專利名稱：制備度洛西汀和它的中間體的方法
制備度洛西汀和它的中間體的方法
相關申請的交叉引用
本申請要求了 2006年5月31日提交的下列美國臨時專利申請No: 60/809,977的權益，它的內(nèi)容被引入這里供參考。
度洛西汀HC1是神經(jīng)傳遞質(zhì)血清素和去甲腎上腺素的雙再攝取抑 制劑。它可用于應激性尿失禁(SUI)，抑郁癥，和疼痛發(fā)作的醫(yī)治。它以 CYMBALT八@商購。度洛西汀鹽酸鹽具有化學名稱(3)-(+)->1-甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙烷胺鹽酸鹽和具有以下結構
度洛西汀，以及它的制備方法，已公開在美國專利No. 5,023,269, EP專利No. 457559,和美國專利No. 6,541,668中。
度洛西汀轉(zhuǎn)化至它的鹽酸鹽已描述在美國專利No. 5,491,243和描 述在Wheeler W.J.等人，J. Label. Cpds. Radiopharm, 1995, 36, 312中。
在兩種情況下反應都是在乙酸乙酯中進行的。
與任何合成化合物 一樣，度洛西汀能夠含有來自任何來源的無關化 合物或雜質(zhì)。它們可以是未反應的起始原料，反應的副產(chǎn)物，副反應的 產(chǎn)物，或降解產(chǎn)物。在度洛西汀或任何活性的藥物成分(API)中的雜質(zhì)是 不希望有的，和，在極個別情況下，甚至對于用API(其中存在足夠量的
本發(fā)明的領域
本發(fā)明涉及化學純度洛西汀
本發(fā)明的背景雜質(zhì))的劑型醫(yī)治的患者是有害的。此外，不希望有的對映異構體雜質(zhì)會 降低在藥物組合物中被利用的API的水平。
現(xiàn)有技術中也已知的是，在API中的雜質(zhì)來源于API本身的降解， 它與在貯存過程中純API的穩(wěn)定性以及制造方法(包括化學合成)有關。
過程雜質(zhì)包括未反應的起始原料，在起始原料中所含的雜質(zhì)的化學衍生 物，合成副產(chǎn)物，和降解產(chǎn)物。
除穩(wěn)定性(它是在API的儲存期限中的因素)之外，在工業(yè)制造方法 中生產(chǎn)的API的純度明顯是工業(yè)化的必要條件。在工業(yè)制造方法中引入 的雜質(zhì)必須限于非常少量，并且優(yōu)選基本上不存在。例如，API制造廠 家的ICH Q7A指導要求通過規(guī)定在制造過程中原材料的質(zhì)量，控制過程 參數(shù)，如溫度、壓力、時間和化學計量比并包括提純步驟如結晶、蒸餾 和液—液萃取法，來將過程雜質(zhì)維持低于所設定的限度。
化學反應的產(chǎn)物混合物很少是具有足夠純度以遵循藥物標準的單 種化合物。反應的副產(chǎn)品(Side products)和副產(chǎn)物(by-products)以及反應 中所使用的輔助試劑在大多數(shù)情況下也存在于該產(chǎn)物混合物中。在API 的處理過程中的某些階段，必須典型地通過HPLC或TLC分析來分析純 度，以確定它是否適合于連續(xù)處理和最終用于藥物產(chǎn)品中。該API不必 是絕對純的，因為絕對純度是典型地達不到的理論理想。相反，純度標 準是為了確保API盡可能不含雜質(zhì)的目的而設定的，因此盡可能安全地 用于臨床應用。在美國，食品與藥物管理局指南(the Food and Drug Administration guidelines)推薦一些雜質(zhì)的量限制于低于0.1%。
