專利名稱：氰基苯基衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可用作醫(yī)藥(尤其是抗雄激素藥)的新穎的氰基苯基衍生物及其鹽和醫(yī)藥組合物。
背景技術：
作為類固醇激素之一的雄激素由睪丸和腎上腺皮質分泌，引起男性荷爾蒙作用。雄激素被吸收入目標細胞內(nèi)，作用于雄激素受體，與雄激素結合的該受體形成二聚物。然后，該二聚物結合在DNA上的雄激素效應元件上，促進m-RNA的合成，誘導起雄激素作用的蛋白質，由此在生物體內(nèi)產(chǎn)生各種作用(Prostate Suppl.,6,1996,45-51,Trends in Endocrinology and Metabolism,1998,9(8),317-324)。
雄激素為促進因素的疾患的例子有前列腺癌、前列腺肥大癥、男性化癥、多毛癥、禿頂癥、痤瘡、皮脂溢等。因此，抗雄激素藥被用于這些雄激素參與的疾患的治療。
已知的目前在臨床上使用的抗雄激素藥有具有與底物類似的類固醇骨架的化合物和具有非類固醇骨架的化合物。前者中，已知的有乙酸氯地孕酮等，這些化合物由于與結構類似的其他類固醇的作用分離不充分，已知其會引起血中荷爾蒙水平的變動，產(chǎn)生性欲下降等嚴重副作用(Jpn.J.Clin.Oncol.,1993,23(3),178-185)。
另一方面，已知的具有非類固醇骨架的化合物有氟他胺(日本特許公開公報1974年第81332號)、比卡他胺(bicalutamide)(GB 8221421,WO 95/19770)等酰苯胺衍生物，但這些化合物的抗雄激素作用不充分。因此，在前列腺癌的治療中，一般與LH-RH激動劑合用(日本臨床，1998,56(8),2124-2128)。
作為具有哌嗪基氰基苯基骨架的化合物，WO95/25443公開了具有縮宮素和加壓素受體拮抗作用的物質，WO96/02525公開了加壓5HT受體拮抗作用的物質，DE4234295公開了細胞間相互作用抑制劑，WO97/2245公開了制造細胞粘合抑制劑的中間體，WO98/00402和WO98/21648公開了具有抗癌作用的物質，但對于抗雄激素作用，則沒有任何公開或提示。
發(fā)明的公開本發(fā)明的目的在于提供一種具有強效抗雄激素作用的新穎的氰基苯基衍生物及其鹽。本發(fā)明還提供含有這些衍生物及其鹽的醫(yī)藥。
本發(fā)明者為解決現(xiàn)有的抗雄激素藥所存在的上述問題進行了深入的研究，結果意外地發(fā)現(xiàn)，具有取代的氨基甲?；蛉〈陌被酋；男路f的氰基苯基衍生物具有強效的抗雄激素作用，并具有良好的經(jīng)口活性，由此完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及下述通式(Ⅰ)表示的氰基苯基衍生物或其鹽。 式中，R氰基或硝基，R1氫原子、鹵原子、氰基、鹵代低級烷基、硝基、羧基、低級烷基、R6-A-、R7-S(O)p-、低級烷基-C(=O)-或低級烷基-O-C(=O)-，R2、R3、R4相同或不同，表示氫原子、低級烷基、可被1或2個低級烷基取代的氨基甲酰基、低級烷基-C(=O)-或低級烷基-O-C(=O)-,R2、R3與環(huán)上的任意碳原子結合，R5低級烷基、芳基低級烷基-O-、羧基、低級烷基-O-C(=O)-、可被1或2個低級烷基取代的酰氨基，或可具有取代基的芳基、雜環(huán)或環(huán)烷基，或N(R13)R14-低級烷基-O-，但當m=1時，R4和R5成一體，可以形成可具有其他雜原子的5或6元雜環(huán)，R6鹵代低級烷基、芳基、或N(R9)R10、OH或可被低級烷基-O-取代的低級烷基，R7低級烷基、芳基、或N(R11)R12-，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14氫、低級烷基或芳基，但R6與R8,R9與R10，或R13與R14分別成一體，可以形成具有其他雜原子和取代基的含氮環(huán)烷基，k或n1、2或3，m0或1，p0、1或2，
A氧原子或NR8，X-C(=O)-、-C(=S)-或-S(O)2-，Y鍵、低級亞烷基、-C(=O)-或-S(O)2-，但當R5為低級烷基時，Y表示低級亞烷基以外的基團。
Z1或Z2相同或不同，表示CH或氮原子，但當R1為氫原子時，R2、R3中的至少一個表示低級烷基。
較好的是，在權利要求1所述的氰基苯基衍生物或其鹽中，R為氰基；在權利要求1所述的氰基苯基衍生物或其鹽中，R1表示鹵原子、氰基、鹵代低級烷基、硝基或低級烷基-O-；R2、R3中的至少一個表示低級烷基；R4表示氫原子、低級烷基；R5表示可具有取代基的芳基、雜環(huán)或環(huán)烷基；k為2,n為1；m為1，X表示-C(=O)-；Y表示鍵，Z1或Z2均表示CH；更好的是，在權利要求1或2所述的氰基苯基衍生物中，R5的可具有取代基的芳基、雜環(huán)或環(huán)烷基中的取代基選自鹵原子、鹵代低級烷基、低級烷基、低級烷基-O-、低級烷基-S-、低級烷基-S(O)-、低級烷基-S(O)2-、可被1或2個低級烷基取代的氨磺酰基、鹵代低級烷基-O-、氰基、硝基、氧代(=O)、低級烷基-C(=O)-、芳基-C(=O)-、可被1或2個低級烷基或低級烷基-C(=O)-或低級烷基-O-C(=O)-取代的氨基、芳基-O-、氨基-O-、可被低級烷基取代的氨基甲?；?、羧基、低級烷基-O-C(=O)-、雜環(huán)或羥基；最好是選自(2R,5S)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-N-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；(2R,5S)-N-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；(2R,5S)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基-N-(6-三氟甲基-3-吡啶基)哌嗪-1-甲酰胺；(2R,5S)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-N-(2-氟-4-吡啶基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；(2R,5S)-N-(2-溴-4-吡啶基)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺的化合物或其鹽；此外，本發(fā)明的目的還在于提供以通式(Ⅰ)的氰基苯基衍生物或其鹽為有效成分的藥學組合物。
較好的是，上述藥學組合物是以通式(Ⅰ)的氰基苯基衍生物或其鹽為有效成分的抗雄激素藥。
更好的是，上述藥學組合物是以通式(Ⅰ)的氰基苯基衍生物或藥用鹽為有效成分的治療以雄激素為促進因素的疾患的藥物，所述雄激素為促進因素的疾患是指前列腺癌、前列腺肥大癥、男性化癥、多毛癥、禿頂癥、痤瘡、皮脂溢。
上述藥學組合物最好是以通式(Ⅰ)的氰基苯基衍生物或藥用鹽為有效成分的治療前列腺癌、前列腺肥大癥的藥學組合物。
下面對通式(Ⅰ)表示的化合物作進一步的說明，具體如下。
