專利名稱：一種α－取代的3,5－二取代苯丙烯酸及其衍生物,其制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯丙烯酸衍生物及其制備方法與抗炎作用，尤其是α-取代的3，5-二取代苯丙烯酸及其衍生物，其合成方法以及在抗炎、鎮(zhèn)痛方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
炎癥是一類極其復(fù)雜的病理生理過程，由多種炎性介質(zhì)介導(dǎo)產(chǎn)生。非甾體抗炎藥(NSAIDs)可抑制前列腺素(PGs)、白三烯(LTs)等炎性介質(zhì)，具有優(yōu)良的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，其臨床應(yīng)用極為廣泛NSAIDs可用于各種風(fēng)濕病；還可用于外傷、牙痛及腫瘤等造成的疼痛；尚可以用于退熱；小劑量阿司匹林還可以抗血小板聚集而抗凝；此外，有報(bào)道稱非甾體抗炎藥可以顯著降低老年性癡呆的發(fā)病率，是僅次于抗感染藥的第二大類藥。
但NSAIDs的不良反應(yīng)也相當(dāng)常見，使用非甾體抗炎藥的患者中約1/3發(fā)生持續(xù)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)，10％患者需停藥。其中以胃腸道(GI)副作用居多，內(nèi)窺鏡證實(shí)，NSAIDs引發(fā)胃腸潰瘍的發(fā)生率占15％～30％，其中不乏并發(fā)穿孔或出血者。非甾體抗炎藥常見的不良反應(yīng)還包括腎臟、肝臟、心血管毒性和過敏反應(yīng)等。
NSAIDs引起GI損傷的主要原因是其在抑制炎癥部位PGs合成的同時(shí)，也抑制了GI具有粘膜保護(hù)性質(zhì)的PGs的生成。因此選擇性地抑制炎癥部位PGs的產(chǎn)生，降低NSAIDs的GI不良反應(yīng)是近年來研究和開發(fā)新型NSAIDs的基本出發(fā)點(diǎn)之一。20世紀(jì)90年代以來，這方面的工作已取得了一系列突破性的進(jìn)展，如環(huán)氧酶-2(COX-2)選擇性抑制劑、COX/5-脂氧酶(5-LOX)雙重抑制劑、一氧化氮供體型NSAIDs(NO-NSAIDs)以及細(xì)胞因子抑制劑等。
白藜蘆醇(化學(xué)名為3，4’，5-三羥基-二苯乙烯)具有顯著的抗炎、抗突變、抗氧化、抗自由基以及抑制血小板聚集的作用，它不僅能抑制COX作用產(chǎn)物(血栓烷等)的形成，還可抑制LOX的作用產(chǎn)物5-羥基二十碳四烯酸的形成。另有研究發(fā)現(xiàn)，一些α-取代的對(duì)甲磺?；奖┧峒捌漉０?、異羥肟酸、酰脲和一氧化氮供體酯具有較強(qiáng)的活性，抗炎作用與雙氯芬酸相當(dāng)，胃潰瘍顯著小于雙氯芬酸。Anne Moreau的研究顯示，部分α-取代的對(duì)甲磺?；奖┧嵫苌锟寡讬C(jī)制在于其同時(shí)具有抑制COX-2和5-LOX的作用。本發(fā)明采用拼合原理，將白藜蘆醇的3，5-二羥基苯基替換對(duì)甲磺?；奖┧嵫苌锏膶?duì)甲磺?；交?，設(shè)計(jì)了一系列目標(biāo)化合物，并對(duì)其進(jìn)行抗炎活性篩選和GI不良反應(yīng)觀察。本發(fā)明目的是要獲得抗炎活性強(qiáng)、GI副作用小的新型NSAIDs，用于治療風(fēng)濕性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病。本發(fā)明的目的還在于提供新型NSAIDs的可工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是如何應(yīng)用藥物設(shè)計(jì)的基本理論，結(jié)合計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)手段，設(shè)計(jì)并合成一系列α-取代的3，5-二取代苯丙烯酸及其衍生物，并檢測(cè)其抗炎活性和觀察GI不良反應(yīng)，以獲得抗炎活性強(qiáng)、GI副作用小的新型NSAIDs，用于治療風(fēng)濕性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病。本發(fā)明還需要提供新型NSAIDs的可工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。
