專利名稱：抗精神病藥哌啶并[4,3b]吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明關(guān)于具有精神疾病醫(yī)療潛力的哌啶并[4,3-b]吲哚衍生物，及其制備方法；還涉及含有此類衍生物的組合物，以及其在醫(yī)藥上的用途。
若干哌啶并[4,3-b]吲哚化合物，在2位被帶有被取代的苯基和一羥基的烷基取代，經(jīng)證明因其具有阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺受體的能力而有抗精神病性質(zhì)，見于J.Med.Chem.(醫(yī)藥化學(xué)雜志)22:677-683(1979)及J.Med.Chem.29:2093-2099(1986)，而J.Med.Chem.23:949-952(1980)則敘述4a,9b-反式-8-氟-5-(4-氟苯基)-2-[4-(4-氟苯基)-4-羥-丁基]-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚鹽酸鹽為一種能阻斷多巴胺受體的類神經(jīng)病癥狀用劑。
本發(fā)明所要解決的問題是提供一種在同一劑量除了具有中樞多巴胺拮抗活性外亦具有中樞5-羥色胺拮抗活性的化合物，其被認(rèn)為有利于作為具有潛力的抗精神病癥藥物的結(jié)合。
本發(fā)明的化合物在結(jié)構(gòu)上不同于引述的現(xiàn)有技術(shù)化合物，其差異處在于其三環(huán)的哌啶并[4,3-b]吲哚部分(亦稱作六氫-γ-咔啉部分)在位置2處不變地被帶有嘧啶基衍生物的烷基所取代，差異還在于其可觀的藥理性質(zhì)，尤其是除了它們具有優(yōu)異的中樞多巴胺拮抗活性之外，本發(fā)明化合物亦具有強(qiáng)大的中樞5-羥色胺拮抗活性。
本發(fā)明涉及如下式的化合物
其N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽以及立體化學(xué)異構(gòu)體，其中Alk 為C1-6烷二基；R1為氫、C1-6烷基、芳基、或芳基C1-6烷基；R2、R3和R4各自獨(dú)立的選自氫、鹵基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、
C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巰基、氨基、單-雙(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基羰基；R5為氫、C1-6烷基、苯基或苯基C1-6烷基；R6為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、或如式NR8R9的基，其中R8和R9各自獨(dú)立的選自氫、C1-6烷基、苯基或苯基C1-6烷基；R7為氫或C1-6烷基；或R6和R7合并形成如式-R6-R7-的二價(jià)基，其中-R6-R7-代表-CH2-CH2-CH2-(a-1),-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2),-CH=CH-CH2- (a-3),-CH2-CH=CH- (a-4)或-CH=CH-CH=CH-(a-5)；其中該(a-1)至(a-5)基團(tuán)之一個(gè)或二個(gè)氫原子各自獨(dú)立的可以被鹵基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、三氟甲基、氨基、羥基、C1-6烷氧基或C1-10烷基羰氧基所置換；或其間可能有兩個(gè)成對的氫原子被C1-6亞烷基或芳基C1-6亞烷基所置換；或-R6-R7-也可以是-S-CH2-CH2- (a-6),-S-CH2-CH2-CH2- (a-7),-S-CH=CH- (a-8),-NH-CH2-CH2- (a-9),-NH-CH2-CH2-CH2- (a-10),-NH-CH=CH- (a-11),-NH-CH=N- (a-12),-S-CH=N- (a-13)或-CH=CH-O- (a-14)；其中在(a-6)至(a-14)等基中的一個(gè)或可能的話有兩或三個(gè)氫原子可以被C1-6烷基或芳基所取代；以及芳基為苯基或被一、二或三個(gè)選自鹵基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巰基、氨基、單-雙(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基羰基所取代的取代基。
作為前述的定義以及在下文之中，鹵基是指氟、氯、溴、和碘等基；C1-6烷基定義為直與支鏈的飽和烴基而具有1至6個(gè)碳原子，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2,2-二甲基乙基、戊基、己基、3-甲基丁基、2-甲基戊基等、C1-10烷基意為包含C1-6烷基及更高的具有7至10個(gè)碳原子的類似物，例如庚基、辛基、壬基、癸基等；C1-2烷二基定義為二價(jià)直鏈飽和烴基而具有1或2個(gè)碳原子，例如亞甲基及1,2-乙烷二基；C1-6烷二基意為含C1-2烷二基及與之相似的更高的直及交鏈飽和的具有3至6個(gè)碳原子的烴，例如1,3-丙二基、1,4-丁二基、1,5-戊二基、1,6-己二基等；C1-6亞烷基一詞定義為二價(jià)直或支鏈的有1至6個(gè)碳原子的亞烷基，如亞甲基、亞乙基、1-亞丙基、1-亞丁基、1-亞戊基、1-亞己基等。
如上所述在藥學(xué)上可接受的加成鹽意指在治療上有效的式(Ⅰ)化合物可以形成的無毒性酸和無毒性堿的加成鹽形式。式(Ⅰ)化合物的呈現(xiàn)其游離堿形式時(shí)，可以用適當(dāng)?shù)乃崽幚碓撟杂蓧A而被轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽。適當(dāng)?shù)乃岚ɡ鐭o機(jī)酸如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝基，磷酸等；或有機(jī)酸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環(huán)己胺基磺酸(Cyclamic acid)、水楊酸、對-胺基水楊酸、4,4’-次甲基雙(3-羥2-萘甲酸)(Pamoic acid)等。
