專利名稱：作為crf拮抗劑的四氫吡啶取代的吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種被認(rèn)為與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)有關(guān)的疾病的治療劑，所述疾病例如抑郁癥、焦慮癥、阿爾茲海姆氏病、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥、進(jìn)食障礙、高血壓、胃腸疾病、藥物依賴、腦梗塞、腦缺血、腦水腫、腦外傷、炎癥、免疫相關(guān)疾病、脫發(fā)、腸易激綜合癥、睡眠障礙、癲癇、皮炎、精神分裂癥、疼痛等等。
背景技術(shù)：
CRF是一種包括41個氨基酸的激素(Science，213，1394-1397，1981；和J.Neurosci.，7，88-100，1987)，并且CRF被認(rèn)為在對抗應(yīng)激的生物學(xué)反應(yīng)中具有核心作用(Cell.Mol.Neurobiol.，14，579-588，1994；Endocrinol.，132，723-728，1994；和Neuroendocrinol.61，445-452，1995)。對于CRF，存在下述兩種通路其中CRF通過下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)作用于外周免疫系統(tǒng)或交感神經(jīng)系統(tǒng)的通路，以及其中CRF起中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)遞質(zhì)作用的通路(見CorticotropinReleasing FactorBasic and Clinical Studies of a Neuropeptide)，29-52頁，1990)。對切除垂體的大鼠和正常大鼠的腦室內(nèi)給予CRF可引起兩種類型大鼠產(chǎn)生焦慮樣癥狀(Pharmacol.Rev.，43，425-473，1991；和Brain Res.Rev.，15，71-100，1990)。即，表明CRF參與了下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)和CRF作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用的通路。
Owens和Nemeroff在1991年的綜述中總結(jié)了與CRF相關(guān)的疾病(Pharmacol.Rev.，43，425-474，1991)。即，CRF與下述病癥有關(guān)抑郁癥、焦慮癥、阿爾茨海默氏病、帕金森病、亨庭頓舞蹈癥、進(jìn)食障礙、高血壓、胃腸疾病、藥物依賴、炎癥、免疫相關(guān)疾病等。最近有報道稱，CRF也與癲癇、腦梗塞、腦缺血、腦水腫和腦外傷有關(guān)(BrainRes.545，339-342，1991；Ann.Neurol.31，48-498，1992；Dev.Brain Res.91，245-251，1996；和Brain Res.744，166-170，1997)。因此，CRF受體拮抗劑可用作所述疾病的治療劑。
WO04/058767、WO02/002549和WO00/053604公開了作為CRF受體拮抗劑的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物。但并沒有公開本發(fā)明中提供的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種有效地作為與CRF相關(guān)的疾病的治療劑或預(yù)防劑的CRF受體拮抗劑，所述疾病例如抑郁癥、焦慮癥、阿爾茨海默氏病、帕金森病、亨庭頓舞蹈癥、進(jìn)食障礙、高血壓、胃腸疾病、藥物依賴、腦梗塞、腦缺血、腦水腫、腦外傷、炎癥、免疫相關(guān)疾病、脫發(fā)、腸易激綜合癥、睡眠障礙、癲癇、皮炎、精神分裂癥、疼痛等等。
本發(fā)明的發(fā)明人認(rèn)真地研究了與CRF受體具有很高親和性的用四氫吡啶取代的吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶衍生物，由此完成了本發(fā)明。
本發(fā)明是下面解釋的四氫吡啶取代的吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶衍生物。
由下式[I]表示的四氫吡啶取代的吡咯并嘧啶或吡咯并吡啶衍生物、其獨(dú)立的異構(gòu)體、其異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、或其N-氧化物、或其藥學(xué)可接受的鹽和水合物 (其中四氫吡啶由下式[II]所示 其中，四氫吡啶環(huán)在四氫吡啶環(huán)的4-位或5-位上被-(CR1R2)m-(CHR3)n-X所表示的基團(tuán)取代；X是羥基、氰基、-CO2R7或-CONR7aR7b；
