專利名稱：：2-脲-4-苯基噻唑衍生物，它們的制備及其治療用途的制作方法2-脲-4-苯基噻唑衍生物，它們的制備及其治療用途本發(fā)明涉及2-脲-4-苯基噻唑衍生物，涉及它們的制備及其治療用途'本發(fā)明的目的是符合下式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(I)式中-Ri代表氫原子、鹵素原子、(C廣Cs)烷基、三氟(d-Q)烷基、-OH、-o-(d-Cs)烷基、-0-三氟((^-(:8)烷基、-0-((:1-(38)烷基-((^3-(31。)環(huán)烷基、-〇-((:3-(:10)環(huán)烷基、-0-CH2-CH=CH2、-3-((^-(:4)烷基基團(tuán)；-R2代表氫原子、鹵素原子、-OH、(d-C8)烷基、基、全氟(d-C4)烷基、(C3-d。)環(huán)烷基、-0-(d-C8)烷基、基(C3-C!o)環(huán)烷基、-0-((33-(310)環(huán)烷基、-0-CH2-CH=CH2、(C3-Cs)環(huán)烷基基團(tuán)；-Y代表氫原子或鹵素原子；-p代表2或3;■Rs代表:al)式-(CH2)a-A基團(tuán)式中a代表l、2、3或4,且A選自下述基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>式中R7選自下述基團(tuán)-(CrC8)烷基-COO-(CrC8)烷基:-CO-(d-C8)烷基，式中烷基被至少一個卣素原子取代，-(C3誦Cio)環(huán)烷基，.苯基5-COO-(C3-d。)環(huán)烷基，-302-((:1《8)烷基，式中烷基基團(tuán)被至少一個卣素原子取代，-scv苯基，式中苯基被至少一個基團(tuán)-0-(d-C8)烷基取代，、S02-雜芳基，式中雜芳基是吡唑、異-惡唑或咪唑，且式中雜芳基獨自被至少一個選自卣素或-(d-Cs)烷基的基團(tuán)取代，.-S02-N((d-C8)烷基)2,-S〇2-OH,--S02-(C3-d。)環(huán)烷基，-CO-NH((CrC8)烷基)，-(d-Cs)烷基-CN,--(CrCs)烷基咪唑，畫(d-C8)烷基-COOH,-(d-C8)烷基隱COO-M+,-(C廣C8)烷基-OH,.-(d-C8)烷基四哇，畫(C1-C8)烷基陽CO隱NH2，畫(d-C8)烷基-CO-NH((d-Cs)烷基)，-(d-C8)烷基-CO-NH((C3-do)環(huán)烷基)，-((:1-<^8)烷基-(30^(((:1-(^8)烷基)((€:3七1。)環(huán)烷基)，-(CrCs)烷基-CO-N((C廣C8)烷基)2,-((^1-。8)烷基-(^0^((0:3-(^1。)環(huán)烷基)2,式中M+是選自U+、Na+和K+的堿金屬陽離子，且當(dāng)有兩個與氮原子連接的烷基或環(huán)烷基取代基時，它們可以獨自地相同或不同；a2)式-CO(CH2)b-A基團(tuán)式中b代表0、1、2、3或4,A選自下述基團(tuán)式中R7是前面所定義的；a3)基團(tuán)-B式中B選自下述基團(tuán)式中R7是前面所定義的；a4)式-(CH2)a-C基團(tuán)式中a代表l、2、3或4,且C選自下述基團(tuán):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>式中-R8選自下述基團(tuán)氬原子，基團(tuán)(C1-C8)烷基，-(C1-C8)烷基-COO-(C1-C8)烷基.-CO-(C1-C8)烷基，其中烷基任選地被至少一個卣素原子取代，-(C3-C10)環(huán)烷基，苯基，-COO-(C3-C10)環(huán)烷基，-S02-(d-C8)烷基，式中烷基任選地被至少一個卣素原子取代，-S02-苯基，式中苯基任選地被至少一個-0-(C1-C8)烷基取代，、S02-雜芳基，式中雜芳基是吡唑、異惡唑或咪唑，且其中雜芳基任選地獨自地被至少一個選自卣素或-(CrCs)烷基的基團(tuán)取代，-802-風(fēng)((:1-0:8)烷基)2,-S02-OH,-S02-(C3-CK))環(huán)烷基，-CO-NH((d-Cs)烷基)，--(d-Cs)烷基-CN,-(CrCs)烷基咪唑，-畫(d隱C8)烷基隱COOH，-(c1-c8VM-coo-M+,-((^-(:8)烷基-011，-(C廣C8)烷基四唑，曙(d-C8)烷基-CO-NH2，-(CrC8)烷基-CO-NH((d-C8)烷基)，-((:1-(:8)烷基-(:0->^(((^3-(31。)環(huán)烷基)，-(C1-C8)烷基-CO-N((C1-C8)烷基)((C3-CK))環(huán)烷基)，-(CVC8)烷基-CO-N((CrC8)烷基)2,-((:1-08)烷基-03^(((^-(:10)環(huán)烷基)2,式中M+是選自Li+、Na+和K+的堿金屬陽離子，且當(dāng)有兩個與氮原子連接的烷基或環(huán)烷基取代基時，它們可以獨自地相同或不同；-R9選自下述基團(tuán)羥基、0-(d-C8)烷基、-O-三氟(d-Cs)烷基、-0-(CrC8)烷基(C3-d。)環(huán)烷基、-0-(03-(^。)環(huán)烷基；-Ra、Rb、Rc和Rd獨自地是氬原子或甲基基團(tuán)，其條件是Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一個是曱基基團(tuán)；-Re、Rf、Rg和Rh獨自地是氫原子或甲基基團(tuán)；a5)式-CO(CH2)b-C基團(tuán)，式中b代表0、1、2、3或4，且C選自下述基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>式中-R8、R9、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh是前面所定義的;a6)基團(tuán)-D式中D選自下述基團(tuán)",Rf、V/0卩g和式中-R8、R9、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh是前面所定義的；該化合物呈堿或與酸的加成鹽形式，以及呈水合物或溶劑化物形式。優(yōu)選的卣素是氟。式(I)化合物可以含有一個或多個不對稱的^^友原子。它們可以因此以對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式存在。這些對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物，其中包括外消旋混合物，也是本發(fā)明的一部分。式(I)化合物可以呈堿或與酸的加成鹽形式。所述加成鹽是本發(fā)明的一部分。這些鹽有利地使用在藥物上可接受的酸進(jìn)行制備，但例如用于純化或分離式(I)化合物所使用其它酸的鹽也是本發(fā)明的一部分。這些式(I)化合物也可以水合物或溶劑化物形式存在，即以與一個或多個水分子或與與溶劑締合或化合的形式存在。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，應(yīng)該理解-Ct-Z,式中t和z可以取值1-10,》友鏈可以有t-z個碳原子，例如Cw表示可以有1-3個碳原子的碳鏈；-鹵素原子例如是氟、氯、溴或碘；-烷基直鏈或支鏈飽和脂族基團(tuán)，它任選地被面素原子取代。作為實例，可以列舉曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、2-氟乙基基團(tuán)等；-環(huán)烷基環(huán)狀烷基基團(tuán)。作為實例，可以列舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基基團(tuán)等；-全氟烷基基團(tuán)烷基如前面所定義的，其中所有碳原子已被氟原子取代。在本發(fā)明的目的化合物中，可以特別地列舉下式(I.a)化合物:式中R!、R2、R3和Y是前面所定義的。本發(fā)明的優(yōu)選式(I.a)化合物是其中R4在苯基2位而R2在苯基5位的化合物。本發(fā)明的式(I.a)化合物是其中Ri在苯基2位而R2在苯基5位的化合物。在本發(fā)明的化合物中，可以列舉這些化合物，其中-R^代表-0-(d-C8)烷基；和/或-R2代表(CrC8)烷基、(C3-do)環(huán)烷基、全氟(d-C4)烷基或-0-(d-Cs)烷基。在這些化合物中，可以列舉一個化合物小組，其中陽R4代表畫0畫(C廣C8)烷基；和/或-R2代表(CrQ)烷基、(C3-do)環(huán)烷基或-0-(d-C8)烷基。在本發(fā)明的目的化合物中，可以列舉第一組式(I)或(I.a)化合物，其中R3代表式-(CH2)a-A基團(tuán)，其中a代表l、2、3或4,且A選自下述基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>式中R7、R4、R2、Y和p是如前面所定義的。在本發(fā)明的目的化合物中，可以列舉第二組式(I)或(I.a)化合物，其中R3代表式-CO(CH2)b-A基團(tuán)，其中b代表0、1、2、3或4,且A選自下述基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>式中R7、R1、R2、Y和p是如前面所定義的。在前面第一組和第二組列舉的本發(fā)明的目的化合物中，可以列舉一個小組化合物，其中A選自下述基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>式中R1，R2、Y和p是前面所定義的。在本發(fā)明的目的化合物中，可以列舉第三組式(I)或(I.a)化合物，其中R3代表-B基團(tuán)，式中B選自如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>式中R7、R1、R2、Y和p是前面所定義的。在直到這里列舉的本發(fā)明的目的化合物中，可以列舉第一小組化合物，其中117選自-(CVC8)烷基-COO-(C!-C8)烷基，.-(:0-((^-08)烷基，其中烷基被至少一個囟素原子取代，-((:3-(^1())環(huán)烷基，苯基，-S02-(d-C8)烷基，式中烷基被至少一個鹵素原子取代，-S(V苯基，式中苯基被至少一個-0-(CrC8)烷基取代，、S02-雜芳基，式中雜芳基是吡唑或異哺唑或咪唑，且其中該雜芳基獨自地被至少一個選自卣素或-(CrQ)烷基的基團(tuán)取代，-S02-N((d-C8)烷基)2,-S02-〇H,-CO-NH((C1-C8))烷基)，-(C1-C8)烷基-CN,,-(C1-C8)烷基-COOH;-(C1-C8)烷基-COO-M+,-(C1-C8)烷基-OH,.-(C1-C8)烷基四唑，-(C1-C8)烷基-CO-NH2;式中M+是選自Li+、Na+和K+的堿金屬陽離子，且當(dāng)有兩個與氮原子連接的烷基或環(huán)烷基取代基時，它們可以獨自地相同或不同。以及第二小組化合物，其中R7代表-S02-(C3-do)環(huán)烷基。在直到這里列舉的本發(fā)明式(I)化合物中，可以特別地列舉下述化合物4-((S)-l-環(huán)丙基哌啶-3-基甲基)哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)p塞唑-2-基]酰胺；4-(l-異丙基氨基曱?；哙?3-基)哌嗪-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-(l-環(huán)丙烷磺?；哙?4-基)哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)p塞唑-2-基]酰胺；3-((R)-3-(4-[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基氨基曱?；鵠哌。