式(Ⅰ)化合物的呈現(xiàn)于其游離酸的形式時(shí)，亦即具有至少一個(gè)酸質(zhì)子，可以用適合的有機(jī)或無機(jī)堿處理該自由酸形式而轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的堿性加成鹽。適當(dāng)?shù)膲A鹽形式包括例如銨鹽、堿和堿土金屬鹽、亦即鋰、鈉、鉀、鎂、鈣等的鹽，有機(jī)堿的鹽則如N,N二苯甲乙烷二胺(Benzathine),N-甲基-(1-胺基-1-脫氧-D-山梨糖醇(N-methyl-D-glucamine),N,N’-雙(脫羥-松香基)-乙烯二胺(Hydrabamine)的鹽，和例如精氨酸、賴氨酸等氨基酸的鹽。
反之，該鹽的形式可以用適當(dāng)?shù)膲A或酸處理所述鹽而變化為自由酸或堿的形式。
用于上文的加成鹽一詞也包含式(Ⅰ)化合物及其鹽所成的溶劑化物。此種溶劑化物例如為水合物，醇化物等。
立體化學(xué)異構(gòu)體形式一詞用于上述定義為可能由式(Ⅰ)化合物具有的不同異構(gòu)體及構(gòu)型。除非另有指定，化合物的化學(xué)名稱表示一種混合物，尤其是所有可能的立體化學(xué)和構(gòu)型上的異構(gòu)體形式的消旋性混合物，該類混合物包含所有基本分子結(jié)構(gòu)的非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和/或異形異構(gòu)體。式(Ⅰ)化合物的所有立體化學(xué)異構(gòu)體形式，不論其為單純形式或互相混合物兩者均在本發(fā)明所包容范圍內(nèi)。
表示于式(Ⅰ)化合物三環(huán)中的編號(hào)，按化學(xué)文摘(ChemicalAbstract)所訂命名原則見于式(Ⅰ′)中
式(Ⅰ)化合物存在有“順”式或“反”式異構(gòu)體。根據(jù)化學(xué)文摘命名原則，此兩詞是指哌啶并[4,3-b]吲哚部分在4a和9b碳原子上的氫原子的形態(tài)。當(dāng)兩個(gè)氫原子在哌啶并[4,3-b]吲哚部分所決定的中間平面的同一側(cè)，則該形態(tài)以“順”式表示，否則，該形態(tài)以“反”式表示。
式(Ⅰ)化合物的N-氧化物形式意指所包含的式(Ⅰ)化合物之中，一個(gè)或若干個(gè)氮原子被氧化而成所謂N-氧化物。
一組特別的化合物為式(Ⅰ)化合物中，(a-1)至(a-5)各基中的一個(gè)或兩個(gè)氫原子各自獨(dú)立地為C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基或C1-10烷基羰氧基所置換；而且在(a-6)至(a-14)各基中的一個(gè)或可能兩個(gè)氫原子各自獨(dú)立地為C1-6烷基所置換。
一組有意義的化合物為式(Ⅰ)化合物，其中的R6和R7合并形成一個(gè)二價(jià)基如式-R6-R7-，尤其是如式(a-1)、(a-5)、(a-6)或(a-8)的二價(jià)基，其中氫原子之一可被C1-6烷基，特別是甲基所置換；而R5為苯基或C1-6烷基，而且較佳為甲基。
特別的一組化合物為如式(Ⅰ)化合物，其中Alk為C1-2烷二基。
另一特別的一組化合物為如式(Ⅰ)化合物，其中R1為氫、C1-6烷基或被鹵基取代的苯基。
再另一特別的一組化合物為如式(Ⅰ)化合物，其中R2為鹵基或C1-6烷氧基，尤其為甲氧基；而R3與R4為氫。
較佳化合物為如式(Ⅰ)的化合物，其中哌啶并[4,3-b]吲哚部分在4a碳原子上的氫原子與在9b碳原子上的氫原子之間的形態(tài)為反式。
更佳的式(Ⅰ)化合物為其中的R1為氫，R2為鹵基并位于哌啶并[4,3-b]吲哚部分的8位，R3與R4兩者為氫；Alk為C1-2烷二基，R5為苯基或甲基；而R6與R7合并形成雙價(jià)基如式-R6-R7-，尤其是如式(a-1)、(a-5)、(a-6)或(a-8)的雙價(jià)值，其中氫原子之一可被甲基置換。最佳的式(Ⅰ)化合物為3-12[2-(8-氟-1,3,4,4a,5,9b-六氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-·基)乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；6-[2-(8-氟-1,3,4,4a,5,9b-六氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基)乙基]-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；和6-[2-(8-氯-1,3,4,4a,5,9b-四氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基)乙基]-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；其立體異構(gòu)體形式和在藥學(xué)上可接受的加成鹽，以及其N-氧化物的形式。
本發(fā)明的化合一般可以用式(Ⅲ)中間物對式(Ⅱ)中間物以N-烷基化而制備，其中w為一適當(dāng)?shù)尼岆x基，例如氯基、溴基、甲磺酰氧基或苯磺酰氧基。反應(yīng)可以在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行，其如在甲苯、二氯甲烷、甲基異丁基酮或N,N-二甲基甲酰胺中，存在可適用的堿，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉或三乙基胺，并可選擇存在碘化鉀。攪拌可以提高反應(yīng)速率。反應(yīng)可以在室溫和回流溫度之間的溫度范圍內(nèi)容易進(jìn)行。
式(Ⅰ)化合物中，將Alk連接至哌啶并[4,3-b]吲哚部分的位置2處的氮原子上的Alk中的碳原子具有至少一個(gè)氫原子，該化合物是以式[Ⅰ-a]表示，且其Alk以Alk′H代表，此等化合物可以用式(Ⅳ)的醛或酮對式(Ⅱ)中間物進(jìn)行還原性的N-烷基化而制成，其中之-Alk′=O部分是利用氧代基取代兩個(gè)成對的氫原子而衍生自-Alk′H2部分，其是依照眾所周知的還原性N-烷基化程序進(jìn)行。
