專利名稱：用于制備取代的4－苯基－4－氰基環(huán)己酸的化合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己酸和其類似物的中間體和合成途徑。這種酸和其所謂的類似物能選擇性抑制在磷酸二酯酶同工酶IV(后文簡稱為PDE IV)中的催化位點并因此所述酸可用于治療眾多可通過影響PDE IV酶和其亞型而減輕的疾病。
背景技術(shù)：
支氣管哮喘是一種復雜的、多因素疾病，其特征在于氣管的可逆變窄和呼吸道對外部刺激的過度反應(yīng)性。
由于多種介質(zhì)導致哮喘的發(fā)展，所以用于這種疾病的新治療劑的驗證變得困難。因此，似乎消除單種介質(zhì)的影響未必可以對慢性哮喘的所有三個部分起重大影響?？纱妗敖橘|(zhì)方法”的另一種方法是調(diào)節(jié)引起該疾病的病理生理的細胞的活性。
這種方法之一是升高cAMP(環(huán)3’，5’-單磷酸腺苷)的水平。環(huán)AMP已經(jīng)顯示出其為介導對眾多激素、神經(jīng)傳遞質(zhì)和藥物的生物反應(yīng)的第二信使[Krebs Endocrinology Proceedings of the 4thInternational Congress Excerpta Medica，17-29，1973]。當適當?shù)募觿┙Y(jié)合到特定細胞表面的受體上時，腺苷酸環(huán)化酶被激活，其加速將Mg+2-ATP轉(zhuǎn)化為cAMP。
環(huán)AMP調(diào)節(jié)了大部分(如果不是全部)引起外源(過敏性)哮喘的病理生理的細胞的活性。這樣，升高cAMP將產(chǎn)生以下有利作用1)松弛氣管平滑肌，2)抑制肥大細胞介質(zhì)釋放，3)抑制嗜中性粒細胞脫粒，4)抑制嗜堿性粒細胞脫粒，和5)抑制單核細胞和巨噬細胞激活。所以，激活腺苷酸環(huán)化酶或抑制磷酸二酯酶的化合物能有效抑制氣管平滑肌和多種多樣的炎性細胞不適當?shù)募せ睢AMP失活的主要細胞機制是通過一個或多個家族的稱為環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)的同工酶的3’-磷酸二酯鍵的水解。
現(xiàn)已知道一種獨特的環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的同工酶PDE IV起了在氣管平滑肌和炎性細胞中破壞cAMP的作用。[Torphy，“Phosphodiesterase IsozymesPotential Targets for NovelAnti-asthmatic Agents”in New Drugs for Asthma，Barnes，ed.IBCTechnical Services Ltd.，1989]。研究表明這種酶的抑制不僅引起氣管平滑肌松弛，而且抑制肥大細胞、嗜堿性粒細胞和嗜中性粒細胞的脫粒及其抑制單核細胞和嗜中性粒細胞的激活。此外，當靶細胞的腺苷酸環(huán)化酶活性通過適合的激素或內(nèi)分泌物提高時，PDE IV抑制劑的這種有益作用得到了顯著地增強，而且如同體內(nèi)的情況。因此，PDE IV抑制劑能有效用于哮喘(病人)的肺，其前列腺素E2和前列環(huán)素(腺苷酸環(huán)化酶的激活劑)的水平被提高。這種化合物將提供獨特的藥物治療支氣管哮喘的途徑并且具有顯著超過目前市場上藥劑的療效。
本發(fā)明的方法和中間體提供了制備用于治療哮喘和其它可通過影響PDE IV酶和其亞型減輕的疾病的某些4-取代的-4-(3，4-二取代苯基)環(huán)己酸的途徑。特別令人感興趣的終產(chǎn)物全面說明于1996年9月3日授權(quán)的美國專利5552483中。至于其所公開的資料和說明，只要是對理解本發(fā)明和其實施所需的均全部通過引用并入本文。
本發(fā)明簡述本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法 R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nO(CR4R5)mR2或-(CR4R5)rR6，其中所述烷基部分可任選用一個或多個鹵素取代；m為0到2；n為1到4；r為0到6；R4和R5獨立地選自氫或C1-2烷基；R6是氫、甲基、羥基、芳基、鹵取代的芳基、芳氧基C1-3烷基、鹵取代的芳氧基C1-3烷基、2，3-二氫化茚基、茚基、C7-11多環(huán)烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環(huán)烷基或含一個或兩個不飽和鍵的C4-6環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基和雜環(huán)部分可任選被1到3個甲基取代