在本說明書的通式的定義中，除非另有說明，“低級”一詞是指1-6個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈。
R2或R3與含有2個氮原子的飽和環(huán)上的任意的相同或不同的碳原子結合。
可具有取代基的芳基、雜環(huán)或環(huán)烷基的取代基選自鹵原子、鹵代低級烷基、低級烷基、低級烷基-O-、低級烷基-S-、低級烷基-S(=O)-、低級烷基-S(O)2-、可被1或2個低級烷基取代的氨磺?；?、鹵代低級烷基-O-、氰基、硝基、氧代(=O)、低級烷基-C(=O)-、芳基-C(=O)-、可被1或2個低級烷基或低級烷基-C(=O)-或低級烷基-O-C(=O)-取代的氨基、芳基-O-、氨基-O-、可被低級烷基取代的氨基甲?；?、羧基、低級烷基-O-C(=O)-、可具有取代基的雜環(huán)或羥基的基團。
“低級烷基”以直鏈或支鏈的1-6個碳原子的低級烷基為佳，其例子有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
可具有取代基的低級烷基-O-中的取代基的例子有芳基等取代基。
“低級亞烷基”以直鏈或支鏈的1-6個碳原子的低級亞烷基為佳，其例子有亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基等，優(yōu)選1-3個碳原子的亞烷基。
“芳基”以6-12個碳原子的芳香族烴基為佳，其例子有苯基、α-萘基、β-萘基、聯(lián)苯基等。其中，優(yōu)選6-10個碳原子的芳香族烴基。
“鹵原子”的例子有氟、氯、溴、或碘原子等。
“鹵代低級烷基”中的低級烷基以上述C1-6烷基為佳，鹵代C1-6烷基的例子有氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯乙基、2,2-二氯乙基、2,2,2-三氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基等，優(yōu)選三氟甲基。
“環(huán)烷基”以3-10個碳原子的3-8元脂環(huán)狀烴基為佳，其例子有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。
“雜環(huán)”是指含有1-4個選自氮原子、氧原子或硫原子的雜原子的5或6元雜芳基或飽和雜環(huán)、或與苯環(huán)、其他雜環(huán)縮合的二環(huán)系雜芳基，所述雜芳基的例子有吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、三唑、噻吩、噻喃、呋喃、吡喃、二氧雜環(huán)戊烷、噻唑、異噻唑、噻二唑、噻嗪、噁唑、異噁唑、噁二唑、呋咱、二噁唑、噁嗪、噁二嗪、二噁嗪等，飽和雜環(huán)的例子有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基等，縮合的雜芳基的例子有吲哚、異吲哚、吲唑、喹啉、喹唑啉、喹喔啉、異喹啉、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并呋咱、咪唑并吡啶、咪唑并吡嗪、吡啶并吡啶、酞嗪、萘啶、吲哚嗪、嘌呤、喹啉、噌啉、異噌啉、異香豆素、色滿等。優(yōu)選吡啶、嘧啶、噻吩、呋喃等含有1-2個選自氮原子、氧原子或硫原子的5或6元雜芳基。
“當m=1時，R4和R5成一體，可以形成可具有其他雜原子的5或6元雜環(huán)”是指除了R4結合的氮原子之外還含有1-3個選自氮原子、氧原子或硫原子的雜原子的5或6元雜芳基或飽和雜環(huán)，可具有氧代等取代基。具體地說，該雜芳基的例子有吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、三唑等，飽和雜環(huán)的例子有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,4-二氮雜(1,4-diazepan)、1-氧化-硫代嗎啉、1,1-二氧化-硫代嗎啉、1,4-氧氮雜(1,4-oxazepan)基團等。以除了R4結合的氮原子之外還含有1個選自氮原子、氧原子或硫原子的雜原子的5或6元飽和雜環(huán)為佳，尤以硫代嗎啉基為佳。
“R6與R8,R9與R10，或R13與R14分別成一體，可以形成具有其他雜原子和取代基的含氮環(huán)烷基”是指除了R6與R8,R9與R10，或R13與R14結合的氮原子之外還可含有1個選自氮原子、氧原子或硫原子的其他雜原子的5或6元飽和雜環(huán)，該飽和雜環(huán)可含有1-2個氧代、低級烷基、芳基等取代基。優(yōu)選吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、硫代嗎啉基。
本發(fā)明的具有叔胺或硫醚的化合物中的氮原子或硫原子可通過適當?shù)难趸襟E而氧化，本發(fā)明還包括這些氧化的衍生物。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)存在由酰胺鍵而產(chǎn)生的幾何異構體。根據(jù)取代基的種類，有時還具有1個至多個碳、硫等不對稱中心、軸不對稱，由此，存在R型、S型等光學異構體、消旋體、非對映體等。此外，根據(jù)取代基的種類，因雙鍵而存在Z構型、E構型等，還存在由環(huán)己烷等而產(chǎn)生的順式、反式等幾何異構體。本發(fā)明包括這些異構體的混合物以及分離出來的單個物。
本發(fā)明的化合物可形成鹽。具體地說，可與無機酸或有機酸形成酸加合鹽、或與無機或有機堿形成鹽，所述鹽最好是藥用鹽。這些鹽例如可以是與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸或磷酸等無機酸、或甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、構櫞酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸等有機酸、或天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的加合鹽，以及與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁、鋰等無機堿、甲胺、乙胺、乙醇胺等有機堿、賴氨酸、鳥氨酸等堿性氨基酸的鹽。還可以是季銨鹽。季銨鹽的具體例子有低級烷基鹵化物、低級烷基三氟甲磺酸鹽、低級烷基甲苯磺酸鹽或芐基鹵化物等，優(yōu)選甲基碘化物或芐基氯化物等。
此外，本發(fā)明化合物可形成水合物、與乙醇等的溶劑化物和多晶形物。制造方法第一制造方法 或其反應性衍生物(式中符號的定義同上)本制造方法是將通式(Ⅱ)表示的取代的胺或其鹽與通式(Ⅲ)表示的化合物或其反應性衍生物反應，在具有保護基時除去保護基，由此制造本發(fā)明的化合物(Ⅰ)的方法。
化合物(Ⅲ)的反應性衍生物的例子有羧酸的甲酯、乙酯、異丁酯、叔丁酯等通常的酯、以及對硝基苯酯等苯酯，酰氯、酰溴等酰鹵，酰基疊氮，2,4-二硝基苯酚等酚類化合物，與1-羥基丁二酰亞胺、1-羥基苯并三唑(HOBt)等N-羥基胺類化合物等反應而得到的活性酯，其對稱型酸酐，與烷基碳酸鹵化物等鹵代羧酸烷基酯、新戊酰鹵等反應而得到的有機酸類混合酸酐，由三苯膦等有機磷化合物與N-溴丁二酰亞胺等活化劑的組合而得到的磷酸類混合酸酐等混合酸酐，磺酰氯、異氰酸酯。
