和<步驟4-8>中，在吡啶2位或嘧啶4位的氨基或羧基的保護(hù)基團(tuán)未脫保護(hù)的條件下，進(jìn)行脫保護(hù)。具體而言例如可以在R101或R102為C1-6烷基或2-(三甲基甲硅烷基)乙基、且R103為芐基時(shí)，進(jìn)行催化加氫反應(yīng)，由此得到化合物(4d)或(4f)。
<步驟4-3><步驟4-6><步驟4-9><步驟4-12> 該步驟是通過(guò)將化合物(4b)、(4d)、(4f)或(4h)與式R9a-H表示的胺或其鹽的縮合反應(yīng)，分別得到化合物(XI)、(3e)、(3f)或(3h)的步驟?？梢圆捎门c<步驟3-1>相同的方法。
[制備方法5]合成[制備方法3]中的各種中間體的其他方法(2)
(式中，各標(biāo)記指代與上述定義相同的含義) <步驟5-1> 該步驟是通過(guò)化合物(3d)與化合物(1fi)(化合物(1fi)表示上述[制備方法1-A]中記載的化合物(1f)和化合物(1i)。)的縮合反應(yīng)，得到化合物(5a)的步驟。可以與<步驟3-4>同樣地進(jìn)行。
<步驟5-2><步驟5-3><步驟5-4><步驟5-5> 該步驟是通過(guò)化合物(1a)、(1c)、(1d)或(2a)與化合物(5a)的偶合反應(yīng)，分別得到化合物(3f)、(3e)、(XI)或(3h)的步驟?？梢耘c<步驟1A-4>同樣地進(jìn)行 [制備方法6]式(XII)表示的中間體的制備方法
(式中，R1a表示3～10元非芳香族雜環(huán)基(但，僅限于構(gòu)成環(huán)的原子中必須含有氮原子、且從氮原子伸出結(jié)合鍵的3～10元非芳香族雜環(huán)基)或式-NR11aR11b表示的基團(tuán)(式中、R11a和R11b表示與上述定義相同的含義)(其中，R1a可以具有選自上述取代基組a或上述取代基組b中的取代基。需要說(shuō)明的是，作為R1a中的取代基，當(dāng)包含羥基或者伯或叔氨基時(shí)，這些基團(tuán)可以用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)保護(hù)。)。其他各符號(hào)表示與上述定義相同的含義。)
(式中，各符號(hào)表示與上述定義相同的含義) <步驟6-1><步驟6-2><步驟6-3><步驟6-4><步驟6-5> 該步驟是由化合物(1l)、(1m)、(1k)、(1j)或(1n)分別得到化合物(6a)、(6b)、(6c)、(6d)或(6e)的步驟。例如，可以采用下述方法使用式Ar-OC(＝O)-Cl表示的化合物(式中，Ar表示可具有1或2個(gè)選自鹵原子、甲基、甲氧基和硝基中的取代基的苯基。)等，將化合物(1l)、(1m)、(1k)、(1j)或(1n)轉(zhuǎn)化為氨基甲酸酯衍生物后，使其與胺反應(yīng)的方法。或者，也可以使化合物(1l)、(1m)、(1k)、(1j)或(1n)與氨基甲酸酯衍生物、異氰酸酯衍生物反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的脲衍生物。作為溶劑，可以使用氯仿、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、氯苯等。另外，也可以使用這些溶劑與水的混合溶劑。還可以使用堿，具體而言例如可以使用吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺等有機(jī)堿，碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、氫氧化鈉等無(wú)機(jī)堿。反應(yīng)溫度為0℃至加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至30小時(shí)。
需要說(shuō)明的是，上述步驟后，為了改變R1a上的取代基，也可以在以后適當(dāng)?shù)牟襟E中適當(dāng)進(jìn)行通常使用的氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、成酯反應(yīng)、成酰胺反應(yīng)、保護(hù)基團(tuán)導(dǎo)入反應(yīng)、脫保護(hù)反應(yīng)、水解反應(yīng)等。具體而言例如可以采用使化合物(1l)、(1k)或(1j)與具有酮或醛的胺進(jìn)行反應(yīng)后，再通過(guò)與胺進(jìn)行還原的氨基化反應(yīng)，在R1a上導(dǎo)入胺側(cè)鏈的方法等。作為此時(shí)的還原劑，可以使用氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉等。作為溶劑，可以采用甲醇、四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷等。或者，也可以將化合物(1l)、(1k)或(1j)與具有酯的胺反應(yīng)，使所得的化合物的酯部分在含水醇中、在氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿作用下將酯水解后，利用縮合劑轉(zhuǎn)換成酰胺衍生物。作為此時(shí)的溶劑，可以使用N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃等。作為縮合劑可以使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三(二甲基氨基))鏻六氟磷酸鹽。反應(yīng)溫度為0℃至加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至30小時(shí)。
<步驟6-6> 該步驟是通過(guò)還原化合物(6a)，得到化合物(6b)的步驟?？梢耘c<步驟1A-11>同樣地進(jìn)行 <步驟6-7> 該步驟是保護(hù)化合物(6b)的氨基，得到化合物(6c)的步驟?？梢耘c<步驟1B-6>同樣地進(jìn)行 <步驟6-8> 該步驟是通過(guò)將化合物(6c)烷基化得到化合物(6d)的步驟?？梢耘c<步驟1A-13>同樣地進(jìn)行 <步驟6-9> 該步驟是通過(guò)化合物(6d)的脫保護(hù)，得到化合物(6e)的步驟?？梢耘c<步驟1A-5>同樣地進(jìn)行 <步驟6-10> 本步驟是通過(guò)將化合物(6b)烷基化，得到化合物(6e)的步驟?？梢耘c<步驟1A-12>同樣地進(jìn)行 [制備方法7]通式(I)表示的本發(fā)明所述的吡啶衍生物或嘧啶衍生物的制備方法
(式中，各符號(hào)表示與上述定義相同的含義。)
(式中，各符號(hào)表示與上述定義相同的含義。) <步驟7-1> 該步驟是由化合物(7a)、即上述中間體(XI)得到本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物(I)的步驟。
1)R1a或R9a不含羥基或者伯或叔氨基的情況 使用式Ar-OC(＝O)-Cl表示的化合物(式中，Ar表示與上述定義相同的含義。)，將化合物(7a)形成為氨基甲酸酯衍生物后，使其與胺反應(yīng)，可以得到本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物(I)?；蛘撸部僧愂拱被姿狨パ苌?、異氰酸酯衍生物與化合物(7a)反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物(I)。作為溶劑，可以使用氯仿、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、氯苯等。另外，也可以使用這些溶劑與水的混合溶劑。還可以使用堿，具體而言例如可以使用吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺等有機(jī)堿，碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、氫氧化鈉等無(wú)機(jī)堿。反應(yīng)溫度為0℃至加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至30小時(shí)。
2)R1a或R9a含有羥基或者伯氨基或仲氨基的情況 通過(guò)將這些取代基適當(dāng)保護(hù)后進(jìn)行上述反應(yīng)，然后進(jìn)行適當(dāng)脫保護(hù)，可以得到本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物(I)。
3)另外，在上述步驟后，為了改變R1a或R9a上的取代基，也可以與上述[制備方法6]的<步驟6-1>中記載的方法相同地適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行通常使用的氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、成酯反應(yīng)、成酰胺反應(yīng)、保護(hù)反應(yīng)、脫保護(hù)反應(yīng)、水解反應(yīng)等。
<步驟7-2> 該步驟是由化合物(7b)、即上述中間體(XII)得到本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物(I)的步驟。
1)R1a或R9a不包含羥基或者伯氨基或仲氨基的情況 (方法1)通過(guò)化合物(7b)與化合物(3d)的縮合反應(yīng)，可以得到本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物(I)。作為縮合劑，可以使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三(二甲基氨基))鏻六氟磷酸鹽等。還可以適當(dāng)?shù)厥褂萌野返扔袡C(jī)堿。作為溶劑，可以使用四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。反應(yīng)溫度為0℃至加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至30小時(shí)。
(方法2)當(dāng)R1a、R9a或R10不含烷氧基羰基時(shí)，使化合物(7b)與化合物(3a)進(jìn)行縮合反應(yīng)后，將得到化合物的R103脫保護(hù)，然后通過(guò)進(jìn)行與胺或其鹽的縮合反應(yīng)，可以得到本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物(I)。
在化合物(7b)與化合物(3a)的縮合反應(yīng)中，作為縮合劑，可以采用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三(二甲基氨基))鏻六氟磷酸鹽等。還可以適當(dāng)?shù)厥褂萌野返扔袡C(jī)堿。作為溶劑，可以使用四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。反應(yīng)溫度為0℃至加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至30小時(shí)。
R103的脫保護(hù)，可以采用使用堿的水解反應(yīng)等。
與胺或其鹽的縮合反應(yīng)，可以采用羧酸與胺的一般的縮合反應(yīng)。具體而言例如，作為溶劑，可以使用N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃等，作為縮合劑，可以使用羰基二咪唑、二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三(二甲基氨基))鏻六氟磷酸鹽等。還可以適當(dāng)?shù)厥褂萌野返扔袡C(jī)堿。反應(yīng)溫度為0℃至加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至30小時(shí)。
2)R1a或R9a含有羥基或者伯氨基或仲氨基的情況 根據(jù)需要通過(guò)將這些取代基保護(hù)后進(jìn)行上述反應(yīng)，然后進(jìn)行適當(dāng)脫保護(hù)，可以得到本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物(I)。
3)另外，在上述步驟后，為了改變R1a或R9a上的取代基，也可以與上述[制備方法6]的<步驟6-1>中記載的方法相同地適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行通常使用的氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、成酯反應(yīng)、成酰胺反應(yīng)、保護(hù)反應(yīng)、脫保護(hù)反應(yīng)、水解反應(yīng)等。
<步驟7-3> 該步驟是由化合物(1d)得到化合物(7c)的步驟?？梢耘c<步驟6-1>同樣地進(jìn)行，例如，可以采用下述方法使用式Ar-OC(＝O)-Cl表示的化合物(式中，Ar表示與上述定義相同的含義)等，將化合物(1d)轉(zhuǎn)化為氨基甲酸酯衍生物后，使其與胺反應(yīng)的方法。或者，也可以使氨基甲酸酯衍生物、異氰酸酯衍生物與化合物(1d)反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的脲衍生物。作為溶劑，可以使用氯仿、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、氯苯等。另外，也可以使用這些溶劑與水的混合溶劑。還可以使用堿，具體而言例如可以使用吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺等有機(jī)堿，碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、氫氧化鈉等無(wú)機(jī)堿。反應(yīng)溫度為0℃至加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至30小時(shí)。
<步驟7-4> 該步驟是由化合物(7c)得到本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物(I)的步驟。
1)R1a或R9a不包含羥基或者伯氨基或仲氨基的情況 通過(guò)化合物(7c)與化合物(5a)的偶合反應(yīng)，可以得到本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物(I)?？梢耘c<步驟1A-4>同樣地進(jìn)行，作為溶劑，可以采用N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、2-乙氧基乙醇、氯苯等。反應(yīng)體系內(nèi)可以加入堿或酸，具體而言例如可以采用三乙胺、二異丙基乙胺等有機(jī)堿，碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉等無(wú)機(jī)堿或吡啶鹽酸鹽、鹽酸等酸。反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至30小時(shí)。
2)R1a或R9a含有羥基或者伯氨基或仲氨基的情況 根據(jù)需要通過(guò)將這些取代基保護(hù)后進(jìn)行上述反應(yīng)，然后進(jìn)行適當(dāng)脫保護(hù)，可以得到本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物(I)。
3)另外，在上述步驟后，為了改變R1a或R9a上的取代基，也可以與上述[制備方法6]的<步驟6-1>中記載的方法相同地適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行通常使用的氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、成酯反應(yīng)、成酰胺反應(yīng)、保護(hù)反應(yīng)、脫保護(hù)反應(yīng)、水解反應(yīng)等。
[制備方法8]上述中間體(1d)中，當(dāng)X為式-C(R10b)＝表示的基團(tuán)時(shí)的各中間體的制備方法
(式中，L3表示氯原子或溴原子。X101表示氯原子、溴原子或碘原子。R10b表示鹵原子、氰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基或式-CO-R12表示的基團(tuán)(式中，R12表示與上述定義相同的含義。)。R10d表示C1-6烷基。R10e表示氫原子或C1-4烷基。R10f、R10g和R10h相同或不同，表示氫原子或C1-4烷基，R10f、R10g和R10h的碳原子數(shù)的和為0以上4以下。R10k表示C1-6烷基。其他各符號(hào)表示與上述定義相同的含義。) <步驟8-1> 該步驟是將化合物(8a)的5位進(jìn)行氯化、溴化或碘化，得到化合物(8b)的步驟。例如可以使用碘、N-碘代琥珀酰亞胺、溴、N-溴代琥珀酰亞胺、N-氯代琥珀酰亞胺等鹵化劑。作為溶劑，例如可以使用N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、乙腈。反應(yīng)溫度為0℃至加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)。
<步驟8-2> 該步驟是將化合物(8b)的X101轉(zhuǎn)變成氰基，得到化合物(8c)的步驟。在進(jìn)行氰化時(shí)，作為L(zhǎng)3與X101的的組合，L3為氯原子時(shí)，X101優(yōu)選為碘原子或溴原子，當(dāng)L3為溴原子時(shí)，X101優(yōu)選為碘原子。例如在四(三苯膦)鈀(0)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)等鈀催化劑存在下，相對(duì)于化合物(8b)使用0.5當(dāng)量至0.6當(dāng)量的氰化鋅，或者相對(duì)于化合物(8b)使用1.0當(dāng)量至1.2當(dāng)量的氰化鉀或三甲基甲硅烷基氰化物。作為溶劑，例如可以使用N，N-二甲基甲酰胺、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃。反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至10小時(shí)。
<步驟8-3> 該步驟是由化合物(8c)得到化合物(8d)的步驟?？梢圆捎迷谔妓徕浀葻o(wú)機(jī)堿和過(guò)氧化氫水的作用下水解的方法等。作為溶劑可以使用二甲基亞砜等。反應(yīng)溫度為0℃至加熱回流溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至10小時(shí)。另外，也可以采用如Tetrahedron Lett.，41，3747(2000)中記載的在三甲基硅烷醇鉀存在下，在甲苯、四氫呋喃等溶劑中加熱回流的方法等。反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至60小時(shí)。
<步驟8-4> 該步驟是由化合物(8b)得到化合物(8e)的步驟。可以采用在二氯雙(三苯膦)鈀(II)、四(三苯膦)鈀(0)等鈀催化劑存在下，使(1-乙氧基乙烯基)三丁基錫等反應(yīng)的方法。也可以向反應(yīng)液中添加氯化鋰等鹽。作為溶劑，可以使用四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至60小時(shí)。
需要說(shuō)明的是，作為補(bǔ)充上述方法的文獻(xiàn)，可以舉出Tetrahedron，53(14)，5159(1997)。
<步驟8-5> 該步驟是由化合物(8b)得到化合物(8f)的步驟?？梢圆捎迷诙入p(三苯膦)鈀(II)等鈀催化劑存在下，使一氧化碳與式R10d-OH表示的醇反應(yīng)的方法。也可以向反應(yīng)液中添加三乙胺、二異丙基乙胺等堿。作為溶劑，可以使用式R10d-OH表示的醇、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜等。反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至60小時(shí)。
需要說(shuō)明的是，作為補(bǔ)充上述方法的文獻(xiàn)，可以舉出TetrahedronLett.，25(51)，5939(1984)。
<步驟8-6> 該步驟是由化合物(8b)得到化合物(8g)的步驟。通過(guò)在二氯雙(三苯膦)鈀(II)等鈀催化劑存在下，使化合物(8b)與乙炔衍生物反應(yīng)，可以得到化合物(8g)。也可向反應(yīng)體系內(nèi)添加三乙胺等有機(jī)堿，碳酸鉀、氫氧化鈉等無(wú)機(jī)堿。另外，可以使其與一價(jià)的鹵化銅共存。作為溶劑，可以使用四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氧雜環(huán)己烷、1，2-二甲氧基乙烷、甲苯、苯、乙腈等。反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至60小時(shí)。
<步驟8-7> 該步驟是由化合物(8b)得到化合物(8h)的步驟。通過(guò)在二氯雙(三苯膦)鈀(II)等鈀催化劑存在下，使化合物(8b)與三烷基乙烯基錫衍生物反應(yīng)，可以得到化合物(8h)。也可以向反應(yīng)體系內(nèi)添加六甲基磷酰胺等。作為溶劑，可以使用四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜等。反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至60小時(shí)。
需要說(shuō)明的是，作為補(bǔ)充上述方法的文獻(xiàn)，可以舉出Tetrahedron，53(14)，5159(1997)。
<步驟8-8> 該步驟是由化合物(8b)得到化合物(8k)的步驟。可以采用如Bull.Chem.Soc.Jpn.，67(8)，2329(1994)中記載的在二氯雙(三苯膦)鈀(II)等鈀催化劑和甲酸鈉的存在下，使一氧化碳反應(yīng)的方法等。作為溶劑，可以使用四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜等。反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至60小時(shí)。
<步驟8-9> 該步驟是由化合物(8b)得到化合物(8m)的步驟?？梢允褂萌鏙.Org.Chem.，66(20)，605(2001)中記載的方法等，即在二氯雙(三苯膦)鈀(II)等鈀催化劑存在下使由烷基鹵化鎂和氯化鋅(II)配制的試劑反應(yīng)。作為溶劑，可以采用四氫呋喃等。反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至60小時(shí)。另外，也可以采用如Tetrahedron Lett.，37(14)，2409-2412(1996)中記載的在二氯雙(三苯膦)鈀(II)等的鈀催化劑存在下使四烷基錫反應(yīng)的方法等。作為溶劑，可以使用甲苯等。反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流的溫度，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至60小時(shí)。
需要說(shuō)明的是，在由[制備方法1]至[制備方法7]中記載的各種中間體進(jìn)行吡啶5位(R10)的取代基變換的反應(yīng)中，也可以適當(dāng)?shù)夭捎门c上述<步驟8-1>至<步驟8-9>相同的反應(yīng)。
作為“離去基團(tuán)”，只要是通常已知作為有機(jī)合成上的離去基團(tuán)的基團(tuán)即可，沒(méi)有特別限定，具體而言例如可以舉出氯原子、溴原子、碘原子等鹵原子；硝基；甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基等烷基磺?；趸槐交酋；趸?、對(duì)甲苯磺?；趸确蓟酋；趸?；乙?；趸⑷阴；趸韧轷；趸取?br> 作為氨基的保護(hù)基，只要是通常已知作為有機(jī)合成上的氨基的保護(hù)基的基團(tuán)即可，可以為任何基團(tuán)，沒(méi)有特別限定，具體而言例如可以舉出甲?；?、乙?；⒙纫阴；?、二氯乙?；⒈；⒈交阴；⒈窖趸阴；?、噻吩基乙?；热〈驘o(wú)取代的?；?；例如叔丁氧基羰基等烷氧基羰基；例如芐氧基羰基、4-硝基芐氧基羰基等取代或無(wú)取代的芐氧基羰基；例如甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基等取代或無(wú)取代的烷基；例如三苯甲基、4-甲氧基芐基、4-硝基芐基、二苯甲基等取代芐基；例如新戊酰氧基甲基等烷羰基氧基烷基；例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等烷基甲硅烷基；例如三甲基甲硅烷基甲氧基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基甲氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基乙氧基甲基等烷基甲硅烷基烷氧基烷基等。
可以根據(jù)所使用的保護(hù)基的種類，通過(guò)水解、還原等常規(guī)方法來(lái)進(jìn)行這些保護(hù)基的脫保護(hù)。
作為羥基的保護(hù)基團(tuán)，只要是通常已知作為有機(jī)合成上羥基的保護(hù)基的基團(tuán)即可，可以為任何基團(tuán)，沒(méi)有特別限定，具體而言例如可以舉出三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等烷基甲硅烷基；例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等烷氧基甲基；四氫吡喃基；例如芐基、4-甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、三苯甲基等取代或無(wú)取代的芐基；例如烯丙基等鏈烯基；例如甲?；?、乙?；弱；取?br> 可以根據(jù)所使用的保護(hù)基的種類，通過(guò)水解、還原等常規(guī)方法來(lái)進(jìn)行這些保護(hù)基的脫保護(hù)。
作為羧基的保護(hù)基團(tuán)，只要是通常已知作為有機(jī)合成上羧基的保護(hù)基團(tuán)的基團(tuán)即可，可以為任何基團(tuán)，沒(méi)有特別限定，具體而言例如可以舉出甲基、乙基、異丙基、叔丁基、2-碘乙基、2，2，2-三氯乙基等取代或無(wú)取代的烷基；例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、異丁氧基甲基之類的烷氧基甲基；例如丁?；趸谆⑿挛祯；趸谆弱Ｑ趸谆焕?-甲氧基羰基氧基乙基、1-乙氧基羰基氧基乙基等烷氧基羰基氧基乙基；例如芐基、4-甲氧基芐基、2-硝基芐基、4-硝基芐基等取代或無(wú)取代的芐基等。
可以根據(jù)所使用的保護(hù)基的種類，通過(guò)水解、還原等常規(guī)方法來(lái)進(jìn)行這些保護(hù)基的脫保護(hù)。
需要說(shuō)明的是，除上述記載的保護(hù)基團(tuán)以外，也可以使用Greene等著“Protective Groups in Organic Synthesis”、第3版、JOHN WILEY &SONS，INC.中記載的保護(hù)基團(tuán)。
以上是本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物(I)的制備方法的代表例，本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物的制備中的起始原料、各種試劑可以形成鹽或水合物或者溶劑合物，均因起始原料、所用溶劑等的不同而不同，只要不阻礙反應(yīng)，則沒(méi)有特別限定。所用溶劑也因起始原料、試劑等的不同而不同，只要不阻礙反應(yīng)且一定程度地溶解起始物質(zhì)即可，沒(méi)有特別限定。
本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物(I)作為游離體(自由體)得到時(shí)，可以根據(jù)常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成上述化合物(I)可形成的鹽或它們的溶劑合物的狀態(tài)。
本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物(I)作為化合物(I)的鹽或溶劑合物得到時(shí)，可根據(jù)常規(guī)方法轉(zhuǎn)變成上述化合物(I)的游離體。
本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物(I)和由本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物(I)得到的各種異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等)，可以通過(guò)采用通常的分離手段、例如重結(jié)晶、非對(duì)映異構(gòu)體鹽法、酶分割法、各種色譜法(例如薄層色譜法、柱色譜法、氣相色譜法等)進(jìn)行精制，分離。
本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物作為藥品使用時(shí)，通常使用將本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物與適當(dāng)?shù)奶砑觿┗旌?、制劑化得到的物質(zhì)。其中，上述情況并不否定本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物以原體直接作為藥品使用的情況。
作為上述添加劑，可以舉出通常藥品中使用的賦形劑、結(jié)合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、著色劑、矯味矯臭劑、乳化劑、表面活性劑、助溶劑、懸濁劑、等滲劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、吸收促進(jìn)劑等，根據(jù)需要，可將它們適當(dāng)組合而使用。
作為上述賦形劑，可以舉出例如乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、淀粉、α化淀粉、糊精、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)硅酸酐、硅酸鋁、硅酸鈣、偏硅鋁酸鎂、磷酸氫鈣等， 作為上述結(jié)合劑，可以以舉出例如聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等， 作為上述潤(rùn)滑劑，可以舉出例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、富馬酸硬脂酰鈉、滑石粉、聚乙二醇、膠態(tài)二氧化硅等， 作為上述崩解劑，可以舉出例如結(jié)晶纖維素、瓊脂、明膠、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉等。