該還原性N-烷基化作用可以在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中進(jìn)行，例如在二氯甲烷、乙醇、甲苯或其混合物之中，并且存在有還原劑，例如硼氫化物，例如硼氫化鈉、氰硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化物。也可以便利地使用氫作還原劑，與適當(dāng)?shù)拇呋瘎┙Y(jié)合，例如在炭上的鈀或在炭上的鉑。如用氫作還原劑，可以加入脫水劑到反應(yīng)混合物中而較有利，例如叔丁氧鋁。為防止不希望的其他氫化發(fā)生在反應(yīng)物中和反應(yīng)成物之中的功能基，也可以加入適當(dāng)催化毒物到反應(yīng)混合物中而較有利，其如噻吩或喹啉-硫。為提高反應(yīng)速率，溫度可以提高至室溫與反應(yīng)混合物回流溫度之間的范圍，并可適當(dāng)提高氫氣的壓力。
式(Ⅰ)化合物另可依據(jù)本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)形反應(yīng)相互轉(zhuǎn)化而制備。
式(Ⅰ)的化合物也可以依據(jù)本領(lǐng)域已知將三價(jià)氮轉(zhuǎn)化為N-氧化物形式的程序使之轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的N-氧化物。該N-氧化反應(yīng)一般可以使式(Ⅰ)的起始原料與一適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)過氧化物反應(yīng)而進(jìn)行。適當(dāng)無機(jī)過氧化物包括例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬的過氧化物，如過氧化鈉、過氧化鉀；適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過氧化物可包括過氧酸如苯羰過氧酸(Benzenecarboperoxoic acid)或鹵代苯羰過氧酸，如3-氯苯羰過氧酸；過氧鏈烷酸，如過氧乙酸；烷基過氧化氫，如叔丁基過氧化氫。適合的溶劑為例如水、低醇類如乙醇等；烴類物如甲苯；酮類如2-丁酮；鹵化烴類物如二氯甲烷，以及此等溶劑的混合物。
如式(Ⅱ)的中間物一般可以制備如下所述，若干式(Ⅱ)的中間物可自J.Med.Chem.(醫(yī)藥化學(xué)雜志)22:677-683(1979)和J.Med.Chem.29:2093-2099(1986)查得。
例如，式(Ⅱ)中間物可以將式(Ⅵ)中間物氫化而制得，其中R1為氫而P為適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基如苯甲基，并于隨后除去保護(hù)基P。例如，當(dāng)P為苯甲基時(shí)，P可以用碳上鈀在反應(yīng)惰性溶劑中，以氫進(jìn)行催化氫化而予除去。
該氫化反應(yīng)可以產(chǎn)生式(Ⅴ-1)的中間物，其中哌啶并[4,3-b]吲哚部分在4a碳原子上的氫原子與在9b碳原子上的氫原子之間的形態(tài)定義為順式，當(dāng)式(Ⅵ)中間物進(jìn)行本領(lǐng)域已知的催化氫化程序時(shí)，如在對反應(yīng)呈惰性的溶劑如甲醇或甲醇氨液中，在存在適當(dāng)催化劑如Raney鎳或碳上鈀時(shí)，并有氫存在時(shí)予以攪拌。為提高反應(yīng)速率，可在室溫與反應(yīng)混合物回流溫度之間范圍升高溫度、并視需要升高氫氣壓力。式(Ⅴ-2)的中間物，其中在哌啶并[4,3-b]吲哚部分的4a碳原子上氫原子與在9b碳原子上的氫原子之間的形態(tài)被定義為反式，可以用適當(dāng)藥劑例如BH3-四氫呋喃復(fù)合物在反應(yīng)惰性溶劑如四氫呋喃之中，處理式(Ⅵ)中間物而制成，見于J.Med.Chem.23:949-952(1980)；或用NaBH4在反應(yīng)惰性溶劑如2-甲氧基乙基醚中而處理。
式(Ⅴ-a)的中間物，是以式(Ⅴ)的中間物而定義的，其R1為氫，可以被轉(zhuǎn)化成式(Ⅴ-b)的中間物而其中的R1與R1相同但不為氫，以式(Ⅴ-a)的中間物進(jìn)行如上述公知的N-烷基化方法。
若干中間物和起始材料為已知化合物，可以按習(xí)慣方法制備。例如式(Ⅵ)中間物和其制法見J.Med.Chem.9:436-438(1966)，J.C.S.(化學(xué)雜志)(C)1235(1968),J.Org.Chem.(有機(jī)化學(xué)雜志)44:1063-1068(1979)和J.Med.Chem.23:635-643(1980)。而且，式(Ⅲ)中間物及其制法見歐洲專利EP-A-0,037,265；EP-A-0,070,053；EP-A-0,110,435；EP-A-0,196,132和EP-A-0,378,255。
在本發(fā)明中的式(Ⅰ)化合物和若干中間物至少含有一個(gè)非對稱的碳原子。該化合物和該中間物的純立體化學(xué)的異構(gòu)體形式可以利用已知程序而獲得。例如，非對映異構(gòu)體可以用物理方法如選擇性結(jié)晶或色層分析技術(shù)，如逆流分布、液態(tài)色層分析等方法而予分離。對映異構(gòu)體可以獲自外消旋混合物，先用適當(dāng)?shù)慕馕鰟┺D(zhuǎn)化該外消旋混合物轉(zhuǎn)化為非對映異構(gòu)形鹽或化合物的混合物；然后以例如選擇性結(jié)晶或色層分析技術(shù)，如液態(tài)色層分析等方法對該非對映立體異構(gòu)鹽或化合物的混合物作物理性分離；最后將已分離的非對映異構(gòu)形鹽或化合物轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的對映異構(gòu)體。另一種分離式(Ⅰ)化合物和中間物對映異構(gòu)體的方式涉及液態(tài)色層分析法，尤其是用手性固定相的液態(tài)色層分析法。
式(Ⅰ)化合物的純立體化學(xué)的異構(gòu)體也可以得自以適當(dāng)?shù)闹虚g物和起始材料的純立體化學(xué)的異構(gòu)體，但要求參與的反應(yīng)是立體有擇性的。式(Ⅰ)化合物的純的和混合的，尤其是外消旋性的立體化學(xué)異構(gòu)體均被包容在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