為解決上述問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案通式(I)
α-取代的3，5-二取代苯丙烯酸及其衍生物(I)R1代表羥基、甲氧基；R2代表苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-羥基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、4-氨基苯基、4-乙酰氨基苯基。
本發(fā)明還涉及通式(I)化合物的制備方法，其特征在于通式(Ia)與通式(Ib)化合物在乙酸酐、無水碳酸鉀存在下按常規(guī)進(jìn)行縮合通式Ia3，5-R1R1PhCHO式中，R1＝OCH3通式IbR2CH2COOH式中，R2同通式(I)中R2的定義。
本發(fā)明還提供當(dāng)時(shí)通式(I)(R1＝OH)化合物的另一種制備方法，即R1＝OCH3的通式(I)化合物在三溴化硼催化下脫去甲基生成通式(I)(R1＝OH)的化合物。
通式(I)化合物具有抗炎鎮(zhèn)痛作用。
通式(I)化合物在制備抗炎鎮(zhèn)痛藥物組合物中的應(yīng)用。
一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1的化合物作為活性成分，以及可藥用載體。
本發(fā)明應(yīng)用藥物設(shè)計(jì)的基本理論，結(jié)合計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)手段，設(shè)計(jì)并合成一系列α-取代的3，5-二取代苯丙烯酸及其衍生物，抗炎活性檢測(cè)和GI不良反應(yīng)觀察發(fā)現(xiàn)，其抗炎活性強(qiáng)、GI副作用小，可用于治療風(fēng)濕性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病。
本發(fā)明還提供了新型NSAIDs的可工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。
通式(I)的化合物的藥理實(shí)驗(yàn)如下1.抗炎活性及鎮(zhèn)痛作用1.1對(duì)二甲苯致小鼠耳腫脹的影響實(shí)驗(yàn)方法見(1)徐叔云，卞如濂，陳修主編，《藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)》第三版，北京人民衛(wèi)生出版社，2002版，911.
(2)中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政局編.《新藥(西藥)臨床前研究指導(dǎo)原則匯編》(藥學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué))，1993，121-124.
(3)鄧鋼，季暉，張奕華，敖桂珍，蔡曼玲，馮曉春。α-取代的對(duì)甲磺?；奖┧岬目寡谆钚约皩?duì)胃腸道影響的實(shí)驗(yàn)研究.藥學(xué)進(jìn)展，2003，27(2)103-107.
阿司匹林(Aspirin)購自sigma公司，下同。
所有藥物均用0.5％羧甲基纖維素鈉(CMC-Na，下同)配制成1.59×10-3mol/l的混懸液(參照上述文獻(xiàn)3)。阿司匹林給藥劑量設(shè)定為200mg/kg，此劑量由參考文獻(xiàn)獲得。
每組10只小鼠，給藥前禁食12小時(shí)，自由飲水。對(duì)小鼠灌胃給藥，給藥容量為0.2ml/10g。給藥1小時(shí)后將小鼠右耳廓兩側(cè)用微量進(jìn)樣器均勻涂布二甲苯20μl致炎，左耳廓做對(duì)照。致炎1小時(shí)后將小鼠脫頸椎處死，沿耳廓基線取下兩耳，用打孔器(直徑7mm)于同一部位各取下一耳片用電子天平稱重，致炎耳片重量減去對(duì)照側(cè)耳片重量即為腫脹度。將各組數(shù)據(jù)進(jìn)行t檢驗(yàn)，比較組間差異的顯著性。
由表1可見，化合物I6、I9、I11與陰性對(duì)照組CMC-Na相比表現(xiàn)明顯的抗炎活性(P＜0.05，P＜0.01)，與Aspirin相比，也顯示出顯著性差異(P＜0.05，P＜0.01)，表明其抗炎活性比Aspirin更強(qiáng)。
表1 目標(biāo)化合物對(duì)二甲苯致炎小鼠耳腫脹的影響(n＝10，x±s)

注*P＜0.05，**P＜0.01，vs CMC-Na；#P＜0.05，**P＜0.01，vs Aspirin.