此外，在使羧酸以游離型反應時，或者不加分離而使活性酯反應時等，使用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、羰基二咪唑、二苯氧基磷酰疊氮、二乙基磷?；?、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC)等縮合劑較適宜。
在本發(fā)明中，尤以酰氯法、在與活性酯化劑的共存下反應的方法、與異氰酸酯和硫代異氰酸酯的縮合反應較有利。
異氰酸酯可由羧酸、酰胺、酰基肼等羧酸衍生物通過已知的重排反應而合成。由羧酸轉化成異氰酸酯時，以先轉化成酰氯、混合酸酐等，然后與疊氮化鈉等反應，得到酰基疊氮，接著，通過加熱等轉化成異氰酸酯的方法較有利。另外，此時，使用二苯氧基磷酰疊氮(DPPA)等，可一舉轉化成異氰酸酯。也可通過在羧酸和化合物(Ⅱ)的共存下使DPPA反應而得到化合物(Ⅰ)。另一方面，也可通過使對應的胺衍生物與光氣或光氣等價物反應而得到異氰酸酯。上述光氣等價物的例子有光氣二聚物、三光氣、羰基二咪唑、焦碳酸二叔丁酯(DIBOC)和4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)的組合等。此外，硫代異氰酸酯也可通過利用硫光氣、硫代羰基二咪唑等的公知反應而合成。
先將對應的胺衍生物衍生成以碳酸苯酯為代表的具有離去基團的活性中間體后再與化合物(Ⅱ)反應，也可得到化合物(Ⅰ)。
反應視所用的反應性衍生物、縮合劑等而異，但通常在鹵代烴(如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、芳香烴(如苯、甲苯、二甲苯等)、醚(如乙醚、四氫呋喃等)、酯(如乙酸乙酯等)、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基咪唑烷酮等反應惰性的有機溶劑中通過反應性衍生物于冷卻下、冷卻下至室溫、或室溫至加熱下進行。
反應時，有時使用過量的取代胺(Ⅱ)，或者在N-甲基嗎啉、三甲胺、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、DMAP、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)等堿的存在下反應對于反應順利進行較有利。也可使用吡啶等作為溶劑。
此時，分子內(nèi)存在的氧原子、硫原子、氮原子等有時最好與保護基結合，這樣的保護基的例子有Greene和Wuts著的“Protective Groups in Organic Synthesis”第2版中記載的保護基等，它們可根據(jù)反應條件而分別加以適當使用。第二制造方法 或其反應性衍生物(式中符號的定義同上)本制造方法是將通式(Ⅱ)表示的取代的胺或其鹽與具有X的化合物或等價的反應性化合物反應后，使通式(Ⅳ)表示的化合物作用，在具有保護基時除去保護基，由此制造本發(fā)明化合物(Ⅰ)的方法。
當生成物為尿素衍生物時，可使用光氣、光氣二聚物、三光氣、羰基二咪唑或公知的等價物作為具有X的化合物或等價的反應性化合物。當生成物為磺酰胺時，可使用磺酰胺、硫酰氯等公知試劑。
反應時，可使用第一制造方法中所示條件。第三制造方法 (式中，Q表示氟、氯、溴、碘等鹵素或三氟甲磺酸根、苯磺酸根等離去基團)本制造方法是將通式(Ⅵ)表示的取代的胺或其鹽與通式(Ⅴ)表示的化合物反應，制造本發(fā)明化合物(Ⅰ)的方法。
反應時，有時使用過量的取代胺(Ⅵ)，或者在N-甲基嗎啉、三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、DMAP、甲基吡啶、二甲基吡啶、1,8-二(三甲基氨基)萘、DBU等有機堿或碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸銫等無機堿的存在下反應對于反應順利進行較有利。也可使用吡啶等作為溶劑。此外，使用有機金屬作為催化劑也較合適。反應視所用的底物、條件而異，但通常在鹵化烴(如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、芳香烴(如苯、甲苯、二甲苯等)、醚(如乙醚、四氫呋喃等)、酯(如乙酸乙酯等)、醇性溶劑(如乙醇、甲醇等)、乙腈、DMF、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基咪唑烷酮、二甲亞砜等反應惰性的有機溶劑中通過反應性衍生物于冷卻下、冷卻下至室溫、或室溫至加熱下進行。第四制造方法 (式中符號的定義同上)本制造方法是將通式(Ⅰ＇:R4=H)表示的本發(fā)明化合物烷基化或?；?，由此制造本發(fā)明化合物(Ⅰ)的方法。
在本反應中，可使用下述烷化劑碘甲烷、碘乙烷、芐基溴等烷基鹵，硫酸二甲酯等硫酸酯，甲磺酸酯、三氟甲烷磺酸甲酯等磺酸酯類。也可使用乙酰氯等酰氯、乙酸酐等酸酐之類的?；瘎４藭r，可使用三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、二異丙胺鋰、六甲基二硅氮基鈉等有機堿，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫化鈉等無機堿。
反應通常在鹵代烴(如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、芳香烴(如苯、甲苯、二甲苯等)、醚(如乙醚、四氫呋喃等)、酯(如乙酸乙酯等)、DMF、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜等反應惰性的有機溶劑中通過反應性衍生物于冷卻下、冷卻下至室溫、或室溫至加熱下進行。第五制造方法 (式中符號的定義同上)本制造方法是將通式(Ⅶ)表示的化合物環(huán)化，由此制造本發(fā)明化合物(Ⅰ)的方法。
在本反應中，用醛或酮和醛縮醇、酮縮醇、酮縮硫醇等羰基等價物進行環(huán)化。反應一般可使用酸性條件或堿性條件，通常在鹵代烴(如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、芳香烴(如苯、甲苯、二甲苯等)、醚(如乙醚、四氫呋喃等)、酯(如乙酸乙酯等)、DMF、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜等反應惰性的有機溶劑中通過反應性衍生物于冷卻下、冷卻下至室溫、或室溫至加熱下進行。其中，乙酸、三氟乙酸等有機酸尤其合適。
按照上述制造方法合成的本發(fā)明化合物可通過使用公知反應的官能團等的變換而轉化成本發(fā)明的其他化合物，其一部分示于實施例。
如此制得的本發(fā)明化合物直接以游離的形式、以其鹽、水合物、溶劑化物或多晶形物的形式分離、純化。本發(fā)明化合物(Ⅰ)的鹽可通過通常的成鹽反應而制得。
分離、純化通過提取、濃縮、蒸餾、結晶、過濾、重結晶、各種色譜法等常規(guī)化學操作而進行。
