專利名稱：甲基強(qiáng)龍的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及甲基強(qiáng)龍的制備方法。
背景技術(shù)：
甲基強(qiáng)龍，英文名為Methylprednisolone。為一種白色結(jié)晶性粉末。屬
于腎上腺皮質(zhì)激素及促腎上腺皮質(zhì)激素藥。又名甲基潑尼松龍。英文名-Methylprednisolone,化學(xué)名6a-甲基-11(3， 17a， 21-三羥基孕甾-1， 4-二烯 -3， 20-二酮。甲基潑尼松龍是高效的皮質(zhì)激素，其下游產(chǎn)品甲基潑尼松龍 琥珀酸鈉制劑作為臨床激素類一線用藥，與其他同類產(chǎn)品相比具有療效高、 副作用低等特點(diǎn)。主要作用消炎、抗毒、抗排異，臨床用于人體器官移植 后的抑制排異反應(yīng)以及腫瘤的姑息治療、癌癥化療引起的惡心嘔吐等副作 用的緩解治療，及替代療法和過敏性疾病、免疫性疾病、如過敏性休克、 支氣管哮喘、蕁麻疹、過敏性鼻炎、腎炎、紅斑狼瘡，并用于治療嚴(yán)重中 毒癥狀如暴發(fā)型流腦、中毒性痢疾及各種原因所致的休克，其結(jié)構(gòu)式如 (1):<formula>formula see original document page 4</formula>如GB 2318790，提供了一種制備甲基強(qiáng)龍的方法，以6-甲基黃體酮醋 酸酯為原料，經(jīng)過新月彎孢霉進(jìn)行11位羥化、諾卡氏節(jié)桿菌脫氫和液溴法改 造側(cè)鏈得到目標(biāo)產(chǎn)物。該路線繁瑣，牽涉試劑昂貴、收率低。國內(nèi)常用合 成方法為以11-酮-17-羥基黃體酮為原料通過原甲酸三乙酯醚化、Mannich 反應(yīng)引入次甲基，Pd/C及環(huán)己烯存在下重排為6-甲基，隨后在酸性條件下 轉(zhuǎn)換成6-a甲基，隨后在酸性條件下用乙二醇縮酮保護(hù)3， 20位羰基，用硼 氫化鉀還原11位羰基為11位P羥基。隨后上碘置換形成21位醋酸酯、最 后用DDQ或者發(fā)酵法進(jìn)行1， 2位脫氫得到目標(biāo)產(chǎn)物。該工藝生產(chǎn)工藝繁 瑣、收率低，同時(shí)牽涉試劑繁多，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種甲基強(qiáng)龍的合成方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在 的上述缺陷。
本方法的方法包括如下步驟 (1)將如式(2)所示的化合物在溶劑中，在銨鹽催化劑催化下與溴 代試劑反應(yīng)0.5 24 h，反應(yīng)溫度為20 10(TC，然后液固分離，收集液相， 揮去溶劑，得式(3)所示的化合物，不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)，收率為80 99.5%，反應(yīng)方程式如下<formula>formula see original document page 5</formula>式(2)所示的化合物的化學(xué)名稱為6a-甲基-11(3， 17a-二羥基孕甾-l， 4-二烯-3， 20-二酮(2)，可采用江西宇能化學(xué)品有限公司的市售品；
所述銨鹽選自醋酸銨、甲酸銨、丙酸銨、氯化銨、溴化銨或氟化銨等， 優(yōu)選的銨鹽為甲酸銨或醋酸銨；
所述溴代試劑選自N-溴代琥珀酰亞胺或1,3-二溴5,5-二甲基海因等；
所述的溶劑沒有特別要求，優(yōu)選四氫呋喃、乙醚、2-甲基呋喃、異丙醚、 1， 4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、 一縮二乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1， 2-二氯乙垸、正戊烷、正己烷、乙腈、二甲基亞砜、甲苯或二甲苯的一種以 上；
式(2)所示的化合物與溴代試劑的摩爾比為1: 1 2.5;
式(2)所示的化合物與銨鹽的摩爾比為1:0.001 0.1;
溶劑中，式(2)所示的化合物的含量為0.1 1.0mol/L; (2)將式(3)所示的化合物，于溶劑中，在醋酸鹽和催化量的相轉(zhuǎn) 移催化劑的存在下，反應(yīng)2 48小時(shí)，反應(yīng)溫度為50 120 °C，然后從反 應(yīng)產(chǎn)物中收集產(chǎn)物，收率為75 99 %，反應(yīng)方程式如下<formula>formula see original document page 6</formula>