或被一個乙基取代；條件是a)當R6是羥基時，m為2；或者b)當R6是羥基時，r為2到6；或者c)當R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，m為1或2；或者d)當R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，r為1到6；e)當n為1以及m為0時，在-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中R6不是氫；X為YR2、鹵素、硝基、NH2或甲酰胺；X2為O或NR8；Y為O或S(O)m’；m’是0、1或2；R2獨立地選自任選被一個或多個鹵素取代的-CH3或-CH2CH3；R3是氫、鹵素、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、鹵取代的C1-4烷基、-CH＝CR8’R8’、任選被R8’取代的環(huán)丙基、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、C(Z’)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10或C≡CR8’；
R8是氫或任選被1到3個氟取代的C1-4烷基；R8’是R8或氟；R10是OR8或R11；R11是氫或任選被1到3個氟取代的C1-4烷基；Z’是O、NR9、NOR8、NCN、C(-CN)2、CR8CN、CR8NO2、CR8C(O)OR8、CR8C(O)NR8R8、C(-CN)NO2、C(-CN)C(O)OR9或C(-CN)C(O)NR8R8；R’和R”獨立地為氫或-C(O)OH；該方法包括將式II(a)或II(b)的化合物 其中R1、R3、X2和X與式(I)的意義相同，在約60℃到100℃之間的溫度和任選在一惰性氣氛下，在一極性溶劑中用溴化鋰或溴化鎂處理足以使反應(yīng)完成的時間。
本發(fā)明也涉及式II本身的化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及用異香草醛制備式III的酮的一 法， 其中R1、R3、X2和X與式(I)的意義相同，該法本文將在下面更全面描述。
第三方面，本發(fā)明涉及一種制備式I化合物的方法，該方法包括在一種相容的溶劑諸如含少量水的二甲基甲酰胺中使用一種堿金屬氰化物如LiCN處理式(IV)的化合物
在式IV中，R1、X和X2與式(I)的意義相同。
在另一種實施方案中本發(fā)明涉及一種制備式I化合物的方法，包括用水處理式V的?；?在式V中X、X2和R1基團與式(I)的意義相同。
在再一種實施方案中本發(fā)明涉及式II的化合物 R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6或-(CR4R5)rR6，其中所述烷基部分可任選用一個或多個鹵素取代；m為0到2；n為1到4；r為0到6；R4和R5獨立地選自氫或C1-2烷基；R6是氫、甲基、羥基、芳基、鹵取代的芳基、芳氧基C1-3烷基、鹵取代的芳氧基C1-3烷基、2，3-二氫化茚基、茚基、C7-11多環(huán)烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環(huán)烷基或含一個或兩個不飽和鍵的C4-6環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基和雜環(huán)部分可任選被1到3個甲基取代或被一個乙基取代；條件是a)當R6是羥基時，m為2；或者b)當R6是羥基時，r為2到6；或者c)當R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，m為1或2；或者d)當R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，r為1到6；e)當n為1以及m為0時，在-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中R6不是氫；X為YR2、鹵素、硝基、NH2或甲酰胺；X2為O或NR8；Y為O或S(O)m’；m’是0、1或2；R2獨立地選自任選被一個或多個鹵素取代的-CH3或-CH2CH3；R3是氫、鹵素、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、鹵取代的C1-4烷基、-CH＝CR8’R8’、任選被R8’取代的環(huán)丙基、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、C(Z’)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10或C≡CR8’；R8是氫或任選被1到3個氟取代的C1-4烷基；R8’是R8或氟；R10是OR8或R11；R11是氫或任選被1到3個氟取代的C1-4烷基；Z’是O、NR9、NOR8、NCN、C(-CN)2、CR8CN、CR8NO2、CR8C(O)OR8、CR8C(O)NR8R8、C(-CN)NO2、C(-CN)C(O)OR9或C(-CN)C(O)NR8R8；和T是CN或SO2R，其中R是C1-6烷基或C0-3烷基苯基。