一般，副產(chǎn)品，副產(chǎn)物，和輔助試劑(統(tǒng)稱"雜質(zhì)，，)利用分光光度 法和/或用另一種物理方法來確定，然后與峰位如在色譜圖中的峰位或在 薄層色譜板(TLC plate)上的斑點相關聯(lián)。(Strobel p. 953, Strobel, H.A.; Heineman, W.R., Chemical Instrumentation: A Systematic Approach, 3rd dd. (Wiley & Sons: New York 1989))。 其后，該雜質(zhì)能夠例如通過在色 譜圖中的雜質(zhì)的相對位置來確定，其中在色譜圖中的位置通常是以樣品 注射在柱上與具體組分經(jīng)由檢測器的洗脫之間的分鐘數(shù)來測量的。在 色譜圖中的相對位置已知為"停留時間"。
該停留時間能夠圍繞著以儀表配置的狀況以及許多其它因素為基 礎的平均值而變化。為了減輕該變化對于雜質(zhì)的準確鑒定的影響，專業(yè) 人員使用"相對停留時間，，("RRT")來確定雜質(zhì)(Strobel p. 922)。 雜
6質(zhì)的RRT(相對停留時間)是它的停留時間除以參比標記物的4亭留時間。 有利的是選擇與添加到混合物中或在混合物中存在的API不同的化合 物，它的量足夠的大使得可檢測到且同時足夠的低使得不致于使柱飽 和，并且將該化合物用作參比標記物來測定RRT。
(+)-N-甲基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-p塞吩基)丙烷胺已由Olsen B.A等人 公開，作為在度洛西汀的制備中獲得的雜質(zhì)(J. Lib. Chrom. & Rel. Technol, 1996, 19, 1993)。
US 4,956,388公開了 N,N-二甲基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺 和N-曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺的合成。
在本領域中仍然需要適合在工業(yè)規(guī)模上使用并得到高純度的產(chǎn)物 的制備度洛西汀的方法。
本發(fā)明的概述
在一個實施方案中本發(fā)明提供制備度洛西汀(或它的鹽)或它的藥物 組合物的方法，該度洛西汀(或它的鹽)或它的藥物組合物由HPLC測 得具有低于約2%的N-曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺 (DLX-IS03)，該方法包括測量在2-乙?；鵳塞吩的批料中3-乙酰基瘞吩的 水平，選擇具有低于約2%的3-乙酰基噻吩的批料；和從該批料合成度 洛西汀(或它的鹽)或它的藥物組合物。
在另一個實施方案中本發(fā)明提供制備(+)-N,N-二甲基-3-( 1 -萘基氧 基)-3-(2-噻吩基)丙胺(DNT)的方法，該(+ )-忖;^-二曱基-3- (l-萘基氧 基)-3- ( 2-。塞吩基)丙胺(DNT )由HPLC測得具有4氐于約P/o的(+)-N,N國 二曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺(DNT-IS03),該方法包括測量 在2-乙?；鵳塞吩的批料中3-乙?；鵳塞吩的水平，選擇具有低于約2%的 3-乙?；鵳塞吩的批料；和從該批料制備DNT或它的鹽。
在另一個實施方案中本發(fā)明提供制備度洛西汀(或它的鹽)或它的藥 物組合物的方法，該度洛西汀(或它的鹽)或它的藥物組合物由HPLC 測得具有低于約1%的N-甲基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺 (DLX-IS03)，該方法包括測量在(+)-N,N-二曱基-3-( 1 -萘基氧基)-3-(2-瘞 吩基)丙胺(DNT)或它的鹽的批料中DNT-IS03或它的鹽的水平，選擇具 有低于約1%的DNT-IS03或它的鹽的批料；和從該批料合成度洛西汀 (或它的鹽)或它的藥物組合物。本發(fā)明的詳細說明