各種異構體可通過使用適當原料化合物、反應試劑或反應條件而選擇性地合成，也可利用異構體之間的物理性質的差異而加以分離。例如，光學異構體可通過選擇適當?shù)脑?，或者通過消旋化合物的消旋拆分法(例如，衍生成與一般光學活性堿的對映體鹽而加以光學拆分的方法等)而衍生成立體化學純的異構體。
以一種或多種本發(fā)明化合物或其鹽為有效成分的制劑使用常用的制劑用載體、賦形劑和其他添加劑而配制。
給藥方法可以以片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、液劑等形式經(jīng)口給藥，也可以以用于靜脈注射、肌肉注射等的注射劑、栓劑的形式、經(jīng)皮等形式非經(jīng)口給藥。劑量根據(jù)癥狀、給藥對象的年齡、性別等按個體情況而適當確定，但通常在經(jīng)口給藥時，成人每日為0.01-50mg左右，非經(jīng)口給藥時，成人每日為0.001-5mg左右，可一次給藥，也可分數(shù)次給藥。
本發(fā)明的用于口服的固體組合物可以片劑、散劑、顆粒劑等形式使用。在這樣的固體組合物中，一種或多種活性物質與至少一種惰性稀釋劑(如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鹽、鋁酸鎂)混合。按常法，組合物除含有惰性稀釋劑之外，還可含有其他添加劑，如硬脂酸鎂之類的潤滑劑、甘醇酸纖維素鎂之類的崩解劑、果糖之類的穩(wěn)定劑、谷氨酸或天冬氨酸之類的助溶劑。片劑或丸劑可視需要，用蔗糖、骨膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等胃溶性或腸溶性物質的薄膜包覆。
用于口服的液體組合物包括藥用乳濁液、溶液、懸浮液、糖漿、酏劑，含有常用的惰性稀釋劑，如凈水、乙醇。該組合物除了惰性稀釋劑以外，還可含有濕潤劑、懸浮劑之類的輔助劑、甜味劑、調(diào)味劑、芳香劑、防腐劑。
用于非口服的注射劑包括無菌的水性或非水性的溶液、懸浮液、乳濁液。水性溶液、懸浮液含有例如注射劑用蒸餾水和生理鹽水。非水溶性的溶液、懸浮液含有例如丙二醇、聚乙二醇、橄欖油之類的植物油、乙醇之類的醇類、聚山梨醇酯80(商品名)等。這樣的組合物還可含有防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑(例如乳糖)、助溶劑(如谷氨酸、天門冬氨酸)之類的助劑。它們例如通過用濾菌器過濾、摻入殺菌劑或照射而進行殺菌。也可先將它們制成固體組合物，臨用之前將它們?nèi)芙庠跓o菌水或無菌的注射用溶劑中，然后使用。
實施例下面結合實施例對本發(fā)明作更詳細的說明，但本發(fā)明不限于這些實施例。實施例中所用的原料化合物的制造方法用參考例進行說明。參考例1-1反式-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基芐腈將4-氟-2-三氟甲基芐腈1g和反式-2,5-二甲基哌嗪2.4g溶解在DMF30ml中，在80℃加熱一晝夜。往反應溶液中加水，用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸去溶劑。用硅膠色譜法將殘余物純化，由氯仿-甲醇(10∶1,v/v)洗脫流分得到標題化合物1.3g。
按與參考例1-1相同的方法合成參考例1-2至1-17的化合物。這些化合物的結構及其物性值見表1至表3。參考例23-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成冰冷下，將DIBOC 10.9g的THF溶液15mL加入到2-甲基哌嗪10g的THF溶液150mL中。攪拌一夜后，減壓下蒸去溶劑。往殘渣中加水，用乙酸乙酯提取后，將有機層洗滌、干燥，減壓下蒸去溶劑，由此得到黃色油狀的標題化合物8.94g。參考例34-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯將由參考例2合成的3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯4.46g、4-氟-2-三氟甲基芐腈6.74g和二異丙基乙胺7.76mL加入到DMF50mL中，在100℃攪拌2日。將反應液用水稀釋，用乙酸乙酯提取后，將有機層洗滌、干燥，減壓下蒸去溶劑。將殘渣用硅膠色譜法純化，用己烷-乙酸乙酯(3∶1,v/v)洗脫，得到白色結晶的標題化合物5.6g。參考例44-(2-甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基芐腈將由參考例3合成的4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯2.85g加入到三氟乙酸50mL中，在0℃至室溫攪拌2小時。減壓下蒸去溶劑，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用乙酸乙酯提取，將有機層洗滌、干燥。將殘渣用硅膠色譜法純化，用氯仿-甲醇-28％氨水(10∶1∶0.1,v/v/v)洗脫，得到淡黃色結晶的標題化合物5.6g。
參考例2-4的化合物的物性值見表4。參考例5-14-(4-芐基-2-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)-2-三氟甲基芐腈將二異丙胺0.94mL溶解在THF 10mL中，在-20℃加入1.47M的丁基鋰/己烷溶液4.5mL，攪拌10分鐘后冷卻至-78℃。滴加由參考例1-15合成的4-(4-芐基-3-氧代哌嗪-1-基)-2-三氟甲基芐腈2g的無水THF溶液20mL，攪拌20分鐘后，加入乙基碘0.67mL。升溫至-10℃后，將反應液注入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯提取，將有機層洗滌、干燥后，減壓下蒸去溶劑。將殘渣用硅膠色譜法純化，由己烷-乙酸乙酯(1∶1,v/v)洗脫流分得到白色泡沫狀的標題化合物1.5g。
按與參考例5-1相同的方法合成參考例5-2和5-3的化合物。參考例6-14-(4-芐基-2-乙基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基芐腈于0℃往由參考例5-1合成的4-(4-芐基-2-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)-2-三氟甲基芐腈1.47g的無水THF溶液30mL中滴加1M甲硼烷-THF溶液5mL，攪拌4小時。加入甲醇10mL、1N鹽酸38mL，攪拌后，減壓下將反應液濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用乙酸乙酯提取，將有機層洗滌、干燥，減壓下蒸去溶劑。將殘渣用硅膠色譜法純化，由己烷-乙酸乙酯(5∶1,v/v)洗脫流分得到黃色油狀的標題化合物0.67g。
按與參考例6-1相同的方法合成參考例6-2和6-3的化合物。參考例7-14-(2-乙基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基芐腈將由參考例6-1合成的4-(4-芐基-2-乙基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基芐腈0.65g和10％鈀碳65mg在甲醇中于室溫和常壓氫氣氛下攪拌6小時。用硅藻土過濾，減壓下將濾液濃縮，將殘渣用硅膠色譜法純化，由氯仿-甲醇-29％氨水(10∶1∶0.1,v/v/v)洗脫流分得到黃色油狀的標題化合物0.46g。