作為上述著色劑，可以舉出例如三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、胭脂紅、焦糖、β-胡蘿卜素、氧化鈦、滑石粉、磷酸核黃素鈉、黃鋁色淀等允許添加到醫(yī)藥品中的著色劑， 作為上述矯味矯臭劑，可以舉出可可粉、薄荷醇、芳香散、薄荷油、龍腦、桂皮粉等， 作為上述乳化劑或表面活性劑，例如硬脂?；掖及?、十二烷基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、硬脂酸單甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等， 作為上述助溶劑，可以舉出例如聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸芐酯、乙醇、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、聚山梨酸酯80、煙酰胺等， 作為上述懸濁劑，除上述表面活性劑以外，還可以舉出例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等親水性高分子， 作為上述等滲劑，可以舉出例如葡萄糖、氯化鈉、甘露糖醇、山梨糖醇等， 作為上述緩沖劑，可以舉出例如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等緩沖液， 作為上述防腐劑，可以舉出例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇、芐醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等， 作為上述抗氧化劑，可以舉出例如亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚等。
作為上述穩(wěn)定劑，可以舉出通常藥品中使用的穩(wěn)定劑。
作為上述吸收促進(jìn)劑，可以舉出通常藥品中使用的吸收促進(jìn)劑。
另外，作為上述制劑，可以舉出例如片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑、糖錠劑、吸入劑之類的口服制劑；例如栓劑、軟膏劑、眼軟膏劑、貼劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、巴布劑、洗劑之類的外用制劑或注射劑。
上述口服制劑可以適當(dāng)組合上述添加劑進(jìn)行制劑化。需要說(shuō)明的是，根據(jù)需要，也可以在它們的表面進(jìn)行包衣。
上述外用制劑可以適當(dāng)組合上述添加劑中的特別是賦形劑、結(jié)合劑、矯味矯臭劑、乳化劑、表面活性劑、助溶劑、懸濁劑、等滲劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑或吸收促進(jìn)劑進(jìn)行制劑化。
上述注射劑可以適當(dāng)組合上述添加劑中的特別是乳化劑、表面活性劑、助溶劑、懸濁劑、等滲劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑或吸收促進(jìn)劑進(jìn)行制劑化。
本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物作為藥品而使用時(shí)，其用量根據(jù)癥狀或年齡的不同而不同，通常，在口服制劑的情況下，為0.1mg～10g(優(yōu)選1mg～2g)，在外用制劑的情況下，為0.01mg～10g(優(yōu)選0.1mg～2g)，在注射劑的情況下，為0.01mg～10g(優(yōu)選0.1mg～2g)，1日1次給藥或分成2～4次使用。
本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物可用作針對(duì)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體表達(dá)增強(qiáng)的腫瘤的藥物組合物，另外，用作針對(duì)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體表達(dá)增強(qiáng)的腫瘤的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體抑制劑，還用作針對(duì)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體表達(dá)增強(qiáng)的腫瘤的抗腫瘤劑。
預(yù)測(cè)吡啶衍生物或嘧啶衍生物的抗腫瘤效果的方法包括如下步驟 測(cè)定腫瘤細(xì)胞中肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量的步驟， 和以測(cè)定的表達(dá)量為基礎(chǔ)、以肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量為指標(biāo)，判斷吡啶衍生物或嘧啶衍生物對(duì)該腫瘤細(xì)胞是否有效的步驟； 吡啶衍生物或嘧啶衍生物是選自通式(I)表示的化合物中的至少一種化合物、或其鹽或它們的溶劑合物。
在此，所謂肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量，表示肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體蛋白質(zhì)的表達(dá)量和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體mRNA的表達(dá)量。另外，由于一般認(rèn)為肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量是因基因擴(kuò)增而增強(qiáng)，因此該表達(dá)量也包含肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體DNA的拷貝數(shù)。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量的測(cè)定，可以測(cè)定蛋白質(zhì)的表達(dá)量、mRNA的表達(dá)量和DNA的拷貝數(shù)中的任意一種以上。
肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體蛋白質(zhì)的表達(dá)量的測(cè)定，可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法、例如免疫學(xué)的方法。免疫學(xué)的方法中可以舉出熒光抗體法、酶免疫測(cè)定(ELISA)法、放射免疫測(cè)定(RIA)法、蛋白質(zhì)印跡法、免疫染色(免疫組織化學(xué))法，特別優(yōu)選免疫染色法。
肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體mRNA的表達(dá)量的測(cè)定，可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法、例如Northern雜交法、斑點(diǎn)雜交法、RT-PCR法等。
肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體DNA的拷貝數(shù)的測(cè)定，可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法、例如熒光原位雜交(FISH)法、定量的PCR法、Southern雜交法等，特別優(yōu)選FISH法。FISH法是將用熒光色素標(biāo)記的針對(duì)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的DNA探針，與樣本進(jìn)行雜交，在熒光顯微鏡下計(jì)算所得熒光信號(hào)的數(shù)量的方法。通過(guò)利用與針對(duì)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的探針不同的熒光色素標(biāo)記針對(duì)Chromosome 7 alphasatellite的探針，同時(shí)進(jìn)行雜交，可以更準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)拷貝數(shù)。
在測(cè)定肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量時(shí)，除了要預(yù)測(cè)吡啶衍生物或嘧啶衍生物的抗腫瘤效果的腫瘤細(xì)胞以外，也可以使用已知的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量高的腫瘤細(xì)胞作為陽(yáng)性對(duì)照，也可以使用已知肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量低的腫瘤細(xì)胞作為陰性對(duì)照。本發(fā)明人等確認(rèn)MKN-45(人胃癌細(xì)胞)、SNU-5(人胃癌細(xì)胞)和EBC-1(人肺癌細(xì)胞)是肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量高的腫瘤細(xì)胞。本發(fā)明人等確認(rèn)MKN-74(人胃癌細(xì)胞)、SNU-1(人胃癌細(xì)胞)和A549(人肺癌細(xì)胞)是肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量低的腫瘤細(xì)胞。
接下來(lái)，以肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量為指標(biāo)，判斷吡啶衍生物或嘧啶衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞是否有效?？深A(yù)測(cè)吡啶衍生物或嘧啶衍生物對(duì)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體表達(dá)量高的腫瘤細(xì)胞有效。另一方面，可預(yù)測(cè)與表達(dá)量高的腫瘤細(xì)胞相比，吡啶衍生物或嘧啶衍生物對(duì)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體表達(dá)量低的腫瘤細(xì)胞無(wú)效。
在利用FISH法測(cè)定肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體DNA的拷貝數(shù)的情況下，當(dāng)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的熒光信號(hào)數(shù)多于Chromosome 7 alphasatellite的熒光信號(hào)數(shù)時(shí)，可判斷其腫瘤細(xì)胞的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體表達(dá)量高。當(dāng)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的熒光信號(hào)數(shù)與Chromosome 7 alphasatellite的熒光信號(hào)數(shù)幾乎相等時(shí)，可判斷其腫瘤細(xì)胞的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體表達(dá)量低。
肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量的高低的判斷，通過(guò)進(jìn)行陽(yáng)性對(duì)照和陰性對(duì)照的比較，可更準(zhǔn)確地進(jìn)行。
通過(guò)預(yù)測(cè)吡啶衍生物或嘧啶衍生物的抗腫瘤效果，可以僅向吡啶衍生物或嘧啶衍生物顯效的腫瘤患者給予吡啶衍生物或嘧啶衍生物。
進(jìn)而，檢測(cè)本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物的腫瘤細(xì)胞的敏感性的方法，包括如下步驟 測(cè)定在給予吡啶衍生物或嘧啶衍生物的前后從腫瘤患者體內(nèi)取出的腫瘤細(xì)胞中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量的步驟， 和當(dāng)給予吡啶衍生物或嘧啶衍生物后的腫瘤細(xì)胞中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量，比給予吡啶衍生物或嘧啶衍生物前的腫瘤細(xì)胞中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量低時(shí)，判斷該腫瘤細(xì)胞對(duì)于吡啶衍生物或嘧啶衍生物是高敏感性的步驟； 吡啶衍生物或嘧啶衍生物是選自通式(I)表示的化合物中的至少一種化合物、或其鹽或它們的溶劑合物。
該方法中，在向腫瘤患者給予吡啶衍生物或嘧啶衍生物之前和之后，從腫瘤患者體內(nèi)取出腫瘤細(xì)胞，按照上述測(cè)定方法分別測(cè)定腫瘤細(xì)胞中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量。然后，當(dāng)給予吡啶衍生物或嘧啶衍生物后的腫瘤細(xì)胞中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量，比給予吡啶衍生物或嘧啶衍生物前的腫瘤細(xì)胞中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量低時(shí)，判斷該腫瘤細(xì)胞對(duì)于上述吡啶衍生物或嘧啶衍生物具有高敏感性。
向腫瘤患者給予本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物的方法，包括如下步驟 測(cè)定腫瘤患者的腫瘤細(xì)胞中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量的步驟， 和以測(cè)定的表達(dá)量為基礎(chǔ)、以肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量為指標(biāo)，判斷吡啶衍生物或嘧啶衍生物對(duì)該腫瘤細(xì)胞是否有效的步驟， 和當(dāng)判斷有效時(shí)向該腫瘤患者給予吡啶衍生物或嘧啶衍生物的步驟； 吡啶衍生物或嘧啶衍生物是選自通式(I)表示的化合物中的至少一種化合物、或其鹽或它們的溶劑合物。
該方法中，當(dāng)根據(jù)上述測(cè)定方法和判斷標(biāo)準(zhǔn)，判斷吡啶衍生物或嘧啶衍生物對(duì)腫瘤有效時(shí)，向腫瘤患者給予吡啶衍生物或嘧啶衍生物。
向腫瘤患者給予本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物的方法，包括如下步驟 測(cè)定腫瘤患者的腫瘤細(xì)胞和非腫瘤患者的細(xì)胞中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量的步驟， 和當(dāng)腫瘤患者的腫瘤細(xì)胞中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量比非腫瘤患者的細(xì)胞中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量高時(shí)，向該腫瘤患者給予吡啶衍生物或嘧啶衍生物的步驟； 吡啶衍生物或嘧啶衍生物是選自通式(I)表示的化合物中的至少一種化合物、或其鹽或它們的溶劑合物。
從腫瘤患者和非腫瘤患者體內(nèi)采取細(xì)胞，按照上述測(cè)定方法分別測(cè)定細(xì)胞中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量。然后，當(dāng)從腫瘤患者體內(nèi)采取的細(xì)胞與從非腫瘤患者體內(nèi)采取的細(xì)胞相比，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量高時(shí)，向腫瘤患者給予吡啶衍生物或嘧啶衍生物。從非腫瘤患者體內(nèi)采取的細(xì)胞優(yōu)選為與從腫瘤患者體內(nèi)采取的腫瘤細(xì)胞對(duì)應(yīng)的組織的細(xì)胞。
實(shí)施例 本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物可以根據(jù)例如以下的制備例和實(shí)施例中記載的方法來(lái)制備。但，這些是用于舉例說(shuō)明的例子，在任何情況下本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物都不限定于以下的具體例。
在沒(méi)有特別記載的情況下，制備例和實(shí)施例中，精制用硅膠使用YMC SIL-60-400/230W。
(參考例A-1)4-氯吡啶-2-羧酸乙酯 將4-氯吡啶-2-羧酸(39.4g)和亞硫酰氯(64ml)的混合物在氮?dú)夥障掠?00℃下加熱攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫。將其進(jìn)行減壓濃縮，與甲苯共沸。將該殘?jiān)稽c(diǎn)點(diǎn)地加入處于冰浴冷卻攪拌狀態(tài)下的乙醇中。在室溫下攪拌反應(yīng)液25.5小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮。向殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液，用乙酸乙酯將其提取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，再用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。將干燥后的有機(jī)層進(jìn)行減壓濃縮，得到作為褐色油狀物標(biāo)題化合物(38.8g、83.6％)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)1.46(3H，t，J＝7.2Hz)，4.50(2H，q，J＝7.2Hz)，7.49(1H，dd，J＝2.0，5.2Hz)，8.15(1H，d，J＝2.0Hz)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz). (參考例A-2)4-(3-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-羧酸乙酯 向4-氯吡啶-2-羧酸乙酯(19.4g)中加入3-氟-4-硝基苯酚(24.7g)、氯苯(7.0ml)，將其在氮?dú)夥障掠?20℃下加熱攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫。向其中加入乙酸乙酯(400ml)、飽和碳酸鈉水溶液(400ml)，將其在室溫下攪拌27小時(shí)。停止攪拌，分離水層。向有機(jī)層再次加入飽和碳酸鈉水溶液，將其在室溫下攪拌2天。停止攪拌，分離水層。用乙酸乙酯(300ml)提取水層。合并有機(jī)層，將其用飽和食鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，將其進(jìn)行減壓濃縮。用硅膠柱色譜法(洗脫液；庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1～乙酸乙酯)精制殘?jiān)?。將目?biāo)物組分進(jìn)行濃縮，得到作為褐色油狀物標(biāo)題化合物(12.9g、40.2％)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)1.45(3H，t，J＝7.2Hz)，4.49(2H，q，J＝7.2Hz)，6.97-7.01(2H，m)，7.16(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，z7.79(1H，d，J＝2.4Hz)，8.20(1H，m)，8.76(1H，d，J＝5.6Hz). ESI-MS(m/z)329[M+Na]+. (參考例A-3)4-(4-芐氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸 向4-(3-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-羧酸乙酯(8.56g)的乙醇(150ml)溶液中加入20％氫氧化鈀碳(1.0g)，在氫氣氛下于室溫下攪拌反應(yīng)液9.5小時(shí)。過(guò)濾催化劑。向?yàn)V液中加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液(14ml)，再將其濃縮。在干固前停止?jié)饪s。向其中加入水(75ml)、丙酮(150ml)、碳酸氫鈉(11.8g)。將其在冰浴冷卻下攪拌，加入芐氧基碳酰氯(6.00ml)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮。用乙酸乙酯提取殘?jiān)Ｓ蔑柡褪雏}水洗滌有機(jī)層，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。將其進(jìn)行減壓濃縮，用硅膠柱色譜法(洗脫液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2～乙酸乙酯)精制殘?jiān)?。將目?biāo)物組分進(jìn)行減壓濃縮。向得到的固體中加入己烷，使固體懸浮。靜置片刻后，用移液管去除上清。干燥該殘?jiān)玫阶鳛榈S色固體的4-(4-芐氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸乙酯(7.51g，65.4％)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)1.43(3H，m)，4.45-4.52(2H，m)，5.24(2H，s)，6.87-6.92(2H，m)，6.99(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.35-7.45(6H，m)，7.65(1H，d，J＝2.4Hz)，8.19(1H，m)，8.60(1H，d，J＝5.6Hz). 使4-(4-芐氧基羰基氨基-3-氟苯基)吡啶-2-羧酸乙酯(7.95g)溶解于乙醇(120ml)中，加入水(25ml)。在室溫下攪拌下，向其中加入氫氧化鋰(783mg)，在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液加入1N鹽酸(60ml)后，在減壓下進(jìn)行濃縮。濃縮后，濾取反應(yīng)液中析出的結(jié)晶，用水洗滌。將結(jié)晶溶解于乙酸乙酯-四氫呋喃中，將其用無(wú)水硫酸鈉干燥。將干燥后的溶液減壓濃縮。使所得的結(jié)晶懸浮在己烷中，將其過(guò)濾取出。將該結(jié)晶干燥，得到作為淡黃色結(jié)晶的目標(biāo)物(5.04g，72.0％)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)5.18(2H，s)，7.08(1H，m)，7.23(1H，m)，7.24-7.46(8H，m)，7.75(1H，m)，8.59(1H，d，J＝5.6Hz)，9.59(1H，s). (參考例A-4)[4-(4-芐氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯 在室溫下，向4-(4-芐氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-氨基甲酸(5.04g)的叔丁醇(50ml)懸浮液中加入三乙胺(4.6ml)并攪拌。在室溫下向其中加入疊氮化磷酸二苯酯(3.13ml)，在氮?dú)夥障掠谑覝叵聰嚢?0分鐘。然后，進(jìn)行90℃下加熱攪拌30分鐘、在100℃下加熱攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫。向其中加入乙酸乙酯(25ml)，冰浴冷卻下，攪拌反應(yīng)液30分鐘。濾取析出的結(jié)晶，將其用乙醚洗滌。將其在室溫下通風(fēng)干燥1小時(shí)，得到作為無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(3.92g、65.5％)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)1.42(9H，s)，5.17(2H，s)，6.62(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.2，11.2Hz)，7.35-7.42(6H，m)，7.70(1H，m)，8.14(1H，d，J＝5.6Hz)，9.53(1H，s)，9.83(1H，s). (參考例A-5)[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸芐酯 將4N鹽酸-乙酸乙酯溶液(120ml)在冰浴上冷卻。在攪拌下向其中加入[4-(4-芐氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(3.92g)，在冰浴上攪拌10分鐘。然后，將反應(yīng)液在室溫下攪拌3.5小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮。向其中加入乙酸乙酯(150ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(70ml)，進(jìn)行分配。用乙酸乙酯(50ml)提取水層。用飽和食鹽水洗滌合并的有機(jī)層，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。將干燥后的有機(jī)層減壓濃縮。使所得的結(jié)晶懸浮于己烷-乙酸乙酯混合溶劑(5∶1)中。濾出結(jié)晶，用己烷-乙酸乙酯混合溶劑(5∶1)洗滌。將其在室溫下抽吸干燥，得到作為淡黃色結(jié)晶標(biāo)題化合物(2.93g、95.9％)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)4.49(2H，m)，5.23(2H，s)，5.95(1H，d，J＝2.0Hz)，6.26(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.84-6.90(2H，m)，7.00(1H，m)，7.34-7.42(5H，m)，7.94(1H，d，J＝6.0Hz)，8.10(1H，m). ESI-MS(m/z)354[M+H]+. (參考例A-6)N-[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲?；?環(huán)丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯 在室溫下向[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸芐酯(1.25g)的四氫呋喃(100ml)溶液中加入三乙胺(1.48ml)、氯甲酸苯酯(1.11ml)，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液在乙酸乙酯、1N氫氧化鈉水溶液中進(jìn)行分配。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，得到作為褐色油狀物的N-[4-(4-芐氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯的粗體(ESI-MS(m/z)616[M+Na]+)。使其溶解于四氫呋喃(200ml)中，加入20％氫氧化鈀(497mg)，在氫氣氛下于室溫下攪拌4小時(shí)。過(guò)濾催化劑。將其用四氫呋喃洗滌。濃縮濾液至20ml，得到N-[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯(ESI-MS(m/z)482[M+Na]+、941[2M+Na]+)的四氫呋喃溶液。使其溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中。向其中加入1-(4-氟苯基氨基甲?；?環(huán)丙烷羧酸(1.58g)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(3.13g)、三乙胺(0.987ml)，在室溫下攪拌13.5小時(shí)。將反應(yīng)液在乙酸乙酯、飽和食鹽水中進(jìn)行分配。將有機(jī)層用1N氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。將其濃縮，用硅膠柱色譜法(庚烷∶乙酸乙酯＝3∶2～1∶1～1∶2)精制殘?jiān)?，得到作為無(wú)色泡狀物的標(biāo)題化合物(940mg、40.0％)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)1.68-1.76(4H，m)，6.90(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.95(1H，m)，6.98(1H，m)，7.03-7.07(3H，m)，7.18(4H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，m)，7.38(4H，m)，7.48(2H，m)，8.27(1H，m)，8.46(1H，d，J＝5.6Hz)，8.75(1H，s)，9.40(1H，s). ESI-MS(m/z)687[M+Na]+. (實(shí)施例15)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺 向N-[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)環(huán)丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯(50.0mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液中，加入1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(68.7mg)，在室溫下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)液在乙酸乙酯和1N氫氧化鈉水溶液中進(jìn)行分配。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(FUJISILYSIA NH、乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)精制殘?jiān)⒛繕?biāo)物組分進(jìn)行濃縮。向殘?jiān)屑尤胍颐选眉和椋?∶3，濾取析出的沉淀。