本發(fā)明提供基本上不含雜質(zhì)(+)-N-曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基) 丙胺的度洛西汀的方法，該雜質(zhì)在這里稱作DLX-IS03并由下式表示
還提供的是N,N-二曱基-3-(1 -萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(DNT)(在 度洛西汀的合成中的中間體)的制備方法，它基本上不含這里稱作 DNT-IS03的雜質(zhì)N,N-二曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺。
進一步提供的是N,N-二曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(在度 洛西汀的合成中的中間體)的鹽的制備方法，它基本上不含雜質(zhì)即這里稱 作DNT-IS03鹽的N,N-二甲基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺的鹽。 優(yōu)選的鹽是馬來酸鹽，琥珀酸鹽，富馬酸鹽，苯磺酸鹽和二-對-曱苯 曱酰基-L-酒石酸鹽。最優(yōu)選，該鹽是馬來酸鹽。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在度洛西汀合成中的起始原料的各個批料，具體地 說2-乙?；鵳塞吩的那些批料，被雜質(zhì)3-乙?；绶晕廴尽４送?，在度洛 西汀合成中的各步驟中，該雜質(zhì)也轉(zhuǎn)化。通過在合成過程的開始中檢測 和控制該雜質(zhì)的量，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有可能除去或減少相應3-噻吩基雜質(zhì) 在上游中間體和產(chǎn)物中的存在。
優(yōu)選地，2-乙?；绶缘呐虾械陀诩s2%,更優(yōu)選的低于約1% 和最優(yōu)選低于約0.5%(由HPLC測量)的3-乙?；绶浴Ｔ谝粋€實施方案 中，選擇具有約0.56%的雜質(zhì)的批料。
這些批料在合成中的使用會得到基本上不含DLX-IS03的度洛西汀 和它的藥物組合物(尤其藥片)。在這里使用的，并且對于度洛西汀時， 基本上不含在意義上指含有低于約2%DLX-IS03,由HPLC測量。優(yōu)選 地，度洛西汀含有低于約0.5%,更優(yōu)選低于約0.14%,甚至更優(yōu)選低于
DLX-IS03。約0.07%和甚至更優(yōu)選， <氐于約0.04%,和最優(yōu)選4氐于4全測極限；即， 度洛西汀基本上含有在HPLC檢測的誤差范圍內(nèi)的0.0% DLX-IS03。
這些批料在合成中的使用還得到基本上不含DNT-IS03或它的鹽的 DNT或該DNT的鹽。在這里使用的，并且對于DNT,基本上不含在意 義上指含有低于約1。/。DNT-IS03(由HPLC測量)，優(yōu)選低于約0.5%,甚 至更優(yōu)選約0.14%,甚至更優(yōu)選低于約0.07%和甚至更優(yōu)選低于約 0.04%,和最優(yōu)選低于檢測極限；即，DNT或它的鹽基本上含有在HPLC 檢測的誤差范圍內(nèi)的0.0% DNT-IS03。 優(yōu)選，純DNT是(S)-DNT。優(yōu) 選的鹽是馬來酸鹽，琥珀酸鹽，富馬酸鹽，苯石黃酸鹽和二-對-甲苯曱 ?；?L-酒石酸鹽。最優(yōu)選該DNT鹽是DNT馬來酸鹽。
在選擇2-乙酰基噻吩的所需批料后，合成度洛西汀。該合成一般包 括讓2-乙酰基p塞吩與仲甲醛和二曱胺或它的鹽進行反應，用還原劑如硼 氫化鈉還原，用扁桃酸進行手性拆分，與卣代萘反應和與馬來酸反應。
在另一個實施方案中，選擇DNT的批料。優(yōu)選該批料含有低于約 0.5%的DNT-IS03或它的鹽，更優(yōu)選^氐于約0.14%的DNT-IS03或它的 鹽和最優(yōu)選約0.0%的DNT-IS03或它的鹽。