所述醋酸鹽選自醋酸鉀、醋酸鈉或醋酸鋰； 所述溶劑選自甲醇、乙醇、N， N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、丙酮、 乙腈、二氯甲烷或l， 2-二氯乙垸中的一種以上；所述的相轉(zhuǎn)移催化劑的結(jié)構(gòu)通式為R4N"X';
其中R為d C8的直鏈烷基、d C8的支鏈烷基或苯基等；
X為氟、氯、溴或碘；
所述催化劑均為市售化學(xué)品。
化合物(3)與醋酸鹽的摩爾比為1 : 1 4; 化合物(3)與相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1 :0.01 0.1; 溶劑中，式(3)所示的化合物的含量為0.1 1.0mol/L。
(3)隨后步驟(3)的產(chǎn)物在堿性物質(zhì)存在下，水解得到目標(biāo)產(chǎn)物甲 基強(qiáng)龍，水解溫度為0 5。C，水解時(shí)間為0.5 4小時(shí)；
所述堿性物質(zhì)選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀或碳酸鈉中的一種， 堿性物質(zhì)的加入摩爾量為步驟(3)的產(chǎn)物的1.5 1.7當(dāng)量；
本發(fā)明的方法，在己知該類化合物的合成中未見文獻(xiàn)報(bào)道。通常該類 方法均使用價(jià)格昂貴的單質(zhì)碘做為碘代試劑。而本發(fā)明使用了價(jià)格便宜的 溴代試劑代替了單質(zhì)碘，無論從原子經(jīng)濟(jì)角度和價(jià)格成本角度還是從儲(chǔ)存 運(yùn)輸角度都大大優(yōu)于使用單質(zhì)碘的傳統(tǒng)工藝。另人驚奇的是催化劑銨鹽的 使用，在未使用催化劑銨鹽的時(shí)候，化合物(2)與溴代試劑無任何反應(yīng)或 者副產(chǎn)物較多，但加入催化量的銨鹽后，產(chǎn)物收率及反應(yīng)選擇性大大提高， 得到的化合物(3)穩(wěn)定，可長時(shí)間保存。隨后在化合物(3)與醋酸鹽的 反應(yīng)中，加入少量價(jià)廉易得的相轉(zhuǎn)移催化劑得到產(chǎn)物(4)，該化合物通過 經(jīng)典的水解反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物(1)的收率也比使用傳統(tǒng)工藝毫不遜色。本 方明所報(bào)道的方法避免了該類化合物傳統(tǒng)合成工藝中所遇到工藝復(fù)雜繁 瑣，收率低、中間產(chǎn)物純化困難等問題、用本方明制備得到的中間產(chǎn)物(3)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，大大降低了生產(chǎn)成本。同時(shí)避免了所使用試劑及中間產(chǎn)物毒性 大、不穩(wěn)定、副產(chǎn)物對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重等問題。其生產(chǎn)工藝中"三廢"排放大幅 度降低。這是其他方法無法達(dá)到的。以本發(fā)明所述及的方法制備得到的甲 基強(qiáng)龍由于其反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)比較完全，經(jīng)簡單純化后其純度可達(dá)到
99%以上。在整個(gè)反應(yīng)中所使用的試劑都是較為易得的，同時(shí)反應(yīng)收率高，
反應(yīng)條件溫和，溶劑能回收利用，因而便于工業(yè)化實(shí)施。
具體實(shí)施例方式
通過以下具體實(shí)施方法將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例1
21-溴代-6a-甲基-ll卩，17a-二羥基孕甾-l， 4誦二烯-3， 20-二酮(3)的 制備
在一干燥的裝配有溫度計(jì)、回流冷凝管、磁力攪拌的250mL三口瓶中 依次加入化合物(2)(17.92 g; Fw: 358.47; 50 mmol)，N-溴代琥珀酰亞胺(9.79 g; Fw: 178.00; 55 mmol)，乙醚150毫升；隨后將醋酸銨(0.39 g; Fw: 77.08; 0.005 mmol)加入體系。體系在20 °C繼續(xù)攪拌0.5 h，反應(yīng)完畢。反應(yīng)完畢 后過濾除去白色沉淀后用二氯甲烷50 mL洗滌濾餅，合并有機(jī)相得淡黃色 清液，減壓濃縮除去溶劑，得淡黃色固體20.55 g,收率94°/。， HPLC含量 大于95 %。