式(Ⅰ)化合物展現(xiàn)中樞多巴胺拮抗功能并結(jié)合具有中樞5-羥色胺拮抗功能，可以見于藥物實(shí)施例C.1.所述的“阿樸嗎啡、色胺、降腎上腺素在鼠中的試驗(yàn)”(ATN)。中樞作用的多巴胺拮抗劑為有潛力的抗精神病癥的藥物，尤其在同時(shí)展現(xiàn)5-羥色胺拮抗作用。再者，大部分化合物在降腎上腺素試驗(yàn)中缺乏相關(guān)的α-腎上腺素能的拮抗作用功能，表示無高血壓作用。
本發(fā)明化合物在WO96/14320專利所述“對鼠的mCPP試驗(yàn)”中顯示有意義的藥理作用。
式(Ⅰ)化合物，其在藥學(xué)上可接受的加成鹽，立體化學(xué)上的異構(gòu)體，或其N-氧化物形式均為神經(jīng)介質(zhì)多巴胺和5-羥色胺的拮抗劑。對抗該神經(jīng)介質(zhì)將抑制或舒解各種由于此等神經(jīng)介質(zhì)的釋放所引起的現(xiàn)象相關(guān)的癥狀，尤其是過分釋放者。使用本化合物的治療適應(yīng)癥主要在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特別是精神病的病癥，其如精神分裂癥、精神沮喪、神經(jīng)病、精神病、兩極性病癥、攻擊性行為、焦慮、偏頭痛等等。另外，5-羥色胺是有力的支氣管和血管收縮藥，因此本拮抗劑可以用于對抗高血壓和血管疾病。此外，5-羥色胺拮抗劑還具有若干其他性質(zhì)，諸如食欲的抑制和促進(jìn)體重減少，經(jīng)證明可以有效對抗肥胖癥；也可減輕試行停止酗酒和吸煙習(xí)慣上癮者的戒斷癥狀。本化合物呈現(xiàn)為對抗自閉癥有效的治療藥劑。
因此本發(fā)明也關(guān)于如上所定義的式(Ⅰ)化合物用作一種醫(yī)藥。
由于標(biāo)題化合物在治療或預(yù)防由于釋放多巴胺和/或5-羥色胺所引起的病癥，尤其對過度釋放者，本發(fā)明提供方法以治療患有此種病癥的溫血?jiǎng)游?，尤其是對精神病，該方法包含將?Ⅰ)化合物以有效治療用量作系統(tǒng)性的給藥，或用其N-氧化物或藥學(xué)上可接受的加成鹽，有效治療由于釋放或過度釋放出多巴胺和/或5-羥色胺的病癥，尤其是精神病的病癥，諸如精神分裂癥、精神沮喪、神經(jīng)病、精神病、兩極性病癥、攻擊性行為、焦慮、偏頭痛等等。
為了給藥的目的，標(biāo)題化合物可以配制成各種藥劑。為配制本發(fā)明的藥用組合物，將特定化合物，以加成鹽或自由酸或自由堿的形式的療效用量，作為有效成分與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合成密切的混合物，隨給藥所需制劑形式可廣泛采用種種形式。這些藥用組合物是依照所需成為適當(dāng)?shù)膯挝粍┝?，較佳為，以口服、皮下、或以肌肉或靜脈注射給藥。例如，在制成口服制劑組合物時(shí)，可用任何常規(guī)藥用介質(zhì)，例如水、二醇、油、醇等制成懸浮液、糖漿、香酒劑和溶液等口服液；或用固態(tài)載體如淀粉、蔗糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等制成藥粉、藥丸、膠囊、和藥片。由于給藥方便，藥片和膠囊代表最有利的口服劑量單位形式，此時(shí)顯然利用固態(tài)藥用載體。用于注射的組合物，其載體通常包含無菌水，至少為大部分，雖然也可含有其他成分，例如有助于溶解度?？勺⑸涞娜芤?，例如，可以用包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液混合物的載體制備。含有式(Ⅰ)化合物的可注射溶液可以配成一種油以延長作用。適合此項(xiàng)目的油，有例如花生油、麻油、棉子油、玉米油、黃豆油、長鏈脂肪酸的合成甘油脂以及此等油類及其他油類的混合物?？勺⑸涞膽腋∫阂部梢栽谶m當(dāng)液態(tài)載體中制成，可采用懸浮劑等。在適于皮下給藥的組合物中，載體任選包括穿透促進(jìn)劑和/或適合的濕潤劑、任選結(jié)合少量各種性質(zhì)的適當(dāng)添加劑，對皮膚應(yīng)不致造成任何顯著有害效應(yīng)。該添加劑可以促進(jìn)對皮膚的給藥和/或有助于制備所需的組合物。這些組合物可以用多種方式施用，例如作為透皮貼劑，以滴點(diǎn)劑或作成油膏。式(Ⅰ)化合物的加成鹽因比對應(yīng)的自由堿或自由酸形式有更大的水溶解度，因此更適于制成水劑。
將上述藥用組合物配制成劑量單元形式，對藥劑的易于服用和均勻性均特別有利。在說明書和權(quán)利要求范圍中所用劑量單位作為適合于單一劑量的物理分隔單位，每一單位含有所需治療效果計(jì)算所得有效成分的預(yù)定用量，配合所需藥用載體。如此的劑量單位形式的實(shí)例為藥片(包括沖打或涂包的藥片)、膠囊、藥丸、粉包、夾片、可注射溶液或懸浮液、茶匙份、湯匙份等等，以及其分開的多件包裝。
治療此種病癥的技術(shù)人員可從下列所述試驗(yàn)的結(jié)果決定有效治療的每日劑量。有效治療的每日劑量可從約0.001毫克/千克至約1毫克/千克體重，較佳為從約0.01毫克/千克至約0.2毫克/千克體重。
下列各實(shí)施例是為表示舉例之用而非限制本發(fā)明的范圍。實(shí)驗(yàn)部分下文中“THF”表示四氫呋喃，“DIPE”表示二異丙基醚，“DCM”表示二氯甲烷，“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺，而“ACN”指丙烯腈。A．中間物的制備實(shí)施例A.11,3,4,5-四氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(49.2克)，按J.Med.Chem.23:635-643(1980)所述制備，在NH3/CH3OH(400毫升)中的混合物，以Raney鎳(5克)作催化劑而氫化。冷卻混合物，濾除催化劑。蒸發(fā)濾液。將殘留物溶于無水二乙基醚(600毫升)中，并用HCl(氣)通過溶液鼓泡30分鐘。將所生成沉淀濾出，溶于水(200毫升)中，并用二乙基醚(100毫升)萃取。分出有機(jī)層，干燥，過濾并蒸除溶劑。殘留物在DIPE(150毫升)中固化，冷卻至0℃，過濾并干燥，得到34.3克(70％)的(±)-順-1,3,4,4a,5,9b-六氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(中間物1)。實(shí)施例A．