DNT(或鹽)和度洛西汀(或鹽)的合成的一般路線是如下
反應路線2: DNT-馬來酸鹽的制備
o
1 (CH20)3
2 Me2NH2.HCl
2-乙?；旆?br> DNT.馬來酸鹽
HCI
AT-ONE
DNT
NaOH NaBH4
rac-AT-OL
OH
AT-OL
更具體地說，該合成能夠包括
1)將2-乙酰基噻吩，仲甲醛，二甲胺和溶劑摻混而獲得含有3-曱基氨基-1 -(2-噻吩基)-1 -丙酮(AT-ONE)的混合物；2) 將該混合物與強堿，還原劑和d-Cs醇或d-Cs醇與水的混合物 進行摻混，獲得N,N-二曱基-3-(2-噻吩基)-3-羥基丙胺(AT-OL)的外消旋 混合物；
3) 將AT-OL的外消旋混合物與扁桃酸在選自下列這些中的溶劑中
摻混水，d-8醇，C3—8酮，C2—8烷基酯，C5—8芳族烴，和它們的混合物，
獲得對映異構純AT-OL;
4) 將對映異構純AT-OL與卣代萘和堿摻混，獲得DNT;
5) 將所獲得的DNT轉(zhuǎn)化成DNT鹽，如馬來酸鹽。
度洛西汀的制備方法也公開在 US2006/0194869 和 US2006/0270731，它被引入這里供參考。
所使用的二甲基胺能夠以它的堿形式或作為鹽的形式被引入反應 混合物中。優(yōu)選，二曱基胺是二甲基胺HC1。
在步驟(a)中使用的溶劑可以是任何惰性溶劑。典型地，能夠使用極 性有機溶劑。優(yōu)選地，使用d-Cs醇，最優(yōu)選，溶劑是異丙醇(IPA)。
優(yōu)選，2-乙?；鵳塞吩，仲曱醛來源，二甲基胺和溶劑的結合物被加 熱，獲得含有AT-ONE的混合物。更優(yōu)選，該結合物被加熱至回流。
典型地，含有AT-ONE的混合物被濾出，獲得固體，和進一步與強 石成、硼氳〗t鈉和一及性非質(zhì)子傳遞溶劑纟參混。
優(yōu)選，該強;咸選自》咸金屬氫氧化物和;咸金屬烷氧基化物。更優(yōu)選地， 該強堿是氫氧化鉀(KOH)，曱醇鈉，或氳氧化鈉(NaOH)。
強堿可以分幾份添加，為的是提高化學產(chǎn)率。
典型地，該強堿與AT-ONE在溶劑中的溶液摻混。優(yōu)選地，在堿的 添力口之前，將溶液冷卻。
在一個特定的實施方案中，AT-ONE在甲醇和水中的溶液被冷卻到 約0。C的溫度，然后進一步與氬氧化鈉摻混。
優(yōu)選地，該還原劑選自硼氳化鈉(NaBH4)，硼氬化鋰(LiBH4)，氫 化鋰鋁(LiAlH)和勵化鋰鋁。更優(yōu)選，該還原劑是NaBHU。
在與還原劑摻混之后所獲得的含AT-OL的混合物是外消旋混合物， 它進一步進行手性拆分。
優(yōu)選地，用于手性拆分的有機溶劑選自異丙醇，甲基異丁基酮，和 曱苯。
AT-OL的外消旋混合物，扁桃酸和溶劑的摻混能夠在約室溫-約回
10流溫度的溫度下進行。優(yōu)選地，外消旋物AT-OL與扁4兆酸在溶劑中在 約5(TC的溫度下?lián)交臁?br> 反應混合物可以進一步被加熱以加速該手性拆分過程。優(yōu)選，加熱 的反應混合物被維持到沉淀物出現(xiàn)之后，更優(yōu)選約45分鐘。
優(yōu)選，加熱的反應混合物被冷卻到約15。C-約25。C的溫度，獲得沉 淀物。
所獲得的對映異構純AT-OL能夠是(S)-AT-OL或(R)-AT-OL，這取 決于被引入反應的對映異構純酸。例如，當使用(S)-扁桃酸時，獲得 (S)-AT-OL。
鹵代萘優(yōu)選是1-氟萘或l-氯萘。
在一個特定的實施方案中，通過如下過程制備DNT:在大約15°C-大約該溶劑的回流溫度之間的溫度下提供選自石咸金屬氳氧化物，鈉和石咸 金屬烷氧基化物中的堿，AT-OL和極性非質(zhì)子傳遞溶劑的溶液；將該溶 液與1-氟萘或l-氯萘，在有或沒有相轉(zhuǎn)移催化劑的情況下，摻混而獲得 混合物；加熱該混合物至/人大約室溫到大約該溶劑的回流溫度之間的溫 度，然后回收DNT。