按與參考例7-1相同的方法合成參考例7-2和7-3的化合物。
參考例5-1至參考例7-3的化合物的物性值見表5。參考例8反式-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)鄰苯二甲腈將4-羥基鄰苯二甲腈1.52g溶解在乙腈30.0mL中，加入三乙胺2.1mL，在-10℃攪拌。將無水三氟甲磺酸1.8mL加入到反應液中，在0℃攪拌30分鐘后，升溫至室溫，加入DMF15mL，攪拌2小時。減壓下蒸去溶劑，往殘渣中加入乙酸乙酯，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，將有機層用硫酸鈉干燥。減壓下蒸去溶劑，將殘渣溶解在乙腈20mL中，加入2,5-反式二甲基哌嗪2.30g，加熱回流2小時，在室溫攪拌一夜。減壓下蒸去溶劑，往殘渣中加入乙酸乙酯100mL，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。減壓下蒸去溶劑，得到標題化合物。參考例9-11-〔2-(4-氰基-3-三氟甲基苯胺基)-1,1-二甲基乙基〕-3-(4-氟苯基)尿素將4-(2-氨基-2-甲基丙基氨基)-2-三氟甲基芐腈溶解在二氯甲烷60mL中，滴加異氰酸4-氟苯酯0.49mL，在室溫攪拌1小時。濾取析出的結晶，用二氯甲烷洗滌、干燥后，得到標題化合物1.30g。
按與參考例9-1相同的方法合成下述參考例9-2的化合物。參考例9-21-〔4-(4-氰基-3-三氟甲基苯胺基)丁基〕-3-(4-氟苯基)尿素參考例103-甲基哌嗪-1-羧酸芐酯將2-甲基哌嗪4g溶解在二氯甲烷40mL中，在-78℃滴加氯甲酸芐酯1.71g。攪拌1小時后，加水洗滌、干燥后，蒸去溶劑，得到標題化合物2.0g。參考例11-1(2S,5R)-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基芐腈將(+/-)-反式-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基芐腈10g溶解在乙醇-水混合溶劑20mL中，用(-)-二苯甲?；?L-酒石酸〔(-)-DIBETA〕6.6g反復進行分步重結晶，得到鹽。將該鹽加入到5N氫氧化鈉水溶液中，將游離的油狀物用乙酸乙酯提取后，蒸去溶劑，得到標題化合物2g。參考例11-2用(+)-二苯甲酰基-D-酒石酸，按與參考例11-1相同的方法得到(2R,5S)-反式-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基芐腈。參考例12-1(3S,6R)-1-芐基-3,6-二甲基哌嗪-2,5-二酮往冷卻至0℃的DCC1.07g的二氯甲烷50mL溶液中加入N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸0.98g，攪拌5分鐘。往該溶液中加入N-芐基-D-丙氨酸甲酯1.0g的二氯甲烷10mL溶液，在室溫攪拌2日。濾去白色沉淀物后，用乙醚洗滌，將濾液濃縮。減壓下將殘渣干燥，加入二氯甲烷30mL，冷卻至0℃，加入三氟乙酸5mL，在室溫攪拌3小時。將反應液用碳酸氫鈉水溶液中和后，用氯仿提取，并用無水硫酸鎂干燥，過濾后，濃縮。將殘渣通過硅膠色譜法純化，用正己烷-乙酸乙酯(1∶5,v/v)洗脫，得到無色油狀的標題化合物10g。參考例12-2(2R,5S)-1-芐基-2,5-二甲基哌嗪在氬氣氛下于0℃往(3S,6R)-1-芐基-3,6-二甲基哌嗪-2,5-二酮1.0g的THF30mL溶液中加入氫化鋰鋁0.57g，在加熱回流條件下攪拌一夜。將反應液冷卻至0℃，滴加水1.0mL后，滴加10％氫氧化鈉水溶液1.0mL，再加入水1.0mL，攪拌30分鐘。濾去沉淀物，用乙酸乙酯洗滌后，將濾液用10％碳酸鉀水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾后，濃縮。將殘渣通過硅膠色譜法純化，由氯仿-甲醇-28％氨水(25∶1∶0.1,v/v/v)洗脫流分得到黃色油狀的標題化合物0.75g。參考例12-3(2S,5R)-4-(4-芐基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基芐腈往(2R,5S)-1-芐基-2,5-二甲基哌嗪0.63g的吡啶15mL溶液中加入4-氟-2-三氟甲基芐腈0.7g，在90℃攪拌2日。濃縮反應液，將殘渣通過硅膠色譜法純化，用正己烷-乙酸乙酯(9∶2:,v/v)洗脫，得到白色固體的標題化合物。參考例12-4(2S,5R)-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基芐腈往(2S,5R)-4-(4-芐基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基芐腈0.31g的二氯乙烷20mL溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯0.92mL，在加熱回流條件下攪拌2日。濃縮反應液，加入甲醇20mL，在加熱回流條件下攪拌1日。濃縮反應液，將殘渣通過硅膠色譜法純化，用氯仿-甲醇(9∶1:,v/v)洗脫，得到黃色油狀的標題化合物0.19g。
本化合物的比旋光度和在光學活性HPLC柱(Daicel化學工業(yè)株式會社產(chǎn)品，Chiracel OD-H)中的保持時間與參考例11-1的用(-)-DIBETA拆分的化合物一致。參考例136-三氟甲基煙酸將5-氰基-2-三氟甲基吡啶2.9g和濃鹽酸30mL在90℃攪拌13小時。讓反應溶液冷卻至室溫后，加水，然后用28％氨水調(diào)整pH至2-3。濾取析出的結晶，用水洗滌，得到標題化合物2.22g。參考例142-甲氧基羰基異煙酸往吡啶-2,4-二羧酸5.0g的甲醇50mL溶液中加入濃硫酸1.7mL，加熱回流1小時10分鐘。冷卻后，注入冰水中，在5℃攪拌3小時，濾取析出的白色固體。將所得固體5.7g加熱溶解在甲醇100mL中，冷卻后在室溫攪拌。濾取析出的白色固體，得到標題化合物2.5g。參考例153-氰基-6-環(huán)丙基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-羧酸乙酯室溫攪拌下，往2,4-二氧代環(huán)丙烷丁酸乙酯41.9g的乙醇300mL溶液中加入2-氰基乙酰胺19.2g。升溫至65℃，將試劑完全溶解后，滴加哌嗪7.4mL。1小時后，冷卻至室溫，再攪拌15.5小時。濾取析出的結晶后，用乙醚洗滌，得到標題化合物24.1g。該化合物未再純化即用于下面的反應。參考例162-環(huán)丙基-6-甲氧基異煙酸甲酯將3-氰基-6-環(huán)丙基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-羧酸乙酯12.0g的濃鹽酸100mL溶液加熱回流5小時40分鐘。