實(shí)施例2
21-溴代-6a-甲基-ll卩，17a-二羥基孕甾-l， 4-二烯-3, 20-二酮(3)的 制備在一干燥的裝配有溫度計(jì)、回流冷凝管、磁力攪拌的250mL三口瓶中依 次加入化合物(2) (17.92 g; Fw: 358.47; 50 mmol)， N-溴代琥珀酰亞胺(9.79 g;Fw: 178.00; 55 mmol)，甲苯150毫升；隨后將醋酸銨(0.39 g; Fw: 77.08; 0.005 mmol)加入體系。體系在110 °C繼續(xù)攪拌5 h，反應(yīng)完畢。反應(yīng)完畢后 冷卻至室溫，過濾除去白色沉淀后用二氯甲垸50 mL洗滌濾餅，合并有機(jī) 相得淡黃色清液，減壓濃縮除去溶劑得淡黃色固體18.58 g,收率85 %， HPLC含量大于95 %。
實(shí)施例3
21-溴代-6a-甲基-lip， 17a-二羥基孕甾-l， 4-二烯-3， 20-二酮(3)的 制備
在一干燥的裝配有溫度計(jì)、回流冷凝管、磁力攪拌的250mL三口瓶中 依次加入化合物(2) (17.92 g; Fw: 358.47; 50 mmol)， 1，3-二溴5,5-二甲基海 因(35.74 g;Fw: 285.94; 125 mmol)，乙醚150毫升；隨后將醋酸銨(0.39 g; Fw: 77.08; 0.005 mmol)加入體系。體系在回流下繼續(xù)攪拌3 h，反應(yīng)完畢。 反應(yīng)完畢后過濾除去白色沉淀后用乙醚50 mL洗滌濾餅，合并有機(jī)相得淡 黃色清液，減壓濃縮除去溶劑得淡黃色固體15.74 g,收率72 %， HPLC 含量大于92 %。
實(shí)施例4
21-溴代-6a-甲基-ll卩，17a-二羥基孕甾-l， 4-二烯-3， 20-二酮(3)的 制備
在一干燥的裝配有溫度計(jì)、回流冷凝管、磁力攪拌的250mL三口瓶中 依次加入化合物(2) (17.92 g;Fw: 358.47; 50 mmol)， 1，3-二溴5,5-二甲基海因(35.74 g; Fw: 285.94; 125 mmol)， 二氯甲烷150毫升；隨后將醋酸銨 (0.039 g; Fw: 77.08; 0.0005 mmol)加入體系。體系在回流下繼續(xù)攪拌24 h， 反應(yīng)完畢。反應(yīng)完畢后過濾除去白色沉淀后用乙醚50 mL洗滌濾餅，合并 有機(jī)相得淡黃色清液，減壓濃縮除去溶劑得淡黃色固體16.40 g,收率75 %， HPLC含量大于92。/0。
實(shí)施例5
6a-甲基-ll卩，17a-三羥基孕甾-l， 4-二烯-3， 20-二酮-21-醋酸酯(4) 的制備
在一干燥的充滿氮?dú)獾难b配有溫度計(jì)、磁力攪拌以及回流冷凝管的100 mL三口燒瓶中加入化合物(3) (10.93 g; Fw: 437,37; 25 mmol)，隨后加入 醋酸鈉(8.20g;Fw: 82.03; lOOmmol)，將甲醇50 mL加入體系中。
隨后將四丁基溴化銨(O. 81g; Fw: 322.38; 2.5 mmol)。升溫到50 。C攪拌 48 h。待反應(yīng)完畢之后冷卻至室溫。反應(yīng)完畢之后，體系溫度冷卻至室溫后 向體系中補(bǔ)加氯仿50mL，過濾，濾餅再用少量氯仿洗滌溶物以確證無產(chǎn)物、 合并有機(jī)相，有機(jī)相再用10 %碳酸鈉水溶液洗滌3次，飽和氯化鈉洗滌一 次。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥、除去無機(jī)鹽得淡黃色液體，濃縮至干，乙 酸乙酯精制得產(chǎn)物9.47 g,收率91 %， HPLC含量> 99%。
實(shí)施例6
6a-甲基-11(3， 17a-三羥基孕甾-l， 4-二烯-3， 20-二酮-21-醋酸酯(4)的制 備
在一干燥的充滿氮?dú)獾难b配有溫度計(jì)、磁力攪拌以及回流冷凝管的100 mL三口燒瓶中加入化合物(3) (10.93 g; Fw: 437.37; 25 mmol)，隨后加入無水醋酸鉀(3.68g;Fw: 98.14; 37.5 mmol)，將丙酮50 mL加入體系中。隨后 將四丁基碘化銨(0.10g;Fw: 369.37; 0.25 mmol)。升溫到回流攪拌2h。待反 應(yīng)完畢之后冷卻至室溫。反應(yīng)完畢之后，體系溫度冷卻至室溫后向體系中 補(bǔ)加氯仿50mL，過濾，濾餅再用少量氯仿洗滌溶物以確證無產(chǎn)物、合并有 機(jī)相，有機(jī)相再用10%碳酸鈉水溶液洗滌3次，飽和氯化鈉洗漆一次。有 機(jī)相用無水硫酸鈉干燥、除去無機(jī)鹽得淡黃色液體，濃縮至干，乙酸乙酯 精制得產(chǎn)物10.30 g,收率99 %， HPLC含量> 99%。