本發(fā)明的具體實施方案本發(fā)明涉及制備某些4-取代的-4-(3，4-二取代苯基)環(huán)己酸的九步合成法。其原料是異香草醛，3-羥基-4-甲氧基苯甲醛或其類似物?！邦愃莆铩笔侵噶硪环N符合式I定義中R1、R3、X2和X定義的3和/或4位取代基。
通過本發(fā)明方法制備的化合物是PDE IV抑制劑。它們可用于治療眾多如在1996年9月3日授權(quán)的美國專利5552438中所述的疾病。
可通過本發(fā)明方法制備的優(yōu)選的化合物如下對于所有列出式的化合物來說，優(yōu)選的R1取代基是CH2-環(huán)丙基、CH2-C5-6環(huán)烷基、未取代或用OHC7-11多環(huán)烷基取代的C4-6環(huán)烷基、(3-或4-環(huán)戊烯基)、苯基、四氫呋喃-3-基、芐基或未取代或被1個或多個氟取代的C1-2烷基、-(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3、-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3和-(CH2)2-4OH。
對于式(I)、(II)或(III)來說，優(yōu)選的X基團是YR2并且Y為氧。優(yōu)選的式(I)的X2基團是氧。優(yōu)選的R2基團是未取代或被一個或多個鹵素取代的C1-2烷基。所述鹵素原子優(yōu)選為氟和氯，更優(yōu)選氟。更優(yōu)選R2基團為甲基或氟取代的烷基具體為C1-2烷基諸如-CF3、-CHF2或-CH2CHF2部分。最優(yōu)選的是-CHF2和-CH3部分。
最優(yōu)選的化合物是R1為-CH2-環(huán)丙基、環(huán)戊基、3-羥基環(huán)戊基、甲基或CF2H，X為YR2’Y為氧，X2為氧以及R2為CF2H或甲基并且R3為CN的化合物。
本發(fā)明的代表性示意圖式列于圖式I中。這個圖式使用了具體實施例來說明本發(fā)明使用的通用方法。
圖式I

參見圖式I，異香草醛即3-羥基-4-甲氧基苯甲醛是一種易得的原料。它可用如圖式中氯代環(huán)戊烷表示的的R1X(X＝Cl，Br和I)烷基化。首先反應(yīng)容器用一種惰性氣體如氮氣沖洗。然后將一種極性溶劑諸如二甲基甲酰胺(DMF)加入到容器中，再加入異香草醛，然后R1X加合物和一些堿。使用相對于異香草醛約2當量的R1X加合物。同樣使用相對于異香草醛約2當量的堿。所述堿可以是無機堿或者是碳酸鹽。這里所用的是碳酸鉀。將容器內(nèi)容物加熱到約125℃達約90-120分鐘(反應(yīng)達到完全)。將容器內(nèi)容物冷卻到環(huán)境溫度、過濾除去無機鹽并用一種醇諸如甲醇洗滌。濾液包含標記為1-1的醛。
然后用一種無機還原劑將所述醛還原成醇。具體用硼氫化鈉處理來自前面反應(yīng)的濾液并且處理后得到總收率為97％(異香草醛計)的所需醇1-2。這可通過將濾液冷卻到約0℃后加入還原劑(這里為硼氫化鈉)來獲得。使用了約0.25-0.5當量的這種還原劑。在還原劑加入時以及此后的約30到40分鐘內(nèi)溫度被保持在約0℃。讓溫度上升到約室溫后，將約一半當量的HCl加入到反應(yīng)器中。然后將所述醇提取到一種有機溶劑(這里為甲苯)中并用稀的碳酸氫鈉溶液洗滌。
然后在環(huán)境溫度下將上面含所述醇的有機層用過量濃鹽酸處理，處理后得到所需的芐基氯1-3。將所述氯化物作為在一種酰胺溶劑(這里是DMF)中的重量/重量(w/w)溶液分離并用約50摩爾％過量的氰化鈉在適度升高的溫度(這里是55℃)下處理。得到所需的腈1-4。將這種腈作為在一種適用的溶劑諸如無水乙腈中的w/w溶液分離并直接用于下一步中。
在所述腈溶液中加入丙烯酸甲酯。將其冷卻到約-10℃并緩慢用催化量的在溶劑(與用于溶解所述腈的溶劑相同)中的Triton-B處理。加入的丙烯酸甲酯過量3到4倍。反應(yīng)在所述丙烯酸酯加入后30到45分鐘內(nèi)完成，庚二酸酯產(chǎn)物1-5作為在甲苯中的w/w溶液形式分離并在約75℃下用約2當量的甲氧鈉處理得到β-酮-酯產(chǎn)物1-6。讓反應(yīng)溶液冷卻并用無機酸諸如6N鹽酸中和到pH7。往所述溶液中加入二甲基亞砜、氯化鈉、水并加熱到例如約150℃使其脫羧基形成1-7。從所述溶劑系統(tǒng)中分離出灰白色固體物形式的所述酮1-7。