冷卻后，蒸去溶劑，得到粗羧酸15.0g。將該羧酸13.9g懸浮在苯250mL中，室溫攪拌下，依次加入碘甲烷7.7mL、碳酸銀19.9g，升溫至50℃。74小時后，冷卻至室溫，用硅藻土過濾，蒸去溶劑。將殘余物通過硅膠色譜法純化，由乙酸乙酯-己烷(1∶6,v/v)洗脫流分得到標題化合物957mg。參考例174-氨基-2-溴吡啶往67％乙醇水溶液450mL中依次加入N-氧化-2-溴-4-硝基吡啶8.78g、鐵粉11.2g和氯化銨1.2g后，加熱回流約30分鐘。濾去不溶物，將濾液減壓蒸餾，往所得殘余物中注入適量的飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取。將有機層水洗、干燥，減壓下蒸去溶劑，將殘余物通過硅膠色譜法純化，由氯仿-甲醇-28％氨水(200∶9∶1,v/v/v)洗脫流分得到淡橙色的標題化合物4.4g。參考例184-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)嘧啶往叔丁醇150mL中加入2,4-二氨基嘧啶5.52g，加溫至約60℃，使2,4-二氨基嘧啶溶解后，讓混合液冷卻至室溫，然后添加DIBOC 12.38g，室溫攪拌約3日。減壓下蒸去溶劑，將殘余物通過硅膠色譜法純化，由氯仿-甲醇-28％氨水(200∶9∶1,v/v/v)洗脫流分得到白色結晶的標題化合物7.02g。參考例192-氰基-4-吡啶基氨基甲酸叔丁酯室溫攪拌下，往2-氰基異煙酸1.5g的叔丁醇100mL溶液中依次加入三乙胺1.8mL、DPPA2.8mL，加熱回流4小時25分鐘。冷卻至室溫，往反應溶液中加水，用乙酸乙酯提取。將有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸去溶劑。將殘余物通過硅膠色譜法純化，由乙酸乙酯-己烷(1∶2,v/v)洗脫流分得到標題化合物1.34g。參考例202-乙?；?4-吡啶基氨基甲酸叔丁酯冰冷攪拌下，往2-氰基-4-吡啶基氨基甲酸叔丁酯1.58g的THF30mL溶液中加入溴化甲基鎂的3M乙醚溶液7.2mL。40分鐘后，加入1N鹽酸水溶液，冷卻至室溫，用乙酸乙酯提取。將有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓下蒸去溶劑。將殘余物通過硅膠色譜法純化，由乙酸乙酯-己烷(1∶2,v/v)洗脫流分得到標題化合物1.16g。參考例215-氨基甲基-2-甲氧基吡啶將5-氰基-2-甲氧基吡啶1.00g溶解在乙醇30mL和28％氨水10mL中，加入阮內(nèi)鎳1g，在氫氣流下于常溫常壓攪拌4小時。用硅藻土過濾，蒸去溶劑，得到標題化合物962mg。參考例22N-氧化-2-(1-咪唑基)吡啶將咪唑0.76g溶解在N,N-二甲基甲酰胺7mL中，冰冷下加入90％氫化鋰0.2g，攪拌40分鐘。然后徐徐加入N-氧化-2-溴吡啶鹽酸鹽2.17g，室溫攪拌約1小時，再在80℃加熱約1小時后，蒸去溶劑，將所得化合物通過硅膠色譜法純化，用氯仿-甲醇-28％氨水(10∶0.9∶0.1,v/v/v)洗脫，得到淡黃色結晶的標題化合物1.21g。參考例23N-氧化-2-(1-咪唑基)-4-硝基吡啶將N-氧化-2-(1-咪唑基)吡啶3.22g加入到濃硫酸7.6g中，冰冷下徐徐滴入發(fā)煙硝酸5.2g和濃硫酸2.6g的混合液，在130℃加熱約2.5小時。讓反應液冷卻，注入冰水150g中，用碳酸鉀中和，并用乙酸乙酯300mL提取。將有機層干燥、濃縮，將所得化合物通過硅膠色譜法純化，用氯仿-甲醇-28％氨水(200∶0.9∶0.1,v/v/v)洗脫，得到黃色結晶的標題化合物0.12g。參考例244-氨基-2-(1-咪唑基)吡啶將N-氧化-2-(1-咪唑基)-4-硝基吡啶0.12g懸浮在70％乙醇水溶液14mL中，依次加入鐵粉0.32g和氯化銨20mg，在100℃加熱約20分鐘。反應后，立即濾去不溶物，將所得濾液減壓蒸餾，得到標題化合物0.1g。參考例252-氨基甲基-6-氯吡啶將阮內(nèi)鎳3.3g懸浮在乙醇30mL中，加入2-氰基-6-氯吡啶1.42g和28％氨水10mL，在氫氣流下于室溫攪拌4小時。將反應混合物用硅藻土過濾，濃縮濾液，得到標題化合物1.38g，為混合物。參考例262-嗎啉代異煙酸甲酯將2-氯異煙酸5.0g和嗎啉6.91g懸浮在異丙醇16mL中，在封管中于150℃攪拌27小時。蒸去溶劑，加入甲醇70mL和濃硫酸5mL，加熱回流6.5小時。蒸去溶劑，將殘余物溶解在氯仿中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。蒸去溶劑，將殘余物通過硅膠色譜法純化，用己烷-乙酸乙酯(4∶1,v/v)洗脫，得到標題化合物結晶4.42g。參考例272-異丙基異煙酸往4-氰基-2-異丙基吡啶2.7g的乙醇溶液50mL中加入8N氫氧化鉀水溶液7.5mL，加熱回流12小時。冷卻至室溫，往反應溶液中加入水和乙醚，分離出水層。用4N鹽酸將水層調(diào)整至酸性的pH3，用食鹽飽和。用乙酸乙酯-異丙醇(5∶1,v/v)混合溶液提取，并用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑，得到標題化合物3.1g。參考例282-(2,2,2-三氟乙氧基)異煙酸將2-氯異煙酸7.5g、叔丁醇鉀16g和2,2,2-三氟乙醇100mL在封管中于170℃攪拌5日。蒸去溶劑后，加入水和4N鹽酸，用氯仿提取。將溶劑水洗，用無水硫酸鎂干燥后濃縮，將所得結晶用己烷洗滌，得到標題化合物7.7g。參考例296-甲基氨基煙酸將6-氯煙酸10g、40％甲胺水溶液27mL的吡啶20mL溶液在封管中于150℃加熱24小時。讓混合液冷卻至室溫后，加水，用1N鹽酸水溶液調(diào)整至pH3。濾取析出的結晶，得到灰白色結晶的標題化合物5.82g。參考例306-乙?；谆被鶡熕岬暮铣蓪?-甲基氨基煙酸1.5g在乙酸酐20mL中加熱回流1.5小時。減壓下蒸去溶劑，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯洗滌水層后，用濃鹽酸調(diào)整至pH3。用氯仿提取后，洗滌有機層，干燥，減壓下蒸去溶劑，得到白色結晶的標題化合物280mg。參考例31-12-異丙氧基異煙酸甲酯將6-氯煙酸5g、異丙醇鈉6.5g和異丙醇100mL在封管中于150℃攪拌4日。蒸去溶劑后，加入甲醇200mL和濃硫酸5mL，加熱回流15小時。將溶劑濃縮后，加入氯仿，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌。蒸去溶劑后，將所得混合物通過硅膠色譜法純化，用己烷-乙酸乙酯(10∶1,v/v)洗脫，得到標題化合物結晶2.5g。
按與參考例31-1相同的方法合成下述參考例31-2的化合物。參考例31-22-(2-嗎啉代乙氧基)異煙酸甲酯參考例32-1反式-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基芐腈將叔丁醇鉀1.35g和甲醇0.48mL加入到THF5mL中，攪拌30分鐘。然后，加入由實施例1-4合成的反式-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-氟甲基芐腈934mg，在室溫攪拌2日。加入飽和的食鹽水，用乙酸乙酯提取，水洗有機層后，蒸去溶劑，將所得混合物通過硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯-甲醇-28％氨水(9∶1∶0.2,v/v/v)洗脫，得到標題化合物900mg。