1.2對(duì)角叉菜膠致大鼠足跖腫脹的影響實(shí)驗(yàn)方法見(1)徐叔云，卞如濂，陳修主編，《藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)》第三版，北京人民衛(wèi)生出版社，2002版，911。
(2)中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政局編.《新藥(西藥)臨床前研究指導(dǎo)原則匯編》(藥學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué))，1993，121-124(3)Winter CA，Risley EA，Nuss GW.Carrageenin-induced edema in hindpaw of the rat as an assay for antiinflammatory drugs.Proc Soc ExpBiol Med，1962，111544-547(4)Van Arman CG，Begany AJ，Miller LM，et al.Some details of theinflammations caused by yeast and carrageenin(with appendix onkinetics of the reaction).Pharmacol Exp Ther，1965，150328-334選擇化合物I9和I11用0.5％CMC-Na配制成3.19×10-3mol/l的混懸液(見1.1項(xiàng)下文獻(xiàn)3)。阿司匹林給藥劑量設(shè)定為100mg/kg，此劑量由小鼠劑量換算而來。
每組9只大鼠，給藥前禁食12小時(shí)，自由飲水。對(duì)大鼠灌胃給藥，給藥容量為5ml/kg。給藥1小時(shí)后給大鼠右后足跖腱膜下注射1％角叉菜膠(滅菌生理鹽水配制)0.05ml。測(cè)定致炎前和致炎后1、2、3、4、5和6小時(shí)大鼠右后足跖體積，以其致炎前后的足跖體積差值為腫脹度。將各組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析檢驗(yàn)，比較組間差異的顯著性。
注射角叉菜膠致炎后，大鼠右后足跖容積隨時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸增加，預(yù)先給予Aspirin的大鼠足跖容積3小時(shí)內(nèi)隨給藥時(shí)間延長(zhǎng)而增加，4小時(shí)后隨給藥時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸減少。從表2可看出，與陰性對(duì)照組CMC-Na相比，I9，I11在致炎4小時(shí)后能明顯減輕大鼠足跖腫脹程度(P＜0.05，P＜0.01)，其抗炎作用與Aspirin相當(dāng)(P＞0.05)。
表2 受試化合物在給藥后對(duì)角叉菜膠致大鼠足跖腫脹的影響(n＝9，x±s)


注*P＜0.05，**P＜0.01，vs CMC-Na.
1.3對(duì)熱板所致小鼠疼痛的影響實(shí)驗(yàn)方法見(1)徐叔云，卞如濂，陳修主編，《藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)》第三版，北京 人民衛(wèi)生出版社，2002版，882.
(2)中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政局編.《新藥(西藥)臨床前研究指導(dǎo)原則匯編》(藥學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué))，1993，50-52.
(3)J.

V.Moscatelli，O.Hnatyszyn，S.Gorzalczany，C.Acevedo，，G.Ferraro.Antino-ciceptive and antiinflammatoryactivities of Artemisia copa extracts.Pharmacological Research，2004，50(1)59-63.
選擇化合物I9、I11作為受試藥物。給藥劑量及藥物配制同1.1。
昆明種雄性小鼠，體重19.3±1.6g，55.0±0.5℃熱板，以舔后足反應(yīng)為指標(biāo)，預(yù)選痛閾在5～15s內(nèi)小鼠40只，隨機(jī)分成4組，每組10只，給藥前禁食12小時(shí)，自由飲水，按設(shè)定的劑量灌胃給藥，給藥容量為0.2ml/10g。測(cè)定給藥后0.5，1和2h的痛閾，60s內(nèi)不發(fā)生舔足反應(yīng)者按60s計(jì)算。
從表3可看出，化合物I9、I11在給藥后1小時(shí)都能顯著提高小鼠的熱痛閾(P＜0.05，P＜0.01)，1.5小時(shí)此作用仍然存在(P＜0.01)；Aspirin給藥后1和1.5小時(shí)也顯示了強(qiáng)大的抗痛能力(P＜0.05)，但與受試化合物無明顯差別(P＜0.05)。
表3 受試化合物對(duì)熱板法小鼠疼痛的影響(n＝10，x±s)

注*P＜0.05，**P＜0.01，vs CMC-Na.