實(shí)施例7
6a-甲基-ll卩，17a-三羥基孕甾-l， 4-二烯-3， 20-二酮-21-醋酸酯(4)的制
備
在一干燥的充滿氮?dú)獾难b配有溫度計(jì)、磁力攪拌以及回流冷凝管的ioo
mL三口燒瓶中加入化合物(4) (10.93 g; Fw: 437.37; 25 mmol)，隨后加入 無水醋酸鉀(3.68g;Fw: 98.14; 37.5 mmol)，將乙腈50 mL加入體系中。隨后 將四丁基碘化銨(0.10g;Fw: 369.37; 0.25 mmol)。升溫到回流攪拌2h。待反 應(yīng)完畢之后冷卻至室溫。反應(yīng)完畢之后，體系溫度冷卻至室溫后向體系中 補(bǔ)加氯仿50mL,過濾，濾餅再用少量氯仿洗滌溶物以確證無產(chǎn)物、合并有 機(jī)相，有機(jī)相再用10%碳酸鈉水溶液洗滌3次，飽和氯化鈉洗滌一次。有 機(jī)相用無水硫酸鈉干燥、除去無機(jī)鹽得淡黃色液體，濃縮至干，乙酸乙酯 精制得產(chǎn)物10.30 g，收率99 %， HPLC含量> 99%。
實(shí)施例8
6a-甲基-ll卩，17ot-三羥基孕甾-l， 4-二烯-3， 20-二酮-21-醋酸酯(4)的制 備在一干燥的充滿氮?dú)獾难b配有溫度計(jì)、磁力攪拌以及回流冷凝管的100
mL三口燒瓶中加入化合物(3) (10.93 g; Fw: 437.37; 25 mmol)，隨后加入 無水醋酸鉀(2.45 g; Fw: 98.14; 25 mmol)，將N， N-二甲基甲酰胺50 mL加 入體系中。隨后將四丁基碘化銨(O.IO g; Fw: 369.37; 0.25 mmol)。升溫到120 T攪拌2h。待反應(yīng)完畢之后冷卻至室溫。反應(yīng)完畢之后，體系溫度冷卻至 室溫后向體系中補(bǔ)加氯仿50mL，過濾，濾餅再用少量氯仿洗滌溶物以確證 無產(chǎn)物、合并有機(jī)相，有機(jī)相再用10 %碳酸鈉水溶液洗滌3次，飽和氯化 鈉洗滌一次。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥、除去無機(jī)鹽得淡黃色液體，濃縮 至干，乙酸乙酯精制得產(chǎn)物10.30 g,收率99%， HPLC含量〉99M。
實(shí)施例9
甲基強(qiáng)龍的制備
在一裝配有溫度計(jì)、恒壓滴液漏斗、磁力攪拌以及回流冷凝管的100 mL 三口燒瓶中加入化合物(4) (20.82 g;Fw: 416.51; 50 mmol)，隨后加入甲醇 200 mL加入體系中。隨后將氫氧化鉀(4.21 g; Fw: 56.10; 75 mmol)溶解于30 mL水中，轉(zhuǎn)移至恒壓滴液漏斗。將體系降溫到0 。C攪拌。將34,21g重量 濃度為12.3 %的氫氧化鉀水溶液緩慢滴加入反應(yīng)體系中，滴加過程中體系 溫度保持在0^。待滴加完畢之后，體系升至室溫，繼續(xù)攪拌0.5h。反應(yīng) 完畢之后，向體系中補(bǔ)加氯仿150mL，過濾，濾餅再用少量氯仿洗滌溶物 以確證無產(chǎn)物、合并有機(jī)相，有機(jī)相再用10%碳酸鈉水溶液洗滌3次，飽 和氯化鈉洗滌一次。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥、除去無機(jī)鹽得淡黃色液體， 濃縮至干，丙酮精制得產(chǎn)物16.66 g，收率89%， HPLC含量〉99yo。
實(shí)施例10與實(shí)施例9相同，其中堿為碳酸鈉，水解時(shí)，加入53.1g的為重量濃度
為15%的碳酸鈉水溶液，水解時(shí)，水解溫度為5 °C，制得產(chǎn)物甲基強(qiáng)龍15.91g, 收率85%， HPLC含量>99 %。
權(quán)利要求
