專利名稱：一種溴甲納曲酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及溴甲納曲酮的合成方法，屬于化學(xué)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
溴甲納曲酮(甲基納曲酮、MNTX)是一種選擇性μ阿片受體拮抗劑，作為一種季銨鹽，限制了溴甲納曲酮通過血腦屏障的能力，使溴甲納曲酮作為一種外周作用的阿片受體拮抗劑，作用于如胃腸道組織中，因此，溴甲納曲酮減少了阿片類藥物的便秘作用，而不影響阿片類藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鎮(zhèn)痛作用。溴甲納曲酮有以下特點1)作用于外周的μ受體，并不激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體，可能起競爭性拮抗作用；2)安全，一系列試驗均沒發(fā)現(xiàn)其有嚴重毒副作用，常見不良反應(yīng)為腹痛、腹瀉、胃腸脹氣及眩暈；3)作用快，數(shù)分鐘即可起效；4)治療便秘比大便通瀉劑和軟化劑療效好；5)作用途徑不唯一，可直接與胃腸道上的阿片受體結(jié)合起效，也可經(jīng)血液分布全身與阿片受體結(jié)合。因此，溴甲納曲酮不僅可治療阿片類藥物的胃腸副作用，也可治療胃腸外不良反應(yīng)；6)不通過血腦屏障，不減弱阿片劑的中樞鎮(zhèn)痛作用。溴甲納曲酮的化合物名稱為溴化-17-(環(huán)丙基甲基)_4，5 α -環(huán)氧_3，14- 二羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡喃，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種溴甲納曲酮的制備方法，包括使納曲酮堿與溴甲烷在無水溶劑系統(tǒng)中接觸，其中所述溶劑系統(tǒng)中含有體積百分含量為10 16%的疏質(zhì)子偶極溶劑。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述疏質(zhì)子偶極溶劑選自二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰胺中的一種或多種。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述疏質(zhì)子偶極溶劑占所述溶劑系統(tǒng)的體積百分比為11 12%。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，除疏質(zhì)子偶極溶劑外，所述溶劑系統(tǒng)中的其他溶劑為無水丙酮或無水二氫呋喃。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述疏質(zhì)子偶極溶劑為二甲基甲酰胺， 二甲基甲酰胺的量與納曲酮堿的量的比例為2 2. 5mL Igo
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，二甲基甲酰胺的量與納曲酮堿的量的比例為2mL Igo
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在無氧條件下使納曲酮堿與溴甲烷在無水溶劑系統(tǒng)中接觸。
8.如權(quán)利要求1 7中任一權(quán)利要求所述的制備方法，其特征在于，使納曲酮堿與溴甲烷在無水溶劑系統(tǒng)中接觸的方式是氮氣保護下，在反應(yīng)器中加入納曲酮堿、無水丙酮、疏質(zhì)子偶極溶劑和溴甲烷，然后室溫下密閉反應(yīng)21天。
全文摘要
本發(fā)明提供一種溴甲納曲酮的制備方法，屬于化學(xué)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。該方法是使納曲酮堿與溴甲烷在無水溶劑系統(tǒng)中接觸，其中所述溶劑系統(tǒng)中含有10～16％(體積百分比)的疏質(zhì)子偶極溶劑。本發(fā)明的溴甲納曲酮制備方法操作簡單，反應(yīng)條件溫和，成本低，反應(yīng)完全，得率高，非常適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號C07D489/08GK102558188SQ20101059471
公開日2012年7月11日 申請日期2010年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月17日
發(fā)明者易崇勤, 王振國, 謝小飛, 郭欲曉 申請人:北大國際醫(yī)院集團有限公司, 北大方正集團有限公司, 方正醫(yī)藥研究院有限公司