將其用己烷洗滌，并通風(fēng)干燥，得到作為白色粉末的標(biāo)題化合物(34.6mg、72.8％)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)1.44(2H，m)，1.68(2H，m)，1.75(2H，m)，1.90(2H，m)，2.32(3H，s)，2.39-2.71(9H，m)，2.90(2H，m)，4.11(2H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.92(2H，m)，7.04(2H ，m)，7.26(1H，被CDCl3覆蓋)，7.50(2H，dd，J＝4.8，9.2Hz)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.20(1H，m)，8.84(1H，s)，9.20(1H，s). ESI-MS(m/z)634[M+H]+，656[M+Na]+. (參考例B-1)N-(4-氟苯基)-N’-(2-氟-4-羥苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺 向1-(4-氟苯基氨基甲?；?環(huán)丙烷羧酸(1.02g)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液中，加入三乙胺(1.28ml)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(2.03g)，在室溫下攪拌5分鐘。向其中加入4-氨基-3-氟苯酚鹽酸鹽(500mg)，在室溫下攪拌3天。將反應(yīng)液在乙酸乙酯和1N氫氧化鈉中進(jìn)行分配。用1N氫氧化鈉水溶液洗滌有機(jī)層。向水層加入5N鹽酸以呈酸性，再將其用乙酸乙酯提取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫液；庚烷∶乙酸乙酯＝2∶3～1∶2)精制殘?jiān)?。將目?biāo)物組分進(jìn)行減壓濃縮，得到作為淡紅色固體的標(biāo)題化合物(395mg、39％)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)1.50-1.80(4H，m)，4.99(1H，brs)，6.60-6.70(2H，m)，6.90-7.10(2H，m)，7.45-7.55(2H，m)，7.98(1H，m)，8.23(1H，brs)，9.58(1H，brs). ESI-MS(m/z)355[M+Na]+. (參考例B-2)4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-甲酰胺 在氮?dú)饬飨?，?-氨基-3-氟苯酚(5.7g)溶解于二甲基亞砜(57ml)中，在室溫下加入叔丁氧基鉀(5.6g)，攪拌15分鐘。向反應(yīng)液中加入4-氯吡啶甲酰胺(5.0g)后，在氮?dú)饬鲾嚢柘率褂猛鉁?0℃的油浴攪拌50分鐘。將反應(yīng)液放冷至室溫。向反應(yīng)液中加入1N氫氧化鈉水溶液(85.5ml)并攪拌。濾取析出的固體后，用水洗滌。通過(guò)將過(guò)濾物通風(fēng)干燥后，在100℃下暖風(fēng)干燥，由此得到作為淡褐色粉末的標(biāo)題化合物(5.88g、74.3％)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)5.18-5.30(2H，m)，6.80(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，6.81-6.90(1H，m)，7.02(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，6.99-7.14(1H，m)，7.32-7.39(1H，m)，7.69(1H，brs)，810(1H，brs)，8.48(1H，m). (參考例B-3)4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)環(huán)丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-羧酸酰胺 在氮?dú)饬飨?，使N-4-(氟苯基)-N’-(2-氟-4-羥苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺(665mg)溶解于N-甲基吡咯烷酮(10ml)中，在室溫下加入叔丁醇鉀(247mg)攪拌1.5小時(shí)。加入4-氯吡啶甲酰胺(313mg)后，在氮?dú)饬飨?10℃下攪拌一晚，在120℃下攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫。將反應(yīng)液在乙酸乙酯和水中進(jìn)行分配。用飽和碳酸氫鈉水溶液(2次)、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。將溶劑進(jìn)行減壓濃縮，利用硅膠柱色譜法(洗脫液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2～1∶3～1∶4)精制殘?jiān)?。將目?biāo)物組分進(jìn)行減壓濃縮。向殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴?3ml)-庚烷(6ml)并在超聲下析出結(jié)晶。蒸餾除去溶劑，減壓干燥結(jié)晶，由此得到作為淡褐色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(261mg、29％)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)1.40-1.80(4H，m)，5.54(1H，brs)，6.90-7.30(7H，m)，7.71(1H，m)，7.86(1H，brs)，8.28(1H，m)，8.45(1H，d，J＝5.6Hz)，8.94(1H，brs)，9.14(1H，brs). ESI-MS(m/z)475[M+Na]+. 4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲?；?環(huán)丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-羧酸酰胺的其他合成方法 在氮?dú)夥障?，在冰水浴冷卻下，向1-(4-氟苯基氨基羰基)環(huán)丙烷羧酸(1.45g)的四氫呋喃(14.5ml)溶液中滴加三乙胺(1.13ml)后，攪拌15分鐘。然后向反應(yīng)液中加入亞硫酰氯(0.473ml)后，在相同溫度下攪拌1.5小時(shí)。在氮?dú)夥障?、于相同溫度下向反?yīng)液中依次添加4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸酰胺(1.0g)的四氫呋喃(10.5ml)溶液、三乙胺(1.13ml)并攪拌。將反應(yīng)液升溫至室溫，攪拌一晚。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(50ml)和2N氫氧化鈉水溶液(10ml)進(jìn)行分配。將有機(jī)層用2N氫氧化鈉水溶液(10ml、2次)、1N鹽酸(10ml、3次)、飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)依次洗滌，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓濃縮后，將殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱(Fuji Silysia NH)進(jìn)行過(guò)濾(洗脫液；乙酸乙酯)。將濾液減壓濃縮后，向所得的殘?jiān)?1.28g)中加入乙酸乙酯(4ml)和庚烷(4ml)使其懸浮。濾取固體后，通過(guò)通風(fēng)干燥得到作為淡粉色固體的標(biāo)題化合物(991.1mg、54.1％)。將濾液減壓濃縮，利用硅膠柱色譜法(Fuji Silysia NH、洗脫液；乙酸乙酯∶庚烷＝3∶1)精制所得的殘?jiān)?。將目?biāo)物組分減壓濃縮，由此得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(24.3mg、1.33％)。
(參考例B-4)N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺 在氮?dú)夥障?，?-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲?；?環(huán)丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-羧酸酰胺(101mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)中，在室溫下依次加入水(0.01ml)、[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯(109mg)、吡啶(0.0541ml)并攪拌一晚。在室溫下依次追加水(0.01ml)、[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯(109mg)、吡啶(0.0541ml)，進(jìn)一步攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)液在乙酸乙酯和1N氫氧化鈉水溶液中進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓濃縮，利用硅膠柱色譜法(FUJI Silysia NH、洗脫液；乙酸乙酯)精制殘?jiān)⒛繕?biāo)物組分進(jìn)行減壓濃縮，并減壓干燥殘?jiān)?，由此得到作為白色泡狀物的?biāo)題化合物(62.2mg、66％)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)1.50-1.90(4H，m)，4.90(2H，brs)，5.98(1H，d，J＝2.4Hz)，6.33(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.85-7.55(6H，m)，7.90(1H，d，J＝5.6Hz)，8.20(1H，m)，8.84(1H，brs)，9.26(1H，brs). ESI-MS(m/z)447[M+Na]+. (實(shí)施例61)N-[4-({2-[(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺 在氮?dú)夥障?，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺(1.5g)溶解于四氫呋喃(15ml)中，在室溫下依次滴加三乙胺(0.987ml)、氯甲酸苯酯(0.978ml)，攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液并攪拌。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑。使殘?jiān)芙庥贜，N-二甲基甲酰胺(7.5ml)中。在室溫下加入三乙胺(4.92ml)、氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(1.33g)，攪拌7.5小時(shí)。將反應(yīng)液在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液中進(jìn)行分配。將有機(jī)層依次用水(3次)、飽和食鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑。向所得到的殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴?5ml)、庚烷(5ml)使固體沉淀。濾取固體，通風(fēng)干燥，由此得到作為白色粉末的標(biāo)題化合物(1.29g、72％)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)1.60-1.80(4H，m)，2.31(2H，m)，4.11(4H，m)，6.60(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.91-7.52(7H，m)，7.74(1H，d，J＝2.4Hz)，8.01(1H，d，J＝5.6Hz)，8.24(1H，m)，8.96(1H，brs)，9.12(1H，brs). ESI-MS(m/z)530[M+Na]+. (參考例C-1)1-(芐氧基)-2，5-二氟-4-硝基苯 向2，4，5-三氟硝基苯(9.48g)和芐醇(5.54ml)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中，加入碳酸鉀(11.1g)，在室溫下攪拌60小時(shí)。在0℃下，向反應(yīng)液中加入水(120ml)，在4℃下攪拌24小時(shí)。濾取析出的結(jié)晶，用水洗滌。使該結(jié)晶在減壓下干燥，得到作為淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(11.5g、81％)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)5.35(2H，s)，7.40-7.50(5H，m)，7.64(1H，dd，J＝7.2，13.2Hz)，8.20(1H，dd，J＝7.2，10.8Hz) (參考例C-2)4-氨基-2，5-二氟苯酚 向1-(芐氧基)-2，5-二氟-4-硝基苯(9.21g)的甲醇(300ml)溶液中加入10％鈀碳(921mg)，在氫氣氛下、于室溫下攪拌24小時(shí)20分鐘。使燒杯內(nèi)處于氮?dú)夥障虏⑼Ｖ狗磻?yīng)，然后使用硅藻土過(guò)濾催化劑。在減壓下蒸餾除去濾液，得到作為褐色固體的標(biāo)題化合物(4.96g、99％)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)4.67(1H，s)，6.53-6.64(1H，m)，9.03(1H，s). (參考例C-3)4-(4-氨基-2，5-二氟苯氧基)吡啶-2-羧酸酰胺 在氮?dú)饬飨拢?-氨基-2，5-二氟苯酚(4.95g)溶解于二甲基亞砜(50ml)中，在室溫下加入叔丁醇鉀(4.05g)并攪拌25分鐘。向該溶液中加入4-氯吡啶-2-羧酸酰胺(2.70g)，在80℃下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入1N氫氧化鈉水溶液(74.25ml)，再攪拌10小時(shí)。濾取析出的固體，用水洗滌所得的固體。通過(guò)將該固體在100℃下暖風(fēng)干燥24小時(shí)，從而得到作為紫色粉末的標(biāo)題化合物(3.38g、74％)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)5.57(2H，d，J＝6.0Hz)，6.75-6.80(1H，m)，7.17-7.20(1H，m)，7.26(1H，dd，J＝7.2，10.8Hz)，7.38(1H，m)，7.73(1H，s)，8.14(1H，s)，8.52(1H，d，J＝5.6Hz). ESI-MS(m/z)288[M+Na]+. (參考例C-4)N-(4-{[2-(氨基羰基)吡啶-4-基]氧基}-2，5-二氟苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-羧酸酰胺 在氮?dú)夥障拢?-(4-氟苯基氨基羰基)環(huán)丙烷羧酸(1.35g)溶解于四氫呋喃(25.0ml)中后，在冰水浴冷卻下，滴加三乙胺(1.06ml)并攪拌15分鐘。然后，在相同溫度下加入亞硫酰氯(0.439ml)，攪拌1.5小時(shí)。向該反應(yīng)液中，在相同溫度下滴加4-(4-氨基-2，5-二氟苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(1.0g)和四氫呋喃(12ml)、三乙胺(1.06ml)的混合物，在0℃下攪拌24小時(shí)45分。將反應(yīng)液在乙酸乙酯(70ml)和2N氫氧化鈉水溶液(15ml)中進(jìn)行分配。將有機(jī)層依次用2N氫氧化鈉水溶液(15ml)洗滌2次、用1N鹽酸水溶液(15ml)洗滌3次、用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)洗滌后，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(FUJI Silysia NH、洗脫液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2～乙酸乙酯)精制，在減壓下濃縮目標(biāo)物組分。通過(guò)減壓干燥殘?jiān)?，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(372.8mg、21％)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)1.28-1.33(4H，m)，7.12-7.22(2H，m)，7.22-7.28(1H，m)，7.41(1H，d，J＝2.4Hz)，7.59-7.67(3H，m)，7.75(1H，m)，8.10-8.17(2H，m)，8.56(1H，d，J＝5.6Hz)，9.80(1H，m)，11.02(1H，m). (參考例C-5)N-(4-{[2-(氨基吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺 使N-(4-{[2-(氨基羰基)吡啶-4-基]氧基}-2，5-二氟苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺(372.8mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)中。在室溫下向其中依次加入水(0.0713ml)、[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯(679mg)、吡啶(0.384ml)并攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液在乙酸乙酯(30ml)和1N氫氧化鈉水溶液(9ml)中進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑，利用硅膠柱色譜法(FUJI Silysia NH、洗脫液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3～乙酸乙酯)精制殘?jiān)?。通過(guò)減壓濃縮目標(biāo)物組分，減壓干燥殘?jiān)?，從而得到作為白色粉末的?biāo)題化合物(301.0mg、86％)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)1.54-1.68(4H，m)，5.83(1H，d，J＝2.4Hz)，5.99(2H，d，J＝5.2Hz)，6.17(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.16-7.20(2H，m)，7.47-7.53(1H，m)，7.57-7.62(2H，m)，7.81(1H，d，J＝5.6Hz)，8.02-8.10(1H，m)，9.77(1H，m)，10.99(1H，m). ESI-MS(m/z)443[M+H]+. (實(shí)施例91)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺 在氮?dú)夥障拢筃-(4-{[2-(氨基吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺(100.0mg)溶解于四氫呋喃(1ml)中后，在0℃下依次滴加三乙胺(0.0630ml)、氯甲酸苯酯(0.0624ml)，并攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(5ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)并攪拌。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑。將殘?jiān)芙庥贜，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)中。在室溫下加入3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(99.0mg)、三乙胺(0.315ml)，攪拌22小時(shí)5分鐘。將反應(yīng)液在乙酸乙酯(10ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)中進(jìn)行分配。將有機(jī)層用飽和食鹽水依次洗滌，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑。向所得到的殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴?1ml)、庚烷(1ml)并使固體沉淀。濾取固體。將所得的固體用硅膠柱色譜(FUJI Silysia NH、洗脫液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制，通過(guò)在減壓下濃縮目標(biāo)物組分，從而得到作為白色粉末的標(biāo)題化合物(71.1mg、58％)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)1.55-1.68(4H，m)，3.68(2H，dd，J＝4.4，8.4Hz)，4.10-4.14(2H，m)，4.34-4.40(1H，m)，5.60(1H，d，J＝6.4Hz)，6.64(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.15-7.20(2H，m)，7.50(1H，d，J＝2.4Hz)，7.52-7.62(3H，m)，8.05-8.14(1H，m)，8.13(1H，d，J＝5.6Hz)，9.20(1H，s)，9.81(1H，m)，10.99(1H，m). ESI-MS(neg.)(m/z)540[M-H]-. (實(shí)施例92)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺 在氮?dú)夥障拢筃-(4-{[2-(氨基吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺(104.0mg)溶解于四氫呋喃(1ml)中后，在0℃下依次滴加三乙胺(0.0653ml)、氯甲酸苯酯(0.0646ml)，攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(5ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)并攪拌。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑。使殘?jiān)芙庥贜，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)中。在室溫下加入1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(172.0mg)，并攪拌20小時(shí)40分鐘。將反應(yīng)液在乙酸乙酯(10ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)中進(jìn)行分配。將有機(jī)層用飽和食鹽水依次洗滌，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑。向所得的殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴?5ml)、庚烷(5ml)使固體沉淀。濾取固體。通過(guò)將所得的固體用庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗滌，再通風(fēng)干燥，從而得到作為白色粉末的標(biāo)題化合物(89.2mg、59％)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)1.12-1.32(2H，m)，1.55-1.67(4H，m)，1.67-1.74(2H，m)，2.12(3H，s)，2.20-2.65(7H，m)，2.65-2.80(4H，m)，4.05-4.15(2H，m)，6.63(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.18(2H，m)，7.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.52-7.62(3H，m)，8.05-8.15(1H，m)，8.13(1H，d，J＝5.6Hz)，9.24(1H，s)，9.80(1H，m)，10.99(1H，m). ESI-MS(m/z)652[M+H]+. (實(shí)施例94)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺 在氮?dú)夥障?，使N-(4-{[2-(氨基吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺(94.0mg)在四氫呋喃(1ml)中溶解后，在0℃下依次滴加三乙胺(0.0593ml)、氯甲酸苯酯(0.0587ml)，攪拌25分鐘。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(5ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)并攪拌。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑。使殘?jiān)芙庥贜，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)中。在室溫下加入1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶(0.123ml)，攪拌18小時(shí)35分鐘。將反應(yīng)液在乙酸乙酯(10ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)中進(jìn)行分配。將有機(jī)層依次用水(10ml)洗滌2次、用飽和食鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑。通過(guò)用硅膠柱色譜法(FUJI Silysia NH、洗脫液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制所得的殘?jiān)?，在減壓下濃縮目標(biāo)物組分，從而得到作為白色粉末的標(biāo)題化合物(96.8mg、75％)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)1.61-1.83(8H，m)，2.03-2.10(2H，m)，2.28(3H，s)，2.88(3H，s)，2.90-2.94(2H，m)，4.10-4.20(1H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.98-7.08(3H，m)，7.15(1H，s)，7.46-7.50(2H，m)，7.67(1H，d，J＝2.4Hz)，8.08(1H，d，J＝5.6Hz)，8.29(1H，dd，J＝7.2，12.0Hz)，8.57(1H，s)，9.59(1H，s)ESI-MS(m/z)597[M+H]+. (參考例F-1)1-二苯甲基(benzohydryl)-3-(甲磺酰氧基)-氮雜環(huán)丁烷 在氮?dú)夥障?，?-二苯甲基-3-醇(15.0g)的吡啶(100ml)懸浮液冷卻至-20℃，向其中滴加甲磺酰氯(6.33ml)。在氮?dú)夥障?，將反?yīng)液在-20℃下攪拌1小時(shí)，然后在水浴上攪拌2.5天。向反應(yīng)液中加入水、乙酸乙酯進(jìn)行分配。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑。向殘?jiān)屑尤胍掖?10ml)、己烷(50ml)，使析出的結(jié)晶懸浮。濾取結(jié)晶，再用己烷洗滌。將其在室溫下通風(fēng)干燥，得到作為淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(5.943g、44.8％)。濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(洗脫液；庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1～庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝50∶50∶1～40∶60∶1～乙酸乙酯∶甲醇＝100∶1)精制殘?jiān)⒛繕?biāo)物組分濃縮，得到作為淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(1.58g、11.9％)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)2.99(3H，s)，3.18-3.21(2H，m)，3.62-3.66(2H，m)，4.40(1H，s)，5.11(1H，m)，7.18-7.22(2H，m)，7.26-7.31(4H，m)，7.39(4H，d，J＝7.2Hz). (參考例F-2)1-二苯甲基-3-氰基氮雜環(huán)丁烷 向1-二苯甲基-3-(甲磺酰氧基)-氮雜環(huán)丁烷(7.52g)的N，N-二甲基甲酰胺(60ml)溶液中，加入水(7.2ml)，氰化鈉(3.48g)，在65℃下攪拌9小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水、碳酸鈉、乙酸乙酯，將其進(jìn)行分配。用乙酸乙酯提取水層。收集有機(jī)層，將其用飽和食鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。將其進(jìn)行減壓濃縮，在所得的結(jié)晶中加入乙醚(10ml)使其懸浮。濾取結(jié)晶并用乙醚洗滌。將其通風(fēng)干燥，得到作為淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(5.43g、92.3％)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)3.20-3.31(3H，m)，3.47(2H，m)，4.36(1H，s)，7.19-7.23(2H，m)，7.26-7.30(4H，m)，7.39(4H，m). (參考例F-3)1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸 向1-二苯甲基-3-氰基氮雜環(huán)丁烷(5.43g)的甲氧基乙醇(54ml)溶液中，加入氫氧化鉀(6.48g)、水(3.25ml)，在100℃下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫。將反應(yīng)液倒入冰中。將其用1N鹽酸調(diào)整至pH5，然后向其中加入食鹽。將其用乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶劑進(jìn)行提取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。將干燥后的有機(jī)層減壓濃縮，得到作為淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物的粗體。向其中加入乙醚(15ml)，使結(jié)晶懸浮。濾取結(jié)晶，用乙醚洗滌。將其通風(fēng)干燥，得到作為淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(4.20g、71.7％)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)3.00-3.90(5H，m)，4.95(1H，s)，7.25-7.28(2H，m)，7.33(4H，m)，7.53(4H，m). (參考例F-4)1-二苯甲基-3-(羥甲基)氮雜環(huán)丁烷 使1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷羧酸(3.12g)懸浮于四氫呋喃(60ml)中，在氮?dú)夥障掠帽?乙醇浴冷卻。滴加三乙胺(1.96ml)后，經(jīng)20分鐘滴加氯碳酸乙酯(1.34ml)的四氫呋喃(5ml)溶液。滴加后，在相同溫度下攪拌30分鐘。過(guò)濾反應(yīng)液，用四氫呋喃(30ml)洗滌濾過(guò)物。經(jīng)15分鐘將濾液滴加至冰水浴冷卻過(guò)的硼氫化鈉(1.33g)的水(15ml)溶液中。滴加后，在室溫下攪拌反應(yīng)液。向反應(yīng)液中緩慢加入1N鹽酸(35ml)，分解過(guò)剩的硼氫化鈉后，加入1N氫氧化鈉水溶液(35ml)。將其用乙酸乙酯(100ml)提取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。通過(guò)濃縮溶劑，減壓干燥殘?jiān)瑥亩玫阶鳛榈稚腆w的標(biāo)題化合物(1.59g、54％)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)2.57(1H，m)，3.03(2H，m)，3.24(2H，m)，3.80(2H，d，J＝5.2Hz)，4.33(1H，s)，7.15-7.45(10H，m). ESI-MS(m/z)254[M+H]+. (參考例F-5)3-(羥甲基)氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽 將1-二苯甲基-3-(羥甲基)氮雜環(huán)丁烷(1.59g)溶解于甲醇(30ml)中，在氮?dú)夥障录尤霘溲趸Z-碳(1.0g)，在氫加壓下(0.4MPa)進(jìn)行攪拌。將體系內(nèi)進(jìn)行氮置換后，過(guò)濾催化劑，用甲醇洗滌。向?yàn)V液中加入4N鹽酸-乙酸乙酯(2ml)后，減壓濃縮。向殘?jiān)屑尤敫?15ml)后，除去上清。將該操作重復(fù)操作一遍。通過(guò)將殘?jiān)鼫p壓干燥一晚，得到作為淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物的粗體(832mg)。