2.對(duì)大鼠胃腸道的影響實(shí)驗(yàn)方法見夏敏，陶嘉泳.乙醇對(duì)小鼠胃粘膜的損傷機(jī)制，新消化病學(xué)雜志，1997，5(4)211-212Bandarage UK，Chen LQ，F(xiàn)ang XQ，et.al.Nitrosothiol Esters ofDiclofenacSynthesis and Pharmacological Characterization asGastrointestinal-Sparing Prodrug.J Med Chem，2000，434005-4016選擇化合物I9、I11作為受試藥物。給藥劑量及藥物配制同1.2。對(duì)大鼠連續(xù)灌胃給藥7天，并于末次給藥后觀察并比較藥物對(duì)大鼠胃腸道的影響。
所有大鼠禁食12小時(shí)，給藥1小時(shí)后頸椎脫臼處死大鼠，立即打開腹腔，在距幽門2cm處結(jié)扎，從賁門注入10％甲醛10ml，固定10分鐘后沿胃大彎剪開，取出胃及十二指腸，以0.9％生理鹽水沖洗，展平，置解剖顯微鏡下測(cè)潰瘍面積。
從表4可看出，化合物I9、I11的GI副作用顯著小于Aspirin(P＜0.01)，與CMC-Na無顯著性差異(P＜0.05)。
表4 化合物對(duì)大鼠胃腸道的影響(n＝9，x±s)

注*P＜0.05，**P＜0.01，vs CMC-Na；#P＜0.05，##P＜0.01，vs Aspirin.
具體實(shí)施例方式
以下為本發(fā)明部分化合物的實(shí)施例，這些實(shí)施例并不意味著對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1E-2-(苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸(I1)3，5-二甲氧基苯甲醛(1.66g，0.01mol)，苯乙酸(1.50g，0.011mol)，重蒸乙酸酐(5ml，0.053mol)和無水K2CO3(0.7g，0.005mol)，攪拌回流5h。稍冷，加水至混濁，放置，析出棕紅色油狀物，傾去水層，加入2NNaOH溶液6ml，室溫?cái)嚢?h，過濾。濾液酸化，析出固體，過濾，濾餅用80％乙醇重結(jié)晶，干燥得到白色晶體1.52g，收率53.6％，mp198～200℃。
IR(KBr，cm-1)3300～2700(OH)，2945(CH3)，1671(C＝O)，1624，1588，1465，1426(C＝C)，679(C＝C-H)；1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)3.52(s，6H，CH3)，6.24(s，2H，ArH)，6.34(s，1H，ArH)，7.35(s，1H，ArH)，7.38(d，2H，J＝7.6Hz，ArH)，7.42(d，2H，J＝6.4Hz，ArH)，7.87(s，1H，＝CH)；
HR-MS(FAB)Calcd.for C17H16O4284.1049，F(xiàn)ound284.1039.
實(shí)施例2E-2-(4-甲基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸(I2)的合成參照I1的制備方法由4-甲基苯乙酸制得，為白色針狀晶體，收率59.5％，mp183～184℃。
IR(KBr，cm-1)3200～2500(OH)，2955(CH3)，1672(C＝O)，1588，1465，1425，1426(C＝C)，679(C＝C-H)；1HMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)2.36(s，3H，CH3)，3.53(s，6H，CH3)，6.24(s，2H，ArH)，6.34(s，1H，ArH)，7.15(d，2H，J＝7.6Hz，ArH)，7.21(d，2H，J＝8.8Hz，ArH)，7.83(s，1H，＝CH)；HR-MS(FAB)Calcd.for C18H18O4298.1205，F(xiàn)ound298.1196.