通過在一種無機堿和催化量的氯化芐基三乙銨(BTEAC)的存在下用氯乙腈處理所述酮，由酮來制備二腈1-8。將所述酮加入到強堿(氫氧化鉀水溶液)和可與水混溶的溶劑諸如四氫呋喃的混合物中。在約0℃左右的低溫下加入稍微過量的氯乙腈。在該溫度下讓反應(yīng)進行通常約1小時。分離出通常為結(jié)晶態(tài)的產(chǎn)物。
使用路易斯酸催化劑將所述二腈轉(zhuǎn)變成環(huán)己烷羧酸，也需要水使反應(yīng)生成酸。沒有水的情況下，中間體1-10a和1-10b可能二聚。通過在容器中加入溶劑(這里是DMF)、乙腈和水以及路易斯酸(約1.5當量)(這里是LiBr)，用一種惰性氣體吹掃容器，加入二腈IIa或IIb或IIa和IIb的混合物并且將容器和其內(nèi)容物加熱到約100℃達數(shù)小時諸如8小時來進行所述反應(yīng)。所述酸通過常規(guī)方法分離。
應(yīng)該指出該反應(yīng)(即所述環(huán)氧化物向所述酸的轉(zhuǎn)化)涉及幾種不需要分離的中間體?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)用LiBr處理所述環(huán)氧化物得到中間體1-9a和1-9b。當將LiBr加入到反應(yīng)罐中時形成中間體1-9a。但是在所述的反應(yīng)條件下中間體1-9a轉(zhuǎn)變回到所述環(huán)氧化物。中間體1-9b也被形成，但是顯然其快速反應(yīng)形成會產(chǎn)生所述產(chǎn)物的中間體諸如烯醇鹽A(1-10a和1-10b)等。因此看來似乎形成了1-9a和1-9b，但是1-9a轉(zhuǎn)變回到所述環(huán)氧化物并最終形成1-9b，其又轉(zhuǎn)變成其它，形成1-11a和1-11b酸的中間體的途徑。在1-9a和1-9b中附加說明的標示“OM(H)”根據(jù)反應(yīng)條件不同是指所述醇的金屬鹽或醇本身。相信中間體1-9b通過所提出的括號中的中間體轉(zhuǎn)變成式1-10a和1-10b的?；?。所提出的括號中的中間體(烯醇鹽)的存在沒有完全被證實。盡管沒有直接觀察到1-10a和1-10b的?；娴拇嬖冢墙柚陔p縮合產(chǎn)物二聚物B被分離以及它類似于所報告的化合物(這里類似的雙縮合物是一種?；娴漠a(chǎn)物)的事實間接證明了這些化合物的存在。
圖式2 已知二聚物諸如二聚物A通過在HCN的存在下由?；?-10a/b的同類物形成(Thesing，J.；Witzel，D.；Brehm，A.Angew Chem.，1956，68，425；和Hunig，S.；Schaller，R.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1982，21，36)。
此外，制備了中間體1-10a和1-10b的可信樣品并發(fā)現(xiàn)暴露于水時轉(zhuǎn)變成酸1-11a和1-11b。橫鍵(equitorial)異構(gòu)體1-10a以約98∶2的橫鍵/豎鍵(axial)比率轉(zhuǎn)變成所述酸，而豎鍵異構(gòu)體1-10a異構(gòu)化成perponderance的橫鍵異構(gòu)體1-11a(77∶23)。相信豎鍵酰基腈通過所提出的括號內(nèi)的烯醇鹽中間體轉(zhuǎn)變成橫鍵?；妗?br> 其次，下列反應(yīng)圖式說明了用式(IV)的溴代醛制備式(I)的所述酸。
圖式3
下列實施例用來上面本發(fā)明的具體情況，但并不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。本發(fā)明者所要保留的權(quán)利是所附的權(quán)利要求書中所提出的。
具體實施例實施例13-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲醛的制備用氮氣清洗配有頂部攪拌器、內(nèi)溫度計和帶氮氣進口的回流冷凝器的12升園底燒瓶。往燒瓶中裝入二甲基甲酰胺(2.4L)、異香草醛(350g，2.3mol，1當量)、氯代環(huán)戊烷(481g，4.6mol，2.0當量)和碳酸鉀(634g，4.6mol，2.0當量)。將劇烈攪拌的懸浮液加熱到125℃兩小時或直到?jīng)]有異香草醛。將反應(yīng)物冷卻到20-30℃并過濾除去無機鹽。濾餅用甲醇(1.0L)洗滌。
直接將含產(chǎn)物3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲醛的透明、淡棕色濾液(DMF和甲醇)在下一步使用(100％溶液收率)。