Y是N或CR8；條件是當(dāng)Y是CR8時，則X是羥基；R1是氫、羥基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羥基-C1-5烷基；R2是氫或C1-5烷基；R3是氫、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羥基-C1-5烷基；m是選自0、1、2、3、4和5的整數(shù)；n是0或1；條件是當(dāng)X是羥基或-CONR7aR7b并且n是0時，則m是選自1、2、3、4和5的整數(shù)；R4是氫、鹵素、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基、羥基、C1-5烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基或-N(R9)R10；R5和R6相同或不同，并且獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基、羥基、C1-5烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、-N(R11)R12、-CO2R13、氰基、硝基、C1-5烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基；或R5和R6一起形成-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-；條件是當(dāng)R5和R6一起形成-CH2-CH2-CH2-CH2-時，則X是羥基；R7是氫或C1-5烷基；R7a和R7b相同或不同，并且獨(dú)立地是氫或C1-5烷基；R8是氫、C1-5烷基、鹵素、氰基或-CO2R14；R9和R10相同或不同，并且獨(dú)立地是氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基；R11和R12相同或不同，并且獨(dú)立地是氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基；R13是氫或C1-5烷基；R14是氫或C1-5烷基；Ar是芳基或雜芳基，其中的芳基或雜芳基是未取代的，或者被一個或多個選自下述基團(tuán)的相同或不同的取代基所取代鹵素、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5烷基亞磺?；?、C1-5烷基磺酰基、氰基、硝基、羥基、-CO2R15、-C(＝O)R16、-CONR17R18、-OC(＝O)R19、-NR20CO2R21、-S(O)rNR22R23、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基和-N(R24)R25；R15是氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基；R16是氫或C1-5烷基；R17和R18相同或不同，并且獨(dú)立地是氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基；R19是氫或C1-5烷基；R20是氫或C1-5烷基；R21是氫或C1-5烷基；R22和R23相同或不同，并且獨(dú)立地是氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基；R24和R25相同或不同，并且獨(dú)立地是氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基；r是1或2)。
本發(fā)明的說明書中使用的術(shù)語有下列含義。
術(shù)語“C1-5烷基”指的是具有1至5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、異戊基或類似物。
術(shù)語“C1-5烷氧基”指的是具有1至5個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、異戊氧基或類似物。
術(shù)語“C1-5烷氧基-C1-5烷基”指的是具有所述C1-5烷氧基作為取代基的取代的C1-5烷基，例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或類似物。
術(shù)語“羥基-C1-5烷基”指的是具有羥基的取代的C1-5烷基，例如羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、1-羥丙基、2-羥丙基、3-羥丙基、4-羥丁基、5-羥戊基或類似物。
術(shù)語“C3-8環(huán)烷基”指的是具有3至8個碳原子的環(huán)狀烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或類似物。
術(shù)語“C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基”指的是具有所述C3-8環(huán)烷基作為取代基的取代的C1-5烷基，例如環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)戊烷乙基或類似物。
術(shù)語“C3-8環(huán)烷氧基”指的是具有3至8個碳原子的環(huán)狀烷氧基，例如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基或類似物。
術(shù)語“C1-5烷硫基”指的是具有1至5個碳原子的直鏈或支鏈的烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基或類似物。
術(shù)語“鹵素”指的是氟、氯、溴或碘原子。