實(shí)施例3E-2-(4-氟苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸(I3)的合成參照I1的制備方法由4-氟苯乙酸制得，為白色針狀晶體，收率68.4％，mp198～199℃。
IR(KBr，cm-1)3200～2400(OH)，2955(CH3)，1670(C＝O)，1625，1589，1511，1426(C＝C)，652(C＝C-H)；1HMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)3.57(s，6H，CH3)，6.23(s，2H，ArH)，6.36(s，1H，ArH)，7.11(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.24(d，2H，J＝7.6Hz，ArH)，7.88(s，1H，＝CH)；HR-MS(FAB)Calcd.for C17H15O4F302.0954，F(xiàn)ound302.0943.
實(shí)施例4
E-2-(2-氯苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸(I4)的合成參照I1的制備方法由2-氯苯乙酸制得，為淡黃色晶體，收率63.2％，mp151～152℃。
IR(KBr，cm-1)3300～2500(OH)，2836(CH3)，1678(C＝O)，1589，1461，1424，1426(C＝C)，679(C＝C-H)，649(C＝C-H)；1HMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)3.54(s，6H，CH3)，6.23(s，2H，ArH)，6.37(s，H，ArH)，7.21(d，1H，J＝7.4Hz，ArH)，7.38(m，2H，ArH)，7.49(d，H，J＝8.0Hz，ArH)，7.94(s，1H，＝CH)；HR-MS(FAB)Calcd.for C17H15ClO4318.0659，F(xiàn)ound318.0638.
實(shí)施例5E-2-(4-氯苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸(I5)的合成參照I1的制備方法由4-氯苯乙酸制得，為淡黃色針狀晶體，收率66.3％，mp202～203℃。
IR(KBr，cm-1)3200～2600(OH)，2951(CH3)，1670(C＝O)，1624，1588，1457，1426(C＝C)，677(C＝C-H)；1HMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)3.57(d，6H，CH3)，6.22(s，2H，ArH)，6.35(s，1H，ArH)，7.21(d，2H，J＝8.0Hz，ArH)，7.38(d，2H，J＝8.0Hz，ArH)，7.88(s，1H，＝CH)；HR-MS(FAB)Calcd.for C17H15ClO4318.0659，F(xiàn)ound318.0578；實(shí)施例6E-2-(4-羥基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸(I6)的合成參照I1的制備方法由4-羥基苯乙酸制得，為白色針狀晶體，收率66.8％，mp215～216℃。
IR(KBr，cm-1)3429(OH)，3100～2500(OH)，2985(CH3)，1669(C＝O)，1622，1588，1513，1458，1426(C＝C)，679(C＝C-H)；1HMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)3.59(s，6H，CH3)，6.22(s，2H，ArH)，6.39(s，1H，ArH)，7.14(d，1H，J＝8.0Hz，ArH)，7.27(d，2H，J＝8.0Hz，ArH)，7.52(s，1H，ArH)，7.94(s，1H，＝CH)；HR-MS(FAB)Calcd.for C17H16O5300.0998，F(xiàn)ound300.0930.
實(shí)施例7E-2-(4-硝基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸(I7)的合成參照I1的制備方法由4-硝基苯乙酸制得，為黃色固體，收率72.2％，mp179～180℃。
IR(KBr，cm-1)3225～2500(OH)，2967(CH3)，1671(C＝O)，1589，1521，1426(C＝C)，698(C＝C-H)；1HMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)3.57(s，6H，CH3)，6.18(s，2H，ArH)，6.38(s，1H，ArH)，7.46(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.99(s，1H，＝CH)，8.26(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)；HR-MS(FAB)Calcd.for C17H15NO6329.0899，F(xiàn)ound329.0813.
實(shí)施例8E-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸(I8)的合成參照I1的制備方法由4-甲氧基苯乙酸制得，為白色固體，收率64.8％，mp189～190℃。
IR(KBr，cm-1)3500～2800(OH)，2996(CH3)，1672(C＝O)，1621，1589，1467，1426(C＝C)，652(C＝C-H)；1HMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)3.65(s，6H，CH3)，3.83(s，3H，CH3)，6.28(s，2H，ArH)，6.62(s，1H，ArH)，6.95(d，2H，J＝6.4Hz，ArH)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.84(s，1H，＝CH)；HR-MS(FAB)Calcd.for C18H18O5314.1154，F(xiàn)ound314.1087.