ESI-MS(m/z)88[M+H]+. (實(shí)施例96)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[3-(羥甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺 在氮?dú)夥障?，使N-(4-{[2-(氨基吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺(108.2mg)溶解于四氫呋喃(2.5ml)中后，在室溫下依次滴加三乙胺(0.100ml)、氯甲酸苯酯(0.080ml)，攪拌15分鐘。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和水并攪拌。分離有機(jī)層，用1N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑。使殘?jiān)芙庥贜，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中。在室溫下加入三乙胺(0.256ml)、3-(羥基甲基)氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(182mg)，攪拌一晚。將反應(yīng)液在乙酸乙酯和水進(jìn)行分配。依次用1N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑。利用硅膠柱色譜法(洗脫液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制所得的殘?jiān)?。將目?biāo)物組分進(jìn)行減壓濃縮。向所得的殘?jiān)屑尤胧宥』谆选酶椋?∶2，使固體析出。通過(guò)濾取固體，進(jìn)行通風(fēng)干燥，從而得到作為白色粉末的標(biāo)題化合物(38.1mg、28％)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)1.50-1.80(4H，m)，2.83(1H，m)，3.80(2H，d，J＝6.0Hz)，3.93(2H，m)，4.18(2H，m)，6.57(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.95-7.10(4H，m)，7.40-7.55(2H，m)，7.78(1H，d，J＝2.4Hz)，7.99(1H，d，J＝5.6Hz)，8.33(1H，m)，8.48(1H，brs)，9.79(1H，brs). ESI-MS(m/z)578[M+Na]+. (參考例G-1)6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基胺 使2-氟-4-硝基苯酚(1.736g)溶解于二甲基亞砜(10ml)中，加入氫化鈉(400mg)，攪拌20分鐘。然后，加入4-氨基-6-氯嘧啶(648mg)，在100℃下攪拌45分鐘。將反應(yīng)液加熱至120℃并攪拌1小時(shí)25分鐘。然后，將反應(yīng)液加熱至140℃，并攪拌一晚。冷卻至室溫后，向反應(yīng)液中加入1N氫氧化鈉水溶液(10ml)并攪拌，用乙酸乙酯提取。依次用1N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑，利用硅膠柱色譜法(洗脫液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制所得的殘?jiān)p壓濃縮溶劑，向所得的殘?jiān)屑尤胍颐?7ml)-己烷(3.5ml)使其懸浮。通過(guò)濾取固體，通風(fēng)干燥，從而得到作為淡褐色粉末的標(biāo)題化合物(201mg，16.0％)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)6.02(1H，m)，7.06(2H，brs)，7.60(1H，dd，J＝8.0，8.8Hz)，8.04(1H，m)，8.10-8.19(1H，m)，8.30(1H，dd，J＝2.0，10.0Hz). (參考例G-2)[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]氨基甲酸苯酯 在氮?dú)夥障?，?-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基胺(1g)溶解于四氫呋喃(40ml)后，在冰水浴冷卻下加入三乙胺(1.67ml)和氯甲酸苯酯(1.51ml)。將反應(yīng)液恢復(fù)至室溫，并攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液在乙酸乙酯(200ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)中進(jìn)行分配。用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)、水(100ml)、飽和食鹽水(100ml)依次洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。向所得的殘?jiān)屑尤胨臍溥秽?40ml)后，在冰水浴冷卻攪拌下，加入1N氫氧化鈉水溶液(4ml)并攪拌30分鐘。將反應(yīng)液恢復(fù)至室溫并攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入1N鹽酸(4ml)后，在四氫呋喃(100ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)中進(jìn)行分配。用水(50ml)、飽和食鹽水(100ml)依次洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，向得到的殘?jiān)?4.3g)中加入乙酸乙酯(20ml)，靜置4天。通過(guò)濾取沉淀的固體，通風(fēng)干燥，得到作為淡黃色粉末的標(biāo)題化合物(399mg、26.9％)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)7.16-7.25(2H，m)，7.25-7.35(1H，m)，7.36-7.50(3H，m)，7.72(1H，m)，8.04-8.18(2H，m)，8.50(1H，m)，9.18(1H，brs). ESI-MS(neg.)(m/z)369[M-H]- (參考例G-3)[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]氨基甲酸苯酯 向[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]氨基甲酸苯酯(394mg)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入20％氫氧化鈀碳(149mg)，在氫氣氛下于室溫下攪拌15小時(shí)。過(guò)濾催化劑，用四氫呋喃洗滌。通過(guò)減壓蒸餾除去溶劑，得到為白色固體的粗產(chǎn)物的標(biāo)題化合物(303mg)。
ESI-MS(m/z)341[M+H]+、363[M+Na]+ (參考例G-4)[6-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲?；?環(huán)丙烷羰基]氨基}苯氧基)嘧啶-4-基]氨基甲酸苯酯 使粗產(chǎn)物[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]氨基甲酸苯酯(303mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中。在氮?dú)夥障?、在室溫下依次加?-(4-氟苯基氨基甲?；?環(huán)丙烷羧酸(497mg)、三乙胺(0.310ml)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(984mg)，攪拌5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行分配。用飽和食鹽水洗滌所得的有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并利用硅膠柱色譜法(洗脫液；庚烷∶乙酸乙酯＝2∶3～1∶1)精制所得的殘?jiān)?。將目?biāo)物組分進(jìn)行減壓濃縮后，利用硅膠柱色譜法(洗脫液；庚烷∶乙酸乙酯＝2∶3～1∶1)再次精制所得的殘?jiān)?。通過(guò)減壓濃縮目標(biāo)物組分，得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(100.4mg)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)1.30-1.80(4H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.10-7.35(5H，m)，7.35-7.52(4H，m)，7.58(1H，s)，7.70(1H，dd，J＝1.6，12.0Hz)，8.38(1H，brs)，8.49(1H，s)，8.69(1H，brs)，9.57(1H，brs). ESI-MS(m/z)568[M+Na]+. (實(shí)施例33)N-(3-氟-4-{[6-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙基-1，1-二羧酸酰胺 使[6-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲?；?環(huán)丙烷羰基]氨基}苯氧基)嘧啶-4-基)氨基甲酸苯酯(40mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)后，加入1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶(0.045ml)，3小時(shí)攪拌。將反應(yīng)液在乙酸乙酯(50ml)和飽和氯化銨水溶液(20ml)中進(jìn)行分配。用飽和氯化銨水溶液(20ml)、水(20ml)、飽和食鹽水(20ml)依次洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，利用硅膠柱色譜法(FUJI Silysia NH、洗脫液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制所得的殘?jiān)?。減壓濃縮目標(biāo)物組分，向所得的殘?jiān)屑尤胍颐?2ml)和己烷(4ml)使其懸浮。濾取固體后，通風(fēng)干燥，由此得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(33.7mg、79.3％)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)1.50-1.75(6H，m)，1.75-1.90(2H，m)，2.06-2.17(2H，m)，2.30(3H，s)，2.92(3H，s)，2.96(2H，m)，4.10-4.25(1H，m)，7.05(2H，m)，7.12-7.24(2H，m)，7.31(1H，brs)，7.40-7.50(2H，m)，7.65(1H，m)，7.68(1H，dd，J＝2.0，12.0Hz)，8.34(1H，m)，8.49(1H，brs)，9.48(1H，brs). ESI-MS(m/z)602[M+Na]+. (參考例H-1)(2，5-二氟-4-羥苯基)氨基甲酸芐酯 將1-(芐氧基)-2，5-二氟-4-硝基苯(5.3g)溶解于甲醇(100ml)-四氫呋喃(100ml)中。加入20％氫氧化鈀碳(2.81g)后，在氫氣氛下、于室溫下攪拌8小時(shí)。過(guò)濾催化劑，用甲醇洗滌。在減壓下濃縮濾液。使所得的殘?jiān)?3.06g)溶解于丙酮(100ml)-水(50ml)中。在冰水浴冷卻下依次加入碳酸鈉(2.02g)、氯甲酸芐酯(3.43ml)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌1小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)液。將殘?jiān)谝宜嵋阴ズ惋柡褪雏}水中進(jìn)行分配。將分離的有機(jī)層在減壓下進(jìn)行濃縮。利用硅膠柱色譜法(洗脫液；庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制所得的殘?jiān)?。通過(guò)在減壓下濃縮目標(biāo)物組分，將所得的殘?jiān)鼫p壓干燥，從而得到為褐色固體的標(biāo)題化合物(4.90g、88％)。
ESI-MS(neg.)(m/z)278[M-H]-. (參考例H-2)[4-(4-氯嘧啶-6-基氧基)-2，5-二氟苯基]氨基甲酸芐酯 使(2，5-二氟-4-羥苯基)氨基甲酸芐酯(4.90g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中后，在室溫下加入4，6-二氯嘧啶(2.61g)、碳酸鉀(3.63g)，攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水(90ml)使結(jié)晶沉淀。濾取結(jié)晶，用水(30ml、6次)洗滌。通過(guò)在60℃下暖風(fēng)干燥2天，從而得到為淡褐色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(6.108g、89％)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)5.25(2H，s)，6.95(1H，brs)，7.01(1H，m)，7.04(1H，d，J＝0.8Hz)，7.30-7.50(5H，m)，8.16(1H，m)，8.56(1H，d，J＝0.8Hz). ESI-MS(neg.)(m/z)390[M-H]-. (參考例H-3)[4-(4-氨基嘧啶-6-基氧基)-2，5-二氟苯基]氨基甲酸芐酯 在密封試管中、于120℃下將[4-(4-氯嘧啶-6-基氧基)-2，5-二氟苯基]氨基甲酸芐酯(3.92g)和2M氨-異丙醇(50ml)加熱2天。將反應(yīng)液冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應(yīng)液。將所得的殘?jiān)谝宜嵋阴ズ?0％硫酸氫鉀水溶液中進(jìn)行分配。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。在減壓下濃縮溶劑，利用硅膠柱色譜法(FUJI SilysiaNH、洗脫液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制所得的殘?jiān)?。在減壓下濃縮目標(biāo)物組分，并減壓干燥所得的殘?jiān)瑥亩玫綖榈S色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(561mg、15％)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)4.94(2H，br)，5.23(2H，s)，5.97(1H，d，J＝0.8Hz)，6.91(1H，brs)，6.99(1H，m)，7.30-7.50(5H，m)，8.10(1H，m)，8.24(1H，d，J＝0.8Hz). ESI-MS(m/z)395[M+Na]+. (參考例H-4)[4-(4-疊氮基嘧啶-6-基氧基)-2，5-二氟苯基]氨基甲酸芐酯 使[4-(4-氯嘧啶-6-基氧基)-2，5-二氟苯基]氨基甲酸芐酯(1.96g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中。加入疊氮化鈉(650mg)在60℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫。將反應(yīng)液在乙酸乙酯和水中進(jìn)行分配。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。在減壓下濃縮溶劑，利用硅膠柱色譜法(洗脫液；庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1)進(jìn)行精制所得的殘?jiān)?。通過(guò)在減壓下濃縮目標(biāo)物組分，將所得的殘?jiān)M(jìn)行減壓干燥，從而得到為白色晶體的標(biāo)題化合物(685mg、34％)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)5.24(2H，s)，6.40(1H，d，J＝0.8Hz)，6.93(1H，brs)，6.99(1H，dd，J＝7.2，10.0Hz)，7.30-7.50(5H，m)，8.13(1H，m)，8.51(1H，d，J＝0.8Hz). (參考H-5)4-氨基-6-(4-氨基-2，5-二氟苯氧基)嘧啶 制備方法-1 在氮?dú)饬飨率?-氨基-2，5-二氟苯酚(2.15g)溶解于二甲基亞砜(12.5ml)中。在室溫下加入叔丁醇鉀(1.66g)并攪拌5分鐘。向其中加入4-氨基-6-氯嘧啶(1.55g)后，在氮?dú)饬飨?，?00℃下攪拌18.5小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫。將反應(yīng)液在乙酸乙酯(100ml)和1N氫氧化鈉水溶液(50ml)中進(jìn)行分配。用2N氫氧化鈉水溶液(50ml、3次)、飽和食鹽水(50ml)洗滌有機(jī)層。減壓濃縮溶劑。將所得的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(FUJI Silysia NH、洗脫液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2)進(jìn)行精制。減壓濃縮目標(biāo)物組分，將殘?jiān)鼫p壓干燥，從而得到為淡黃色粉末的標(biāo)題化合物(271mg、9.5％)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)3.76(2H，br)，4.97(2H，br)，5.94(1H，d，J＝0.8Hz)，6.60(1H，dd，J＝8.0，11.2Hz)，6.87(1H，dd，J＝7.2，11.2Hz)，8.26(1H，d，J＝0.8Hz). ESI-MS(m/z)239[M+H]+. 制備方法-2 使[4-(4-氨基嘧啶-6-基氧基)-2，5-二氟苯基]氨基甲酸芐酯(561mg)溶解于甲醇(30ml)中。加入10％鈀碳(321mg)后，在氫氣氛下攪拌4小時(shí)。過(guò)濾催化劑，用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液，將殘?jiān)鼫p壓干燥，由此得到為淡黃色粉末的標(biāo)題化合物(360mg、定量)。
制備方法-3 使[4-(4-疊氮基嘧啶-6-基氧基)-2，5-二氟苯基]氨基甲酸芐酯(684mg)溶解于甲醇(20ml)-四氫呋喃(20ml)中。加入10％鈀碳(366mg)后，在氫氣氛下攪拌5小時(shí)。過(guò)濾催化劑，用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液，將殘?jiān)鼫p壓干燥，由此得到為淡黃色粉末的標(biāo)題化合物(373mg、91％)。
(參考例H-6)N-{4-[(4-氨基嘧啶-6-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺 在氮?dú)夥障?，于室溫下?-(4-氟苯基氨基羰基)環(huán)丙烷羧酸(378mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入三乙胺(0.236ml)、HATU(644mg)后，攪拌30分鐘。向該反應(yīng)液中加入4-氨基-6-(4-氨基-2，5-二氟苯氧基)嘧啶(270mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)并攪拌6小時(shí)。追加三乙胺(0.079ml)、HATU(215mg)并攪拌一晚。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(20ml)和1N氫氧化鈉水溶液(10ml)進(jìn)行分配。將有機(jī)層依次用1N氫氧化鈉水溶液(10ml、2次)、飽和食鹽水(10ml)進(jìn)行分配，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑。將所得的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(FUJI Silysia NH、洗脫液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2～1∶4)進(jìn)行精制。減壓濃縮目標(biāo)物組分，并將殘?jiān)鼫p壓干燥，得到為淡褐色粉末的標(biāo)題化合物(199mg、40％)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)1.60-1.80(4H，m)，4.99(2H，br)，6.00(1H，s)，7.00-7.50(5H，m)，8.24(1H，s)，8.26(1H，m)，8.59(1H，brs)，9.54(1H，brs). ESI-MS(m/z)466[M+Na]+. (實(shí)施例97)N-{2，5-二氟-4-[(4-{[(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]氨基}嘧啶-6-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺 在氮?dú)夥障拢筃-{4-[(4-氨基嘧啶-6-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺(100mg)溶解于四氫呋喃(5ml)中后，在室溫下依次滴加三乙胺(0.080ml)、氯甲酸苯酯(0.070ml)，攪拌10分鐘。將反應(yīng)液在乙酸乙酯和水中進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用1N氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑。使殘?jiān)芙庥贜，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中。在室溫下加入3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(150mg)、三乙胺(0.250ml)，攪拌63小時(shí)。將反應(yīng)液在乙酸乙酯和水中進(jìn)行分配。用1N氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑。將所得的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(FUJI SilysiaNH、洗脫液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)進(jìn)行精制。濃縮目標(biāo)物粗組分。將所得的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液；乙酸乙酯)再次精制。濃縮目標(biāo)物組分。向所得的殘?jiān)屑尤胍颐选酶椋?∶2使固體沉淀。濾取固體，通風(fēng)干燥，由此得到為白色粉末的目標(biāo)物(57.3mg、47％)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)1.60-1.80(4H，m)，2.27(1H，m)，4.00(2H，m)，4.37(2H，m)，4.75(1H，m)，6.90-7.10(4H，m)，7.40-7.55(2H，m)，7.66(1H，s)，8.28(1H，dd，J＝7.2，12.0Hz)，8.34(1H，s)，8.66(1H，brs)，9.50(1H，brs). ESI-MS(m/z)565[M+Na]+. (實(shí)施例99)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[3-(羥甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺 在氮?dú)夥障?，使N-{4-[(4-氨基嘧啶-6-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺(100mg)溶解于四氫呋喃(7.5ml)中后，在室溫下加入三乙胺(0.180ml)、氯甲酸苯酯(0.150ml)，攪拌50分鐘。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和水，攪拌。分離有機(jī)層，用1N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑。使殘?jiān)芙庥贜，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中。在室溫下加入三乙胺(0.400ml)、3-(羥基甲基)氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(280mg)，攪拌一晚。將反應(yīng)液在乙酸乙酯和水中分配。用1N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑。將所得的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)進(jìn)行精制。將目標(biāo)物組分進(jìn)行減壓濃縮。向所得的殘?jiān)屑尤胧宥』谆选酶椋?∶2使固體析出。濾取固體，通風(fēng)干燥，由此得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(15.6mg、12％)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)1.60-1.80(4H，m)，2.83(1H，m)，3.82(2H，d，J＝6.0Hz)，3.93(2H，m)，4.16(2H，m)，6.90-7.15(4H，m)，7.40-7.55(2H，m)，7.66(1H，s)，8.22(1H，dd，J＝7.2，12.0Hz)，8.33(1H，s)，8.73(1H，brs)，9.60(1H，brs). ESI-MS(m/z)579[M+Na]+. (實(shí)施例100)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺 在氮?dú)夥障?，使N-{4-[(4-氨基嘧啶-6-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺(100mg)溶解于四氫呋喃(7.5ml)后，在室溫下加入三乙胺(0.180ml)、氯甲酸苯酯(0.150ml)，攪拌50分鐘。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和水，攪拌。分離有機(jī)層，用1N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑。使殘?jiān)芙庥贜，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中。在室溫下加入1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶(0.330ml)，，攪拌一晚。將反應(yīng)液在乙酸乙酯和水中進(jìn)行分配。用1N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑。將所得的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(FUJI Silysia NH、洗脫液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)進(jìn)行精制。將目標(biāo)物組分進(jìn)行減壓濃縮。向所得的殘?jiān)屑尤胧宥』谆选酶椋?∶2使固體析出。濾取固體，通風(fēng)干燥，由此得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(19.5mg、14％)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)1.60-1.80(8H，m)，2.20-2.60(2H，m)，2.96(3H，s)，3.00-3.30(2H，m)，3.22(3H，s)，4.33(1H，m)，6.90-7.15(4H，m)，7.40-7.55(2H，m)，7.66(1H，s)，8.27(1H，dd，J＝7.2，12.0Hz)，8.35(1H，s)，8.62(1H，brs)，9.53(1H，brs). ESI-MS(m/z)620[M+Na]+. (實(shí)施例101)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺 在氮?dú)夥障?，使N-{4-[(4-氨基嘧啶-6-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺(100mg)溶解于四氫呋喃(5ml)后，在室溫下依次滴加N，N-二異丙基乙胺(0.100ml)、氯甲酸苯酯(0.070ml)，攪拌15分鐘。將反應(yīng)液在乙酸乙酯和水中進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑。使殘?jiān)芙庥贜，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中。在室溫下加入1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(250mg)，攪拌25小時(shí)。將反應(yīng)液在乙酸乙酯和水中進(jìn)行分配。用1N氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑。將所得的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(FUJISilysia NH、洗脫液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)進(jìn)行精制。將目標(biāo)物組分濃縮。向所得的殘?jiān)屑尤胍颐选酶椋?∶2使固體沉淀。濾取固體，通風(fēng)干燥，由此得到為白色粉末的目標(biāo)物(93.4mg、63％)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm)1.45-1.60(2H，m)，1.66-1.76(4H，m)，1.90-1.98(2H，m)，2.34(3H，s)，2.42-2.72(9H，m)，2.95(2H，m)，4.12(2H，m)，7.00-7.10(3H，m)，7.38(1H，brs)，7.44-7.55(2H，m)，7.62(1H，s)，8.27(1H，dd，J＝6.8，12.0Hz)，8.33(1H，s)，8.67(1H，brs)，9.47(1H，brs). ESI-MS(m/z)653[M+H]+. 通過(guò)進(jìn)行與上述實(shí)施例相同的反應(yīng)，還可以合成其他的化合物。包括上述實(shí)施例在內(nèi)的合成化合物的結(jié)構(gòu)式如表1～6所示。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[藥理試驗(yàn)例] 根據(jù)以下方法，評(píng)價(jià)本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物的生物化學(xué)活性和作為藥品的作用效果(肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體抑制活性)。