該DNT可以通過包括摻混DNT和各自酸獲得所需鹽的方法一皮轉(zhuǎn)化 成DNT的鹽。優(yōu)選的鹽是馬來酸鹽，琥珀酸鹽，富馬酸鹽，苯磺酸 鹽和二-對-曱苯曱?；?L-酒石酸鹽。最優(yōu)選，該鹽是馬來酸鹽，和該酸 是馬來酸。
在一個實施方案中，該方法包括將DNT在至少一種溶劑中的溶液 與馬來酸摻混，獲得DNT-馬來酸鹽的沉淀物；然后回收DNT-馬來酸鹽。 馬來酸可以作為固體或作為在有機溶劑中的溶液或懸浮液來添加。優(yōu)
選，溶劑選自d-8醇，C3-7酉旨，(33-8醚，C3-7酮，C"2芳族烴，乙腈，和 水。更優(yōu)選，溶劑是丙酮，正丁醇，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，甲苯或 水。最優(yōu)選，溶劑是乙酸乙酯，丙酮，或正丁醇。
典型地，加熱DNT、馬來酸和溶劑的結合物。優(yōu)選，該結合物被加 熱至大約溶劑的回流溫度。優(yōu)選地，該結合物在加熱的同時被維持大約
15分鐘。
優(yōu)選，該結合物一皮冷卻以i秀導DNT-馬來酸鹽的沉淀。更優(yōu)選，該 結合物被冷卻到約15。C的溫度。優(yōu)選，該結合物在冷卻的同時被維持約 20分鐘-約5天，以誘導DNT-馬來酸鹽的沉淀。
ii根據(jù)以上方法所制備的DNT馬來酸鹽可通過現(xiàn)有技術中已知的方
法來回收，如分離兩相，和濃縮有機相，直至形成干殘留物。在分離之
前，DNT可以進行洗滌，以便除去無機雜質(zhì)，或與水混溶的有機雜質(zhì)。
所獲得的DNT鹽，如該馬來酸鹽，能夠通過讓DNT鹽進行44水解 而一皮轉(zhuǎn)化成度洛西汀。這一方法能夠包括DNT用氯曱酸烷基酯的脫甲 基化，隨后進行堿水解。
在一個實施方案中，從DNT至度洛西汀的轉(zhuǎn)化是按照在US 5,023,269中或在美國出版物No. 2006/0194869中所述來進行。優(yōu)選，該 轉(zhuǎn)化是通過一種方法來進行的，該方法包括將DNT溶解在有機溶劑 中獲得溶液；將該溶液與卣甲酸烷基酯摻混而獲得度洛西汀氨基曱酸烷 基酯；然后將度洛西汀氨基曱酸烷基酯與有機溶劑和堿摻混，獲得度洛 西汀。更優(yōu)選，該轉(zhuǎn)化通過包括以下步驟的方法來進行將DNT溶解 在與水不混溶的有機溶劑中獲得第一溶液；將氯曱酸烷基酯在約5°C-低于約80°C的溫度下添加到第 一種溶液中獲得度洛西汀氨基曱酸烷基 酯；將度洛西汀氨基甲酸烷基酯與有機溶劑和堿摻混而獲得混合物；加 熱混合物至回流溫度并維持混合物在回流溫度下至少1-3小時；冷卻混 合物，將水和附加量的有機溶劑添加到混合物中，獲得度洛西汀。
如果市場上商購的批料無法滿足選擇的純度要求，則有可能在合成 過程中使用之前改進純度水平。例如，如果所測量的2-乙?；鵳塞吩批 料含有大于約2%的3-乙?；绶?，則根據(jù)例如描述在US 5,371,240中 的方法來提純，該專利被引入這里供參考。
另外，如果所測量的DNT批料含有大于約1%的DNT-IS03雜質(zhì)， 則可通過將該雜質(zhì)轉(zhuǎn)化成DNT的鹽，然后將所獲得的鹽堿化而獲得 DNT來加以提純，基本上按照以下實施例6和7中對于馬來酸鹽所述。
類似地，如果所測量的DNT-鹽批料含有大于約1。/。的該DNT-IS03 鹽雜質(zhì)，則可通過堿化獲得DNT，隨后將所獲得的DNT轉(zhuǎn)化成DNT 鹽加以提純。最優(yōu)選，該鹽是馬來酸鹽。
重復這些步驟，為的是甚至更大程度減少雜質(zhì)含量。
在參考某些優(yōu)選實施方案描述本發(fā)明之后，其它實施方案在考慮說 明書之后對于本領域中技術人員是明顯的。本發(fā)明進一步參考下列實施 例來定義，這些實施例詳細描述了度洛西汀HC1的分析和制備本發(fā)明的 度洛西汀HC1的方法。對于本領域中的那些技術人員而言明顯的是，在不脫離本發(fā)明的范 圍的前提下可以同時對于材料和方法實施許多改進。