實(shí)施例9E-2-(2，4-二氯苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸(I9)的合成參照I1的制備方法由2，4-二氯苯乙酸制得，為白色晶體，收率50.0％，mp170～171℃。
IR(KBr，cm-1)3200～2800(OH)，3003(CH3)，1674(C＝O)，1623，1604，1583，1455，1426(C＝C)，677(C＝C-H)；1HMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)3.59(s，6H，CH3)，6.22(s，2H，ArH)，6.40(s，H，ArH)，7.14(d，1H，J＝8.0Hz，ArH)，7.28(d，1H，J＝8.0Hz，ArH)，7.52(s，1H，ArH)，7.96(s，1H，＝CH)；HR-MSCalcd.for C17H14Cl2O4352.0269，F(xiàn)ound352.0258.
實(shí)施例10E-2-(4-羥基苯基)-3-(3，5-二羥基苯基)-丙烯酸(I12)的合成在50ml的圓底燒瓶中，將I6(0.30g，1mmol)溶于8ml無水二氯甲烷中，冰鹽浴冷卻到0℃以下，攪拌下緩慢滴加BBr3(2g，6mmol)的二氯甲烷溶液6ml，在0℃以下攪拌0.5h，然后在室溫下攪拌3h。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，濃縮，得白色固體0.23g，收率83％，mp150～151℃。
IR(KBr，cm-1)3700～2400(OH)，3365(OH)，1671(C＝O)，1616，1509，1518，1427(C＝C)，675(C＝C-H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)5.95(s，2H，ArH)，6.18(s，1H，ArH)，6.72(d，2H，J＝8.8Hz，ArH)，6.92(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.43(s，1H，＝CH)；HR-MS(FAB)Calcd.for C15H12O5272.0685，F(xiàn)ound272.0680.
實(shí)施例11E-2-(2，4-二氯苯基)-3-(3，5-二羥基苯基)-丙烯酸(I13)的合成參照II1的制備方法由I9與BBr3反應(yīng)制得，得白色固體，收率71％，mp109～110℃。
IR(KBr，cm-1)3600～2500(OH)，3388(OH)，1681(C＝O)，1626，1585，1473，1420(C＝C)，673(C＝C-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)5.94(s，2H，ArH)，6.18(s，1H，ArH)，7.19(d，1H，J＝8.1Hz，ArH)，7.41(d，1H，J＝8.4Hz，ArH)，7.64(s，1H，ArH)，7.68(s，1H，＝CH)；HR-MS(FAB)Calcd.for C15H10Cl2O4323.9956，F(xiàn)ound323.9955.
權(quán)利要求
1.通式(I) α-取代的3，5-二取代苯丙烯酸化合物及其衍生物(I)R1代表羥基、甲氧基；R2代表苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-羥基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、4-氨基苯基、4-乙酰氨基苯基。
2.權(quán)利要求1的通式(I)化合物的制備方法，其特征在于通式(Ia)與通式(Ib)化合物在乙酸酐、無水碳酸鉀存在下按常規(guī)進(jìn)行縮合通式Ia3，5-R1R1PhCHO式中，R1＝OCH3通式IbR2CH2COOH式中，R2同通式(I)中R2的定義。
3.權(quán)利要求1中通式(I)化合物在制備抗炎鎮(zhèn)痛藥物組合物中的應(yīng)用。
4.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1的化合物作為活性成分和可藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及α－取代的3，5－二取代苯丙烯酸及其衍生物(I)，本發(fā)明還包括化合物(I)的制備方法。這些化合物經(jīng)小鼠和大鼠模型篩選，顯示很高的抗炎活性，其中一些與臨床應(yīng)用的阿司匹林相比，活性相當(dāng)或增強(qiáng)，但胃腸道副作用顯著小于阿司匹林。因此，化合物(I)可能具有良好的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)C07C59/52GK101074190SQ20071002470
公開日2007年11月21日 申請(qǐng)日期2007年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月27日
發(fā)明者緒廣林 申請(qǐng)人:南京師范大學(xué)