實施例23-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲醇的制備用氮氣清洗配有頂部攪拌器、內(nèi)溫度計和帶氮氣進口的回流冷凝器的12升園底燒瓶。往燒瓶中裝入二甲基甲酰胺(2.4L)、甲醇(1.0L)和3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲醛(506g，2.3mol，1當量)。將燒瓶中的內(nèi)容物冷卻到0-5℃后，加入硼氫化鈉(32.2g，0.85mol，0.37當量)。將反應(yīng)在0-5℃維持30分鐘后加熱到20-25℃再維持2小時或直到醛消失。用20分鐘加入6N鹽酸溶液(195mL，1.17mol，0.51當量)。將反應(yīng)物減壓濃縮并冷卻到20-25℃。
往燒瓶中加入去離子水(1.9L)和甲苯(1.9L)。分層后，分離出有機層并用去離子水(2×800mL)洗滌兩次。收集甲苯溶液形式(97％溶液收率)的產(chǎn)物3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲醇并直接在下一步使用。
實施例34-氯甲基-2-環(huán)戊氧基-1-甲氧基苯的制備用氮氣清洗配有頂部攪拌器、內(nèi)溫度計和帶氮氣進口的回流冷凝器的12升園底燒瓶。往燒瓶中裝入甲苯溶液形式的3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲醇(495g，2.2mol，1當量)。在22℃下往劇烈攪拌的反應(yīng)物中加入濃鹽酸(600g，2.75當量)。將反應(yīng)在20-25℃維持30分鐘。分離出上面的有機層并棄去下面的酸層。往上面的有機層中加入10％碳酸氫鈉溶液(550g，0.65mol，0.36當量)和叔丁基甲基醚(814g)。劇烈攪拌燒瓶中的內(nèi)容物并讓其沉降。分離出甲苯和叔丁基甲基醚溶液形式的產(chǎn)物4-氯甲基-2-環(huán)戊氧基-1-甲氧基苯(96.8％溶液收率)。將其直接用于下一步。
實施例44-氰基甲基-2-環(huán)戊氧基-1-甲氧基苯的制備用氮氣清洗配有頂部攪拌器和蒸餾裝置的12升園底燒瓶。往燒瓶中裝入甲苯和叔丁基甲基醚溶液形式的4-氯甲基-2-環(huán)戊氧基-1-甲氧基苯(519g，2.15mol，1.0當量)。將反應(yīng)物在減壓下濃縮成殘渣。往12升燒瓶中裝入DMF(1.44kg)和氰化鈉(142g，2.9mol，1.35當量).將反應(yīng)物加熱到55℃6小時或直到通過芐基氯的消失而確認反應(yīng)完成。將反應(yīng)物減壓下濃縮成殘渣。往燒瓶中加入叔丁基甲基醚(2.30kg)和去離子水(800mL)。劇烈攪拌燒瓶中的內(nèi)容物并讓其沉降。分離出上面的有機層，用去離子水(3×800mL)洗滌和減壓濃縮成殘渣。往燒瓶加入乙腈(1.26kg)并連續(xù)蒸餾直到收集到另外的400mL溶劑。分離出乙腈溶液形式的產(chǎn)物4-氰基甲基-2-環(huán)戊氧基-1-甲氧基苯(92.2％收率)。將其直接用于下一步中。
實施例5二甲基-4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-苯基)庚二酸酯的制備用氮氣清洗配有頂部攪拌器、內(nèi)溫度計和帶氮氣進口的回流冷凝器的12升園底燒瓶。往燒瓶中裝入乙腈溶液形式的4-氰基甲基-2-環(huán)戊氧基-1-甲氧基苯(460g，1.99mol，1.0當量)和丙烯酸甲酯(520g，6.0mol，3.0當量)。將燒瓶的內(nèi)容物冷卻到-10℃。往等壓加料漏斗裝入乙腈(1.1L)和氫氧化芐基三甲基銨(40％w/w甲醇溶液，25g，0.06mol，0.03當量)。將加料漏斗中的內(nèi)容物加到燒瓶中。觀察到放熱現(xiàn)象，攪拌30分鐘后將燒瓶的內(nèi)容物冷卻到20℃。將反應(yīng)物減壓下濃縮成殘渣。往殘渣中加入甲苯(2.6L)。將這種二甲基-4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-苯基)庚二酸酯溶液(90％溶液收率)直接在下一步使用。
實施例64-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-苯基)環(huán)己-1-酮的制備用氮氣清洗配有頂部攪拌器、內(nèi)溫度計和帶氮氣進口的回流冷凝器的12升園底燒瓶。往燒瓶中裝入二甲基-4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-苯基)庚二酸酯(720g，1.78mol，1當量)甲苯溶液和甲醇鈉(25重量％甲醇溶液，545g，2.67mol，1.5當量)。將反應(yīng)物加熱到70-75℃2小時或直到庚二酸酯消失而確定反應(yīng)完全。將反應(yīng)物冷卻到25℃。加入6N鹽酸溶液將pH調(diào)節(jié)到6.8-7.2。將反應(yīng)物在真空下濃縮成殘渣。往燒瓶中裝入二甲基亞砜(3.3L)、去離子水(250mL)和氯化鈉(250g)。