實施例
測量化學純度的HPLC方法
柱 Hypersyl Gold (150 x 4.6 5 n)
移動相 (A) 63% ((NH4)H2P04 (0.02M) pH漏2.5): 37%
(78% MeOH : 22%THI0
(B) 20% ((NH4)H2P04 (0.02M) pH-2.5): 80% ACN 梯度 從0分鐘至15分鐘 (A)恒溶劑洗脫過程
從15分鐘至60分鐘 (B)從0增至75% 檢測 230 nm 、
流速 1 ml/min
才企測才及限 0.02%
實施例1. AT-ONE的制備
50 g的2-乙?；鵳塞吩(含有0.56% 3-乙?；幏?，42 g的鹽酸二甲 基胺，18 g的仲甲醛，和2 g的HC1 [32%]在125 ml IPA中的混合物被 加熱至回流保持4小時?；旌衔锉焕鋮s到0°C,所得固體通過過濾被收 集，用乙醇(125mlx2)洗滌，和在沒有進一步處理情況下用于下一步。
實施例2. rac-AT-OL的制備
將90 g來自前一實施例的AT-ONE在290 ml的甲醇和145 ml的水 中的溶液冷卻到0°C ,逐漸添加14 ml的NaOH [47%],直至達到pH 10。 向所獲得的溶液中以幾份添加12.1 g的硼氫化鈉，混合物升溫至室溫保 持一夜。甲醇在減壓下一皮蒸發(fā)，添加250 ml，隨后》爰'f曼添加濃HCL直 到pH1.5為止，和攪拌另外20分鐘。
實施例3. AT-QL-扁桃酸鹽的制備
在用NaOH堿化后，分離兩相，水相用MTBE洗滌，然后合并的有 才幾相用鹽水洗滌。將16.4 g的(S)-扁桃酸在40 ml乙醇中的溶液添加到 以上MTBE溶液中，所得混合物在回流下攪拌1.25小時，然后冷卻到
13室溫。所得固體被濾出，用MTBE洗滌，和在真空烘箱中干燥，得到 25 g的(S)-AT-OL扁桃酸鹽。
實施例4. AT-OL的制備
向20 g的AT-OL-扁桃酸鹽在60 ml水和90 ml MTBE的混合物中添 加NaOH [ 47% ]直到pH 9為止，然后在室溫下攪拌。在30分4中后， 分離兩相，有機相用水洗滌，殘留物^f支蒸干。
實施例5. DNT的制備
在室溫下向7g的AT-OL在42 ml的DMSO中的溶液添加5 g的 KOH，然后攪拌另外的時間。在l小時后，添加5ml的l-氟萘，溶液 -故加熱至60°(3,并且攪拌一夜。
向反應混合物中添加水，隨后添加80 ml HC1[5%],然后用40 ml 乙酸乙酯萃取(兩次)。在相分離后，有機相用鹽水洗滌，并且濃縮至干 燥，得到10.5g的棕色油，含有0.12%的DNT-IS03: 0.12%。
實施例6.不含DNT-IS03的DNT-馬來酸鹽的制備 將3.8 g的馬來酸添加到已加熱至回流和然后冷卻至室溫的由10 g 的DNT-堿溶于100ml乙酸乙酯中所得到的溶液中。所得固體4皮濾出， 然后用乙酸乙酯洗滌。在真空烘箱中于50。C下干燥16小時之后，獲得 不含DNT-IS03的5.5 g的DNT-馬來酸鹽。
實施例7.不含DNT-IS03的DNT堿的制備
在裝有機械攪拌器的2升反應器中加入107 g DNT-馬來酸鹽，600 ml的水，96 ml的氬氧化銨溶液[22%],和1升甲苯的混合物?；旌衔?在25t:下攪拌20-30分鐘，然后有機相一皮分離和用水洗滌(3 x 300 ml)。 含有DNT-堿(不含DNT-IS03)的甲苯溶液被蒸干。
實施例8. (S)-度洛西汀氨基甲酸乙酯的制備
在裝有機械攪拌器，溫度計，迪安-斯達克分水器，和冷凝器的1 升反應器中加入已溶于1020 ml的甲苯和13 g的K2C〇3的混合物中的在 實施例6中獲得的(S)-DNT-堿?；旌衔锉患訜?，進行284 ml的混合物的共沸蒸餾。在冷卻至5(TC之后，經(jīng)過半小時的時間添加47.46 ml的氯甲 酸乙酯，然后反應混合物在同一溫度下攪拌另外2小時。在冷卻到室溫 之后，反應混合物依次用230 ml的水，130 ml的5% HC1溶液，130ml 的水，130 ml的5% NaHC03溶液，和130 ml的水洗滌。(S)-度洛西汀 氨基甲酸乙酯的所得甲苯溶液在沒有蒸發(fā)的情況下用于實施例9中。