按與參考例32-1相同的方法合成下述參考例32-2和32-3的化合物。參考例32-2反式-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)芐腈參考例32-3反式-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(2-嗎啉代乙氧基)芐腈參考例8-32的化合物的物性值見表6。
上述參考例的化合物的結構和理化性質見下表。
表中符號具有如下含義。
Ref.No.參考例編號DATA 理化性狀NMR核磁共振光譜(除非特別說明，系用DMSO-d6和TMS內(nèi)標測定)MS 質譜分析值Me 甲基Et 乙基Ph 苯基注 具有R2、R3的化合物的立體構型(無具體描述時，表示其是消旋體或沒有立體異構體)，或形成鹽的化合物以其鹽的形式表示。
表1


表2 表3
表4

表5



表6


實施例1-1反式-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-4＇-氟-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酰苯胺將由參考例1-1合成的反式-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基芐腈300mg溶解在二氯甲烷10mL中，冰冷下滴加異氰酸對氟苯甲酯0.13mL，室溫下攪拌1小時。將反應溶液水洗后，蒸去溶劑，將所得殘渣通過硅膠色譜法純化，由氯仿-甲醇(99∶1,v/v)洗脫流分得到無色油狀的標題化合物390mg。用丙酮-二異丙醚使其結晶，得到無色結晶165mg。
按與實施例1-1相同的方法合成實施例1-2至1-56的化合物。
將所得結晶溶解在甲苯10mL中，在100℃攪拌3小時。讓反應溶液冷卻、加入乙腈10mL后，再加入由參考例1-1合成的反式-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基芐腈450mg，攪拌20分鐘。減壓下蒸去溶劑，將殘渣溶解在乙酸乙酯中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水依次洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓下蒸去溶劑，將殘渣通過硅膠色譜法純化，由乙酸乙酯-己烷(1∶1,v/v)洗脫流分得到淡黃色的標題化合物504mg。
按與實施例2-1相同的方法合成實施例2-2至2-10的化合物。
按與實施例3-1相同的方法合成實施例3-2至3-4的化合物。
按與實施例5-1相同的方法合成實施例5-2和5-3的化合物。
用同樣的方法合成實施例7-2至7-11的化合物。
按與實施例8-1相同的方法合成實施例8-2的化合物。實施例9反式-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-N-(4-氟苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-磺酰胺將由參考例1-1合成的反式-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基芐腈1.21g和磺酰胺2.05g在吡啶15mL中加熱回流1.5小時。然后加入4-氟苯胺405mL，再加熱回流4小時。蒸去溶劑，將殘余物通過硅膠色譜法純化，由甲苯-乙酸乙酯(1∶1,v/v)洗脫流分得到標題化合物701mg。
用相同的方法合成實施例12-2和12-3的化合物。
按與實施例15-1的相同方法合成實施例15-2和15-3的化合物。但在實施例15-2中，用乙酸酐代替碘甲烷。
按與實施例16-1的相同方法合成實施例16-2至16-5的化合物。但MCPBA的使用量根據(jù)生成物的氧化狀態(tài)作了適當調(diào)整。
用同樣的方法合成實施例22-2的化合物。實施例23-1(+/-)-反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺將按與實施例12-1相同的方法合成的(+/-)-反式-4-{〔4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羰基〕氨基}吡啶-2-羧酸1.38g、DPPA 1.5mL和三乙胺1.5mL的叔丁醇50mL溶液加熱回流8小時后，減壓下蒸去溶劑。往該溶液中加入三氟乙酸30mL，室溫下攪拌1小時，減壓下蒸去溶劑后，用飽和的碳酸氫鈉水溶液調(diào)整至堿性。然后，用乙酸乙酯提取，將有機層用凈水洗滌，然后用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓下蒸去溶劑。將殘余物通過硅膠色譜法純化，由氯仿-甲醇(10∶1,v/v)洗脫流分得到標題化合物0.94g。將其用乙酸乙酯-己烷進行結晶，得到白色結晶的標題化合物0.72g。
用同樣的方法合成實施例23-2的化合物。
除了上述實施例之外，使用本說明書中公開的制造方法和通常的合成方法，可同樣地合成實施例25-28的化合物。
上述實施例的化合物的結構和物性值見下表。
表中，與參考例的表中相同的符號具有相同的含義，其他符號具有以下含義。Ex.實施例編號 Qy 喹啉基DATA 物理化學性狀 Mor 嗎啉基mp 熔點(重結晶溶劑) AcOEt 乙酸乙酯MS 質譜分析值 EtOH乙醇i-Pr 異丙基 (Et)2O 乙醚t-Bu 叔丁基 1,2-diCl-Et 1,2-二氯乙烷Ac 乙?；? (i-Pr)2O 異丙醚c-Pr 環(huán)丙基 MeOH甲醇Pv 吡啶基 i-PrOH 異丙醇Pm 嘧啶基 Hex 己烷Im 咪唑表7




表8



表9



表10



發(fā)明效果本發(fā)明的化合物特異性地與雄激素受體結合，具有很強的抗雄激素作用。此外，對血中性激素的影響小，是可用作強效抗雄激素藥的化合物。
因此，本發(fā)明的化合物可用作治療或預防前列腺癌、前列腺肥大癥、男性化癥、多毛癥、禿頂癥、痤瘡、皮脂溢等的藥物。