需要說(shuō)明的是，以下藥理試驗(yàn)例中使用的縮寫或術(shù)語(yǔ)的一覽表如下所示。
<縮寫一覽表> HGFR(Hepatocyte growth factor receptor、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體) DNA(Deoxyribonucleicacid、脫氧核糖核酸) PCR(Polymerase chain reaction、多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)) FBS(Fetal bovine serum、胎牛血清) PBS(Phosphatebufferedsaline、磷酸緩沖生理鹽水) Tris(Tris(hydroxymethyl)amino methane、Tris(緩沖液)) PMSF(Phenylmethylsulfonylfluoride、苯甲基磺酰氯) NP-40(Nonidet P-40、諾納德P-40) EGTA(O，O-Bis(2-aminoethyleneglycol)-N，N，N’，N’-Tetraaceticacid、乙二醇醚二胺四乙酸) SDS(Sodium Dodecylsulfate、十二烷基硫酸鈉) BSA(Boville Serum Albumin、牛血清白蛋白) Hepes(N-[2-Hydroxyethyl]piperazine-N’-[2-ethanesulfonic acid]、Hepes(緩沖液)) ATP(Adenosine 5’-Triphosphate、5’-三磷酸腺苷) EDTA(Ethylenediaminetetraacetic acid、乙二胺四乙酸) HTRF(Homogenous Time-Resolved Fluorescence、時(shí)間分辨熒光) HRP(Horseradish peroxidase、辣根過(guò)氧化物酶) ELISA(Enzyme-linked immunosorbent assay、酶聯(lián)免疫抗體法) HGF(Hepatocytegrowthfactor、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子) HBSS(Hank’S Balanced Salt Solution、Hank’s平衡鹽) MTT(3-[4，5-二甲基噻唑基-2基]-2，5-二苯基溴化四氮唑；噻唑藍(lán)) EGM-2(Endothelial Cell Growth Medium-2，內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)液-2) FISH(Fluorescence in situ hybridization，熒光原位雜交) BAC(Bacterial Artificial Chromosome，細(xì)菌人工染色體) ssDNA(salmon sperm DNA，鮭魚精DNA) RNase(Ribonuclease，核糖核酸酶) 藥理試驗(yàn)例1對(duì)HGFR酪氨酸激酶活性的抑制作用 1.HGFR酪氨酸激酶的克隆和重組桿狀病毒溶液的配制 HGFR(Genbank取得編號(hào)J02958)的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域是始于賴氨酸974、且含有終止密碼子的1.3kb的DNA片段，被Park等人(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.84(18)、6379-6383、1987)公開(kāi)。該DNA片段可以通過(guò)2種引物(序列號(hào)15’-CCGGCCGGATCCAAAAAGAGAAAGCAAATTAAA-3’和序列號(hào)25’-TTAATTCTGCAGCTATGATGTCTCCCAGAAGGA-3’、購(gòu)自Invitrogen公司)采用PCR法(TaKaRa Ex TaqTM Kit、購(gòu)自TaKaRa)從human placental cDNAlibrary(購(gòu)自Clontech公司)中分離。將該DNA片段克隆至桿狀病毒置換型載體(pFastBacTM-HT(購(gòu)自GIBCO BRL公司))上，得到重組構(gòu)筑物。將其轉(zhuǎn)染至昆蟲細(xì)胞(Spodoptera frugiperda9(Sf9))中，配制HGFR重組桿狀病毒溶液(重組桿狀病毒的配制參見(jiàn)標(biāo)準(zhǔn)教材(Bac-to-Bac Baculovirus Expression System(GIBCO BRL公司))。
2.HGFR酪氨酸激酶的表達(dá)和精制 向懸浮于含2％FBS的SF-900II培養(yǎng)基(購(gòu)自Invitrogen公司)中的Sf9細(xì)胞(3×108個(gè))中，加入上述HGFR重組桿狀病毒溶液(4ml)，在27℃下振蕩培養(yǎng)48小時(shí)。將該HGFR重組桿狀病毒感染細(xì)胞在4℃下以1000rpm離心5分鐘，除去上清。將沉淀的感染細(xì)胞懸浮于80ml冰冷的PBS中，在4℃下以1000rpm離心5分鐘，除去上清。將沉淀的感染細(xì)胞懸浮于40ml冰冷的Lysis緩沖液(50mM Tris-HCl(pH8.5)、5mM 2-巰基乙醇、100mM KCl、1mM PMSF、1％(v/v)NP-40)中。將該懸浮液在4℃下以12000rpm離心30分鐘，得到上清。
將該上清加至用30ml緩沖液A(20mM Tris-HCl(pH8.5)、5mM2-巰基乙醇、500mM KCl、20mM咪唑、10％(v/v)甘油)平衡化的Ni-NTA瓊脂糖柱(3ml、購(gòu)自Qiagen公司)。將該柱依次用30ml緩沖液A、6ml緩沖液B(20mM Tris-HCl(pH8.5)、5mM 2-巰基乙醇、1M KCl、10％(v/v)甘油)、6ml緩沖液A洗滌。然后，向其中加入6ml緩沖液C(20mM Tris-HCl(pH85)、5mM 2-巰基乙醇、100mMKCl、100mM咪唑、10％(v/v)甘油)，得到洗脫液。將該洗脫液放入透析膜(購(gòu)自Spectrum Laboratories公司)，在4℃下用1升的透析緩沖液(20mM Tris-HCl(pH7.5)、10％(v/v)甘油、1mM二硫蘇糖醇、0.1mM Na3VO4、0.1mM EGTA)透析一晚后，使用前在-80℃下保存。將透析后的部分洗脫液用于SDS電泳，對(duì)在考馬斯亮藍(lán)染色中檢測(cè)出分子量約60kDa的重組蛋白質(zhì)(His6-HGFR、N末端融合6個(gè)組氨酸的HGFR的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域)以BSA(購(gòu)自Sigma公司)作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行蛋白定量。
3.對(duì)HGFR酪氨酸激酶活性抑制作用的測(cè)定 在96孔圓底培養(yǎng)板(購(gòu)自NUNC公司、產(chǎn)品編號(hào)163320)的各孔中，加入10μl激酶反應(yīng)液(200mM Hepes(pH7.4)、80mM MgCl2、16mM MnCl2、2mM Na3VO4)、250ng的生物素結(jié)合聚(Glu4TyR1)(biotin-poly(GT)、購(gòu)自日本Schering公司)(用蒸餾用水稀釋15倍，取6μl)、30ng的His6-HGFR(用0.4％BSA溶液稀釋60倍，取10μl)和溶解于二甲基亞砜的受試物(用0.1％BSA稀釋100倍，取4μl)，總量為30μl。向其中加入10μl用蒸餾水稀釋的4μM ATP(購(gòu)自Sigma公司)，在30℃下培養(yǎng)10分鐘后，加入10μl 500mM EDTA(pH8.0)(購(gòu)自和光純藥工業(yè))，得到激酶反應(yīng)溶液。
酪氨酸磷酸化biotin-poly(GT)的檢測(cè)，采用均相時(shí)間分辨熒光分析(HTRF，Homogenous Time-Resolved Fluorescence)法(AnalyticalBiochemistry、269、94-104、1999)。即，將20μl上述激酶反應(yīng)溶液和30μl稀釋溶液(50mM Hepes(pH7.4)、20mM MgCl2、4mM MnCl2、0.5mM Na3VO4、0.1％BSA、100mM EDTA)加入96孔黑色半孔培養(yǎng)板(購(gòu)自COSTAR公司、產(chǎn)品編號(hào)3694)的各孔。向各孔中加入7.5ng標(biāo)記銪穴狀化合物(europium cryptate)的抗磷酸化酪氨酸抗體(Eu(K)-PY20、購(gòu)自日本Schering公司)(20mM Hepes(pH7.0)、0.5M KF、用0.1％BSA稀釋250倍，取25μl)和250ng標(biāo)記XL665的鏈霉親和素(streptavidin)(XL665-SA、購(gòu)自日本Schering公司)(20mM Hepes(pH7.0)、0.5M KF、用0.1％BSA稀釋62.5倍，取25μl)，立即利用呈現(xiàn)HTRF微孔板讀取儀(discovery HTRF microplate analyzer)(Packard公司制)，測(cè)定在激發(fā)波長(zhǎng)337nm下照射各孔時(shí)665nm和620nm的熒光強(qiáng)度。Biotin-poly(GT)的酪氨酸磷酸化率采用日本Schering公司的HTRF標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)法教材中記載的deltaF％值計(jì)算。即，將不加受試物只加His6-HGFR的孔的deltaF％值設(shè)為100％，而受試物和His6-HGFR都不加的孔的deltaF％值設(shè)為0％，求出加入受試物的各孔的deltaF％值的比率(％)。通過(guò)該比率(％)，計(jì)算出將HGFR激酶活性抑制50％所需的受試物的濃度(IC50)，如表7所示。
[表7] 藥理試驗(yàn)例2癌細(xì)胞株的HGFR磷酸化及HGFR表達(dá)解析 1.細(xì)胞提取液的配制 MKN-45(人胃癌細(xì)胞)購(gòu)自JCRB、MKN-74(人胃癌細(xì)胞)購(gòu)自免疫生物研究所、SNU-1(人胃癌細(xì)胞)和SNU-5(人胃癌細(xì)胞)購(gòu)自ATCC。EBC-1(人肺癌細(xì)胞)購(gòu)自Human Science財(cái)團(tuán)、A549(人肺癌細(xì)胞)購(gòu)自大日本制藥。
將各細(xì)胞在加入含10％FBS的RPMI1640培養(yǎng)基(購(gòu)自Sigma公司)的燒杯(購(gòu)自FALCON公司、產(chǎn)品編號(hào)353136)中、在5％CO2培養(yǎng)箱(37℃)中進(jìn)行培養(yǎng)。當(dāng)細(xì)胞為半融合(subconfluent)狀態(tài)時(shí)，從各燒杯中除去上清，將各燒杯用PBS洗滌2次，向其中加入1ml可溶化緩沖液(50mM Hepes(pH7.4)、150mM NaCl、10％(v/v)甘油、1％TritonX-100、1.5mM MgCl2、1mM EDTA(pH8.0)、100mM NaF、1mM PMSF、10μg/ml抑肽酶(Aprotinin)、50μg/ml亮抑肽酶(Leupeptin)、1μg/ml胃蛋白酶抑制素A(Pepstatin A)、1mM Na3VO4)。將含有該溶液的細(xì)胞用刮刀進(jìn)行回收，在4℃、15分鐘、15,000rpm的條件下進(jìn)行處理，向上清加入SDS緩沖液后，在94℃下處理5分鐘，由此使蛋白質(zhì)可溶，將其作為細(xì)胞提取液，配制成2μg/μl。
2.電泳及蛋白質(zhì)印跡 將10μg/5μl上述細(xì)胞提取液利用4-20％梯度聚丙烯酰胺凝膠(購(gòu)自第一化學(xué)藥品株式會(huì)社)進(jìn)行電泳。泳動(dòng)后，根據(jù)常規(guī)方法，轉(zhuǎn)印至PVDF膜(購(gòu)自Amersham pharmacia biotech公司)。然后，采用抗磷酸化c-Met抗體(Phospho-Met(Tyr1234/1235)Antibody、購(gòu)自CellSignaling公司、產(chǎn)品編號(hào)3126)、抗磷酸化c-Met抗體(Phospho-Met(Tyr1349)Antibody、購(gòu)自Cell Signaling公司、產(chǎn)品編號(hào)3121)、抗c-Met抗體(Met(C-12)、購(gòu)自Santa Cruz公司、產(chǎn)品編號(hào)sc-10)或抗β-肌動(dòng)蛋白抗體(MONOCLONAL ANTI-β-ACTIN CLONEAC-15、購(gòu)自Sigma公司，產(chǎn)品編號(hào)A-5441)作為一抗，采用標(biāo)記辣根過(guò)氧化物酶的抗家兔IgG抗體(anti-rabbit IgG、HRP-linkedAntibody、購(gòu)自Cell Signaling公司、產(chǎn)品編號(hào)7074)或標(biāo)記辣根過(guò)氧化物酶的抗小鼠IgG抗體(anti-rabbit IgG、HRP-linked Antibody、購(gòu)自Cell Signaling公司、產(chǎn)品編號(hào)7076)作為二抗來(lái)，對(duì)經(jīng)轉(zhuǎn)印的膜進(jìn)行免疫印跡。將膜洗滌后，用Super Signal(購(gòu)自PIERCE公司)進(jìn)行顯色。
各細(xì)胞株的HGFR自身磷酸化和HGFR的蛋白質(zhì)印跡結(jié)果如圖1所示。由圖1可知，在MKN-45、SNU-5及EBC-1中，HGFR的表達(dá)強(qiáng)，也可發(fā)現(xiàn)HGFR的磷酸化。另一方面、MKN-74，SNU-1及A549中，HGFR的表達(dá)弱、未發(fā)現(xiàn)HGFR的磷酸化。
藥理試驗(yàn)例3癌細(xì)胞株的利用FISH法的HGFR基因擴(kuò)增解析 1.探針的制作 HS BAC CLONE-CITB LIB Clone ID 13N12購(gòu)自Invitrogen公司(產(chǎn)品編號(hào)96012)。質(zhì)粒的精制按照HiSpeed Plasmid MaxiKit(購(gòu)自QIAGEN GmbH、產(chǎn)品編號(hào)12662)的步驟進(jìn)行。通過(guò)限制酶Not1切斷質(zhì)粒，用0.7％瓊脂糖凝膠進(jìn)行電泳。將進(jìn)行電泳的瓊脂糖凝膠浸入0.5％溴化乙錠溶液。采用透射儀從凝膠中切出CTB-13N12切片。從瓊脂糖凝膠中的萃取，按照QIAEX II Gel Extraction Kit(購(gòu)自QIAGEN GmbH、產(chǎn)品編號(hào)20021)的步驟進(jìn)行。13N12切片按照DIG-NICKTRANSLATION MIX(購(gòu)自Roche Applied Science、產(chǎn)品編號(hào)1745816)的步驟進(jìn)行DIG標(biāo)記。向DIG標(biāo)記的樣品中加入ssDNA(購(gòu)自Invitrogen、產(chǎn)品編號(hào)15632011)和HUMAN COT-1DNA(購(gòu)自Invitrogen、產(chǎn)品編號(hào)15279-011)。將乙醇沉淀并風(fēng)干的樣品溶解于mRNA In Situ Hybridization Solution(購(gòu)自DakoCytomation、產(chǎn)品編號(hào)S3304)中。將其用作HGFR的探針。
2.細(xì)胞涂抹標(biāo)本的制作 將2×106個(gè)細(xì)胞接種于皿中(購(gòu)自FALCON、產(chǎn)品編號(hào)353004)，在37℃下、于CO2培養(yǎng)箱中，用含10％FBS的RPMI1640培養(yǎng)基(購(gòu)自Sigma公司)培養(yǎng)一晚。加入秋水仙胺溶液(購(gòu)自和光純藥、產(chǎn)品編號(hào)045-18761)使終濃度為0.1μg/mL，進(jìn)一步培養(yǎng)8小時(shí)。除去上清，用PBS洗滌，加入0.05％TRYPSIN-EDTA，剝離細(xì)胞，加入培養(yǎng)基，較好地懸浮。將細(xì)胞懸浮液進(jìn)行離心，除去上清，將細(xì)胞沉淀在PBS中再懸浮，進(jìn)行離心處理，除去上清。將細(xì)胞沉淀懸浮于0.005M氯化鉀溶液10mL中，在室溫下靜置20分鐘。加入2mL卡諾固定液(甲醇∶乙酸＝3∶1混合)，進(jìn)行離心處理，除去上清。將細(xì)胞沉淀懸浮于10mL卡諾固定液，在室溫下靜置30分鐘。進(jìn)行離心處理，除去上清。將細(xì)胞沉淀用10mL卡諾固定液洗滌2次。將細(xì)胞沉淀懸浮于0.2mL卡諾固定液，將0.1mL細(xì)胞懸浮液滴加至載波片(購(gòu)自MATSUNAMI、產(chǎn)品編號(hào)S9411)上，在室溫下干燥一晚。將其用作細(xì)胞涂抹標(biāo)本。
3.利用FISH法的HGFR基因擴(kuò)增的解析 將細(xì)胞涂抹標(biāo)本置于60℃的微量恒溫儀(Heat Block)中2小時(shí)，使其干燥。向2xSSC溶液中加入RNaseA(購(gòu)自Nacalai、產(chǎn)品編號(hào)30141-14)使終濃度為100μg/mL，保持溫度在37℃。將標(biāo)本浸入該溶液中，在37℃下反應(yīng)1小時(shí)。用2xSSC每3分鐘洗滌標(biāo)本3次。進(jìn)一步按70％乙醇、85％乙醇、100％乙醇的順序進(jìn)行脫水操作，使標(biāo)本干燥。在10mM鹽酸溶液中溶解胃蛋白酶使終濃度為0.01％(w/v)，保持溫度在37℃。將標(biāo)本浸入該溶液中，在37℃下反應(yīng)10分鐘。3分鐘內(nèi)用PBS溶液洗滌標(biāo)本2次，再于混合有1％低聚甲醛的PBS溶液中使其反應(yīng)10分鐘，3分鐘內(nèi)用PBS溶液洗滌標(biāo)本2次。將該標(biāo)本按70％乙醇、85％乙醇、100％乙醇的順序進(jìn)行脫水操作，使標(biāo)本干燥。在干燥的標(biāo)本上加入HGFR探針3μL、和Chromosome 7 alphasatellite probe(購(gòu)自Qbiogene公司、產(chǎn)品編號(hào)PSATOOO7-R5)2μL，并用18mm×18mm的蓋玻片密封，用橡皮膠(rubber cement)覆蓋蓋玻片的周圍，固定蓋玻片。將標(biāo)本置于溫度保持在80℃的微量恒溫儀中，進(jìn)行5分鐘的熱處理。將標(biāo)本放入潤(rùn)濕箱，在37℃下培養(yǎng)16小時(shí)。取出樣品，剝離橡皮膠。在50％甲酰胺/2xSSC溶液中45℃下5分鐘內(nèi)，一邊變換溶液一邊洗滌3次。將標(biāo)本進(jìn)一步用2xSSC溶液洗滌3次，按照Fluorescent AntibodyEnhancer Set for DIG Detection(購(gòu)自Roche Applied Science、產(chǎn)品編號(hào)11768506910)的步驟對(duì)標(biāo)本進(jìn)行HGFR的探針的熒光標(biāo)記。用DAPI進(jìn)行核染色，再用18mm×18mm的蓋玻片密封。利用Axiovert200M正像顯微鏡(Zeiss)對(duì)樣品進(jìn)行鏡檢。
熒光染色圖如圖2及3所示，用于對(duì)各細(xì)胞利用FISH法的HGFR基因擴(kuò)增的研究。藍(lán)色表示核、綠色表示HGFR、紅色表示Chromosome7 alphasatellite。由圖2可知，MKN-45、SNU-5及EBC-1中、可觀察到HGFR的熒光比Chromosome 7 alphasatellite的熒光多，HGFR基因擴(kuò)增。另一方面，由圖3可知，、MKN-74、SNU-1及A549中，可觀察到Chromosome 7alphasatellite的熒光與HGFR的熒光幾乎等同，HGFR基因未擴(kuò)增。
藥理試驗(yàn)例4使用MKN-45細(xì)胞的HGFR自身磷酸化抑制作用 1.細(xì)胞提取液的配制 將人胃癌細(xì)胞(MKN-45)懸浮于含10％FBS的RPMI1640培養(yǎng)基(購(gòu)自Sigma公司)中。將該細(xì)胞懸浮液(3.3×104個(gè)/ml)以3ml/well加入細(xì)胞培養(yǎng)用6孔培養(yǎng)板(購(gòu)自FALCON公司、產(chǎn)品編號(hào)353046)中，在5％CO2培養(yǎng)箱中(37℃)培養(yǎng)72小時(shí)。培養(yǎng)后，從各孔中除去上清，加入1.8ml含有10％FBS的RPMI1640培養(yǎng)基。向其中加入0.2ml溶解于二甲基亞砜的受軾物(用含10％FBS的RPMI1640培養(yǎng)基稀釋)，在5％CO2培養(yǎng)箱中(37℃)培養(yǎng)2小時(shí)。從各孔中除去上清，再用2mlPBS洗滌各孔2次，向其中加入0.2ml可溶化緩沖液(50mM Hepes(pH7.4)、150mM NaCl、10％(v/v)甘油、1％Triton X-100、1.5mMMgCl2、1mM EDTA(pH8.0)、100mM NaF、1mM PMSF、10μg/ml抑肽酶、50μg/ml亮抑肽酶、1μg/ml胃蛋白酶抑制素A、1mM NaV3O4)。將含有該溶液的細(xì)胞用刮刀進(jìn)行回收，在4℃、15分種、15,000rpm的條件下進(jìn)行處理，向上清中加入SDS緩沖液后，在94℃下處理5分鐘，從而使蛋白質(zhì)可溶，將其作為細(xì)胞提取液，配制成5μg/10μl。
2.電泳及蛋白質(zhì)印跡 將5μg/10μl上述細(xì)胞提取液利用4-20％梯度聚丙烯酰胺凝膠(購(gòu)自第一化學(xué)藥品株式會(huì)社)進(jìn)行電泳。泳動(dòng)后，根據(jù)常規(guī)方法，轉(zhuǎn)印至PVDF膜(購(gòu)自Amersham pharmacia biotech公司)。然后，采用抗磷酸化c-Met抗體(Phospho-Met(Tyr1234/1235)Antibody、購(gòu)自CellSignaling公司、產(chǎn)品編號(hào)3126)、抗磷酸化c-Met抗體(Phospho-Met(Tyr1349)Antibody、購(gòu)自Cell Signaling公司、產(chǎn)品編號(hào)3121)、抗c-Met抗體(Met(C-12)、購(gòu)自Santa Cruz公司、產(chǎn)品編號(hào)sc-10)作為一抗，采用標(biāo)記辣根過(guò)氧化物酶的抗家兔IgG抗體(anti-rabbitIgG、HRP-linked Antibody、購(gòu)自Cell Signaling公司、產(chǎn)品編號(hào)7074)作為二抗來(lái)，對(duì)轉(zhuǎn)印的膜進(jìn)行免疫印跡。將膜洗滌后，用Super Signal(購(gòu)自PIERCE公司)進(jìn)行顯色。
將受試物的濃度改變?yōu)槎鄠€(gè)濃度梯度，各濃度下的HGFR自身磷酸化和HGFR的蛋白質(zhì)印跡結(jié)果如圖4～6所示。由圖4～6可知，本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物呈濃度依賴性地抑制HGFR的自身磷酸化。
藥理試驗(yàn)5對(duì)人癌細(xì)胞的增殖抑制作用 將6種人癌細(xì)胞分別懸浮于含10％FBS的RPMI1640培養(yǎng)基(Sigma公司購(gòu)自)中。將該細(xì)胞懸浮液(MKN-451.5×104個(gè)/ml、SNU-55×104個(gè)/ml、EBC-13×104個(gè)/ml、MKN-742.5×104個(gè)/ml、SNU-12.5×104個(gè)/ml、A5491.5×104個(gè)/ml)分別以0.1ml/well加入細(xì)胞培養(yǎng)用96孔培養(yǎng)板(購(gòu)自NUNC公司、產(chǎn)品編號(hào)167008)中，在5％CO2培養(yǎng)箱中(37℃)中培養(yǎng)一晚。培養(yǎng)后，向各孔中加入0.1ml的用含10％FBS的RPMI1640培養(yǎng)基稀釋的受試物，進(jìn)一步在5％CO2培養(yǎng)箱中(37℃)中培養(yǎng)3天。培養(yǎng)后，向各孔中加入10μl Cell Counting Kit-8(購(gòu)自DOJINDO公司、產(chǎn)品編號(hào)343-07623)，在5％CO2培養(yǎng)箱中(37℃)培養(yǎng)0.5～3小時(shí)。培養(yǎng)后，將測(cè)定波長(zhǎng)設(shè)為450nm、對(duì)照波長(zhǎng)設(shè)為660nm，使用讀板儀MTP-500(Corona電氣公司產(chǎn))測(cè)定各孔的吸光度。求出加入受試物的各孔的吸光度相對(duì)于未加入受試物的孔的吸光度的比率(％)，由該比率求出細(xì)胞增殖抑制50％所必需的受試物的濃度(IC50)，如表8所示。
[表8]
由該表可知，本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物，與HGFR不擴(kuò)增的癌細(xì)胞相比，更有效地抑制HGFR擴(kuò)增的癌細(xì)胞的細(xì)胞增殖。
藥理試驗(yàn)6對(duì)人胃癌細(xì)胞(MKN-45)腫瘤增殖抑制作用 將人胃癌細(xì)胞(MKN-45)懸浮于HBSS(購(gòu)自GIBCO BRL公司)。將該細(xì)胞懸浮液(5×107個(gè)/ml)以0.1ml的容量移植至7周齡的雌BALB/c(nu/nu)小鼠的右側(cè)腹皮下部位。在小鼠的MKN-45細(xì)胞移植部位的腫瘤體積變?yōu)?00-200mm3的時(shí)刻，進(jìn)行小鼠的分組，使各組的腫瘤體積的平均數(shù)均勻，以1日2次連日口服給予小鼠受試物，該受試物懸浮于0.5％甲基纖維素、鹽酸-葡萄糖混合溶液(0.1N鹽酸∶5％葡萄糖溶液＝1∶9)、或二甲基亞砜-Tween-葡萄糖混合溶液(二甲基亞砜∶Tween80∶5％葡萄糖溶液(含有與被檢物質(zhì)等摩爾的鹽酸)＝7∶13∶80)。在開(kāi)始給予受試物后的第5天測(cè)定腫瘤體積。腫瘤體積是利用游標(biāo)卡尺測(cè)量腫瘤的長(zhǎng)徑和短徑，以1/2×(長(zhǎng)徑×短徑×短徑)來(lái)計(jì)算。另外，以對(duì)照組(溶劑給予組)1組10只，受試物給予組1組5只來(lái)進(jìn)行。將受試物給予組的腫瘤體積相對(duì)于對(duì)照組的腫瘤體積的比例作為受試物的腫瘤增殖率(％)，如表9所示。
[表9] 由該表可知，本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物在體內(nèi)抑制HGFR擴(kuò)增的腫瘤的增殖。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性 本發(fā)明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物作為抗腫瘤劑、特別是作為針對(duì)HGFR基因擴(kuò)增的腫瘤的抗腫瘤劑有用。
序列表
<110>衛(wèi)材R&D管理有限公司
<120>對(duì)HGFR基因擴(kuò)增細(xì)胞株顯示優(yōu)異的細(xì)胞增殖抑制效果和抗腫瘤效果的吡啶衍生物或
嘧啶衍生物
<130>FP08-0059
<150>JP 2007-44424
<151>2007-02-23
<160>2
<170>PatentIn version 3.1
<210>1
<211>33
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>一個(gè)人工合成的引物序列
<400>1
ccggccggat ccaaaaagag aaagcaaatt aaa33