秦-1-基甲基}哌啶-1-基)丙酸乙酯；3-((R)-3-(4-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]哌口秦-1-基曱基}哌啶-l-基)丙酸；4-((R)-3-(4-[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲?；鵠哌。秦-1-基甲基}哌啶-1-基)丁酸乙酯；4-((R)-3-(4-[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲?；鵠哌溱-1-基甲基}哌啶-1-基)丁酸；5-((R)-3-(4-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基曱?；鵠哌。秦-l-基曱基)哌啶-l-基)戊酸乙酯；5-((R)-3-(4-[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲?；鵠哌嗪-1-基曱基}哌啶-1-基)戊酸；4-環(huán)己基哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-(四氫吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺。更特別地，可以列舉下述化合物4-(四氬吡喃-4-基)哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺。在直到這里列舉的本發(fā)明式(I)化合物中，還可以特別地列舉下述化合物4-((S)-l-環(huán)丙基哌啶-3-基曱基)哌溱-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)p塞唑-2-基]酰胺；4-(四氫吡喃-4-羰基)哌。秦-1-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基J酰胺；4-((8)-1-氨基曱?；谆哙?3-基甲基)哌*-1-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；((S)-3-(4-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲?；鵠哌嗪-l-基曱基)哌啶-l-基)乙酸；4-((S)-l-環(huán)丙基哌啶-3-基曱基)哌溱-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)_5_氟噻唑_2_基]酰胺；4-(四氫吡喃-4-基曱基)哌嗪-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；((S)-3-(4-[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲?；鵠哌溱-l-基曱基}哌啶-1-基)乙酸乙酯；4-[(R)-l-(2-氰基乙基)哌啶-3-基甲基]哌溱-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；3-((R)-3-(4-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基曱?；鵠哌嗪-1-基曱基}哌啶-1-基)丙酸鈉鹽；4-[(R)-l-(2-氨基甲?；一?哌啶-3-基甲基]哌溱-l-羧酸[4-0環(huán)己基_2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-((R)-l-環(huán)丙基哌啶-3-羰基)哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-((S)-l-環(huán)丙基哌啶-3-基曱基)哌嗪-l-羧酸[4-(5-丁基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-((S)-1-環(huán)丙基哌啶-3-基曱基)哌溱-1-羧酸[4-(5-環(huán)戊基-2-乙氧基苯基)遙唑-2-基]酰胺；4-((S)-l-環(huán)丙基哌啶-3-基曱基)哌嗪-l-羧酸[4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-((S>1-氰基曱基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-((R)-l-環(huán)丙基哌啶-3-基)哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)瘞唑-2-基]酰胺；4-(l-環(huán)丙基哌啶-4-基)哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑隱2-基]酰胺；4-((S)-l-環(huán)丙烷磺?；哙?3-基甲基)哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-((S)-l-苯基哌啶-3-基曱基)哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)p塞唑-2-基]酰胺；2-{4-[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基氨基曱?；鵠哌溱-l-基甲基)哌啶-l-磺酸；4-[(S)-l-(2-羥乙基)哌啶-3-基甲基]哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-[(S)-l-(2,2,2-三氟乙?；?哌啶-3-基曱基]哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-(四氫吡喃-4-基)哌秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)-5-氟噻唑-2-基]酰胺；4-((S)-l-二曱基氨磺?；哙?3-基甲基)哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-[(S)-l-(2H-四唑-5-基甲基)哌啶-3-基甲基]哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-[l-0氯-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-磺?；?哌啶-2-基甲基]哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-[l-(l,3-二甲基-lH-吡唑-4-磺酰基)哌啶-2-基甲基]哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-[l-(l,5-二曱基-lH-吡唑-4-磺?；?哌啶-2-基甲基]哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-[l-(l-曱基-lH-吡唑-4-磺?；?哌啶-2-基曱基]哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-[l-(5-甲基異噔、唑-4-磺?；?哌啶-2-基甲基]哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-[l-(l-甲基-lH-咪唑-4-磺酰基)哌啶-2-基甲基]哌嗪-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-(l-二曱基氨磺?；哙?2-基曱基)哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-[l-(2,2,2-三氟乙烷磺?；?哌啶-2-基甲基]哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-[1-(4-曱氧基苯磺酰基)哌啶-2-基甲基]哌溱-1-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-(四氫吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-環(huán)戊基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-[1-(3,5-二甲基異喁唑-4-磺?；?哌啶-2-基曱基]哌。秦-1-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-(四氫吡喃-4-基)哌。秦-1-羧酸[4-(5-丁基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-[(S)-l-(l-曱基-lH-咪唑-4-磺?；?哌啶-3-基甲基]哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-(四氳吡喃-4-基)哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-乙氧基苯基)p塞唑-2-基]酰胺；4-(四氳吡喃-4-基)哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)戊基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-(四氫吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-(四氫吡喃-4-基)哌。秦-l-羧酸[4-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-(四氳吡喃-4-基)哌嗪-l-羧酸[4-(5-丙基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-(四氫吡喃-4-基)[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)p塞唑-2-基]酰胺。在本發(fā)明的目的化合物中，可以列舉第四組式(I)或(I.a)化合物，式中R3代表式-(CH2)a-C基團(tuán)，其中a代表l、2、3或4，并且C選自如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>和式中Rs、R9、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、&、R2、Y和p是前面所定義的。在本發(fā)明的目的化合物中，可以列舉第五組式(I)或(I.a)化合物，式中R3代表式-CO(CH2)b-C基團(tuán)，其中b代表0、1、2、3或4，并且C選自如下式中Rs、R9、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、R丄、R2、Y和p是前面所定義的。在前面第四組和第五組列舉的本發(fā)明目的化合物中，可以列舉第一小組化合物，其中C選自如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>式中R9、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、R4、R2、Y和p是前面所定義的。在前面第四組和第五組列舉的本發(fā)明目的化合物中，，可以列舉第二小組化合物，其中C代表R8RbI8Rc式中R8、Ra、Rb、Rc、Rd、R!、R2、Y和p是前面所定義的。在本發(fā)明的目的化合物中，可以列舉第六組式(I)或(I.a)化合物，其中R3代表基團(tuán)-D,其中D選自如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>和式中R8、R9、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、R丄、R2、Y和p是前面所定義的。