2將中間物1(22.46克)、苯甲酸(11.8克)和噻吩(4％,2毫升)于甲醇(440毫升)中的混合物用披鈀炭(10％,3克)作為催化劑而氫化。在吸取氫(1當(dāng)量)之后，將催化劑濾除。將濾液蒸發(fā)，得到30克(99％)的(±)順-1,3,4,4a,5,9b-六氫-5-(苯基甲基)-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(中間物2)。在相似的方法中，制成(±)順-l,3,4,4a,5,9b-六氫-5-(苯基甲基)-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(中間物3)和(±)順-1,3,4,4a,5,9b-六氫-5-(苯基甲基)-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(中間物4)。實(shí)施例A．3中間物4(30.2克)和氫氧化鉀(50克)在2-丙醇(300毫升)中的混合物被攪拌并回流4小時(shí)。蒸除溶劑。加入水(250毫升)至殘留物中，用共沸蒸餾除去有機(jī)溶劑。冷卻水性殘留物，并用DCM(2×200毫升)萃取。分出有機(jī)層，干燥，過濾，并蒸除溶劑。殘留物用石油醚(100毫升)洗滌，過濾并干燥，得到15.5克(65％)的(±)順-2,3,4,4a,5,9b-六氫-5-(苯基甲基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(中間物5)。
以相似的方法制得(±)順-2,3,4,4a,5,9b-六氫-5-(2-苯基乙基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(中間物6)和(±)-順-2,3,4,4a,5,9b-六氫-5-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(中間物7)。實(shí)施例A．42,3,4,5-四氫-8-甲氧基-2-(苯基甲基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚單鹽酸鹽(39.5克)按J.Org.Chem.(有機(jī)化學(xué)雜志)441063-1068(1979)所述制備，在2-甲氧基乙基醚(250毫升)中的混合物，于冰浴中冷卻，并在N2氣流下攪拌。分8份加入11.7克硼氫化鈉固體。該混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后冷卻至5℃。逐滴加入冰水(500毫升)。得沉淀物。混合物被攪拌2小時(shí)。濾去沉淀物。加入1,4二嗯烷(350毫升)并攪拌混合物。緩慢加入HCl(200毫升，12N(當(dāng)量))，加熱混合物至回流溫度?；旌衔锉粩嚢璨⒒亓?小時(shí)，然后冷卻并將溶劑蒸發(fā)。殘留物在水(300毫升)中攪拌，并用NaOH水溶液堿化混合物。攪拌混合物1小時(shí)。用DCM(2×200毫升)萃取混合物。合并萃取液并干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。溶解殘留物于DIPE(300毫升)中，然后過濾并蒸發(fā)濾液，得到11.3克(32％)的(±)-反-2,3,4,4a,5,9b-六氫-8-甲氧基-2-(苯基甲基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(中間物8)。
以相似方法制得(±)-反-8-氯-2,3,4,4a,5,9b-六氫-2-(苯基甲基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(中間物9)。實(shí)施例A．5中間物8(11.3克)在甲醇(250毫升)中的混合物用披鈀炭(10％，2克)作催化劑予以氫化。吸取氫(1當(dāng)量)之后，濾除催化劑并蒸發(fā)濾液。殘留物在DIPE(30毫升)中固化。濾出沉淀物并予干燥，得到6.1克(78％)的(±)-反-2,3,4,4a,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(中間物10)。實(shí)施例A．6加碳酸鈉(20.1克)至中間物9(45克)在DCM(500毫升)的溶液中。于5℃逐滴加入氯甲酸乙酯(20.6克)中。于5℃攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。再加入碳酸鈉(20.1克)。逐滴加入更多的氯甲酸乙酯(20.6克)并于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過夜。濾除沉淀物并蒸發(fā)濾液。殘留物懸浮于石油醚(200毫升)中。傾除后將殘?jiān)苡贏CN(100毫升)中。結(jié)晶出化合物。冷卻混合物至0℃。濾得沉淀并干燥，得到26.5克(50％)的(±)-反-8-氯-3,4,4a,9b-四氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2,5(1H)-二羧酸二乙酯(中間物11)。實(shí)施例A．7用與實(shí)施例A．3所述相同的反應(yīng)程序，將中間物11水解而成(±)-反-8-氯-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(中間物12)。實(shí)施例A．8將甲硼烷-THF復(fù)合物(1∶1)(400毫升)用針筒移入一四頸燒瓶(在N2氣流下進(jìn)行)。將此溶液冷卻至0℃。在O-5℃于1小時(shí)期間將按J.Med.Chem.9:436-438(1996)所述而制備的2,3,4,5-四氫-2-(苯基甲基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-(52.5克)在THF(400毫升)中的溶液加入。在室溫對反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。攪拌并回流反應(yīng)混合物4小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入6N的HCl(300毫升)。以蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑。二噁烷(400毫升)被加到殘留物中并攪拌混合物并回流1小時(shí)。