術(shù)語“芳基”指的是具有至少一個芳香環(huán)的具有6至12個環(huán)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，例如苯基、萘基或類似物。
術(shù)語“雜芳基”指的是具有至少一個芳香環(huán)的具有5至12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，其中，所述至少一個芳香環(huán)在其芳香環(huán)中具有相同或不同的選自氮、氧和硫的1到4個原子，例如吡啶基、嘧啶基、咪唑基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、喹喔啉基、苯并[1，2，5]噻二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基或類似物。
術(shù)語“C2-5烯基”指的是具有2至5個碳原子的直鏈或支鏈的烯基，例如乙烯基、異丙烯基、烯丙基或類似物。
術(shù)語“C2-5炔基”指的是具有2至5個碳原子的直鏈或支鏈的炔基，例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基或類似物。
術(shù)語“C1-5烷基亞磺酰基”指的是具有1至5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基亞磺?；?，例如甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；蝾愃莆?。
術(shù)語“C1-5烷基磺?；敝傅氖蔷哂?至5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基磺酰基，例如甲基磺酰基、乙基磺?；蝾愃莆?。
術(shù)語“芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基是未取代的、或者被一個或多個選自下述基團(tuán)的相同或不同的取代基所取代鹵素、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5烷基亞磺?；?、C1-5烷基磺?；?、氰基、硝基、羥基、-CO2R15、-C(＝O)R16、-CONR17R18、-OC(＝O)R19、-NR20CO2R21、-S(O)rNR22R23、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基和-N(R24)R25”包括，例如，2，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，4-二溴苯基、2-溴-4-異丙基苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、2-氯-4-三氟甲氧基苯基、4-異丙基-2-甲硫基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-溴-2，6-二甲基苯基、4-溴-2，6-二乙基苯基、4-氯-2，6-二甲基苯基、2，4，6-三溴苯基、2，4，5-三溴苯基、2，4，6-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基、4-溴-2，6-二氯苯基、6-氯-2，4-二溴苯基、2，4-二溴-6-氟苯基、2，4-二溴-6-甲基苯基、2，4-二溴-6-甲氧基苯基、2，4-二溴-6-甲硫基苯基、2，6-二溴-4-異丙基苯基、2，6-二溴-4-三氟甲基苯基、2-溴-4-三氟甲基苯基、4-溴-2-氯苯基、2-溴-4-氯苯基、4-溴-2-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲基-4-甲氧基苯基、4-氯-2，6-二溴苯基、4-溴-2，6-二氟苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基、2，6-二溴-4-三氟甲氧基苯基、2-氯-4，6-二甲基苯基、2-溴-4，6-二甲氧基苯基、2-溴-4-異丙基-6-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基-6-甲基苯基、6-二甲氨基-4-甲基吡啶-3-基、2-氯-6-三氟甲基吡啶-3-基、2-氯-6-三氟甲氧基吡啶-3-基、2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲氧基-2-三氟甲基吡啶-3-基、2-氯-6-二氟甲基吡啶-3-基、6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基、2，6-二甲氧基吡啶-3-基、4，6-二甲基-2-三氟甲基吡啶-5-基、2-二甲氨基-6-甲基吡啶-3-基、6-二甲氨基-2-甲基吡啶-3-基、2，3-二氫苯并[1，4]二噁烷-5-基和苯并[1，3]二噁烷-4-基、5，7-二甲基苯并[1，2，5]噻二唑-4-基、5，7-二甲基苯并[1，2，5]噁二唑-4-基、2-異丙氧基-6-三氟甲基吡啶-3-基、2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基、2，6-二甲基吡啶-3-基、2-溴-6-甲氧基吡啶-3-基、2-氯-6-二甲氨基吡啶-3-基、2，6-二氯吡啶-3-基、2