在該第六組中，可以列舉一個小組化合物，其中Rs是氫原子或(C廣Cs)烷基烷基基團(tuán)。在第三組、第四組和第五組及其小組列舉的本發(fā)明式(I)化合物中，可以特別地列舉下述化合物4-(1,1-二氧代六氳-1人6-硫代吡喃-4-基)哌。秦-1-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-(4-羥基環(huán)己基)哌溱-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-(l,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)哌溱-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)p塞唑-2-基]酰胺；4-(2,2,6,6-四曱基哌啶-4-基)哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)p塞唑-2-基]酰胺；4-(2,2-二甲基四氳吡喃-4-基曱基)哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-(四氫硫代吡喃-4-基)哌秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)p塞唑-2-基]酰胺。用于制備式(I)化合物的某些中間體還可以用作式(I)最終產(chǎn)物，以及出現(xiàn)在下面給出的實施例中。的中間體。在下文中，保護(hù)基團(tuán)Gp應(yīng)該理解是一方面在合成過程中能保護(hù)反應(yīng)官能，例如羥基或胺，另一方面在合成結(jié)束時能使完整的反應(yīng)性官能再生。Green等人，《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》("ProtectivegroupsmOrganicSynthesis"),第2版(JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork)給出了保護(hù)基團(tuán)實例以及保護(hù)和去保護(hù)方法。在下文中，離去基團(tuán)X應(yīng)該理解是因異裂鍵斷裂而易于從分子中分裂，同時有電子對離開的基團(tuán)。因此，這個基團(tuán)在例如取代反應(yīng)時容易被另一個基團(tuán)代替。例如，這樣一些離去基團(tuán)是卣素或活化羥基基團(tuán)，像甲磺酰基、對曱苯磺?；⑷谆撬狨?、乙酸酯等。J.March,《有機(jī)化學(xué)進(jìn)展》("AdvancesinOrganicChemistry"),第3版，WileyInterscience,第310-316頁給出了一些離去基團(tuán)實例以及它們的制備方法參考文獻(xiàn)。在下文中，R4、R2或R3的前體應(yīng)該理解是通過一個或多個化學(xué)反應(yīng)可以4巴R、、R，2或R，3取代基轉(zhuǎn)化成R4、R2和Rs。在下文中，Z基團(tuán)應(yīng)該理解是離去基團(tuán)或羧酸官能衍生物，如酰基氯、混合或?qū)ΨQ酸酐，或例如用六氟磷酸苯并三唑-l-基氧基三(二曱基氨基)轔(BOP)、六氟磷酸O-苯并三唑-l-基-N,N，N，，N，-四甲基脲條(uronium)(HBTU)或四氟硼酸O-苯并三唑-l-基-N,N,N，,N，-四曱基糖脲鏃(TBTU)適當(dāng)活化的酸。當(dāng)一個或多個取代基R、、R，2和/或R，3代表含有胺或羥基官能的基團(tuán)時，這些官能可以在中間進(jìn)行保護(hù)胺官能例如可以用烷?；⒖ɑ?、叔丁氧基羰基(Boc)、千氧基羰基或9-芴基曱氧基羰基(Fmoc)進(jìn)行保護(hù)，羥基官能例如可以以醚或酯形式進(jìn)行保護(hù)?？梢愿鶕?jù)在本專利申請中描述的不同方法制備本發(fā)明的化合物。另一方面，本發(fā)明涉及式(I)產(chǎn)品及其中間產(chǎn)物的制備方法。本發(fā)明的式(I)化合物可以根據(jù)下述的通用流程圖1進(jìn)行制備。流程圖1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>根據(jù)流程圖1，通過式(II)氨基噻唑衍生物(其中R"R2、Y是如前面所定義的)與式(m)胺衍生物(其中R，3代表R3的前體基團(tuán)或如前面所定義的R3基團(tuán)，并且p是如前面所定義的)偶合得到本發(fā)明的化合物?？梢圆捎脤＠暾圵O2004/096798中描述的方法，得到式(II)氨基漆唑衍生物。根據(jù)流程圖1,式(II)氨基噻唑衍生物與偶合劑接觸2-16小時，然后與式(III)胺衍生物接觸0.5-4小時。該偶合劑可以選自本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員已知的偶合劑，例如光氣、二-(N-琥珀酰亞胺)碳酸酯、l,l'-羰基-二咪唑，根據(jù)L.A.Paquette，《有機(jī)合成試劑百科全書〉〉("EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis"),第2巻第1006頁；第4巻第2304頁；第6巻第4107頁中描述的方法。在如三乙胺或K2C03之類的堿存在下，在溫度0-100。C下，可以在不同溶劑中進(jìn)行該反應(yīng)，該溶劑例如是二氯曱烷、二甲基曱酰胺、甲苯。式(III)胺衍生物是已知的，或者可以根據(jù)特別在文件WO87/01706中描述的方法，或者根據(jù)下面描述的方法進(jìn)行制備。在下文中，基團(tuán)A，和C，分別表示基團(tuán)A或C的前體基團(tuán)，或者是如前面定義的基團(tuán)A或C。和WO03/057145)描^述的方法，通過保護(hù)的:。秦或高-哌。秦的氮去保護(hù)，由式(IV)化合物得到式(in)化合物，其中R'3代表Rg的前體基團(tuán)或如前面所定義的基團(tuán)Rg,并且其中p是前面所定義的。4乍為實例，可以如下進(jìn)4亍:(ch2)d(iv)(III)式(IV)化合物是商品，或者可以根據(jù)本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員已知的方法，由商品化合物合成得到。還可以根據(jù)下述流程圖2得到式(IV)化合物，其中R'3代表R3的前體基團(tuán)，其中R3代表-CO(CH2)b-A或-CO(CH2)b-C基團(tuán)(式(IV.2)或(IV.5)化合物)流程圖2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>根據(jù)流程圖2，在如K2C03、三乙胺，二異丙基乙胺或碳酸銫之類的堿存在下，任選地在如BOP、TBTU或CDI之類的偶合反應(yīng)劑存在下，在例如THF、乙腈或DMF之類的溶劑中，在溫度0-15(TC下，單保護(hù)的哌溱或高哌。秦(Gp二BOC或Gp二千基)與式(V.l)或(V.2)化合物進(jìn)行反應(yīng)，其中Z代表離去基團(tuán)，或來自羧酸官能活化的基團(tuán)，通過肽類酰化或偶合作用，分別得到式(IV.2)或(IV.5)化合物。還可以根據(jù)下述的流程圖3,得到式(IV)化合物，其中R'3代表R3基團(tuán)的前體基團(tuán)，其中R3代表-(CH2)a-A或-(CH2)a-C基團(tuán)(式(IV.1)或(IV.4)化合物)流程圖3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>根據(jù)該方法，在還原胺化反應(yīng)的條件下，在如NaHB(OAc》或NaBH3CN之類的還原劑存在下，在如l,2-二氯乙烷、二氯曱烷、甲醇、THF之類的溶劑中，在0-7(TC溫度下，單保護(hù)的哌。秦或高哌。秦(Gp二BOC或Gp二芐基)與式(VI.l)或(VI.2)醛進(jìn)行反應(yīng)，分別得到式(IV.1)或(IV.4)化合物(《合成通訊》(Synth.Commun.),1998,2i(10)，1897-1905,《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.),1992,2(11),3218-3225,《有機(jī)化學(xué)雜志》，1996,3849-3862,《四面體通訊》(TetmhedronLett.),1990,31,5595-5598)。選擇性地，可以根據(jù)下述流程圖4說明的方法，通過置換反應(yīng)合成式(IV.1)和(IV.4)化合物。流程圖4<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>根據(jù)流程圖4，單保護(hù)的哌。秦或高哌。秦(Gp二BOC或Gp-節(jié)基)與式(VII.1)或(VII.2)化合物進(jìn)行反應(yīng)，其中X代表離去基團(tuán)，分別生成式(IV.1)或(IV.4)化合物。該反應(yīng)無需溶劑或者在如四氳呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯或乙腈之類的溶劑中，在沒有堿或有如三乙胺或K2C03之類的堿存在下，在室溫至20(TC的溫度下進(jìn)行1-24小時。由單保護(hù)哌溱或高哌。秦(Gp^BOC或Gp二千基)與B的酮前體B，或D的酮前體D，反應(yīng)，在如NaHB(OAc)3、NaBHgCN之類的還原劑存在下，在如l,2-二氯乙烷、甲醇、二氯曱烷、THF之類的溶劑中，在0-7(TC溫度下，根據(jù)下述的流程圖，通過還原胺化的反應(yīng)，可以制備式(IV)化合物，其中R'3代表Rs基團(tuán)的前體基團(tuán)，其中R3代表-B或-D基團(tuán)(式(IV.3)或(IV.6)化合物)流程圖5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>使用的酮B，和D，可以是商品，或可以根據(jù)《有機(jī)加工研究與開發(fā)》，2004,S，939;《合成》(5^Amw;,1989,M，767中描述的方法合成得到。還可以根據(jù)下述流程圖6制備式(I)化合物,流程圖6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>根據(jù)流程圖6,如前面所定義的式(n)氨基噻唑衍生物與單保護(hù)哌嗪或高哌喚(Gp二BOC或Gp-千基)偶合，生成式(VIII)化合物。在前面流程圖1給出的條件下進(jìn)行該反應(yīng)。根據(jù)本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員已知的方法，式(vm)化合物去保護(hù)得到式(IX)化合物，讓它與式(V.l)、(V.2)、(VI.l)、(VI.2)、(VII.1)或(VI1.2)化合物進(jìn)行反應(yīng)，或與如前面定義的式B'或式D'酮進(jìn)行反應(yīng)。這個反應(yīng)按照前面合成式(IV)中間體所描述的方法進(jìn)行。在一般合成流程圖中，沒有描述制備方式時，這些起始化合物和反應(yīng)物是從市場上可獲得的或是文獻(xiàn)中描述的，或是可以根據(jù)已描述或本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員已知的方法制備的。下面的實施例描述根據(jù)本發(fā)明制備化合物。例舉化合物的號碼參照表1給出的號碼，該表說明了本發(fā)明某些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。