將燒瓶中的內(nèi)容物加熱到145-155℃并保持在該溫度2小時。將反應(yīng)物冷卻并真空下濃縮成殘渣。往殘渣中加入水(1.9L)、乙酸乙酯(1.25L)和叔丁基甲基醚(620mL)。攪拌所述溶液并讓其沉降。分層并用乙酸乙酯(1.25L)重新萃取水層。將合并的有機層用去離子水(2×2.5L)洗滌兩次。分離出有機層并減壓濃縮成殘渣。往殘渣中加入異丙醇(1.66L)并加熱形成溶液后緩慢加入己烷(1.66L)。用30分鐘將懸浮液冷卻到5℃并保持在0-5℃兩小時。將產(chǎn)物過濾并在0℃用50/50異丙醇/己烷(840mL)混合物洗滌。將產(chǎn)物干燥得到4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-苯基)環(huán)己-1-酮[315g，56％回收率(庚二酸酯計)]。
實施例7順-(+/-)-6-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧代二環(huán)[2.5]辛烷-2，6-二腈的制備用氮氣清洗配有頂部攪拌器、內(nèi)溫度計和氮氣進口的5升園底燒瓶。往燒瓶中裝入50％氫氧化鉀(220g)和四氫呋喃(550mL)。一邊在室溫下攪拌一邊加入氯化芐基三乙銨(8.1g，0.035mol，0.05當量)。將溶液冷卻到0℃。在室溫下往等壓加料漏斗中裝入含四氫呋喃(550mL)、4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-苯基)環(huán)己-1-酮(230g，0.73mol，1.0當量)和氯乙腈(59g，0.78mol，1.07當量)的溶液。一邊在0℃下攪拌燒瓶的內(nèi)容物，一邊用15分鐘加入等壓加料漏斗中的溶液。將溫度維持在0℃和5℃之間并攪拌1小時。將反應(yīng)物加溫到25℃、用水(900mL)和乙酸乙酯(900mL)稀釋。攪拌所述溶液并讓其沉降30分鐘。分層后，分離出有機層并真空蒸餾成殘渣。加入甲醇(540mL)并將溶液加熱到40℃。用90分鐘冷卻到20℃的同時加入己烷(540mL)。繼續(xù)冷卻并且產(chǎn)物在10℃開始結(jié)晶。將懸浮液冷卻到-5℃并保持在-5-0℃兩小時。將產(chǎn)物過濾并在0℃用50/50甲醇/己烷混合物(300mL)洗滌。產(chǎn)物干燥后得到白色結(jié)晶固體形式的順-(+/-)-6-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧代二環(huán)[2.5]辛烷-2，6-二腈(190g，73％)。
實施例81-9a的制備在一個具塞的12英錢螺旋塞管形瓶中加入二甘醇二甲醚(5.92g)和實施例7的環(huán)氧腈(0.70g，1當量)。攪拌該混合物并在油浴中加熱5分鐘。然后加入MgBr2·6H2O(0.906g，1.55當量)。3小時后檢測不到原料的存在。將反應(yīng)混合物冷卻后與5％檸檬酸水溶液/乙酸乙酯混合并且搖晃混合和分層。用乙醚/乙酸乙酯進行第二次提取使得一部分有色物進入有機層；但是下一次提取則沒有顏色。合并有機層并用水和鹽水洗滌并用MgSO4干燥。產(chǎn)物從己烷中結(jié)晶；熔點(mp)151-152℃。
元素分析C-58.20，H-5.82，Br-18.44，N-6.46；實測值C-58.32，H-5.73，Br-18.48，N-6.34。其結(jié)構(gòu)通過從甲醇中獲得的晶體樣品的X-射線結(jié)構(gòu)測定證實。
實施例91-9b的制備往在乙醚中的Mg(0.189g，2.02當量)(用研缽和研杵磨光)中加入在少量乙醚中的1，2-二溴乙烷(1.55g，2.06當量)以引發(fā)格利雅反應(yīng)。當大多數(shù)鎂被消耗掉并且不再觀察到乙烷逸出時，再將反應(yīng)物在室溫下攪拌0.5小時，然后在環(huán)境溫度下加入在極少量干燥四氫呋喃中的實施例7的環(huán)氧化物(1.41g，1當量)。在室溫下反應(yīng)約70小時后獲得比率為6∶1的溴代氰基醇(1-9b)和溴代氰醇(1-9a)。通過制備高效液相色譜(HPLC)分離出油狀的1-9b產(chǎn)物。其結(jié)構(gòu)通過碳和質(zhì)子核磁共振(NMR)證實。
實施例10化合物3-1(環(huán)氧砜)的制備往一個配有磁力攪棒和橡膠隔片的25毫升園底燒瓶中裝入1.00g 4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-苯基)環(huán)己-1-酮、0.70g氯甲基對甲苯基砜和7mL四氫呋喃。將其攪拌，然后加入3mL 50％(w/w)NaOH水溶液和benzyltrimeth ch(0.05g)。在室溫下將該懸浮液劇烈攪拌2小時。將反應(yīng)溶液轉(zhuǎn)移到加入了50mL乙酸乙酯的分液漏斗中并用6N HCl酸化。保留有機層、用去離子水洗滌兩次、用MgSO4干燥并過濾除去鹽。