蒸除溶劑。加入水(300毫升)至殘留物，并用稀NaOH溶液堿化該混合物。用DCM萃取該混合物。分出有機(jī)層，干燥，過濾并蒸除溶劑。用柱析法經(jīng)硅膠純化殘留物(洗液CHCl3/CH3OH 95/5)。收集純化部分并將溶劑蒸除。殘留物(20克)從DIPE(100升)結(jié)晶。濾出結(jié)晶并干燥，得到7.5克(14％)的(±)-反-1,3,4,4a,5,9b-六氫-2-(苯基甲基)-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚(中間物13)。實(shí)施例A．9用與實(shí)施例A．5所述相同的反應(yīng)程序，將中間物13轉(zhuǎn)化成(±)-反-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(中間物14)。B．最終化合物的制備實(shí)施例B．1將包含3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(2.45克)，如EP-0,196,132所揭示，中間物5(2.7克)，碳酸鈉(3.3克)和碘化鉀(0.1克)的在甲基異丁基酮(250毫升)中的混合物攪拌并回流18小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，過濾并蒸發(fā)濾液。用柱析法經(jīng)硅膠純化殘留物(洗液CHCl3/CH3OH 90/10)。純化部分被收集并蒸除溶劑。殘留物從ACN(25毫升)中結(jié)晶。濾出結(jié)晶并干燥，得到2.3克(50％)的(±)-順-3-[2-[1,3,4,4a,5,9b-六氫-5-(苯基甲基)-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基]乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物9，熔點(diǎn)145.1℃)。實(shí)施例B．2將包含6-(2-氯乙基)-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(3.4克)，按EP-A-0,070,053所述制備，中間物14(2.6克)，碳酸鈉(4.8克)和碘化鉀(0.1克)于甲基異丁基酮(70毫升)中的混合物于90℃攪拌18小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，加入水(100毫升)，混合物用DCM萃取。分出有機(jī)層并干燥，過濾并蒸除溶劑。用柱析法經(jīng)過硅膠純化殘留物(洗液CHCl3/CH3OH 95/5)。收集純化部分并蒸除溶劑。用ACN(15毫升)處理殘留物。濾出固體并干燥，得到1.5克(28％)的(±)-反-6-[2-[1,3,4,4a,5,9b-六氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基]乙基]-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(化合物11，熔點(diǎn)152.5℃)。實(shí)施例B．3用與實(shí)施例B．1所述相同的反應(yīng)程序，以按EP-A-0,070,053所述制備6-(2-氯乙基)-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(3.4克)，與按J.Med.Chem.22677-(1979)所述制成的(±)-反-8-氟基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚反應(yīng)，使形成(±)-反-6-12-(8-氟基-1,3,4,4a,5,9b-六氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基)乙基]-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(化合物15，熔點(diǎn)140.9℃)。實(shí)施例B．4將包含按EP-0,110,435所述制成的6-(2-溴乙基)-2,3-二氫-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮單溴化氫鹽(3.6克)，按J.Med.Chem.29:2093(1986)所述制成的(±)-反-8-氟基-5-(4-氟苯基)-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(2.9克)，和碳酸鈉(3.2克)，在DMF(70毫升)中的混合物于90℃攪拌18小時(shí)。將冷的反應(yīng)混合物傾入水中(400毫升)，過濾所得混合物，溶解于DCM(200毫升)中，用水(50毫升)洗滌該有機(jī)溶液，干燥，過濾并蒸除溶劑。在DIPE(50毫升)中固化殘留物，濾出并溶解于甲醇(300毫升)中。用活性炭處理該溶液30分鐘。該混合物經(jīng)過Dicalite過濾。蒸發(fā)濾液。在甲醇(20毫升)中洗滌殘留物。將沉淀濾出，干燥，并以層析法經(jīng)硅膠純化(洗液CH2Cl2/CH3OH98/2)。收集純化部分并蒸除溶劑。用甲醇(5毫升)洗滌殘留物并干燥，得到1.5克(31％)的(±)-反-6-[2-[8-氟基-5-(4-氟苯基)-1,3,4,4a,5,9b-六氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基乙基]2,3-二氫-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(化合物22，熔點(diǎn)110℃)。表l與表2列出根據(jù)以上各實(shí)施例制得的各化合物。
表1
表2