在下面這些制備與實施例中國CyHex—不己基；-DSC二二-(N-琥珀酰亞胺)石友酸酯；-CDI-l,l'-羰基二咪唑；-DCE二二氯乙烷；-TBME二叔丁基甲醚；-TA二室溫；-DCM二二氯曱烷；-DIPEA二二異丙基乙胺；-THF二四氫呋喃；-BOP-苯并三唑-l-基氧基-三(二曱基氨基)鎮(zhèn)六氟磷酸鹽；-DMF二二曱基曱酰胺；-B(K^叔丁氧基羰基；國TFA二三氟乙酸；-丁81!;=2-(111-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四曱基脲鎩四氟硼酸鹽；-HOBT二羥基苯并三唑；-BSA二二(三曱基甲硅烷基)乙酰胺；-EtOAc二乙酸乙酯；-AcC卜乙酰氯；-MP-如使用BUchiB545裝置測量的熔點(攝氏度)，溫度梯度每分鐘rc;-MH+二用質(zhì)子電離的分子形式的分子量。采用HPLC-UV-MS(液相色i普-UV檢測-質(zhì)鐠)聯(lián)用分析這些化合物。使用Agilent銷售的設(shè)備是由帶Agilent二極管陣列檢測器的HPl100色譜儀與MSDQuad四極質(zhì)譜儀組成的。這些分析條件如下柱SymmetryCI8(50x2.lmm;3.5,)洗脫劑A:H2O+0.005%TFA,pH3.15洗脫劑B:CH3CN+0.005%TFA梯度時間(mm)%B0010901590160200柱溫30°C流速0.4ml/min檢測X=220nm表I中指出"方法B"的化合物是在下述條件下采用LCMS進(jìn)行分析的YMCJsphere柱(33x2.1mm,4pm,洗脫劑CH3CN+0.05%TFA:H2O+0.05%TFA,梯度5:95(0min),然后95:5(2.5min),再95:5(3min),流速1.3mL/min,溫度30°C.-11=保留時間.-NMR-使用BrukerAvance200(200MHz)光譜儀進(jìn)行的核》茲共振。使用的溶劑是氖化DMSO,化學(xué)位移是相對于TMS表示的。使用的縮寫如下_s:單峰，■d:雙峰，-d.d:雙重雙峰，-t-三重峰，-m-多重峰，-s6H寬單峰。-采用HPLC,使用ChiralpakAD(250mmx4.6)柱，在3CTC與P=20MPa,使用CO2/MeOH(80/20)混合物以流速3ml/min洗脫，分析其光學(xué)純度。在220nm^r測這些化合物。-"。=旋轉(zhuǎn)能力。使用Perkm-Elmer241-MC偏振計測定鈉D線(入二589nm)的旋轉(zhuǎn)能力；這些濃度以10mg/ml表示；在室溫下進(jìn)行這些測定。實施例l:4-((S)-l-環(huán)丙基哌啶-3-基曱基)哌嗪-l-羧酸「4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基V塞唑-2-基l酰胺(化合物N。1)1.1.00-3-((曱基磺酰氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備往冷卻到0。C的5g(R)-3-(羥曱基)哌啶-l-羧酸叔丁酯在80mlDCM中的溶液里，添加2.16ml甲烷磺酰氯，接著添加3.86ml三乙胺。該介質(zhì)在0°C下攪拌lh30分鐘，然后添加0.7ml三乙胺和0.54ml甲烷石黃酰氯。在0。C下30分鐘后，該介質(zhì)進(jìn)行水解，有機(jī)相用水洗滌兩次，再用NaCl飽和溶液洗滌，然后用MgSO4干燥。蒸發(fā)該介質(zhì)，得到6.8g淡黃色油。1.2.(S)-3-(〖4-芐基哌嗪-l-基)曱基)哌啶-l-羧酸叔丁酯的制備將步驟1.1得到的粗制產(chǎn)物溶于75ml甲苯中。添加12.16g千基哌溱，該反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行密封，然后在150。C下加熱5小時。返回到TA后，將該介質(zhì)稀釋在乙醚/戊烷(l/l)混合物中，用NaHC03飽和溶液洗滌兩次，用水洗滌兩次，再用NaCl飽和溶液洗滌。用MgS04干燥并蒸發(fā)后，該粗制產(chǎn)物采用硅膠閃式色譜法進(jìn)行純化，得到5.73g期望固體。MH+=374.3,t=5.26min1.3.(S)-3-(哌嗪-1-基曱基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備在1.7gPd/C、10%水分和2.02g曱酸銨存在下，4.0g在步驟1.2得到的化合物在30ml甲醇中的溶液，在密閉反應(yīng)器中在8CTC下采用樣i波輻照進(jìn)行氫化IO分鐘。該介質(zhì)進(jìn)行過濾，然后蒸發(fā)，得到2.89g無色油。1.4(SV3-((4-(4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲?；?哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備往2.78g4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-胺(一種在專利申請WO2004/096798中描述的化合物)在7ml二氯曱烷的溶液里，添加2.59gDSC,該介質(zhì)在TA下攪拌12小時。添加2.59g在步驟1.3描述的化合物。然后該介質(zhì)在TA下攪拌3小時。該介質(zhì)用NaHC03飽和溶液進(jìn)行水解，然后用DCM提取。該有機(jī)相用水洗滌，再用NaCl飽和溶液洗滌。用MgSO4干燥后，該溶液進(jìn)4亍濃縮，再采用石圭月交閃式色譜法進(jìn)行純^i,得到4.0g期望化合物，呈白色固體狀。MH+-598.7,t=8.26min1.54-((RVl-哌啶-3-基曱基)哌口秦-l-羧酸f4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基l酰胺的制備往4g在步驟1.4得到的化合物在1Oml二嗜烷中的溶液里，添加42ml4MHC1二嗜烷溶液。該介質(zhì)在TA下攪拌4h。該介質(zhì)進(jìn)行過濾，固體用乙醚漂洗，然后溶于DCM中，再用1M氫氧化鈉處理。該有機(jī)相用水洗滌，再用NaCl飽和溶液洗滌。用MgS04干燥后，該溶液進(jìn)行濃縮，得到3.16g期望化合物。MH+=498.7,t=6.27min1.64-(TS)-l-環(huán)丙基哌啶-3-基曱基)哌。秦-l-羧酸「4-(5-環(huán)己基-2-甲氣基苯基)噻唑-2-基l酰胺的制備往0.2g在步驟1.5描述的化合物在5mlMeOH中的溶液里，添加0.35g(l-乙氧基環(huán)丙氧基)三甲基硅烷，然后添加0.05gNaBH3CN和0.24g乙酸。該介質(zhì)在6(TC下攪拌2h。該介質(zhì)進(jìn)行濃縮，然后用EtOAc溶解。該有機(jī)相用NaHC03飽和溶液洗滌兩次，再用NaCl々包和溶液洗滌。用MgS04干燥后，該有機(jī)相進(jìn)行濃縮，然后采用閃式色譜法進(jìn)行純化，得到0.16g期望產(chǎn)物。MP=88°CaD=+4。(c=l,Me〇H)實施例2:「4-0-異丙基氨基甲酰基哌啶-3-基)哌。秦-1-羧酸4-〖5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基V塞唑-2-基l酰胺(化合物N。2)2.1.4-(l-芐基哌啶-3-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯的制備往9.96gl-千基哌啶-3-酮單鹽酸鹽水合物在200mlDCM中的懸浮液里，添加20ml10%氫氧化鈉溶液。該介質(zhì)進(jìn)行攪拌，有機(jī)相進(jìn)行傾才斤，然后用NaCl飽和溶液洗滌。用MgS04干燥后，該有才幾相進(jìn)行濃縮。得到的膠用180mlDCE溶解，添加10.1gBoc-哌。秦，接著添加15.9gNaBH(OAc)3,然后這種介質(zhì)在TA下攪拌12h。該介質(zhì)進(jìn)行濃縮，然后用EtOAc溶解。有機(jī)相用NaHC03飽和溶液洗滌兩次，再用NaCl飽和溶液洗滌。用MgS04干燥后，該有4幾相進(jìn)行濃縮，得到18.63g期望產(chǎn)物。MP=103°C2.2.1-n-芐基哌啶-3-基)哌。秦的制備往9.2g在步驟2.1得到的化合物在85mlDCM中的溶液里，添加30gTFA。該介質(zhì)攪拌5h,然后進(jìn)行濃縮。得到的粗制產(chǎn)物溶于DCM中，然后用2M氫氧〗t鈉溶液洗滌4次。該有才幾相用NaCl飽和溶液洗滌。用MgS04干燥后，該有才幾相進(jìn)4亍濃縮，得到6.32g期望產(chǎn)物。NMR^S(ppm)=7.28(s61，5H),3.43(sd，2H)，2.88(d,1H),2.70(d,1H),2.64(m，4H),2.43-2.22(m,5H),1.85誦1.58(m,4H),1.39(ddd，1H)，1.15(ddd，1H)。2.3.4-n-芐基-哌啶-3-基)哌嗪-l-羧酸「4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)p塞唑-2-基l酰胺的制備采用與實施例1所描述的相同操作方式，使用專利申請WO2004/096798描述的4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基笨基)嗥唑-2-胺和在步驟2.2得到的化合物。MP=90。C2.4.4-哌啶-3-基哌喚-l-羧酸「4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基l酰胺的制備在0。C下，往1.69g在步驟2.3得到的化合物在10mlDCE中的溶液里，添加1.26g氯代曱酸氯乙酯。將該介質(zhì)升到TA,然后加熱回流45min。蒸發(fā)介質(zhì)，然后溶于10mlMeOH中，再加熱回流lh。粗制產(chǎn)品進(jìn)4亍過濾，固體用乙醚漂洗，然后千燥，得到1.27g期望化合物，呈三鹽酸鹽形式。MP=240。CMH+=484.7，在6.81min2.5.4-0-異丙基氨基甲?；哙?3-基)哌。秦-1-羧酸「4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基V塞唑-2-基l酰胺的制備在0。C下，往0.2g在步驟2.4得到的化合物在1.2mlDCM中的溶液里，添加0.06ml異氰酸異丙酯。該介質(zhì)在0。C下攪拌2h,然后用5ml水進(jìn)行水解，再用10mlDCM稀釋。該有機(jī)相用NaHC03飽和溶液洗滌兩次，然后用NaCl飽和溶液洗滌。用MgS04干燥后，該有機(jī)相進(jìn)行濃縮，然后采用閃式色譜法進(jìn)行純化，得到0.16g期望產(chǎn)物。MP=134°CMH+=568.7，t=7.61mm實施例3:4-0-環(huán)丙烷磺?；哙?4-基V泉溱-l-羧酸『4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基V塞唑-2-基l酰胺(化合物N。3)3.14-n-芐基哌啶-4-基〗哌嗪-l-羧酸「4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基l酰胺的制備采用與實施例1所描述的相同操作方式，使用專利申請WO2004/096798描述的4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)p塞唑-2-胺和1-基哌啶-4-基)哌。秦。MP=81°C3.2.4-哌啶-4-基哌嗪-l-羧酸「4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基l酰胺的制備往1.77g在步驟3.1得到的化合物在10mlDCE中的溶液里，在0°C下添加1.31g氯代甲酸氯乙酯。該介質(zhì)升到TA,然后加熱回流45min。介質(zhì)進(jìn)行蒸發(fā)，再用10mlMeOH吸收，然后加熱回流lh。