實施例11化合物3-2(溴代醛)的制備在氮氣氣氛下往在乙醚中的Mg(0.048g，1.03當量，0.021mol；用研缽和研杵磨光)中加入1，2-二溴乙烷(0.40g，1.06當量，0.02mol)。加入兩滴在乙醚中的碘開始反應(yīng)，之后將反應(yīng)物溫和加熱。形成格利雅試劑后，將反應(yīng)瓶冷卻到約5℃并加入在乙醚/二氯甲烷中的實施例10的環(huán)氧砜(0.93g，1當量，0.002mol)。反應(yīng)后進行薄層層析(TLC)分離(條件硅膠，用40∶40∶20∶4的環(huán)己烷∶甲苯∶乙腈∶乙酸展開)。將反應(yīng)物在5℃攪拌2小時。通過往反應(yīng)混合物中加入水和乙醚/TBME并分離有機層將產(chǎn)物分離。將其用水和鹽水洗滌并經(jīng)MgSO4干燥。使用己烷和乙酸乙酯的混合物(5-40％乙酸乙酯)將蒸發(fā)得到的油狀物在40克硅膠上快速層析分離。獲得含大致相等比例的橫鍵和豎鍵異構(gòu)體(通過質(zhì)子NMR測定)的透明油(0.49g)。質(zhì)譜表明在m/e 405的分子離子含1個溴原子[C20H24BrNO3]。
實施例12C-4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-r-環(huán)己烷羧酸的制備用氮氣清洗配有頂部攪拌器、內(nèi)溫度計和帶氮氣進口的回流冷凝器的5升園底燒瓶。往燒瓶中裝入二甲基甲酰胺(580g)、乙腈(480g)、溴化鋰(72g，0.83mol，1.62當量)和去離子水(20g，1.1mol，2.2當量)。在25-30℃的溫度和氮氣氣氛下攪拌所述溶液，接著加入順-(+/-)-6-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧代二環(huán)[2.5]辛烷-2，6-二腈(180g，0.51mol，1.0當量)。將反應(yīng)器加熱到90-95℃達8小時或直到通過所述環(huán)氧腈消失確認反應(yīng)完成。將燒瓶的內(nèi)容物冷卻到20℃，接著加入氫氧化鈉溶液(92g氫氧化鈉，2.3mol，4.5當量，溶解于200mL去離子水中)。將懸浮液在20℃攪拌30分鐘后加入次氯酸鈉(600mL，0.46mol，0.9當量)。將燒瓶中的內(nèi)容物攪拌90分鐘后加入叔丁基甲基醚(2.27kg)和6N HCl(644mL，3.86mol，7.5當量)。用叔丁基甲基醚(454g)反萃取底部水層，并用去離子水(4×800mL)洗滌合并的有機層四次。將有機層濃縮成殘渣。往燒瓶中加入乙酸乙酯(900g)并加熱至回流。將燒瓶的內(nèi)容物冷卻到50℃后加入己烷(672g)。將燒瓶的內(nèi)容物冷卻到0℃并保持1小時。將產(chǎn)物過濾并用冷的乙酸乙酯/己烷(1/9，175g)洗滌。產(chǎn)物干燥后得到灰白色粉末狀的C-4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-r-環(huán)己烷羧酸。
實施例13
C-4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-r-環(huán)己烷酰氯的制備在一個配有氮氣流的單頸燒瓶中混合C-4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-r-環(huán)己烷羧酸(1.372g，1當量，0.004mol)和草酰氯(4.568g，9當量，0.036mol)。然后加入一滴二甲基甲酰胺。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。在高真空下蒸發(fā)后得到標題產(chǎn)物。
實施例141-10a形式的4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-r-環(huán)己烷?；娴闹苽湓谝粋€燒瓶中，將在實施例12制備的酰氯(0.217g，0.006mol，1當量)溶解于CDCl3(2.34mL)中。往該溶液(冷卻到5℃)中加入三甲基甲硅烷基氰化物(0.07g，1.3當量，0.008mol)和催化量的ZnI2(0.004g)。將溶液回流過夜。得到0.211g標題產(chǎn)物。IRCOCN，ν2220cm-1；C＝O，ν1720cm-1。通過在熱水中水解所述酰基腈測定1-10a的異構(gòu)體純度，產(chǎn)物基本上是純的化合物1-11a。