1. 甲基強(qiáng)龍的合成方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將如式(2)所示的化合物在溶劑中，在銨鹽催化劑催化下與溴代試劑反應(yīng)，然后液固分離，收集液相，揮去溶劑，得式(3)所示的化合物，反應(yīng)方程式如下(2)將步驟(1)的產(chǎn)物，于溶劑中，在醋酸鹽和催化量的相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集產(chǎn)物；所述的相轉(zhuǎn)移催化劑的結(jié)構(gòu)通式為R4N+X-；其中R為C1～C8的直鏈烷基、C1～C8的支鏈烷基或苯基；X為氟、氯、溴或碘。(3)隨后步驟(3)的產(chǎn)物在堿性物質(zhì)存在下，水解得到目標(biāo)產(chǎn)物甲基強(qiáng)龍。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)的反應(yīng)時(shí)間 為0.5 24 h，反應(yīng)溫度為20 100 °C。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中，所述銨 鹽選自醋酸銨、甲酸銨、丙酸銨、氯化銨、溴化銨或氟化銨。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述溴代試劑選自N-三lc>三ls m溴代琥珀酰亞胺或1，3-二溴5,5-二甲基海因。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的溶劑為四氫呋喃、 乙醚、2-甲基呋喃、異丙醚、1， 4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、 一縮二乙二 醇二甲醚、二氯甲烷、1， 2-二氯乙烷、正戊烷、正己垸、乙腈、二甲基亞 砜、甲苯或二甲苯的一種以上。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，式(2)所示的化合物 與溴代試劑的摩爾比為1: 1 2.5;式(2)所示的化合物與銨鹽的摩爾比為 1:0.001 0.1;溶劑中，式(2)所示的化合物的含量為0.1 1.0mol/L。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)的反應(yīng)時(shí)間 為2 48小時(shí)，反應(yīng)溫度為50 120 °C。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，化合物(3)與醋酸鹽 的摩爾比為1 : 1 4;化合物(3)與相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1 : 0.01 0.1; 溶劑中，式(3)所示的化合物的含量為0.1 1.0mol/L。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述醋酸鹽選自醋酸鉀、 醋酸鈉或醋酸鋰；所述溶劑選自甲醇、乙醇、N， N-二甲基甲酰胺、二甲亞 砜、丙酮、乙腈、二氯甲烷或l， 2-二氯乙烷中的一種以上。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，水解溫度為0 5。C， 水解時(shí)間為0.5 4小時(shí)；所述堿性物質(zhì)選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀 或碳酸鈉中的一種。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種甲基強(qiáng)龍的合成方法，包括如下步驟將6α-甲基-11β，17α-二羥基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮在溶劑中，在銨鹽催化劑催化下與溴代試劑反應(yīng)，然后液固分離，收集液相，揮去溶劑，然后將其于溶劑中，在醋酸鹽和催化量的相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集產(chǎn)物，再在堿性物質(zhì)存在下，水解得到目標(biāo)產(chǎn)物甲基強(qiáng)龍。本發(fā)明使用了價(jià)格便宜的溴代試劑，降低了生產(chǎn)成本，同時(shí)避免了所使用試劑及中間產(chǎn)物毒性大、不穩(wěn)定、副產(chǎn)物對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重等問題，反應(yīng)收率高，反應(yīng)條件溫和，溶劑能回收利用，便于工業(yè)化實(shí)施。
文檔編號(hào)C07J5/00GK101418029SQ20081020274
公開日2009年4月29日 申請(qǐng)日期2008年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月13日
發(fā)明者劉喜榮, 謝來賓 申請(qǐng)人:湖南甾體化學(xué)品有限公司