4且制產(chǎn)品進(jìn)行過濾，固體用乙醚漂洗然后干燥，得到1.27g期望化合物，呈三鹽酸鹽形式。MH+=484.6,在6.21mm3.3.4-n-環(huán)丙烷磺?；哙?4-基)哌嗪-l-羧酸「4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基V塞唑-2-基l酰胺的制備往0.2g在制備3.2中描述的化合物在DCM中的溶液里，添加0.04ml環(huán)丙基磺酰氯，然后再添加0.06ml三乙胺。該介質(zhì)在TA下攪拌4h。該介質(zhì)稀釋在DCM中，然后用5ml水進(jìn)行水解。該有機(jī)相用NaHC03飽和溶液洗滌兩次，再用NaCl飽和溶液洗滌。用MgS。4干燥后，該有斗幾相進(jìn)行濃縮，然后采用閃式色譜法進(jìn)行純化，得到0.18g期望產(chǎn)物。MP=138°CMH+=588.8,t=7.49min實施例4:3-(TRV3-M-「4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基-苯基)噻唑-2-基氨基曱?；鵯哌嗪-1-基曱基}哌啶-1-基)丙酸乙酯(化合物N°4)往0.2g在步驟1.5描述的化合物在2ml甲苯溶液里，添加0.08ml三乙胺，再添加0.05ml3-溴丙酸乙酯。該介質(zhì)在TA下攪拌48h。該介質(zhì)用乙醚稀釋，然后過濾。濾液用水洗滌，然后用NaCl飽和溶液洗滌。用MgS04干燥后，該有機(jī)相進(jìn)行濃縮，得到0.21g期望產(chǎn)物。MH+=598.8,t=6.84min實施例5:3-(TR)-3-M-「4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基曱?；鵯哌嗪-1-基甲基}哌啶-1-基)丙酸(化合物N°5)在0。C下，往0.208g步驟4描述的化合物在3ml曱醇中的溶液里，添加0.31ml5M氬氧化鈉。這種介質(zhì)在TA下攪拌24h。該介質(zhì)進(jìn)4亍濃縮，然后用水溶解。滴加6NHC1溶液，直到出現(xiàn)沉淀。這種固體用DCM提取，然后用MgS04干燥后，該有機(jī)相進(jìn)行濃縮，得到0.15g期望產(chǎn)物。MH+=570.7,t=6.64minMP=144。C實施例6:4-(四氫吡喃-4-基)哌嗪-l-羧酸「4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)遙唑-2-基l酰胺(化合物N°l1)根據(jù)制備1.4描述的方法，可以由4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-胺與《J.Med.Chem.》；EN;47;11;2004;2833-2838描述的l-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌溱得到該化合物。另一種方法合成是可能的6.14-「4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基V塞唑-2-基氨基甲?；鵯哌嗪-l-羧酸叔丁酯的制備往3.0g專利申請WO2004/096798描述的化合物在100ml二氯乙烷中的溶液里，添加2.9gDSC;該介質(zhì)在TA下攪拌16小時。添加2.0gBOC-哌嗪，然后該介質(zhì)在TA下攪拌3小時。該介質(zhì)用NaHC03飽和溶液進(jìn)4亍水解，然后用DCM提取。該有才幾相用水洗滌，再用NaCl飽和溶液洗滌。用MgSO4干燥后，該溶液進(jìn)行濃縮，然后采用硅膠閃式色譜法進(jìn)行純化，得到5.1g期望化合物，呈淺灰褐色固體狀。MH+-501.7,t=11.72min6.2哌嗪-1-羧酸「4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基1酰胺的制備往5.1g在步驟6.1得到的化合物在100ml二嚅烷中的溶液里，滴加19ml4MHCl二喁烷溶液。該介質(zhì)在TA下攪拌4小時。介質(zhì)進(jìn)行過濾，固體用乙醚漂洗，然后干燥，得到4.38g白色粉末。這種固體溶于DCM中，再用1M氳氧化鈉處理。該有機(jī)相用水洗滌，再用NaCl飽和溶液洗滌。用MgSO4干燥后，該溶液進(jìn)行濃縮，得到3.7g期望化合物。MH+=401.6,t=7.19min6.34-(四氫吡喃-4-基)哌嗪-l-羧酸「4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基1酰胺的制備往1.4g在步驟6.2得到的p底。秦在13ml二氯乙烷中的溶液里，添加0.4g二氫-2H-p比喃-4(3H)-酮，再添加1.59gNaBH(OAc)3，然后該介質(zhì)在TA下攪拌72小時。這種介質(zhì)進(jìn)行濃縮，然后溶于DCM中。該有才幾相用NaHCO3飽和溶液洗滌兩次，再用NaCl々包和溶液洗滌。用MgS〇4干燥后，該有機(jī)相進(jìn)行濃縮，得到1.7g期望產(chǎn)物。得到的淺灰褐色粉末采用硅膠閃式色譜法進(jìn)行純化，得到1.42g期望化合物，呈白色固體狀。MH+=484.7,t=7.42mmMP=226°C實施例7:4-(四氫吡喃-4-羰基)哌。秦-l-羧酸「4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基V塞唑-2-基l酰胺(化合物N°13)往41mg四氫-2H-吡喃-4-羧酸在0.7mlDCM中的溶液里，添加122mgTBTU,26mgHOBt和0.17mlDIPEA。該介質(zhì)在TA下攪拌1小時15分鐘，然后添加100mg在步驟6.2描述的化合物。該介質(zhì)在TA下攪拌12小時。介質(zhì)溶于DCM中，用Na2C03飽和溶液洗滌三次，再用NaCl飽和溶液洗滌。用MgS04干燥后，蒸發(fā)，0.21g^L制產(chǎn)物采用.珪月交閃式色譜法進(jìn)行純化，得到0.08g期望化合物，呈白色固體狀。MH+=513.7，t=9.88minMP=276°C實施例8:4<四氳吡喃-4-基曱基)哌嗪-1-羧酸|"4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基V塞唑-2-基l酰胺(化合物N°17)往0.155g在步驟6.2得到的哌溱在1.5ml二氯乙烷中的溶液里，添加0.044g四氬-2H-吡喃-4-醛，在TA下攪拌1小時后，接著添加0.114gNaBH(OAc)3,該介質(zhì)在TA下攪拌12小時。介質(zhì)稀釋在DCM中。該有機(jī)相用NaHC〇3飽和溶液洗滌兩次，再用NaCl飽和溶液洗滌。用MgS04干燥后，該有機(jī)相進(jìn)行濃縮，得到0.16g粗制產(chǎn)物。這種固體采用硅膠閃式色譜法進(jìn)行純化，得到0.12g期望化合物，呈白色固體狀。MH+=499.7,t=7.75mmMP=114°C實施例9:4-(TS)-l-氨基甲?；鶗趸哙?3-基曱基)哌嗪-l-羧酸r4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基V塞唑-2-基l酰胺(化合物N°14)9.1"SV344-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲?；鵯哌嗪-1-基甲基}哌啶-1-基)乙酸乙酯的制備(化合物N°18)根據(jù)與制備4所描述的相同方法，由制備1.5描述的化合物與2-溴乙酸乙酯合成這種化合物。9.2(TS)-3-M-f4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲?；鵯哌。秦-1-基曱基}哌啶-1-基)乙酸的制備(化合物N。15)根據(jù)與制備5所描述的相同方法，由制備9.1描述的化合物合成該化合物。9.34-((SVl-氨基甲酰基甲基哌啶-3-基曱基)哌嗪-l-羧酸「4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基l酰胺的制備往O.lg步驟9.2所描述的化合物在lmlDCM中的溶液里，添加O.lgTBTU、0.02gHOBt,然后添加0.08mlDIPEA。在TA下攪拌2小時后，往該溶液中鼓入氨氣流2小時。然后反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行過濾，濾液用NaHC03飽和溶液洗滌，再用NaCl々包和溶液洗滌。用MgS04干燥后，該有才幾相進(jìn)行濃縮，得到0.09g粗制產(chǎn)物。該粗制產(chǎn)物采用硅膠閃式色鐠法進(jìn)行純化，得到0.052g期望化合物，呈白色固體狀。MH+=555.7，t=6.68minMP=134。C實施例10:4-「(S)-l-(2H-四唑-5-基甲基)哌啶-3-基曱基l哌。秦-l-羧酸「4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基l酰胺〖化合物N。42)10.14-((S)-l-氰基曱基哌啶-3-基甲基)哌n秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基l酰胺的制備(化合物N。26)往0.45g在步驟1.5得到的化合物在4ml丙酮中的溶液里，添加O.lgNa2C03。將該介質(zhì)冷卻到(TC,然后添加0.06ml2-氯乙腈，該介質(zhì)進(jìn)4亍攪拌直到達(dá)到TA。添加0.012ml2-氯乙腈和0.02gNa2C03。該介質(zhì)在TA下攪拌2小時，然后進(jìn)行濃縮。該粗制產(chǎn)物在水中進(jìn)行研磨，然后用乙醚提取。該有機(jī)相用NaHC03飽和溶液洗滌兩次，再用NaCl飽和溶液洗滌。用MgS04干燥后，該有機(jī)相進(jìn)4亍濃縮，再采用硅月交閃式色i普法進(jìn)行純化，得到0.34g期望化合物，呈白色固體狀。MH+=537.7,t=7.67minMP=106°C10.24-『(S)-l-(2H-四唑-5-基曱基〗哌啶-3-基曱基l哌。秦-l-羧酸f4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基笨基)噻唑-2-基l酰胺的制備往0.34g在步驟10.1合成的化合物在3ml水與lml異丙醇的混合物中的懸浮液里，添加0.06gNaN3和0.14gZnBr2。該混合物在80°C加熱40小時，然后添加0.03gNaNs和0.07gZnBr2,在80。C下保持?jǐn)嚢?2小時。該介質(zhì)進(jìn)行過濾，固體用水、用乙醚漂洗。這種固體采用制備HPLC進(jìn)行純化，得到56mg期望化合物。MH+=580.7,t=7.32min實施例11:4-"SVl-苯基哌啶-3-基曱基)哌嗪-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基V塞唑-2-基l酰胺(化合物N°30)11.1(RV1-芐基-4-(哌啶-3-基甲基)哌嗪的制備往1.35g在步驟1.2得到的化合物在5ml二嗜烷中的溶液里，添加20ml4MHC1二哺烷溶液。該介質(zhì)在TA下攪拌2h。該介質(zhì)進(jìn)行過濾，固體用乙醚漂洗，然后溶于DCM中，再用1M氪氧4b鈉處理。該有才幾相用水洗滌，再用NaCl飽和溶液洗滌。用MgS04干燥后，該溶液進(jìn)4亍濃縮，得到lg粗制產(chǎn)物。MH+=274.3,t=5.52min11.2(S)-1-芐基-4-"1-苯基哌啶-3-基)甲基)哌嗪的制備往管中放入在5.6mlNMP中的0.26g三氟曱烷磺酸苯基酯和在步驟11.1制備的0.8g胺。該管在微波中在壓力下在230。C下加熱30分鐘。冷卻到TA后，該介質(zhì)進(jìn)行水解，然后用乙醚提取。該有機(jī)相用水洗滌，再用NaCl飽和溶液洗滌。用MgS04干燥后，該溶液進(jìn)行濃縮，得到0.41g粗制產(chǎn)物。這種固體采用硅膠閃式色語法進(jìn)行純化，得到0.067g期望化合物。