實施例151-10b形式的4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-r-環(huán)己烷?；娴闹苽湓谝粋€類似于實施例14的實驗中，所述豎鍵羧酸用草酰氯和催化量的二甲基甲酰胺轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酰氯。這種酰氯被直接轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的?；?-10b，實施例14所制備化合物的異構(gòu)體。通過將這種?；嬖跓崴袛嚢?0小時水解來測定異構(gòu)體純度。分析HPLC測定表明96％以上的產(chǎn)物具有1-10b的形式。
權(quán)利要求
1.制備式(II)化合物的方法 式中R1是-(CR4R5)rR6而烷基部分可以是未被取代的或被1個或多個鹵素取代的；r是0至6；R4和R5是各自獨立地選自氫或C1-2烷基的基團；R6是C3-6環(huán)烷基，該環(huán)烷基可以是未被取代或被1-3個甲基或1個乙基所取代；X是YR2；X2是OY是O或S(O)m’；m′是0、1或2；R2是獨立地選自未被取代的或被1個或多個鹵素原子取代的-CH3或-CH2-CH3；和R3是CN；該方法包括(a)在一種與水可混溶的溶劑中，將下式(A)的一種酮與摩爾過量的氯乙腈、一種無機堿，以及催化量的氯化芐基三乙基銨反應(yīng)； 式中R1、R3、X2和X的定義如式(II)中所述；其中式(A)化合物由以下方法制備(b)通過將下式(B)的β-酮酯與二甲基亞砜的溶液加熱至約150℃而使式(B)的β-酮酯脫羧 式中R1、R3、X2和X的定義如在式(II)中所述；其中式(B)的β-酮酯由以下方法制備(c)在約75℃用約2當量的一種強堿將式(C)的庚二酸酯環(huán)化 式中R1、R3、X2和X的定義如式(II)中所述；其中式(C)的化合物由以下的方法制備(d)在催化量的Triton-B的存在下使下式(D)的腈與3-4倍摩爾過量的丙烯酸烷基酯反應(yīng) 式中R1、R3、X2和X的定義如式(II)中所述；其中式(D)化合物的制備方法如下(e)將下式(E)的化合物與約50％摩爾過量的堿金屬氰化物反應(yīng) 式中R1、X2和X的定義如式(II)中所述；其中式(E)化合物由以下方法制備；(f)將下式(F)的一種醇化合物與過量的鹽酸反應(yīng) 式中R1、X2和X的定義如式(II)中所述；其中式(F)化合物由以下方法制備(g)應(yīng)用無機還原試劑使式(G)的一種醛還原 式中R1、X2和X的定義如式(II)中所述。
2.權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(a)中，無機堿是氫氧化鉀水溶液，與水可混溶的溶劑是四氫呋喃，而該反應(yīng)是在約0℃溫度進行。
3.權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(b)中的強堿是甲醇納，其用量是約1.5摩爾當量，而反應(yīng)是在約70-75℃進行最多2小時。
4.權(quán)利要求1的方法，其中將庚二酸酯通過與甲醇鈉反應(yīng)而環(huán)化，將所得到的β-酮酯不需分離即通過加入二甲基亞砜至含該酯的溶液中并加熱該溶液至約145℃最多達到2小時而進行脫羧作用從而將步驟(b)和(c)合并。
5.權(quán)利要求4的方法，其中在環(huán)化反應(yīng)的步驟完成之后，將反應(yīng)混合物冷卻至約室溫并在加入二甲基亞砜之前將pH值調(diào)節(jié)到6.8-7.2。
6.權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(d)中應(yīng)用的丙烯酸烷基酯是丙烯酸甲酯。
7.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(e)中的堿金屬氰化物是氰化鈉，而反應(yīng)是在約55℃進行。
8.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(g)中的還原劑是硼氫化鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及式II化合物的制備方法，該方法包括在一種與水可混溶的溶劑中，將下式(A)的一種酮與摩爾過量的氯乙腈、一種無機堿，以及催化量的氯化芐基三乙基銨反應(yīng)。
文檔編號C07D303/20GK1854131SQ200610081958
公開日2006年11月1日 申請日期1998年2月12日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月12日
發(fā)明者A·阿倫, A·M·蒂德里希, L·劉, W·門德爾森, K·維布 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司