<210>2
<211>33
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>一個(gè)人工合成的引物序列
<400>2
ttaattctgc agctatgatg tctcccagaa gga3權(quán)利要求
1、一種預(yù)測(cè)吡啶衍生物或嘧啶衍生物的抗腫瘤效果的方法，所述方法包括以下步驟
測(cè)定腫瘤細(xì)胞中肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量的步驟，
和以測(cè)定的表達(dá)量為基礎(chǔ)、以肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量為指標(biāo)，判斷吡啶衍生物或嘧啶衍生物對(duì)所述腫瘤細(xì)胞是否有效的步驟；
吡啶衍生物或嘧啶衍生物是選自通式(I)表示的化合物中的至少一種化合物、或其鹽或它們的溶劑合物，
式中，R1表示3～10元非芳香族雜環(huán)基，所述非芳香族雜環(huán)基限于在構(gòu)成環(huán)的原子中必須含有氮原子、且從所述氮原子伸出結(jié)合鍵的非芳香族雜環(huán)基，
或者式-NR11aR11b表示的基團(tuán)，式中，R11a和R11b相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基或4～10元非芳香族雜環(huán)基，其中R11a和R11b也可以具有選自下述取代基組a或下述取代基組b中的取代基，
[取代基組a]
鹵原子、羥基、巰基、硝基、氰基和氧基，
[取代基組b]
C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基、3～10元非芳香族雜環(huán)基、C1-6烷氧基、C3-6鏈烯氧基、C3-6炔氧基、C3-10環(huán)烷氧基、C6-10芳氧基、5～10元雜芳氧基、4～10元非芳香族雜環(huán)氧基、C1-6烷硫基、C3-6鏈烯硫基、C3-6炔硫基、C3-10環(huán)烷硫基、C6-10芳硫基、5～10元雜芳硫基、4～10元非芳香族雜環(huán)硫基和式-T1-T2-T3表示的基團(tuán)，
式中，T1表示單鍵或C1-6亞烷基，
T2表示羰基、亞硫?；⒒酋；⑹?C(＝O)-O-表示的基團(tuán)、式-O-C(＝O)-表示的基團(tuán)、式-SO2-O-表示的基團(tuán)、式-O-SO2-表示的基團(tuán)、式-NRT1-表示的基團(tuán)、式-C(＝O)-NRT1-表示的基團(tuán)、式-NRT1-C(＝O)-表示的基團(tuán)、式-SO2-NRT1-表示的基團(tuán)或式-NRT1-SO2-表示的基團(tuán)，
T3表示氫原子、C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基或4～10元非芳香族雜環(huán)基，
RT1表示氫原子或C1-6烷基，
上述各基團(tuán)也可以具有選自下述取代基組c中的取代基，
[取代基組c]
鹵原子、羥基、巰基、硝基、氰基、氧基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基、3～10元非芳香族雜環(huán)基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、單-C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基，
其中，R1也可以具有選自所述取代基組a或所述取代基組b中的取代基；
R2和R3表示氫原子；
R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氨基、單-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、式-CO-R12表示的基團(tuán)，式中，R12表示氫原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基；
R8表示氫原子或C1-6烷基；
R9表示3～10元非芳香族雜環(huán)基，所述非芳香族雜環(huán)基限于構(gòu)成環(huán)的原子中必須含有氮原子、且從所述氮原子伸出結(jié)合鍵的非芳香族雜環(huán)基；或式-NR11aR11b表示的基團(tuán)，式中，R11a和R11b表示與上述定義相同的含義，
其中，R9也可以具有選自所述取代基組a或所述取代基組b中的取代基；
n表示1至2的整數(shù)；
X表示式-C(R10)＝表示的基團(tuán)或氮原子，式中，R10表示氫原子、鹵原子、氰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、式-CO-R12表示的基團(tuán)，其中，R12表示與上述定義相同的含義。
2、如權(quán)利要求1所述的方法，其中，測(cè)定肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量的方法是免疫學(xué)方法。
3、如權(quán)利要求2所述的方法，其中，免疫學(xué)方法是免疫染色法。
4、如權(quán)利要求1所述的方法，其中，測(cè)定肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量的方法是測(cè)定基因表達(dá)量的方法。
5、如權(quán)利要求4所述的方法，其中，測(cè)定基因表達(dá)量的方法是基因擴(kuò)增測(cè)定法。
6、如權(quán)利要求5所述的方法，其中，基因擴(kuò)增測(cè)定法是熒光原位雜交法。
7、如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是可以具有選自權(quán)利要求1所述的取代基組a或取代基組b中的取代基的3～10元非芳香族雜環(huán)基，所述非芳香組雜環(huán)基限于構(gòu)成環(huán)的原子中必須含有氮原子、且從所述氮原子伸出結(jié)合鍵的非芳香族雜環(huán)基。
8、如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是可以具有選自權(quán)利要求1所述的取代基組a或取代基組b中的取代基的式(II)表示的基團(tuán)，
式中，a表示1～4的整數(shù)；
或者是可以具有選自權(quán)利要求1所述的取代基組a或取代基組b中的取代基的式(III)表示的基團(tuán)，
式中，b表示1～3的整數(shù)，Z表示氧原子、硫原子、羰基、磺酰基或式-NRZ-表示的基團(tuán)，式中，RZ表示氫原子或C1-6烷基。
9、如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是可以具有選自下述取代基組d的取代基的氮雜環(huán)丁烷-1-基、可以具有選自下述取代基組d的取代基的吡咯烷-1-基、可以具有選自下述取代基組d的取代基的哌啶-1-基、可以具有選自下述取代基組d的取代基的氮雜環(huán)庚烷-1-基、可以具有選自下述取代基組d的取代基的哌嗪-1-基、可以具有選自下述取代基組d的取代基的二氮雜環(huán)庚烷-1-基、可以具有選自下述取代基組d的取代基的嗎啉-4-基、可以具有選自下述取代基組d的取代基的硫代嗎啉-4-基、可以具有選自下述取代基組d的取代基的1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基，
[取代基組d]
由鹵原子、羥基、巰基、氰基、甲酰基、氧基、C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氨基、單-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚烷基和式-T4-T5表示的基團(tuán)組成，所述各基團(tuán)也可以具有羥基、C1-6烷基、二-C1-6烷基氨基、氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基，
式-T4-T5中，T4表示羰基或磺?；?，T5表示C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、羥基、C1-6烷氧基、氨基、單-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基。
10、如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是可以具有選自下述取代基組e中的取代基的氮雜環(huán)丁烷-1-基、可以具有選自下述取代基組e中的取代基的吡咯烷-1-基、可以具有選自下述取代基組e中的取代基的哌啶-1-基、可以具有選自下述取代基組e中的取代基的哌嗪-1-基、可以具有選自下述取代基組e中的取代基的二氮雜環(huán)庚烷-1-基、或可以具有選自下述取代基組e中的取代基的嗎啉-4-基，
[取代基組e]
由甲基、乙基、二甲基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基組成，所述各基團(tuán)也可以具有羥基、甲基、二甲基氨基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。
11、如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是可以具有選自下述取代基組g中的取代基的氮雜環(huán)丁烷-1-基、可以具有選自下述取代基組g中的取代基的吡咯烷-1-基、可以具有選自下述取代基組g中的取代基的哌啶-1-基或可以具有選自下述取代基組g中的取代基的哌嗪-1-基，
[取代基組g]
由二甲基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基和哌啶-1-基甲基組成，所述各基團(tuán)也可以具有甲基或二甲基氨基。
12、如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是式-NR11aR11b表示的基團(tuán)，式中，R11a和R11b表示與權(quán)利要求1所述的R11a和R11b相同的含義。
13、如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是式-NR11cR11d表示的基團(tuán)，式中，R11c表示氫原子或C1-6烷基，R11d表示C1-6烷基或式IV表示的基團(tuán)，
式中，c表示1～3的整數(shù)，Z1表示氧原子、硫原子、羰基、磺?；蚴?NRZ1-表示的基團(tuán)，式中，RZ1表示氫原子或C1-6烷基，
其中，R11d也可以具有選自權(quán)利要求1所述的取代基組a或取代基組b中的取代基。
14、如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是式-NR11eR11f表示的基團(tuán)，式中，R11e表示氫原子或C1-6烷基，R11f表示C1-6烷基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氫吡喃-4-基，其中，R11f也可以具有選自權(quán)利要求9所述的取代基組d中的取代基。
15、如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是式-NR11gR11h表示的基團(tuán)，式中，R11g表示氫原子或甲基，R11h表示正丙基、正丁基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氫吡喃-4-基，其中，R11h也可以具有選自下述取代基組f中的取代基，
[取代基組f]
由甲基、乙基、正丙基、乙?；?、二甲基氨基、二乙基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基和哌嗪基組成，所述各基團(tuán)也可具有甲基或二甲基氨基。
16、如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是式-N(CH3)R11i表示的基團(tuán)，式中，R11i表示正丙基、正丁基、吡咯烷-3-基或哌啶-4-基，其中，R11i具有選自下述取代基組h中的取代基，
[取代基組h]
二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基和1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基。
17、如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是-N(CH3)R11j表示的基團(tuán)，式中，R11j表示1-甲基哌啶-4-基或1-乙基哌啶-4-基。
18、如權(quán)利要求1～17中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氫原子、鹵原子或C1-6烷基。
19、如權(quán)利要求1～18中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R8是氫原子。
20、如權(quán)利要求1～19中任一項(xiàng)所述的方法，其中，X是式-C(R10a)＝表示的基團(tuán)，式中，R10a表示氫原子、鹵原子或氰基。
21、如權(quán)利要求1～19中任一項(xiàng)所述的方法，其中，X是氮原子。
22、如權(quán)利要求1～21中任一項(xiàng)所述的方法，其中，n是1。
23、如權(quán)利要求1～22中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R9是可以具有選自權(quán)利要求1所述的取代基組a或取代基組b中的取代基的單-C1-6烷基氨基、可以具有選自權(quán)利要求1所述的取代基組a或取代基組b中的取代基的單-C3-10環(huán)烷基氨基、可以具有選自權(quán)利要求1所述的取代基組a或取代基組b中的取代基的單-C6-10芳基氨基、可以具有選自權(quán)利要求1所述的取代基組a或取代基組b中的取代基的單-5～10元雜芳基氨基或可以具有選自權(quán)利要求1所述的取代基組a或取代基組b中的取代基的單-4～10元非芳香族雜環(huán)氨基。
24、如權(quán)利要求1～22中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R9是可以具有選自權(quán)利要求1所述的取代基組a或取代基組b中的取代基的單-C3-10環(huán)烷基氨基或可以具有選自權(quán)利要求1所述的取代基組a或取代基組b中的取代基的單-C6-10芳基氨基。
25、如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的方法，其中，通式(I)表示的化合物如下所示
(1)N-[4-({2-[({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(2)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(3)N-(4-氟苯基)-N’-{2-氟-4-[(2-{[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(4)N-[4-({2-[({4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(5)N-{4-[(2-{[(4-氮雜環(huán)丁烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(6)N-[4-({2-[({4-[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(7)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(8)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(9)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(10)N-(4-{[2-({[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(11)N-(4-{[2-({[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(12)N-(4-氟苯基)-N’-(2-氟-4-{[2-({[4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(13)N-(4-{[2-({[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(14)N-(4-{[2-({[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(15)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-苯基環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(16)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-苯基環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(17)N-[4-({2-[({4-[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-苯基環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(18)N-(4-{[2-({[(1-乙基哌啶-4-基)(甲基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-苯基環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(19)N-[4-({2-[(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(20)N-(4-氟苯基)-N’-[2-氟-4-({2-[(吡咯烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(21)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(22)N-[4-({2-[(1，3’-二氮雜環(huán)丁烷-1’-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(23)N-(2-氟-4-{[2-({[3-(羥基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(24)N-(4-{[2-({[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(25)N-[4-({2-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(26)N-{2-氟-4-[(2-{[(4-羥基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(27)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(28)N-(2-氟-4-{[2-({[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(29)N-(2-氟-4-{[2-({[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(30)N-[4-({2-[(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2，5-二氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(31)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(32)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(33)N-[2，5-二氟-4-({2-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(34)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(35)N-{4-[(2-{[3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(36)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[3-(羥基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(37)N-{2，5-二氟-4-[(4-{[(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]氨基}嘧啶-6-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(38)N-[4-({4-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}羰基)氨基]嘧啶-6-基}氧基)-2，5-二氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(39)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[3-(羥基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(40)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(41)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(42)N-(4-{[2-({[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2，5-二氟苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(43)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(44)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(4-羥基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(45)N-{4-[(2-{[(4-氮雜環(huán)丁烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]氧基}-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(46)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[3-(2-二甲基氨基乙酰氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(47)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(48)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、或
(49)N-(3-氟-4-{[6-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺。
26、如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的方法，其中，通式(I)表示的化合物如下所示
(1)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(2)N-[4-({2-[(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(3)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(4)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(5)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、或
(6)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[3-(羥基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺。
27、一種檢測(cè)吡啶衍生物或嘧啶衍生物的腫瘤細(xì)胞敏感性的方法，所述方法包括如下步驟
測(cè)定給予吡啶衍生物或嘧啶衍生物的前后取自腫瘤患者的腫瘤細(xì)胞中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量的步驟，
和當(dāng)給予吡啶衍生物或嘧啶衍生物后的腫瘤細(xì)胞中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量比給予吡啶衍生物或嘧啶衍生物前的腫瘤細(xì)胞中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量低時(shí)，判斷所述腫瘤細(xì)胞對(duì)吡啶衍生物或嘧啶衍生物為高敏感性的步驟；
吡啶衍生物或嘧啶衍生物是選自通式(I)表示的化合物中的至少一種化合物、或其鹽或它們的溶劑合物，
式中，R1表示3～10元非芳香族雜環(huán)基，所述非芳香族雜環(huán)基限于構(gòu)成環(huán)的原子中必須含有氮原子、且從所述氮原子伸出結(jié)合鍵的非芳香族雜環(huán)式基，
或者式-NR11aR11b表示的基團(tuán)，式中，R11a和R11b相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基或4～10元非芳香族雜環(huán)基，其中，R11a和R11b也可以具有選自下述取代基組a或下述取代基組b中的取代基，
[取代基組a]
鹵原子、羥基、巰基、硝基、氰基和氧基，
[取代基組b]
C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基、3～10元非芳香族雜環(huán)基、C1-6烷氧基、C3-6鏈烯氧基、C3-6炔氧基、C3-10環(huán)烷氧基、C6-10芳氧基、5～10元雜芳氧基、4～10元非芳香族雜環(huán)氧基、C1-6烷硫基、C3-6鏈烯硫基、C3-6炔硫基、C3-10環(huán)烷硫基、C6-10芳硫基、5～10元雜芳硫基、4～10元非芳香族雜環(huán)硫基和式-T1-T2-T3表示的基團(tuán)，
式中，T1表示單鍵或C1-6亞烷基，
T2表示羰基、亞硫酰基、磺酰基、式-C(＝O)-O-表示的基團(tuán)、式-O-C(＝O)-表示的基團(tuán)、式-SO2-O-表示的基團(tuán)、式-O-SO2-表示的基團(tuán)、式-NRT1-表示的基團(tuán)、式-C(＝O)-NRT1-表示的基團(tuán)、式-NRT1-C(＝O)-表示的基團(tuán)、式-SO2-NRT1-表示的基團(tuán)或式-NRT1-SO2-表示的基團(tuán)，
T3表示氫原子、C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基或4～10元非芳香族雜環(huán)基，
RT1表示氫原子或C1-6烷基，
上述各基團(tuán)也可以具有選自下述取代基組c中的取代基，
[取代基組c]
鹵原子、羥基、巰基、硝基、氰基、氧基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基、3～10元非芳香族雜環(huán)基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、單-C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基，
其中，R1也可以具有選自所述取代基組a或所述取代基組b中的取代基；
R2和R3表示氫原子；
R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氨基、單-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、式-CO-R12表示的基團(tuán)，式中，R12表示氫原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基；
R8表示氫原子或C1-6烷基；
R9表示3～10元非芳香族雜環(huán)基，所述非芳香族雜環(huán)基限于構(gòu)成環(huán)的原子中必須含有氮原子、且從所述氮原子伸出結(jié)合鍵的非芳香族雜環(huán)式基；或式-NR11aR11b表示的基團(tuán)，式中，R11a和R11b表示與上述定義相同的含義；
其中，R9可以具有選自所述取代基組a或所述取代基組b中的取代基；
n表示1至2的整數(shù)；
X表示式-C(R10)＝表示的基團(tuán)或氮原子，式中，R10表示氫原子、鹵原子、氰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、式-CO-R12表示的基團(tuán)，其中，R12表示與上述定義相同的含義。
28、如權(quán)利要求27所述的方法，其中，測(cè)定肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量的方法是免疫學(xué)方法。
29、如權(quán)利要求28所述的方法，其中，免疫學(xué)方法是免疫染色法。
30、如權(quán)利要求27所述的方法，其中，測(cè)定肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量的方法是測(cè)定基因表達(dá)量的方法。
31、如權(quán)利要求30所述的方法，其中，測(cè)定基因表達(dá)量的方法是基因擴(kuò)增測(cè)定法。
32、如權(quán)利要求31所述的方法，其中，基因擴(kuò)增測(cè)定法是熒光原位雜交法。
33、如權(quán)利要求27～32中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是可以具有選自權(quán)利要求27所述的取代基組a或取代基組b中的取代基的3～10元非芳香族雜環(huán)基，所述非芳香族雜環(huán)基限于構(gòu)成環(huán)的原子中必須含有氮原子、且從所述氮原子伸出結(jié)合鍵的非芳香族雜環(huán)基。
34、如權(quán)利要求27～32中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是可以具有選自權(quán)利要求27所述的取代基組a或取代基組b中的取代基的式(II)表示的基團(tuán)，
式中，a表示1～4的整數(shù)；
或者可以具有選自權(quán)利要求27所述的取代基組a或取代基組b中的取代基的式(III)表示的基團(tuán)，