MH+=350.3,t=9.97min11.3(SV1-"1-苯基哌啶-3-基)甲基)哌嗪的制備往0.066g在步驟11.2得到的化合物在9ml甲醇中的溶液里，添加0.05g50%Pd/C、10%水分。該介質(zhì)在10巴氫氣與TA下攪拌48小時。用硅藻土進(jìn)行過濾后，濾液進(jìn)行蒸發(fā)，得到0.037g期望化合物。11.44-((SM-苯基哌啶-3-基曱基〗哌嗪-l-羧酸r4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基l酰胺的制備根據(jù)與實施例i所描述的相同操作方式，用專利申請WO2004/096798所描述的4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-胺和在步驟11.3得到的胺。MH+=574.8,t=8.12mm<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>本發(fā)明的化合物成為藥理學(xué)試驗的主題，因此能夠確定它們對趨化激素受體活性的調(diào)節(jié)影響。這些趨化激素是屬于原炎性細(xì)胞因子類的小分子量蛋白，并且在白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的化學(xué)向性中涉及到。這些趨化激素控制許多生物學(xué)過程，并且在創(chuàng)傷或感染時，與在應(yīng)激狀態(tài)下出現(xiàn)的炎性疾病相關(guān)；調(diào)節(jié)趨化激素作用能夠預(yù)防或治療一些病理，例如哮喘、關(guān)節(jié)炎、變態(tài)反應(yīng)、自身免疫疾病、動脈硬化癥或血管生成(C.D.Paavola等人，《J.Biol.Chem.》，1998,221,(50)，33157-33165)。在這些趨化激素中，選中hMCP-l(人單核細(xì)胞趨藥性蛋白)，它屬于CC趨化激素組，并且是CCR2b受體的天然激動藥。已測量本發(fā)明化合物對表達(dá)人CCR2b受體的細(xì)胞的抑制活性。抑制50%(CI5o)CCR2b受體活性的天然hMCP-l激動藥濃度是0.57nM。本發(fā)明化合物的CI5。一般是O.lpM至O.lnM,優(yōu)選地lOOnM至O.lnM。在MilliporeGF/B過濾板(提及MAFBNOB10或50)中在室溫下進(jìn)行接觸1小時30分鐘50^13xl(r5M在反應(yīng)緩沖液或冷MCP-l范圍((11&DSystems),MCP-1人重組體)中的化合物(化合物最后濃度1(T5M),以及50^10.3nM在蒸餾水中的碘化MCP-1(/725//-MO3-/人重組體Bolton+Hunter標(biāo)記的(Amersham))(碘化MCP-l的最后濃度O.lnM),以及50(il6xl06細(xì)月包/ml的CHO-K1-CCR2B細(xì)月包(由EuroscreenBrussels,Belgium得到)(反應(yīng)緩沖液最后濃度3xl()S細(xì)胞/孔)。這些過濾器預(yù)先用100^1在PBS中最后濃度為0.0125%的PEI在4。C進(jìn)行飽和72小時，再過濾除去PEI。這些孔的內(nèi)容物進(jìn)4亍過濾，并用該反應(yīng)i爰沖液洗滌兩次，然后這些過濾器進(jìn)行干燥一夜。第二天，分配20pl/孔"OptiphaseSuperMixWallac"閃爍體。這些過濾器浸漬1-2小時，然后用TriluxIodme125計數(shù)1分鐘。反應(yīng)緩沖液-PBS緩沖液，50nMHepes,lmMCaCl2,5mMMgCl2,0.5%無脂肪酸的BSA,調(diào)節(jié)到pH7.4。例如，化合物N°9的CI5o為4nM、化合物N。10的CI5o為53nM、化合物N°22的CI5Q為4nM、化合物N°40的CI5Q為82nM、化合物N°41的Cl5o為39nM、化合物N°33的CI5。為20nM、化合物N。ll的CI50為20nM、化合物N°23的CI5()為8nM、化合物N°29的CI5o為50nM以及化合物N°45的CI5q為73nM。本發(fā)明的化合物因此可以用于制備藥物，特別地具有趨化激素作用的抗i敫動藥物。于是，根據(jù)另一個方面，本發(fā)明的目的是藥物，它們含有式(I)化合物或這種化合物與在藥物上可接受酸的加成鹽，或水合物或溶劑化物。這些藥物有其治療應(yīng)用，特別是預(yù)防和治療不同的病，例如急性與慢性免疫-炎性疾病和綜合癥，像動脈硬化癥、再狹窄、慢性肺病，特別地COPD(慢性障礙性肺病)；呼吸困難綜合癥、支氣管機(jī)能亢進(jìn)、結(jié)腸炎、硅肺病、纖維性病、肺纖維化、嚢腫纖維化、病毒或細(xì)菌感染、AIDS、腦膜炎、瘧疾、麻風(fēng)病、結(jié)核病、皰滲、巨細(xì)月包病毒感染、膿毒性休克、敗血病、中毒性休克、移植排斥反應(yīng)；骨病，像骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、結(jié)膜炎、非典型的或接觸性皮炎、濕滲、腎小球腎炎、胰腺炎、潰瘍性大腸炎，自身免疫疾病，像類風(fēng)濕多關(guān)節(jié)炎、多硬化癥、肌肉萎縮硬化癥、克羅恩氏病、紅斑狼瘡、水種性硬化病、牛皮痺、帕金森氏病、.阿耳茨海默氏病、糖尿病、惡病體質(zhì)、月巴胖癥；治療疼痛，特別是神經(jīng)性和炎性疼痛；過敏性疾病，例如過敏性呼吸病、哮喘、鼻炎、肺敏感過度、延遲性敏感過度；涉及血管生成過程的疾病和紊亂，例如癌(胂瘤內(nèi)的血管生成)、一見網(wǎng)膜病(與年齡相關(guān)斑癥簡并ARMD);心臟病血液動力^木克、心臟局部缺血、后-缺血性再滴注發(fā)作、心肌一更塞、冠狀血栓形成、心臟才凡能不全、心絞痛。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及一些藥物組合物，它們含有本發(fā)明化合物作為活性組分。這些藥物組合物含有有效劑量的至少一種本發(fā)明化合物，或在藥物上可接受的鹽，所述的化合物水合物或溶劑化物，以及至少一種在藥物上可接受的賦形劑。所述的賦形劑按照期望的藥物劑型與給藥方式選自本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員已知的常見劑型。在口、舌下、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、外用、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮或直腸給藥的本發(fā)明藥物組合物中，上式(I)的活性組分或其鹽、溶劑化物或水合物，與通常藥物賦形劑混合，能夠以單元給藥劑型給動物與人用藥，預(yù)防或治療上述障礙或疾病。合適的單元給藥劑型包括口服劑型，例如片劑、軟或硬膠嚢、粉劑、顆粒劑，口服液或懸劑、舌下、含服、氣管內(nèi)、眼內(nèi)、鼻內(nèi)或吸入給藥劑型、外用、經(jīng)皮、皮下、肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥劑型，直腸給藥劑型和植入物。對于外敷，可以在霜劑、凝膠、香膏劑或洗劑中使用本發(fā)明的化合物。作為實例，片劑劑型的本發(fā)明化合物單元給藥劑型可以含有下述組分本發(fā)明的化合物50.0mg甘露醇223.75mg交聯(lián)曱羧纖維素鈉6.0mg玉米淀粉15.0mg羥基丙基-曱基纖維素2.25mg硬脂酸4美3.0mg口服時，每天分一次或多次給藥活性組分的劑量可以是0.1-1000mg/kg?？赡苡谢蚋呋虻蛣┝慷己线m的情況這樣一些劑量沒有超出本發(fā)明的范圍。根據(jù)通常實踐，每個病人的合適劑量是醫(yī)生根據(jù)給藥方式、所述病人體重和反應(yīng)確定的。根據(jù)另一方面，本發(fā)明還涉及治療上述疾病的方法，該方法包括給病人有效劑量的本發(fā)明化合物，或其中一種在藥物上可接受的鹽或水合物或溶劑化物。權(quán)利要求1.下式(I)的化合物式中-R1代表氫原子、鹵素原子、(C1-C8)烷基、三氟(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C8)烷基、-O-三氟(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基-(C3-C10)環(huán)烷基、-O-(C3-C10)環(huán)烷基、-O-CH2-CH＝CH2、-S-(C1-C4)烷基基團(tuán)；-R2代表氫原子、鹵素原子、-OH、(C1-C8)烷基、三氟(C1-C4)烷基、全氟(C1-C4)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、-O-(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基(C3-C10)環(huán)烷基、-O-(C3-C10)環(huán)烷基、-O-CH2-CH＝CH2、-(C1-C8)烷基(C3-C8)環(huán)烷基基團(tuán)；-Y代表氫原子或鹵素原子；-p代表2或3；-R3代表a1)式-(CH2)a-A基團(tuán)式中a代表1、2、3或4，且A選自下述基團(tuán)式中R7選自下述基團(tuán)·-(C1-C8)烷基-COO-(C1-C8)烷基，·-CO-(C-C8)烷基，式中烷基被至少一個鹵素原子取代，·-(C3-C10)環(huán)烷基，·苯基，·-COO-(C3-C10)環(huán)烷基，·-SO2-(C1-C8)烷基，式中烷基基團(tuán)被至少一個鹵素原子取代，·-SO2-苯基，式中苯基被至少一個基團(tuán)-O-(C1-C8)烷基取代，·-SO2-雜芳基，式中雜芳基是吡唑、異噁唑或咪唑，且式中雜芳基獨自被至少一個選自鹵素或-(C1-C8)烷基的基團(tuán)取代，·-SO2-N((C1-C8)烷基)2，·-SO2-OH，·-SO2-(C3-C10)環(huán)烷基，·-CO-NH((C1-C8)烷基)，·-(C1-C8)烷基-CN，·-(C1-C8)烷基咪唑，·-(C1-C8)烷基-COOH，·-(C1-C8)烷基-COO-M+，·-(C1-C8)烷基-OH，·-(C1-C8)烷基四唑，·-(C1-C8)烷基-CO-NH2，·-(C1-C8)烷基-CO-NH((C1-C8)烷基)，·-(C1-C8)烷基-CO-NH((C3-C10)環(huán)烷基)，·-(C1-C8)烷基-CO-N((C1-C8)烷基)((C3-C10)環(huán)烷基)，·-(C1-C8)烷基-CO-N((C1-C8)烷基)2，·-(C1-C8)烷基-CO-N((C3-C10)環(huán)烷基)2，式中M+是選自Li+、Na+和K+的堿金屬陽離子，且當(dāng)有兩個與氮原子連接的烷基或環(huán)烷基取代基時，它們可以獨自地相同或不同；a2)式-CO(CH2)b-A基團(tuán)式中b代表0、1、2、3或4，且A選自下述基團(tuán)式中R7是前面所定義的；a3、)基團(tuán)-B式中B選自下述基團(tuán)式中R7是前面所定義的；a4)式-(CH2)a-C基團(tuán)式中a代表1、2、3或4，且C選自下述基團(tuán)式中-R8選自下述基團(tuán)·氫原子，·基團(tuán)(C1-C8)烷基，·-(C1-C8)烷基-COO-(C1-C8)烷基·-CO-(C1-C8)烷基，其中烷基任選地被至少一個鹵素原子取代，·-(C3-C10)環(huán)烷基，·苯基，·-COO-(C3-C10)環(huán)烷基，·-SO2-(C1-C8)烷基，式中烷基任選地被至少一個鹵素原子取代，·-SO2-苯基，式中苯基任選地被至少一個-O-(C1-C8)烷基取代，·-SO2-雜芳基，式中雜芳基是吡唑、異噁唑或咪唑，且其中雜芳基任選地獨自地被至少一個選自鹵素或-(C1-C8)烷基的基團(tuán)取代，·-SO2-N((C1-C8)烷基)2，·-