實施例9.不含DLX-IS03的(S)-度洛西汀堿的制備 在裝有機械攪拌器，溫度計和冷凝器的l升反應器中添加在實施例 7中所制備的(S)-度洛西汀氨基曱酸乙酯在曱苯中的溶液。混合物被加 熱，進4亍268 ml的混合物的共沸蒸餾。在冷卻至60。C之后，添加82.18 g的85% KOH溶液，然后混合物一皮加熱至94IM呆持約4小時。在冷卻 至60。C之后，添加270 ml的水，所得有才凡相用270 ml的水洗滌三次， 和用4.6 g的活性炭(SX1)處理15分鐘，經(jīng)由密相提升床(hyperflowbed) 過濾，和用60ml的曱苯洗滌。溶液在3(TC-40。C下在20-30毫米7，柱的 真空下蒸餾，直到獲得曱苯體積的約l-2倍體積為止。
當認識到本領域中的那些技術人員可以設想許多的改進和實施方案。因 此，希望所附權利要求覆蓋在本發(fā)明的真實精神和范圍內(nèi)的全部此類改 進和實施方案。
權利要求
1. 制備度洛西汀(或它的鹽)或它的藥物組合物的方法，該度洛西汀(或它的鹽)或它的藥物組合物由HPLC測得具有低于約2％的N-甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺(DLX-ISO3)，該方法包括測量在2-乙酰基噻吩的批料中3-乙酰基噻吩的水平，選擇具有低于約2％的3-乙?；绶缘呐?；和從該批料合成度洛西汀(或它的鹽)或它的藥物組合物。
2. 權利要求1的方法，其中該批料含有低于約1%的3-乙?；绶浴?br> 3. 權利要求2的方法，其中該批料含有低于約0.5%的3-乙?；绶?。
4. 權利要求1的方法，其中該批料含有低于約0.56%的3-乙?；鵳塞吩。
5. 權利要求1-4中任何一項的方法，其中度洛西汀或它的組合物含 有低于約0.5%的DLX-IS03。
6. 權利要求5的方法，其中度洛西汀或它的組合物含有低于約 0.14%的DLX-IS03。
7. 權利要求6的方法，其中度洛西汀或它的組合物含有約0.0%的 DLX畫IS03。
8. 權利要求1-7中任何一項的方法，其中該合成通過如下過程來進 行讓2-乙酰基噻吩與仲甲醛和堿反應獲得3-二甲基氨基-l-(2-噻吩 基)-l-丙酮(AT-ONE)，還原AT-ONE獲得N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥 基丙胺(AT-OL),拆分AT-OL，讓AT-OL與卣代萘反應獲得(+)-N,N-二 曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(DNT),和水解該DNT,獲得度洛 西汀。
9. 權利要求8的方法，進一步包括讓DNT與馬來酸反應。
10. 權利要求8-9中任何一項的方法，進一步包括讓度洛西汀與HC1 反應獲得度洛西汀HC1。
11. 權利要求8-10中任何一項的方法，其中堿是二曱基胺。
12. 權利要求8-11中任何一項的方法，其中還原劑是NaBH4。
13. 權利要求8-12中任何一項的方法，其中卣代萘是1-氟萘或1-氯萘。
14. 權利要求8的方法，其中水解是通過DNT與卣曱酸烷基酯反應 獲得氨基曱酸酯，然后將該氨基甲酸酯與堿摻混來進行的。
15. 制備(+)-N,N-二曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(DNT)的 方法，該(+ ) -:^,^二曱基-3- ( 1-萘基氧基)-3- ( 2-噻吩基)丙胺(DNT ) 由HPLC測得具有低于約1。/。的(+)-N,N-二曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩 基)丙胺(DNT-IS03),該方法包括測量在2-乙?；鵳塞吩的批料中3-乙酰 基p塞吩的水平，選擇具有低于約2%的3-乙?；幏缘呐?；和從該批 料制備DNT或它的鹽。