式中，b表示1～3的整數(shù)，Z表示氧原子、硫原子、羰基、磺?；蚴?NRZ-表示的基團(tuán)，式中，RZ表示氫原子或C1-6烷基。
35、如權(quán)利要求27～32中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是可以具有選自下述取代基組d中的取代基的氮雜環(huán)丁烷-1-基、可以具有選自下述取代基組d中的取代基的吡咯烷-1-基、可以具有選自下述取代基組d中的取代基的哌啶-1-基、可以具有選自下述取代基組d中的取代基的氮雜環(huán)庚烷-1-基、可以具有選自下述取代基組d中的取代基的哌嗪-1-基、可以具有選自下述取代基組d中的取代基的二氮雜環(huán)庚烷-1-基、可以具有選自下述取代基組d中的取代基的嗎啉-4-基、可以具有選自下述取代基組d中的取代基的硫代嗎啉-4-基、可以具有選自下述取代基組d中的取代基的1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基，
[取代基組d]
由鹵原子、羥基、巰基、氰基、甲?；?、氧基、C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氨基、單-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚烷基和式-T4-T5表示的基團(tuán)組成，所述各基團(tuán)也可以具有羥基、C1-6烷基、二-C1-6烷基氨基、氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基，
式-T4-T5中，T4表示羰基或磺?；?，T5表示C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、羥基、C1-6烷氧基、氨基、單-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基。
36、如權(quán)利要求27～32中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是可以具有選自下述取代基組e中的取代基的氮雜環(huán)丁烷-1-基、可以具有選自下述取代基組e中的取代基的吡咯烷-1-基、可以具有選自下述取代基組e中的取代基的哌啶-1-基、可以具有選自下述取代基組e中的取代基的哌嗪-1-基、可以具有選自下述取代基組e中的取代基的二氮雜環(huán)庚烷-1-基、可以具有選自下述取代基組e中的取代基的嗎啉-4-基，
[取代基組e]
由甲基、乙基、二甲基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基組成，所述各基團(tuán)也可具有羥基、甲基、二甲基氨基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。
37、如權(quán)利要求27～32中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是可以具有選自下述取代基組g中的取代基的氮雜環(huán)丁烷-1-基、可以具有選自下述取代基組g中的取代基的吡咯烷-1-基、可以具有選自下述取代基組g中的取代基的哌啶-1-基或可以具有選自下述取代基組g中的取代基的哌嗪-1-基，
[取代基組g]
由二甲基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基和哌啶-1-基甲基組成，所述各基團(tuán)也可以具有甲基或二甲基氨基。
38、如權(quán)利要求27～32中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是式-NR11aR11b表示的基團(tuán)，式中，R11a和R11b表示與權(quán)利要求1所述的R11a和R11b相同的含義。
39、如權(quán)利要求27～32中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是式-NR11cR11d表示的基團(tuán)，式中，R11c表示氫原子或C1-6烷基，R11d表示C1-6烷基或式IV表示的基團(tuán)，
式中，c表示1～3的整數(shù)，Z1表示氧原子、硫原子、羰基、磺?；蚴?NRZ1-表示的基團(tuán)式中，RZ1表示氫原子或C1-6烷基，
其中，R11d也可以具有選自權(quán)利要求27所述的取代基組a或取代基組b中的取代基。
40、如權(quán)利要求27～32中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是式-NR11eR11f表示的基團(tuán)，式中，R11e表示氫原子或C1-6烷基，R11f表示C1-6烷基或吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氫吡喃-4-基，其中，R11f也可以具有選自權(quán)利要求35所述的取代基組d中的取代基。
41、如權(quán)利要求27～32中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是式-NR11gR11h表示的基團(tuán)，式中，R11g表示氫原子或甲基，R11h表示正丙基、正丁基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氫吡喃-4-基，其中，R11h也可以具有選自下述取代基組f中的取代基，
[取代基組f]
由甲基、乙基、正丙基、乙酰基、二甲基氨基、二乙基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基和哌嗪基組成，所述各基團(tuán)也可具有甲基或二甲基氨基。
42、如權(quán)利要求27～32中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是式-N(CH3)R11i表示的基團(tuán)，式中，R11i表示正丙基、正丁基、吡咯烷-3-基或哌啶-4-基，其中，R11i具有選自下述取代基組h中的取代基，
[取代基組h]
二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基和1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基。
43、如權(quán)利要求27～32中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是-N(CH3)R11j表示的基團(tuán)，式中，R11j表示1-甲基哌啶-4-基或1-乙基哌啶-4-基。
44、如權(quán)利要求27～43中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氫原子、鹵原子或C1-6烷基。
45、如權(quán)利要求27～44中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R8是氫原子。
46、如權(quán)利要求27～45中任一項(xiàng)所述的方法，其中，X是式-C(R10a)＝表示的基團(tuán)，式中、R10a表示氫原子、鹵原子或氰基。
47、如權(quán)利要求27～45中任一項(xiàng)所述的方法，其中，X是氮原子。
48、如權(quán)利要求27～47中任一項(xiàng)所述的方法，其中，n是1。
49、如權(quán)利要求27～48中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R9是可以具有選自權(quán)利要求27所述的取代基組a或取代基組b中的取代基的單-C1-6烷基氨基、可以具有選自權(quán)利要求27所述的取代基組a或取代基組b中的取代基的單-C3-10環(huán)烷基氨基、可以具有選自權(quán)利要求27所述的取代基組a或取代基組b中的取代基的單-C6-10芳基氨基、可以具有選自權(quán)利要求27所述的取代基組a或取代基組b中的取代基的單-5～10元雜芳基氨基或可以具有選自權(quán)利要求27所述的取代基組a或取代基組b中的取代基的單-4～10元非芳香族雜環(huán)氨基。
50、如權(quán)利要求27～48中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R9是可以具有選自權(quán)利要求27所述的取代基組a或取代基組b中的取代基的單-C3-10環(huán)烷基氨基或可以具有選自權(quán)利要求27所述的取代基組a或取代基組b中的取代基的單-C6-10芳基氨基。
51、如權(quán)利要求27～32中任一項(xiàng)所述的方法，其中，通式(I)表示的化合物如下所示
(1)N-[4-({2-[({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(2)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(3)N-(4-氟苯基)-N’-{2-氟-4-[(2-{[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(4)N-[4-({2-[({4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(5)N-{4-[(2-{[(4-氮雜環(huán)丁烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(6)N-[4-({2-[({4-[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(7)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(8)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(9)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(10)N-(4-{[2-({[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(11)N-(4-{[2-({[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(12)N-(4-氟苯基)-N’-(2-氟-4-{[2-({[4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(13)N-(4-{[2-({[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(14)N-(4-{[2-({[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(15)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-苯基環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(16)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-苯基環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(17)N-[4-({2-[({4-[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-苯基環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(18)N-(4-{[2-({[(1-乙基哌啶-4-基)(甲基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-苯基環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(19)N-[4-({2-[(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(20)N-(4-氟苯基)-N’-[2-氟-4-({2-[(吡咯烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(21)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(22)N-[4-({2-[(1，3’-二氮雜環(huán)丁烷-1’-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(23)N-(2-氟-4-{[2-({[3-(羥基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(24)N-(4-{[2-({[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(25)N-[4-({2-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(26)N-{2-氟-4-[(2-{[(4-羥基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(27)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(28)N-(2-氟-4-{[2-({[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(29)N-(2-氟-4-{[2-({[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(30)N-[4-({2-[(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2，5-二氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(31)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(32)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(33)N-[2，5-二氟-4-({2-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(34)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(35)N-{4-[(2-{[3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(36)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[3-(羥基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(37)N-{2，5-二氟-4-[(4-{[(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]氨基}嘧啶-6-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(38)N-[4-({4-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}羰基)氨基]嘧啶-6-基}氧基)-2，5-二氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(39)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[3-(羥基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(40)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(41)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(42)N-(4-{[2-({[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2，5-二氟苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(43)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(44)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(4-羥基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(45)N-{4-[(2-{[(4-氮雜環(huán)丁烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]氧基}-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(46)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[3-(2-二甲基氨基乙酰氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(47)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(48)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、或
(49)N-(3-氟-4-{[6-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺。
52、如權(quán)利要求27～32中任一項(xiàng)所述的方法，其中，通式(I)表示的化合物如下所示
(1)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(2)N-[4-({2-[(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(3)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(4)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(5)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、或
(6)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[3-(羥基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺。
53、一種針對(duì)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)增強(qiáng)的腫瘤的藥物組合物，所述藥物組合物含有選自通式(I)表示的化合物中的至少一種化合物、或其鹽或它們的溶劑合物，
式中，R1表示3～10元非芳香族雜環(huán)基，所述非芳香族雜環(huán)基限于構(gòu)成環(huán)的原子中必須含有氮原子、且從所述氮原子伸出結(jié)合鍵的非芳香族雜環(huán)基，
或者式-NR11aR11b表示的基團(tuán)，式中，R11a和R11b相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基或4～10元非芳香族雜環(huán)基，其中，R11a和R11b也可以具有選自下述取代基組a或下述取代基組b中的取代基，
[取代基組a]
鹵原子、羥基、巰基、硝基、氰基和氧基；
[取代基組b]
C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基、3～10元非芳香族雜環(huán)基、C1-6烷氧基、C3-6鏈烯氧基、C3-6炔氧基、C3-10環(huán)烷氧基、C6-10芳氧基、5～10元雜芳氧基、4～10元非芳香族雜環(huán)氧基、C1-6烷硫基、C3-6鏈烯硫基、C3-6炔硫基、C3-10環(huán)烷硫基、C6-10芳硫基、5～10元雜芳硫基、4～10元非芳香族雜環(huán)硫基和式-T1-T2-T3表示的基團(tuán)，
式中，T1表示單鍵或C1-6亞烷基，
T2表示羰基、亞硫?；?、磺酰基、式-C(＝O)-O-表示的基團(tuán)、式-O-C(＝O)-表示的基團(tuán)、式-SO2-O-表示的基團(tuán)、式-O-SO2-表示的基團(tuán)、式-NRT1-表示的基團(tuán)、式-C(＝O)-NRT1-表示的基團(tuán)、式-NRT1-C(＝O)-表示的基團(tuán)、式-SO2-NRT1-表示的基團(tuán)或式-NRT1-SO2-表示的基團(tuán)，
T3表示氫原子、C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基或4～10元非芳香族雜環(huán)基，
RT1表示氫原子或C1-6烷基，
所述各基團(tuán)也可以具有選自下述取代基組c中的取代基，
[取代基組c]
鹵原子、羥基、巰基、硝基、氰基、氧基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基、3～10元非芳香族雜環(huán)基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、單-C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基；
其中，R1也可以具有選自所述取代基組a或所述取代基組b中的取代基；
R2和R3表示氫原子；
R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氨基、單-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、式-CO-R12表示的基團(tuán)，式中，R12表示氫原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基；
R8表示氫原子或C1-6烷基；
R9表示3～10元非芳香族雜環(huán)基，所述非芳香族雜環(huán)基限于構(gòu)成環(huán)的原子中必須含有氮原子、且從所述氮原子伸出結(jié)合鍵的非芳香族雜環(huán)式基；或者式-NR11aR11b表示的基團(tuán)，式中，R11a和R11b表示與上述定義相同的含義，
其中，R9可以具有選自所述取代基組a或所述取代基組b中的取代基；
n表示1至2的整數(shù)；
X表示式-C(R10)＝表示的基團(tuán)或氮原子，式中，R10表示氫原子、鹵原子、氰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、式-CO-R12表示的基團(tuán)，其中，R12表示與上述定義相同的含義。
54、一種針對(duì)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)增強(qiáng)的腫瘤的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體抑制劑，所述肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體抑制劑含有選自通式(I)表示的化合物中的至少一種化合物、或其鹽或它們的溶劑合物，
式中，R1表示3～10元非芳香族雜環(huán)基，所述非芳香族雜環(huán)基限于構(gòu)成環(huán)的原子中必須含有氮原子、且從所述氮原子伸出結(jié)合鍵的非芳香族雜環(huán)式基，
或者式-NR11aR11b表示的基團(tuán)，式中，R11a和R11b相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基或4～10元非芳香族雜環(huán)基，其中，R11a和R11b也可以具有選自下述取代基組a或下述取代基組b中的取代基，
[取代基組a]
鹵原子、羥基、巰基、硝基、氰基和氧基；
[取代基組b]
C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基、3～10元非芳香族雜環(huán)基、C1-6烷氧基、C3-6鏈烯氧基、C3-6炔氧基、C3-10環(huán)烷氧基、C6-10芳氧基、5～10元雜芳氧基、4～10元非芳香族雜環(huán)氧基、C1-6烷硫基、C3-6鏈烯硫基、C3-6炔硫基、C3-10環(huán)烷硫基、C6-10芳硫基、5～10元雜芳硫基、4～10元非芳香族雜環(huán)硫基和式-T1-T2-T3表示的基團(tuán)，
式中，T1表示單鍵或C1-6亞烷基，
T2表示羰基、亞硫?；?、磺?；?、式-C(＝O)-O-表示的基團(tuán)、式-O-C(＝O)-表示的基團(tuán)、式-SO2-O-表示的基團(tuán)、式-O-SO2-表示的基團(tuán)、式-NRT1-表示的基團(tuán)、式-C(＝O)-NRT1-表示的基團(tuán)、式-NRT1-C(＝O)-表示的基團(tuán)、式-SO2-NRT1-表示的基團(tuán)或式-NRT1-SO2-表示的基團(tuán)，
T3表示氫原子、C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基或4～10元非芳香族雜環(huán)基，
RT1表示氫原子或C1-6烷基，
上述各基團(tuán)也可以具有選自下述取代基組c中的取代基，
[取代基組c]
鹵原子、羥基、巰基、硝基、氰基、氧基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基、3～10元非芳香族雜環(huán)基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、單-C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基，
其中，R1也可以具有選自所述取代基組a或所述取代基組b中的取代基；
R2和R3表示氫原子；
R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氨基、單-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、式-CO-R12表示的基團(tuán)，式中，R12表示氫原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基；
R8表示氫原子或C1-6烷基；
R9表示3～10元非芳香族雜環(huán)基，所述非芳香族雜環(huán)基限于構(gòu)成環(huán)的原子中必須含有氮原子、且從所述氮原子伸出結(jié)合鍵的非芳香族雜環(huán)式基；或者式-NR11aR11b表示的基團(tuán)，式中，R11a和R11b表示與上述定義相同的含義，
其中，R9也可以具有選自所述取代基組a或所述取代基組b中的取代基；
n表示1至2的整數(shù)；
X表示式-C(R10)＝表示的基團(tuán)或氮原子，式中，R10表示氫原子、鹵原子、氰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、式-CO-R12表示的基團(tuán)，其中，R12表示與上述定義相同的含義。
55、一種針對(duì)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)增強(qiáng)的腫瘤的抗腫瘤劑，所述抗腫瘤劑含有選自通式(I)表示的化合物中的至少一種化合物、或其鹽或它們的溶劑合物，
式中，R1表示3～10元非芳香族雜環(huán)基，所述非芳香族雜環(huán)基限于構(gòu)成環(huán)的原子中必須含有氮原子、且從所述氮原子伸出結(jié)合鍵的非芳香族雜環(huán)式基，
或者式-NR11aR11b表示的基團(tuán)，式中，R11a和R11b相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基或4～10元非芳香族雜環(huán)基，其中，R11a和R11b也可以具有選自下述取代基組a或下述取代基組b中的取代基，
[取代基組a]
鹵原子、羥基、巰基、硝基、氰基和氧基，
[取代基組b]
C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基、3～10元非芳香族雜環(huán)基、C1-6烷氧基、C3-6鏈烯氧基、C3-6炔氧基、C3-10環(huán)烷氧基、C6-10芳氧基、5～10元雜芳氧基、4～10元非芳香族雜環(huán)氧基、C1-6烷硫基、C3-6鏈烯硫基、C3-6炔硫基、C3-10環(huán)烷硫基、C6-10芳硫基、5～10元雜芳硫基、4～10元非芳香族雜環(huán)硫基和式-T1-T2-T3表示的基團(tuán)，
式中，T1表示單鍵或C1-6亞烷基，
T2表示羰基、亞硫?；?、磺?；?、式-C(＝O)-O-表示的基團(tuán)、式-O-C(＝O)-表示的基團(tuán)、式-SO2-O-表示的基團(tuán)、式-O-SO2-表示的基團(tuán)、式-NRT1-表示的基團(tuán)、式-C(＝O)-NRT1-表示的基團(tuán)、式-NRT1-C(＝O)-表示的基團(tuán)、式-SO2-NRT1-表示的基團(tuán)或式-NRT1-SO2-表示的基團(tuán)，
T3表示氫原子、C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基或4～10元非芳香族雜環(huán)基，
RT1表示氫原子或C1-6烷基，
上述各基團(tuán)可以具有選自下述取代基組c中的取代基，
[取代基組c]
鹵原子、羥基、巰基、硝基、氰基、氧基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基、3～10元非芳香族雜環(huán)基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、單-C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基，
其中，R1也可以具有選自所述取代基組a或所述取代基組b中的取代基；
R2和R3表示氫原子；
R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氨基、單-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、式-CO-R12表示的基團(tuán)，式中，R12表示氫原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基；
R8表示氫原子或C1-6烷基；
R9表示3～10元非芳香族雜環(huán)基，所述非芳香族雜環(huán)基限于構(gòu)成環(huán)的原子中必須含有氮原子、且從所述氮原子伸出結(jié)合鍵的非芳香族雜環(huán)式基；或式-NR11aR11b表示的基團(tuán)，式中，R11a和R11b表示與上述定義相同的含義，
其中，R9也可以具有選自所述取代基組a或所述取代基組b中的取代基；
n表示1至2的整數(shù)；
X表示式-C(R10)＝表示的基團(tuán)或氮原子，式中，R10表示氫原子、鹵原子、氰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、式-CO-R12表示的基團(tuán)，其中，R12表示與上述定義相同的含義。
56、一種向腫瘤患者給予吡啶衍生物或嘧啶衍生物的方法，所述方法包括以下步驟