SO2-OH，·-SO2-(C3-C10)環(huán)烷基，·-CO-NH((C1-C8)烷基)，·-(C1-C8)烷基－CN，·-(C1-C8)烷基咪唑，·-(C1-C8)烷基-COOH，·-(C1-C8)烷基-COO-M+，·-(C1-C8)烷基-OH，·-(C1-C8)烷基四唑，·-(C1-C8)烷基-CO-NH2，·-(C1-C8)烷基-CO-NH((C1-C8)烷基)，·-(C1-C8)烷基-CO-NH((C3-C10)環(huán)烷基)，·-(C1-C8)烷基-CO-N((C1-C8)烷基)((C3-C10)環(huán)烷基)，·-(C1-C8)烷基-CO-N((C1-C8)烷基)2，·-(C1-C8)烷基-CO-N((C3-C10)環(huán)烷基)2，式中M+是選自Li+、Na+和K+的堿金屬陽離子，且當(dāng)有兩個與氮原子連接的烷基或環(huán)烷基取代基時，它們可以獨自地相同或不同；-R9選自下述基團(tuán)羥基、O-(C1-C8)烷基、-O-三氟(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基(C3-C10)環(huán)烷基、-O-(C3-C10)環(huán)烷基；-Ra、Rb、Rc和Rd獨自地是氫原子或甲基基團(tuán)，其條件是Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一個是甲基基團(tuán)；-Re、Rf、Rg和Rh獨自地是氫原子或甲基基團(tuán)；a5)式-CO(CH2)b-C基團(tuán)，式中b代表0、1、2、3或4，且C選自下述基團(tuán)式中-R8、R9、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh是前面所定義的；a6)基團(tuán)-D式中D選自下述基團(tuán)式中-R8、R9、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh是前面所定義的；該化合物呈堿或與酸的加成鹽形式，以及呈水合物或溶劑化物形式。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的下式(I.a)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式中R^、R2、113和Y是如權(quán)利要求1所限定的。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的式(I.a)化合物，其特征在于Ri是在2位，而112是在5位。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于Ri代表-O-(d-Cs)烷基。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于R2代表(d-Cs)烷基、(C3-d。)環(huán)烷基、全氟(CrC4)烷基或-0-(d-Cs)烷基基團(tuán)。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于R2代表(d-C8)烷基、(C3-do)環(huán)烷基或-0-(d-Cs)烷基基團(tuán)。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于R3代表式-(CH2)a-A基團(tuán)，其中a代表l、2、3或4,A選自下述基團(tuán)其中R7、&、R2、Y和p是如權(quán)利要求1所限定的。8.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于R3代表式-。0(0^2)154基團(tuán)，其中b代表0、1、2、3或4,且A選自下述基團(tuán)其中R7、R!、R2、Y和p是如權(quán)利要求1所限定的。9.根據(jù)權(quán)利要求7或權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于A選自下述基團(tuán)其中Ri、R2、Y和p是如權(quán)利要求1所限定的。10.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于R3代表-B基團(tuán)，其中B選自下述基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R7、RhR2、Y和p是如牙又利要求1所限定的。11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于R7選自如下-(。1-(:8)烷基^00-((:1-0:8)烷基，-CO-(d-C8)烷基，其中烷基被至少一個卣素原子取代，-(C3-CK))環(huán)烷基，苯基，-soHd-Cs)烷基，式中烷基被至少一個卣素原子取代，-S(V苯基，式中苯基被至少一個-0-(d-C8)烷基取代，、S02-雜芳基，式中雜芳基是吡唑或異嶠唑或咪唑，且其中該雜芳基獨自地被至少一個選自卣素或-(d-Cs)烷基的基團(tuán)取代，.-S02國N((d-C8)烷基)2,.-S02-OH,-CO-NH((d-Cs)烷基)，-(0(:8)烷基-CN,-誦(d-C8)烷基國COOH,-(d畫C8)烷基-COO-M+,-(CrCs)烷基-OH,.-((:1-(38)烷基四唑，畫(C!-C8)烷基-CO-NH2，式中M+是選自Li+、Na+和K+的堿金屬陽離子，且當(dāng)有兩個與氮原子連接的烷基或環(huán)烷基取代基時，它們可以獨自地相同或不同。12.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于R7代表-SOHC3-d。)環(huán)烷基。13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于它們選自4-((S)-1-環(huán)丙基哌啶-3-基甲基)哌溱-1-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)p塞唑-2-基]酰胺；4-(l-異丙基氨基曱?；哙?3-基)哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-(1-環(huán)丙烷磺酰基哌啶-4-基)哌溱-1-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)瘞唑_2-基]酰胺；3-((R)-3-(4-[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基氨基曱酰基]哌溱-1-基曱基}哌啶-1-基)丙酸乙酯；3-((R)-3-(4-[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基氨基曱?；鵠哌嗪-1-基甲基}哌啶-1-基)丙酸；4-((R)-3-(4-[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲?；鵠哌。秦-1-基曱基}哌啶-1-基)丁酸乙酯；4-((R)-3-{4-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲?；鵠哌嗪-1-基甲基}哌啶-1-基)丁酸；5-((R)-3-(4-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲?；鵠哌嗪-1-基曱基}哌啶-1-基)戊酸乙酯；5-((R)-3-(4-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基曱酰基]哌嗪-l-基曱基)哌啶-l-基)戊酸；4-環(huán)己基哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)p塞唑-2-基]酰胺；4-(四氫吡喃-4-基)哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺。14.化合物，其特征在于它涉及4-(四氳吡喃-4-基)哌溱-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)p塞唑-2-基]酰胺。15.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項權(quán)利要求所述的化合物，它選自4-((S)-l-環(huán)丙基哌啶-3-基曱基)哌溱-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基y塞唑-2-基]酰胺；4-(四氫吡喃-4-羰基)哌溱-1-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-((8)-1-氨基甲?；鶗趸哙?3-基曱基)哌。秦-1-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；((S)-3-(4-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基曱酰基]哌嗪-l-基曱基)哌啶-l-基)乙酸；4-((S)-l-環(huán)丙基哌啶-3-基曱基)哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)_5_氟噻唑-2-基]酰胺；4-(四氫吡喃-4-基甲基)哌嗪-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑陽2畫基]酰胺；((S)-3-(4-[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基氨基曱?；鵠哌嗪-l-基甲基}哌啶-1-基)乙酸乙酯；4-[(R)-l-(2-氰基乙基)哌啶-3-基甲基]哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；3-((R)-3-(4-[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基氨基曱?；鵠哌。秦-1-基曱基}哌啶-1-基)丙酸鈉鹽；4-[(R)-l-(2-氨基曱?；一?哌啶-3-基曱基]哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-((R)-l-環(huán)丙基哌啶-3-羰基)哌溱-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)遙唑-2-基]酰胺；4-((S)-l-環(huán)丙基哌啶-3-基甲基)哌。秦-l-羧酸[4-(5-丁基-2-乙氧基苯基)瘞唑-2-基]酰胺；4-((S)-l-環(huán)丙基哌啶-3-基曱基)哌溱-l-羧酸[4-(5-環(huán)戊基-2-乙氧基苯基)p塞唑-2-基]酰胺；4-((S)-l-環(huán)丙基哌啶-3-基曱基)哌。秦-l-羧酸[4-(5-丁基-2-曱氧基苯基)p塞唑-2-基]酰胺；4-((S)-l-氰基甲基哌啶-3-基曱基)哌溱-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)p塞唑-2-基]酰胺；4-((R)-l-環(huán)丙基哌啶-3-基)哌溱-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)p塞唑-2-基]酰胺；4-(l-環(huán)丙基哌啶-4-基)哌溱-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)參唑國2-基]酰胺；4-((S)-l-環(huán)丙烷磺?