16. 權利要求15的方法，其中該批料含有低于約1%的3-乙?；鵳塞吩。
17. 權利要求16的方法，其中該批料含有低于約0.5%的3-乙?；?逸吩。
18. 權利要求15的方法，其中該批料含有低于約0.56%的3-乙?；岱浴?br> 19. 權利要求15的方法，其中該DNT含有低于約0.5%的 DNT-IS03。
20. 權利要求19的方法，其中該DNT含有低于約0.14%的 DNT-IS03。
21. 權利要求20的方法，其中度洛西汀或它的組合物含有約0.0% 的DNT-IS03。
22. 權利要求15-21中任何一項的方法，其中該合成通過如下過程來 進行讓2-乙?；鵳塞吩與仲曱醛和堿反應獲得3-二甲基氨基-l-(2-瘞吩 基)-l-丙酮(AT-ONE)，還原AT-ONE獲得N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥 基丙胺(AT-OL),拆分AT-OL,讓AT-OL與卣代萘反應獲得(+)-N,N-二 曱基-3 -(1 -萘基氧基)-3 -(2-噻吩基)丙胺(DNT)。
23. 權利要求22的任何一項的方法，進一步包4舌讓DNT與馬來酸 反應。
24. 權利要求22-23中任何一項的方法，其中堿是二曱基胺。
25. 權利要求22-24中任何一項的方法，其中還原劑是NaBH4。
26. 權利要求22-25中任何一項的方法，其中卣代萘是1-氟萘或1-氯萘。
27. 制備度洛西汀(或它的鹽)或它的藥物組合物的方法，該度洛西 汀(或它的鹽)或它的藥物組合物由HPLC測得具有4氐于約1%的N-甲 基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺(DLX-IS03),該方法包括測量在(+)-N,N-二曱基J-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(DNT)或它的鹽的批料 中DNT-IS03或它的鹽的水平，選#^具有#^于約1%的DNT-IS03或它 的鹽的批料；和從該批料合成度洛西汀(或它的鹽)或它的藥物組合物。
28. 權利要求27的方法，其中該批料含有低于約0.5%的DNT-IS03或它的鹽。
29. 權利要求28的方法，其中該批料含有低于約0.14%的DNT-IS03或它的鹽。
30. 權利要求29的方法，其中該批料含有低于約0.0%的DNT-IS03或它的鹽。
31. 權利要求27的方法，其中度洛西汀或它的組合物含有低于約 0.5%的DLX-IS03。
32. 權利要求31的方法，其中度洛西汀或它的組合物含有低于約 0.14%的DLX-IS03。
33. 權利要求32的方法，其中度洛西汀或它的組合物含有約0.0% 的DLX陽IS03。
34. 權利要求27-33中任何一項的方法，其中該DNT鹽是馬來酸鹽。
35. 權利要求27-34中任何一項的方法，其中該DNT-IS03鹽是馬來酸鹽。
36. 權利要求27-35中任何一項的方法，其中DNT由水解轉(zhuǎn)化成度 洛西汀。
37. 權利要求36的方法，其中水解是通過DNT與鹵甲酸烷基酯反 應獲得氨基甲酸酯，然后將該氨基甲酸酯與堿摻混來進行的。
全文摘要
提供了制備化學純度洛西汀和化學純度洛西汀中間體的方法。
文檔編號C07D333/20GK101454306SQ200780019517
公開日2009年6月10日 申請日期2007年5月31日 優(yōu)先權日2006年5月31日
發(fā)明者M·阿布拉莫夫, S·伊尼 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司