*R6與R7合并形成一二價(jià)基如式-R6-R7-C．藥理實(shí)施例實(shí)施例C．1在鼠中的阿樸嗎啉、色胺、降腎上腺素(ATN)試驗(yàn)標(biāo)題化合物的中樞多巴胺拮抗和5-羥色胺拮抗功能從在鼠中的阿樸嗎啉(APO)、色胺(TRY)和降腎上腺素(NOR)的復(fù)合試驗(yàn)中所得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)獲得證明。該結(jié)合阿樸嗎啡、色胺和降腎上腺素的試驗(yàn)見于Arch.Int.Pharmacodyn.(國際藥效文集)，227,238-253(1977)，并提供該項(xiàng)藥物對特定的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)以及末梢神經(jīng)系統(tǒng)可能影響的相關(guān)特性的實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)。在此試驗(yàn)中觀察鼠對指示末梢和中樞活動(dòng)的效應(yīng)或反應(yīng)。中樞多巴胺拮抗機(jī)能是以激發(fā)大鼠進(jìn)行評(píng)估，用所試驗(yàn)化合物的不同劑量作皮下前處理，激發(fā)用的是作為多巴胺激動(dòng)劑的阿樸嗎啡。其次，5-羥色胺的拮抗機(jī)能以激發(fā)相同的鼠而評(píng)估，用所試驗(yàn)化合物物不同劑量作皮下前處理，激發(fā)用的是作為5-羥色胺5HT2-受體激動(dòng)劑的色胺。中樞和末梢兩者的5-羥色胺拮抗作用均可從試驗(yàn)中評(píng)定。作用于中樞的5-羥色胺拮抗劑為有潛力的抗精神病癥藥物，尤其在本試驗(yàn)第一部分中同時(shí)表現(xiàn)多巴胺拮抗機(jī)能之時(shí)。最后，所試驗(yàn)化合物的α-腎上腺素能的拮抗功能以激發(fā)相同的鼠而予評(píng)定，用所試化合物的不同劑量作皮下預(yù)處理，激發(fā)用的是作為α-腎上腺素激動(dòng)劑的降腎上腺素。
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)綜合于表3之中，以ED50的值用毫克/千克體重表示，其定義為所試驗(yàn)化合物保護(hù)50％被試驗(yàn)動(dòng)物免于受上述激發(fā)物質(zhì)所引起的相關(guān)反應(yīng)的劑量。APO欄列出阿樸嗎啡所激發(fā)的結(jié)果，指出中樞多巴胺拮抗效能。TRY痙攣欄和TRY充血欄為色胺激發(fā)的結(jié)果，分別指出中樞和末梢的5-羥色胺拮抗功能。NOR欄列出降腎上腺素激發(fā)的結(jié)果，指出α-腎上腺素能的拮抗功能。式(Ⅰ)化合物的優(yōu)良藥理性能在于其強(qiáng)大的中樞多巴胺(APO欄)和5-羥色胺(TRY痙攣欄)的拮抗功能。表3
D．組合物實(shí)施例“有效成分”(Active ingredient-A.I.)用于各實(shí)施例用是指式(Ⅰ)化合物，其一種藥理可接受的加成鹽或一種立體化學(xué)異構(gòu)體的形式。實(shí)施例D．1膠囊以20克的A.I.，6克月桂硫酸鈉，56克淀粉，56克乳糖，0.8克膠狀二氧化矽，和1.2克硬脂酸鎂共同強(qiáng)烈攪拌。然后將所得混合物裝填于1000個(gè)適當(dāng)?shù)挠不髂z膠囊之中，每個(gè)含20毫克的A.I.。實(shí)施例D．2涂膜藥片藥片芯的制備將100克的A.I.，570克乳糖和200克淀粉均勻混合成混合物，然后用以5克十二烷基硫酸鈉和10克聚乙烯吡咯烷酮于約200毫升水中的溶液濕潤。此濕粉混合物過篩后，經(jīng)干燥再過篩。然后加入100克微結(jié)晶的纖維素和15克氫化植物油。全部經(jīng)均勻混合后壓片，得10,000片，各含10毫克的有效成分。涂衣往10克甲基纖維素溶于75毫升變性乙醇中的溶液中，加入以5克乙基纖維素溶于150毫升二氯甲烷中的溶液。然后加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升1,2,3-丙三醇。將10克聚乙二醇熔融并溶解于75毫升的二氯甲烷中。將后一溶液加于前者，然后加入2.5克的十八烷酸鎂，5克聚乙烯吡咯烷酮和30毫升濃縮著色懸浮液，全部混勻。藥片芯于是在一涂復(fù)裝置中被涂以所得混合物。實(shí)施例D．3口服液將9克的4-羥基苯甲酸甲酯和1克的4-羥基苯甲酸丙酯溶于4升煮沸純水中。在3升此種溶液中溶入首份10克的2,3-二羥基丁二酸和隨后20克的A.I.。將后一溶液與前一溶液留下的部分合并，并加入12升1,2,3-丙三醇和3升山梨糖醇的70％溶液。將40克的鈉糖精溶于0.5升水中，并加入2毫升覆盆子和2毫升醋粟香精。將后一溶液與前者合并，加水使成20升的容積，成為每茶匙(5毫升)含有5毫克有效成份的口服液。將制成的溶液裝于適當(dāng)容器之中。實(shí)施例D．4可注射溶液將1.8克的4-羥基苯甲酸甲酯和0.2克4-羥基苯甲酸丙酯溶于約0.5升供注射用的沸水之中。冷卻至約50℃，在攪拌中加入4克乳酸，0.05克丙二醇和4克的A.I.。冷卻此溶液至室溫并以注射用水補(bǔ)充，至1升溶液，其中含4毫克/毫升的A.I.。此溶液經(jīng)過濾殺菌并裝入已消毒的容器中。
權(quán)利要求
1．一種如式(Ⅰ)的化合物
其N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽或一種立體化學(xué)異構(gòu)體，其中Alk 為C1-6烷二基；R1為氫、C1-6烷基、芳基、或芳基C1-6烷基；R2、R3和R4各自獨(dú)立的選自氫、鹵基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巰基、氨基、單-或雙(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基羰基；R5為氫、C1-6烷基、苯基或苯基C1-6烷基；R6為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、或一種如式NR8R9的基，其中R8和R9各自獨(dú)立的選自氫、C1-6烷基、苯基或苯基C1-6烷基；R7為氫或C1-6烷基；或R6和R7合并形成一個(gè)二價(jià)基-R6-R7-，其中-R6-R7-代表-CH2-CH2-CH2- (a-1),-CH2-CH2-CH2-CH2-(a-2),-CH=CH-CH2- (a-3),-CH2-CH=CH- (a-4)或-CH=CH-CH=CH- (a-5)；其中該(a-1)至(a-5)基團(tuán)中一個(gè)或二個(gè)氫原子各自獨(dú)立地可以被鹵基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、三氟甲基、氨基、羥基、C1-6烷氧基或C1-10烷基羰氧基所置換；或可能時(shí)有兩個(gè)成對的氫原子可以被C1-6亞烷基或芳基C1-6亞烷基所置換；或-R6-R7-也可以是-S-CH2-CH2-(a-6),-S-CH2-CH2-CH2-(a-7),-S-CH=CH- (a-8),-NH-CH2-CH2- (a-9),-NH-CH2-CH2-CH2- (a-10),-NH-CH=CH- (a-11),-NH-CH=N- (a-12),-S-CH=N- (a-13)或-CH=CH-O- (a-14)；其中該(a-6)至(a-14)基團(tuán)中的一個(gè)或可能時(shí)有兩或三個(gè)氫原子各自獨(dú)立地被C1-6烷基或芳基所置換；而且芳基為苯基或被一、二或三個(gè)選自鹵基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巰基、氨基、單-或雙(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基羰基的取代基所取代的苯基。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中(a-1)至(a-5)等基的一或兩個(gè)氫原子各自獨(dú)立地被C1-6烷基，C1-6烷氧基、羥基或C1-10烷基羰氧基所置換；并在(a-6)至(a-14)等基中的一個(gè)或可能時(shí)兩個(gè)氫原子各自獨(dú)立地被C1-6烷基所置換。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中在哌啶并[4,3-b]吲哚部分的碳原子4a上的氫原子與在碳原子9b上的氫原子之間的構(gòu)型被定義為反式。
4．根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中R6與R7合并為如式(a-1)、(a-5)、(a-6)或(a-8)的二價(jià)基，其中的一個(gè)氫原子可以被C1-6烷基所置換；而且R5為苯基或C1-6烷基。
5．根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為氫，R2為鹵基，R3和R4兩者同為氫；Alk為C1-2烷二基，R5為苯基或C1-6烷基；而R6與R7合并形成如式(a-1)、(a-5)、(a-6)或(a-8)的一種二價(jià)基，其中氫原子之一可以被C1-6烷基所置換。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物為3-[2-(8-氟-1,3,4,4a,5,9b六氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基)乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；或6-[2-(8-氟-1,3,4,4a,5,9b-六氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基)乙基]-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；或6-[2-(8-氯基-1,3,4,4a,5,9b-四氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基)乙基]-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；其立體異構(gòu)體與藥學(xué)上可接受的加成鹽，或其N-氧化物。
7．一種醫(yī)藥用組合物，包含藥學(xué)上可接受的載體，和治療有效量的如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物作為活性成分。
8．一種制備如權(quán)利要求6的醫(yī)藥用組合物的方法，其特征在于如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物以在醫(yī)療上有療效的用量與藥學(xué)上可接受的載體密切混合。
9．根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物作為醫(yī)藥使用。
10．一種制備如權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征為a)利用式(Ⅲ)的中間物(其中R5、R6、R7和Alk如權(quán)利要求1中所定義，而W為一種適當(dāng)?shù)尼岆x基)將式(Ⅱ)的中間物N-烷基化(其中R1、R2、R3與R4定義如權(quán)利要求1中定義)；
在一反應(yīng)惰性溶劑中并在適當(dāng)?shù)膲A存在下進(jìn)行上述反應(yīng)；b)用如式(Ⅳ)的醛或酮將式(Ⅱ)的中間物還原性N-烷基化，式中Alk′=O是衍生自Alk，以一氧代基置換兩個(gè)成對的氫原子，而所述Alk和R5、R6、R7如權(quán)利要求1中所定義，
制得式(Ⅰ-a)化合物，其中一Alk′H與Alk相同，但其中Alk中用來連接至哌啶并[4,3-b]吲哚部分的第2位的氮原子的碳原子具有至少一個(gè)氫原子；或者，如果需要，按眾所周知的轉(zhuǎn)變反應(yīng)，將式(Ⅰ)化合物相互轉(zhuǎn)化成另一化合物；另外，如果需要，用酸處理轉(zhuǎn)化式(Ⅰ)化合物成為一種酸加成鹽，或用堿處理使其成為一種堿加成鹽，或反之，用堿處理，將酸加成鹽形式轉(zhuǎn)化成自由堿，或用酸處理將堿加成鹽轉(zhuǎn)化成自由酸；而且，如果需要，制成其N-氧化物和/或立體化學(xué)的異構(gòu)體形式。
全文摘要
本發(fā)明關(guān)于具有中樞多巴胺和5－羥色胺拮抗活性的右式化合物,其藥學(xué)上可接受的加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體,其中Alk為C
文檔編號(hào)C07D498/04GK1219875SQ97194873
公開日1999年6月16日 申請日期1997年5月15日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月23日
發(fā)明者L·E·J·肯尼斯, J·C·默藤斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司