；哙?3-基甲基)哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-((S)-l-苯基哌啶-3-基甲基)哌嗪-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)漆唑-2-基]酰胺；2-{4-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基曱酰基]哌。秦-l-基曱基}哌啶-1-磺酸；4-[(S)-l-(2-羥乙基)哌啶-!3-基曱基]哌。秦-1-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-[(S)-l-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-3-基曱基]哌嗪-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-(四氫吡喃-4-基)哌嗪-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)-5-氟噻唑-2-基]酰胺；4-((S)-1-二曱基氨磺?；哙?3-基曱基)哌。秦-1-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-[(S)-l-(2H-四唑-5-基甲基)哌啶-3-基甲基]哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-[l-(5-氯-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-磺?；?哌啶-2-基曱基]哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-[l-(l,3-二甲基-lH-吡唑-4-磺?；?哌啶-2-基曱基]哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-[l-(l，5-二甲基-lH-吡唑-4-磺?；?哌啶-2-基曱基]哌溱-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-[l-(l-曱基-lH-吡唑-4-磺?；?哌啶-2-基甲基]哌,-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-[l-(5-甲基異嗜唑-4-磺?；?哌啶-2-基甲基]哌嗪-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-[l-(l-甲基-m-咪唑-4-磺酰基)哌啶-2-基甲基]哌。泰-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-(l-二甲基氨磺?；哙?2-基甲基)哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-[l-(2,2,2-三氟乙烷磺?；?哌啶-2-基曱基]哌。秦-l-羧酸[4-0環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-[1-(4-曱氧基苯磺?；?哌啶-2-基曱基]哌溱-1-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)p塞唑-2-基]酰胺；4-(四氫吡喃-4-基)哌。秦-1-羧酸[4-(5-環(huán)戊基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-[1-(3,5-二甲基異嗜唑-4-磺?；?哌啶-2-基甲基]哌嗪-1-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-(四氬吡喃-4-基)哌。秦-1-羧酸[4_(5-丁基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-[(S)-l-(l-曱基-lH-咪唑-4-磺?；?哌啶-3-基曱基]哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-(四氫吡喃-4-基)哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基〗酰胺；4-(四氫吡喃-4-基)哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)戊基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-(四氫吡喃-4-基)哌溱-l-羧酸[4-(5-丁基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺-，4-(四氫吡喃-4-基)哌。秦-1-羧酸[4-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-(四氪吡喃-4-基)哌。秦-l-羧酸[4-(5-丙基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-(四氫吡喃-4-基)[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺。16.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于R3代表式-(CH2)a-C基團(tuán)，其中a代表l、2、3或4,C選自如下其中R8、R9、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、R!、R2、Y和p是如權(quán)利要求1所限定的。17.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于R3代表式-CO(CH2)b-C基團(tuán)，其中b代表0、1、2、3或4,,C選自^口下其中Rs、R9、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、R!、R2、Y和p是如權(quán)利要求1所限定的。18.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于R3代表-D基團(tuán)，其中D選自如下其中Rs、R9、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、R2、Y和p是前面所定義的。19.根據(jù)權(quán)利要求16-18中任一項權(quán)利要求所述的化合物，它們選自4-(l,l-二氧代六氫-l入6-硫代吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-(4-羥基環(huán)己基)哌。秦-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)p塞唑-2-基]酰胺；4-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)哌。秦-1-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哌嗪-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-曱氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；4-(2,2-二曱基四氬吡喃-4-基甲基)哌溱-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)瘞唑-2-基]酰胺；4-(四氫硫代吡喃-4-基)哌溱-l-羧酸[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺。20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項權(quán)利要求所述的式(I)化合物的制備方法，它包括在偶合劑存在下，在如二氯甲烷、二曱基曱酰胺、甲苯之類的溶劑中，在如三乙胺、K2C03的堿存在下，在溫度0。C-10(TC下，讓式(n)化合物與式(m)胺衍生物進(jìn)行反應(yīng)的步驟1)偶合劑2)(ii)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(i)(ch2)p(hi)其中Ri、R2、Y、R3和p是如權(quán)利要求1所限定的，R'3代表R3的前體基團(tuán)或如權(quán)利要求1所定義的R3基團(tuán)。21.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項權(quán)利要求所述的式(I)化合物的制備(VII.2)或:或D，酮i行反^"步驟,式(IX;f中的R^R2、Y、^R3和如權(quán)利要求1所限定的，式(V.1)或(V.2)或(VI.1)或(VI.2)或(VII.1)或(VI1.2)或B，或D，酮中的a和b是如權(quán)利要求1所限定的，且A，、B，、C，和D，分別代表A、B、C或D的前體基團(tuán)，或如權(quán)利要求1所定義的A、B、C或D基團(tuán)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>得到式(I)化合物，其中R'3代表R3的前體基團(tuán)或如權(quán)利要求1所定義的R3。22.藥物，其特征在于它含有根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項權(quán)利要求所述的式(I)化合物，或所述化合物與在藥物上可接受酸的加成鹽，或式(I)化合物的水合物或溶劑化物。23.藥物組合物，其特征在于它含有根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項權(quán)利要求所述的式(I)化合物，或在藥物上可接受的鹽，這種化合物的水合物或溶劑化物，以及至少一種在藥物上可接受的賦形劑。24.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項權(quán)利要求所述的式(I)化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防急性或慢性免疫-炎性疾病和綜合征，例如動脈粥樣硬化、過壽丈性疾病以及涉及血管生成過程的疾病。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的式(I)化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防涉及血管生成過程的癌。26.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項權(quán)利要求所述的式(I)化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防病毒或細(xì)菌性疾病、心臟病或肥胖癥。27.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項權(quán)利要求所述的式(I)化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防與CCR2b受體活性調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病。全文摘要本發(fā)明涉及下式(I)的2-脲-4-苯基噻唑衍生物。本發(fā)明還涉及含有下式(I)化合物的藥物組合物。文檔編號C07D277/46GK101365698SQ200780001953公開日2009年2月11日申請日期2007年1月4日優(yōu)先權(quán)日2006年1月6日發(fā)明者D·弗盧塔德,P·卡塞拉斯,P·弗賴斯,S·杰厄姆,S·赫卡德申請人:賽諾菲-安萬特