本發(fā)明化合物的有用性通過下述試驗方法得以確認。對大鼠雄激素受體的結合活性的評價(1)大鼠前列腺細胞質部分的配制在摘除睪丸24小時后，取出20周齡雄性Wistar大鼠的腹側前列腺。勻漿化后，以800×g離心分離20分鐘，再將上清液以223,000×g離心分離60分鐘，回收上清液，得到細胞質部分。(2)3H-米勃酮與前列腺細胞質雄激素受體的特異性結合的測定將由上述(1)得到的細胞質部分配制成蛋白質濃度為1mg/mL的大鼠雄激素受體溶液。在該溶液中加入3H-米勃酮、乙酸曲案西龍、二甲亞砜(DMSO)，使它們的最終濃度分別為1nM、1μM和5％，并使最終容量為0.5mL。在4℃靜置18小時后，加入含有0.05％Dextran-T70和0.5％Dulco G-60的溶液500μL，混合后在4℃靜置15分鐘，離心分離，回收上清液。往回收的上清液600μl中加入Bioflow 5mL，混合后測定放射活性，求出3H-米勃酮與大鼠雄激素受體的總結合量。按同樣方法求出非特異性的結合量，所不同的是，加入含有未標記的米勃酮的DMSO溶液以代替上述DMSO，并使未標記的米勃酮的最終濃度達到40μM?？偨Y合量與非特異性的結合量之間的差值作為與雄激素受體特異性結合的量。(3)本發(fā)明化合物對3H-米勃酮特異性結合的抑制活性變化含有本發(fā)明化合物的DMSO溶液的濃度，并將其與3H-米勃酮同時加入，按與上述(2)相同的方法反應，求出本發(fā)明化合物存在時與大鼠雄激素受體特異性結合的3H-米勃酮的量。由該值和上述(2)中計算的值，求出本發(fā)明化合物對3H-米勃酮特異性結合的抑制活性的IC50。再通過Cheng和Prusoff公式由IC50求出解離常數(shù)Ki。*Y.C.Cheng和W.H.Prusoff，抑制劑的抑制常數(shù)(Ki)與50％抑制酶反應的濃度之間的關系，Biochem.Pharmacol.,22,3099(1973)。
本發(fā)明化合物的實驗結果見下表。
表11

由上述試驗結果，確認本發(fā)明的化合物與雄激素受體特異性結合，抑制雄激素與雄激素受體之間的結合。對成熟雄性大鼠前列腺的縮小作用將本發(fā)明的化合物懸浮在0.5％甲基纖維素溶液中，每日一次，給10周齡的雄性Wistar大鼠連續(xù)經(jīng)口給藥15日。在最后一次給藥6小時后，測定腹側前列腺的濕重量，觀察本發(fā)明化合物的前列腺縮小作用。
將用本發(fā)明化合物給藥的組作為試驗組，僅給予甲基纖維素的組作為對照組，在給予之前閹割、然后僅給予甲基纖維素的組作為閹割組，用以下計算式算出本發(fā)明化合物的前列腺縮小作用。
縮小率(％)=100(B-A)/(B-C)A試驗組的腹側前列腺濕重量B對照組的腹側前列腺濕重量C閹割組的腹側前列腺濕重量用直線回歸法從由此求出的縮小率算出ED50值。
根據(jù)上述試驗結果，表11所示化合物的ED50為0.3-11mg/kg，其活性比現(xiàn)在使用的抗雄激素藥中作用最強的比卡他胺高約2-60倍。
因此，本發(fā)明的化合物具有很強的雄激素受體抑制作用和非常優(yōu)異的使成熟雄性大鼠的前列腺縮小的作用，可用作雄激素為促進因素的前列腺癌、前列腺肥大癥、男性化癥、多毛癥、禿頂癥、痤瘡、皮脂溢等疾患的治療藥。
權利要求
1．下列通式(Ⅰ)表示的氰基苯基衍生物或其鹽， 式中，R氰基或硝基，R1氫原子、鹵原子、氰基、鹵代低級烷基、硝基、羧基、低級烷基、R6-A-、R7-S(O)p-、低級烷基-C(=O)-或低級烷基-O-C(=O)-，R2、R3、R4相同或不同，表示氫原子、低級烷基、可被1或2個低級烷基取代的氨基甲酰基、低級烷基-C(=O)-或低級烷基-O-C(=O)-,R2、R3與環(huán)上的任意碳原子結合，R5低級烷基、芳基低級烷基-O-、羧基、低級烷基-O-C(=O)-、可被1或2個低級烷基取代的酰氨基，或可具有取代基的芳基、雜環(huán)或環(huán)烷基，或N(R13)R14-低級烷基-O-，但當m=1時，R4和R5成一體，可以形成可具有其他雜原子的5或6元雜環(huán)，R6鹵代低級烷基、芳基、或N(R9)R10、OH或可被低級烷基-O-取代的低級烷基，R7低級烷基、芳基、或N(R11)R12-，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14氫、低級烷基或芳基，但R6與R8,R9與R10，或R13與R14分別成一體，可以形成具有其他雜原子和取代基的含氮環(huán)烷基，k或n1、2或3，m0或1，p0、1或2，A氧原子或NR8，X-C(=O)-、-C(=S)-或-S(O)2-，Y鍵、低級亞烷基、-C(=O)-或-S(O)2-，但當R5為低級烷基時，Y表示低級亞烷基以外的基團，Z1或Z2相同或不同，表示CH或氮原子，但當R1為氫原子時，R2、R3中的至少一個表示低級烷基。
2．如權利要求1所述的氰基苯基衍生物或其鹽，其中，R表示氰基。
3．如權利要求2所述的氰基苯基衍生物或其鹽，其中，R1表示鹵原子、氰基、鹵代低級烷基、硝基或低級烷基-O-；R2、R3中的至少一個表示低級烷基；R4表示氫原子或低級烷基；R5表示可具有取代基的芳基、雜環(huán)或環(huán)烷基；k為2,n為1；m為1；X表示-C(=O)-；Y表示鍵；Z1或Z2均表示CH。
4．如權利要求3所述的氰基苯基衍生物或其鹽，其中，R5的可具有取代基的芳基、雜環(huán)或環(huán)烷基中的取代基選自鹵原子、鹵代低級烷基、低級烷基、低級烷基-O-、低級烷基-S-、低級烷基-S(O)-、低級烷基-S(O)2-、可被1或2個低級烷基取代的氨磺?；?、鹵代低級烷基-O-、氰基、硝基、氧代(=O)、低級烷基-C(=O)-、芳基-C(=O)-、可被1或2個低級烷基或低級烷基-C(=O)-或低級烷基-O-C(=O)-取代的氨基、芳基-O-、氨基-O-、可被低級烷基取代的氨基甲?；?、羧基、低級烷基-O-C(=O)-、雜環(huán)或羥基。
5．化合物或其鹽，選自(2R,5S)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-N-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；(2R,5S)-N-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；(2R,5S)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基-N-(6-三氟甲基-3-吡啶基)哌嗪-1-甲酰胺；(2R,5S)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-N-(2-氟-4-吡啶基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；(2R,5S)-N-(2-溴-4-吡啶基)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺。
6．藥學組合物，其中，以權利要求1的氰基苯基衍生物或其鹽為有效成分。
7．權利要求6所述的藥學組合物，其特征在于，它是抗雄激素藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新穎的哌嗪基取代的氰基苯基衍生物,其中,取代的氨基甲?；蚧酋０被c哌嗪環(huán)上的氮原子結合,該取代的氨基甲?；蚧酋０被嫌锌删哂腥〈姆蓟螂s環(huán)等。本發(fā)明的化合物具有抗雄激素的作用,可用于預防或治療前列腺癌、前列腺肥大癥等。
文檔編號C07D295/215GK1319091SQ99811198
公開日2001年10月24日 申請日期1999年9月21日 優(yōu)先權日1998年9月22日
發(fā)明者谷口伸明, 木野山功, 上久保隆, 豐島啟, 三水清寬, 河南英次, 今村雅一, 森友博幸, 松久彰, 平野祐明, 宮崎洋二, 野澤榮典, 岡田稔, 神德宏, 太田光昭 申請人:山之內(nèi)制藥株式會社