測(cè)定腫瘤患者的腫瘤細(xì)胞中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量的步驟，
和以測(cè)定的表達(dá)量為基礎(chǔ)、以肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量為指標(biāo)，判斷吡啶衍生物或嘧啶衍生物對(duì)所述腫瘤細(xì)胞是否有效的步驟，
和當(dāng)判斷為有效時(shí)向該腫瘤患者給予吡啶衍生物或嘧啶衍生物的步驟；
吡啶衍生物或嘧啶衍生物是選自通式(I)表示的化合物中的至少一種化合物、或其鹽或它們的溶劑合物，
式中，R1表示3～10元非芳香族雜環(huán)基，所述非芳香族雜環(huán)基限于構(gòu)成環(huán)的原子中必須含有氮原子、且從所述氮原子伸出結(jié)合鍵的非芳香族雜環(huán)基，
或者式-NR11aR11b表示的基團(tuán)，式中，R11a和R11b相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基或4～10元非芳香族雜環(huán)基，其中，R11a和R11b也可以具有選自下述取代基組a或下述取代基組b中的取代基，
[取代基組a]
鹵原子、羥基、巰基、硝基、氰基和氧基，
[取代基組b]
C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基、3～10元非芳香族雜環(huán)基、C1-6烷氧基、C3-6鏈烯氧基、C3-6炔氧基、C3-10環(huán)烷氧基、C6-10芳氧基、5～10元雜芳氧基、4～10元非芳香族雜環(huán)氧基、C1-6烷硫基、C3-6鏈烯硫基、C3-6炔硫基、C3-10環(huán)烷硫基、C6-10芳硫基、5～10元雜芳硫基、4～10元非芳香族雜環(huán)硫基和式-T1-T2-T3表示的基團(tuán)，
式中，T1表示單鍵或C1-6亞烷基，
T2表示羰基、亞硫?；?、磺?；⑹?C(＝O)-O-表示的基團(tuán)、式-O-C(＝O)-表示的基團(tuán)、式-SO2-O-表示的基團(tuán)、式-O-SO2-表示的基團(tuán)、式-NRT1-表示的基團(tuán)、式-C(＝O)-NRT1-表示的基團(tuán)、式-NRT1-C(＝O)-表示的基團(tuán)、式-SO2-NRT1-表示的基團(tuán)或式-NRT1-SO2-表示的基團(tuán)，
T3表示氫原子、C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基或4～10元非芳香族雜環(huán)基，
RT1表示氫原子或C1-6烷基，
上述各基團(tuán)也可以具有選自下述取代基組c中的取代基，
[取代基組c]
鹵原子、羥基、巰基、硝基、氰基、氧基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基、3～10元非芳香族雜環(huán)基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、單-C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基，
其中，R1也可以具有選自所述取代基組a或所述取代基組b中的取代基；
R2和R3表示氫原子；
R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氨基、單-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、式-CO-R12表示的基團(tuán)，式中，R12表示氫原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基；
R8表示氫原子或C1-6烷基；
R9表示3～10元非芳香族雜環(huán)基，所述非芳香族雜環(huán)基限于構(gòu)成環(huán)的原子中必須含有氮原子、且從所述氮原子伸出結(jié)合鍵的非芳香族雜環(huán)式基；或式-NR11aR11b表示的基團(tuán)，式中，R11a和R11b表示與上述定義相同的含義，
其中，R9也可以具有選自所述取代基組a或所述取代基組b中的取代基；
n表示1至2的整數(shù)；
X表示式-C(R10)＝表示的基團(tuán)或氮原子，式中，R10表示氫原子、鹵原子、氰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、式-CO-R12表示的基團(tuán)，其中，R12表示與上述定義相同的含義。
57、如權(quán)利要求56所述的方法，其中，測(cè)定肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量的方法是免疫學(xué)方法。
58、如權(quán)利要求57所述的方法，其中，免疫學(xué)方法是免疫染色法。
59、如權(quán)利要求56所述的方法，其中，測(cè)定肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量的方法是測(cè)定基因表達(dá)量的方法。
60、如權(quán)利要求59所述的方法，其中，測(cè)定基因表達(dá)量的方法是基因擴(kuò)增測(cè)定法。
61、如權(quán)利要求60所述的方法，其中，基因擴(kuò)增測(cè)定法是熒光原位雜交法。
62、如權(quán)利要求56～61中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是可以具有選自權(quán)利要求56所述的取代基組a或取代基組b中的取代基的3～10元非芳香族雜環(huán)基，所述非芳香族雜環(huán)基限于構(gòu)成環(huán)的原子中必須含有氮原子、且從所述氮原子伸出結(jié)合鍵的非芳香族雜環(huán)式基。
63、如權(quán)利要求56～61中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是可以具有選自權(quán)利要求56所述的取代基組a或取代基組b中的取代基的式(II)表示的基團(tuán)，
式中，a表示1～4的整數(shù)，
或者是可以具有選自權(quán)利要求56所述的取代基組a或取代基組b中的取代基的式(III)表示的基團(tuán)，
式中，b表示1～3的整數(shù)，Z表示氧原子、硫原子、羰基、磺?；蚴?NRZ-表示的基團(tuán)，式中，RZ表示氫原子或C1-6烷基。
64、如權(quán)利要求56～61中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是可以具有選自下述取代基組d中的取代基的氮雜環(huán)丁烷-1-基、可以具有選自下述取代基組d中的取代基的吡咯烷-1-基、可以具有選自下述取代基組d中的取代基的哌啶-1-基、可以具有選自下述取代基組d中的取代基的氮雜環(huán)庚烷-1-基、可以具有選自下述取代基組d中的取代基的哌嗪-1-基、可以具有選自下述取代基組d中的取代基的二氮雜環(huán)庚烷-1-基、可以具有選自下述取代基組d中的取代基的嗎啉-4-基、可以具有選自下述取代基組d中的取代基的硫代嗎啉-4-基、可以具有選自下述取代基組d中的取代基的1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基，
[取代基組d]
由鹵原子、羥基、巰基、氰基、甲?；?、氧基、C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氨基、單-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚烷基和式-T4-T5表示的基團(tuán)組成，所述各基團(tuán)可以具有羥基、C1-6烷基、二-C1-6烷基氨基、氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基，
式-T4-T5中，T4表示羰基或磺酰基，T5表示C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、羥基、C1-6烷氧基、氨基、單-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基。
65、如權(quán)利要求56～61中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是可以具有選自下述取代基組e中的取代基的氮雜環(huán)丁烷-1-基、可以具有選自下述取代基組e中的取代基的吡咯烷-1-基、可以具有選自下述取代基組e中的取代基的哌啶-1-基、可以具有選自下述取代基組e中的取代基的哌嗪-1-基、可以具有選自下述取代基組e中的取代基的二氮雜環(huán)庚烷-1-基、可以具有選自下述取代基組e中的取代基的嗎啉-4-基，
[取代基組e]
由甲基、乙基、二甲基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基組成，所述各基團(tuán)也可具有羥基、甲基、二甲基氨基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。
66、如權(quán)利要求56～61中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是可以具有選自下述取代基組g中的取代基的氮雜環(huán)丁烷-1-基、可以具有選自下述取代基組g中的取代基的吡咯烷-1-基、可以具有選自下述取代基組g中的取代基的哌啶-1-基或可以具有選自下述取代基組g中的取代基的哌嗪-1-基，
[取代基組g]
由二甲基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基和哌啶-1-基甲基組成，所述各基團(tuán)也可以具有甲基或二甲基氨基。
67、如權(quán)利要求56～61中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是式-NR11aR11b表示的基團(tuán)，式中，R11a和R11b表示與權(quán)利要求56所述的R11a和R11b相同的含義。
68、如權(quán)利要求56～61中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是式-NR11cR11d表示的基團(tuán)，式中，R11c表示氫原子或C1-6烷基，R11d表示C1-6烷基或式(IV)表示的基團(tuán)，
式中，c表示1～3的整數(shù)，Z1表示氧原子、硫原子、羰基、磺?；蚴?NRZ1-表示的基團(tuán)，式中，RZ1表示氫原子或C1-6烷基，
其中，R11d也可以具有選自權(quán)利要求56所述的取代基組a或取代基組b中的取代基。
69、如權(quán)利要求56～61中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是式-NR11eR11f表示的基團(tuán)，式中，R11e表示氫原子或C1-6烷基，R11f表示C1-6烷基或吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氫吡喃-4-基，其中，R11f也可以具有選自上述權(quán)利要求64所述的取代基組d中的取代基。
70、如權(quán)利要求56～61中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是式-NR11gR11h表示的基團(tuán)，式中，R11g表示氫原子或甲基，R11h表示正丙基、正丁基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氫吡喃-4-基，其中，R11h也可以具有選自下述取代基組f中的取代基，
[取代基組f]
由甲基、乙基、正丙基、乙?；?、二甲基氨基、二乙基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基和哌嗪基組成，所述各基團(tuán)也可具有甲基或二甲基氨基。
71、如權(quán)利要求56～61中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是式-N(CH3)R11i表示的基團(tuán)，式中，R11i表示正丙基、正丁基、吡咯烷-3-基或哌啶-4-基，其中，R11i具有選自下述取代基組h中的取代基，
[取代基組h]
二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基和1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基。
72、如權(quán)利要求56～61中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1是-N(CH3)R11j表示的基團(tuán)，式中，R11j表示1-甲基哌啶-4-基或1-乙基哌啶-4-基。
73、如權(quán)利要求56～72中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氫原子、鹵原子或C1-6烷基。
74、如權(quán)利要求56～73中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R8是氫原子。
75、如權(quán)利要求56～74中任一項(xiàng)所述的方法，其中，X是式-C(R10a)＝表示的基團(tuán)，式中，R10a表示氫原子、鹵原子或氰基。
76、如權(quán)利要求56～74中任一項(xiàng)所述的方法，其中，X是氮原子。
77、如權(quán)利要求56～76中任一項(xiàng)所述的方法，其中，n是1。
78、如權(quán)利要求56～77中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R9是可以具有選自權(quán)利要求56所述的取代基組a或取代基組b中的取代基的單-C1-6烷基氨基、可以具有選自權(quán)利要求56所述的取代基組a或取代基組b中的取代基的單-C3-10環(huán)烷基氨基、可以具有選自權(quán)利要求56所述的取代基組a或取代基組b中的取代基的單-C6-10芳基氨基、可以具有選自權(quán)利要求56所述的取代基組a或取代基組b中的取代基的單-5～10元雜芳基氨基、或可以具有選自權(quán)利要求56所述的取代基組a或取代基組b中的取代基的單-4～10元非芳香族雜環(huán)氨基。
79、如權(quán)利要求56～77中任一項(xiàng)所述的方法，其中，R9是可以具有選自權(quán)利要求56所述的取代基組a或取代基組b中的取代基的單-C3-10環(huán)烷基氨基、或可以具有選自權(quán)利要求56所述的取代基組a或取代基組b中的取代基的單-C6-10芳基氨基。
80、如權(quán)利要求56～61中任一項(xiàng)所述的方法，其中，通式(I)表示的化合物如下所示
(1)N-[4-({2-[({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(2)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(3)N-(4-氟苯基)-N’-{2-氟-4-[(2-{[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(4)N-[4-({2-[({4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(5)N-{4-[(2-{[(4-氮雜環(huán)丁烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(6)N-[4-({2-[({4-[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(7)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(8)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(9)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(10)N-(4-{[2-({[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(11)N-(4-{[2-({[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(12)N-(4-氟苯基)-N’-(2-氟-4-{[2-({[4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(13)N-(4-{[2-({[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(14)N-(4-{[2-({[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(15)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-苯基環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(16)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-苯基環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(17)N-[4-({2-[({4-[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-苯基環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(18)N-(4-{[2-({[(1-乙基哌啶-4-基)(甲基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-苯基環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(19)N-[4-({2-[(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(20)N-(4-氟苯基)-N’-[2-氟-4-({2-[(吡咯烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(21)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(22)N-[4-({2-[(1，3’-二氮雜環(huán)丁烷-1’-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(23)N-(2-氟-4-{[2-({[3-(羥基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(24)N-(4-{[2-({[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(25)N-[4-({2-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(26)N-{2-氟-4-[(2-{[(4-羥基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(27)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(28)N-(2-氟-4-{[2-({[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(29)N-(2-氟-4-{[2-({[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(30)N-[4-({2-[(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2，5-二氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(31)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(32)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(33)N-[2，5-二氟-4-({2-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(34)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(35)N-{4-[(2-{[3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(36)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[3-(羥基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(37)N-{2，5-二氟-4-[(4-{[(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]氨基}嘧啶-6-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(38)N-[4-({4-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}羰基)氨基]嘧啶-6-基}氧基)-2，5-二氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(39)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[3-(羥基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(40)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(41)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(42)N-(4-{[2-({[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2，5-二氟苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(43)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(44)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(4-羥基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(45)N-{4-[(2-{[(4-氮雜環(huán)丁烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]氧基}-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(46)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[3-(2-二甲基氨基乙酰氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(47)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(48)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、或
(49)N-(3-氟-4-{[6-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺。
81、如權(quán)利要求56～61中任-項(xiàng)所述的方法，其中，通式(I)表示的化合物如下所示
(1)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(2)N-[4-({2-[(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(3)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(4)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(5)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺、或
(6)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[3-(羥基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酸酰胺。
82、一種向腫瘤患者給予吡啶衍生物或嘧啶衍生物的方法，所述方法包括如下步驟
測(cè)定腫瘤患者的腫瘤細(xì)胞和非腫瘤患者的細(xì)胞中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體表達(dá)量的步驟，
和當(dāng)腫瘤患者的腫瘤細(xì)胞中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量比非腫瘤患者的細(xì)胞中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量高時(shí)，向該腫瘤患者給予吡啶衍生物或嘧啶衍生物的步驟；
所述吡啶衍生物或嘧啶衍生物是選自通式(I)表示的化合物中的至少一種化合物、或其鹽或它們的溶劑合物，
式中，R1表示3～10元非芳香族雜環(huán)基，所述非芳香族雜環(huán)基限于構(gòu)成環(huán)的原子中必須含有氮原子、且從所述氮原子伸出結(jié)合鍵的非芳香族雜環(huán)式基，
或者式-NR11aR11b表示的基團(tuán)，式中，R11a和R11b相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基或4～10元非芳香族雜環(huán)基，其中，R11a和R11b也可以具有選自下述取代基組a或下述取代基組b中的取代基，
[取代基組a]
鹵原子、羥基、巰基、硝基、氰基和氧基，
[取代基組b]
C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基、3～10元非芳香族雜環(huán)基、C1-6烷氧基、C3-6鏈烯氧基、C3-6炔氧基、C3-10環(huán)烷氧基、C6-10芳氧基、5～10元雜芳氧基、4～10元非芳香族雜環(huán)氧基、C1-6烷硫基、C3-6鏈烯硫基、C3-6炔硫基、C3-10環(huán)烷硫基、C6-10芳硫基、5～10元雜芳硫基、4～10元非芳香族雜環(huán)硫基和式-T1-T2-T3表示的基團(tuán)，
式中，T1表示單鍵或C1-6亞烷基，
T2表示羰基、亞硫酰基、磺酰基、式-C(＝O)-O-表示的基團(tuán)、式-O-C(＝O)-表示的基團(tuán)、式-SO2-O-表示的基團(tuán)、式-O-SO2-表示的基團(tuán)、式-NRT1-表示的基團(tuán)、式-C(＝O)-NRT1-表示的基團(tuán)、式-NRT1-C(＝O)-表示的基團(tuán)、式-SO2-NRT1-表示的基團(tuán)或式-NRT1-SO2-表示的基團(tuán)，
T3表示氫原子、C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基或4～10元非芳香族雜環(huán)基，
RT1表示氫原子或C1-6烷基，
上述各基團(tuán)可以具有選自下述取代基組c中的取代基，
[取代基組c]
鹵原子、羥基、巰基、硝基、氰基、氧基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、5～10元雜芳基、3～10元非芳香族雜環(huán)基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、單-C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基，
其中，R1也可以具有選自所述取代基組a或所述取代基組b中的取代基；
R2和R3表示氫原子；
R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氨基、單-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、式-CO-R12表示的基團(tuán)，式中，R12表示氫原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基；
R8表示氫原子或C1-6烷基；
R9表示3～10元非芳香族雜環(huán)基，所述非芳香族雜環(huán)基限于構(gòu)成環(huán)的原子中必須含有氮原子、且從所述氮原子伸出結(jié)合鍵的非芳香族雜環(huán)式基；或式-NR11aR11b表示的基團(tuán)，式中，R11a和R11b表示與上述定義相同的含義，
其中，R9也可以具有選自所述取代基組a或所述取代基組b中的取代基；
n表示1至2的整數(shù)；
X表示式-C(R10)＝表示的基團(tuán)或氮原子，式中，R10表示氫原子、鹵原子、氰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、式-CO-R12表示的基團(tuán)，其中，R12表示與上述定義相同的含義。
83、如權(quán)利要求82所述的方法，其中，測(cè)定肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量的方法是免疫學(xué)方法。
84、如權(quán)利要求83所述的方法，其中，免疫學(xué)方法是免疫染色法。
85、如權(quán)利要求82所述的方法，其中，測(cè)定肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)量的方法是測(cè)定基因表達(dá)量的方法。
86、如權(quán)利要求85所述的方法，其中，測(cè)定基因表達(dá)量的方法是基因擴(kuò)增測(cè)定法。
87、如權(quán)利要求86所述的方法，其中，基因擴(kuò)增測(cè)定法是熒光原位雜交法。
全文摘要
通式(I)表示的吡啶衍生物或嘧啶衍生物具有優(yōu)異的HGFR抑制作用，對(duì)于HGFR基因擴(kuò)增的癌細(xì)胞株顯示強(qiáng)的細(xì)胞增殖抑制效果和抗腫瘤效果。式中，R1表示3～10元非芳香族雜環(huán)基等。R2和R3表示氫原子。R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氫原子、鹵原子、C1-6烷基等。R8表示氫原子等。R9表示3～10元非芳香族雜環(huán)基等。n表示1至2的整數(shù)。X表示式-CH＝表示的基團(tuán)或氮原子。
文檔編號(hào)C07D401/12GK101605761SQ20088000451
公開(kāi)日2009年12月16日 申請(qǐng)日期2008年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月23日
發(fā)明者尾葉石浩, 中川學(xué)之, 松島知廣, 船坂勢(shì)津雄, 白鳥修司, 高橋惠子 申請(qǐng)人:衛(wèi)材R&D管理有限公司