，4-二甲基-6-二甲氨基吡啶-3-基、2，4，6-三甲基吡啶-3-基、2，4，6-三甲基嘧啶-5-基、4，6-二甲基-2-二甲氨基嘧啶-5-基、5-碘-3-甲基吡啶-2-基、3-甲基-5-甲氨基吡啶-2-基、3-二甲氨基-5-甲基吡啶-2-基、5-甲基-3-甲氨基吡啶-2-基、3-氯-5-甲基吡啶-2-基、3-氨基-5-甲基吡啶-2-基、5-甲基-3-硝基吡啶-2-基、5-二乙氨基-3-甲基吡啶-2-基、5-氟-3-甲基吡啶-2-基、5-氯-3-甲基吡啶-2-基、5-二甲氨基-3-甲基吡啶-2-基、5-氨基-3-甲基吡啶-2-基、3-甲基-5-硝基吡啶-2-基、3-溴-5-甲基吡啶-2-基、4-氯-2，5-二甲氧基苯基、4，5-二甲基-2-甲氧基苯基、5-氟-2，4-二甲基苯基、2，4-二甲氧基-5-甲基苯基、2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基、2-氯-5-氟-4-甲基苯基、2-溴-4，5-二甲氧基苯基、2-溴-5-氟-4-甲氧基苯基、2-氯-4，5-二甲氧基苯基、2，5-二氯-4-甲氧基苯基、2，4-二氯-5-氟苯基、2-氯-5-氟-4-甲氧基苯基、2，4，5-三氯苯基、2-氯-5-氟-4-甲基苯基、5-氟-4-甲氧基-2-甲基苯基、4，5-二甲氧基-2-甲基苯基、5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基、4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基、4，6-二甲基吡啶-3-基、2-氯-4-異丙基苯基、2-氯-4-甲基苯基、4-氨基-2-氯苯基、2-氯-4-二甲基氨基甲?；交?、2-氯-4-甲基氨基甲?；交?、4-氨基甲酰基-2-氯苯基、2-氯-4-甲基磺?；交?、4-羧基-2-氯苯基、2-氯-4-碘苯基、2-溴-4-甲硫基苯基、2-溴-4-甲基亞磺?；交?、2-溴-4-二甲氨基苯基、2-溴-4-甲基磺酰基苯基、2-溴-4-環(huán)戊基苯基、2-溴-4-叔丁基苯基、2-溴-4-丙基苯基、2-溴-4-甲基苯基、2-溴-4-三氟甲氧基苯基、2-溴-4-甲氧基苯基、2-溴-4-乙氧基苯基、4-異丙基-2-甲基磺?；交?、4-環(huán)戊基-2-甲硫基苯基、4-丁基-2-甲硫基苯基、4-甲氧基-2-甲硫基苯基、2-甲硫基-4-丙苯基、2-二甲氨基-4-異丙基苯基、2-碘-4-異丙基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、2-氯-4-羥苯基、4-氰基-2-甲氧基苯基、4-溴-2-甲氧基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、2-羥基-4-甲基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、2-羥基-4-甲基苯基、4-氰基-2-甲氧基苯基、2-氯-4-甲硫基苯基、2-甲氧基-4-三氟甲基苯基、4-異丙基-2-甲氧基苯基、2-氯-4-氰基苯基、2-氯-4-乙氧基羰基苯基、2-氯-4-甲氨基苯基、4-氰基-2-三氟甲基苯基、4-氰基-2-甲基苯基、2-甲基-4-三氟甲氧基苯基、2-氰基-4-三氟甲基苯基、4-羧基氨基-2-三氟甲基苯基、4-甲氧基-2-三氟甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-羥基-2-甲基苯基、4-甲氧基-2-甲氧基羰基苯基、2-乙基-4-甲氧基苯基、2-甲?；?4-甲氧基苯基、4-氯-2-三氟甲基苯基、4-二甲氨基-2-三氟甲基苯基、4-二氟甲氧基-2-甲基苯基、2-氰基-4-甲氧基苯基、4-羥基-2-三氟甲基苯基、4-異丙基-2-三氟甲基苯基、4-二乙氨基-2-甲基苯基、4-氟-2-三氟甲基苯基、4-丙氧基-2-三氟甲基苯基、4-二甲氨基-2-甲硫基苯基、4-異丙基-2-異丙硫基苯基、2-乙硫基-4-異丙基苯基、4-甲氨基-2-甲硫基苯基、2-甲硫基-4-丙酰苯基、4-乙酰基-2-甲硫基苯基、4-氰基-2-甲硫基苯基、4-甲氧基-2-甲硫基苯基、4-乙基-2-甲硫基苯基、4-溴-2-甲硫基苯基、4-異丙基-2-甲基亞磺?；交?、2，4-二甲硫基苯基、4，6-二甲基-2-異丙基苯基、4，6-二甲基-2-異丙烯基苯基、2-乙?；?4，6-二甲基苯基、2，6-二甲基-4-三氟甲基苯基、2，6-二甲基-4-異丙烯基苯基、4-乙?；?2，6-二甲基苯基、2，4，6-三乙苯基、4，6-二甲基-2-甲硫基苯基、4，6-二甲基-2-碘苯基、2-氟甲氧基-4，6-二甲基苯基、4，6-二甲基-2-異丙氧基苯基、4，6-二甲基-2-乙氧基苯基、2，6-二氯-4-乙氧基苯基、2-溴-4，6-二甲氧基苯基、2-溴-6-羥基-4-甲氧基苯基、2，6-二溴-4-乙氧基苯基、4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基、2，6-二溴-4-甲氧基苯基、4，6-二溴-2-三氟甲氧基苯基、2，4-二溴-6-三氟甲基苯基、4-溴-2-氯-6-甲基苯基、4-氯-2，6-二甲氧基苯基、2，4-二氯-6-甲氧基苯基、4，6-二氯-2-甲硫基苯基、4，6-二氯-2-三氟甲基苯基、2，6-二甲氧基-4-乙苯基、4，6-二甲基-2-甲氧基苯基、2，6-二甲氧基-4-甲基苯基、2-氯-6-甲氧基-4-甲基苯基、4，6-二甲基-2-乙氧基苯基、6-羥基-2，4-二甲基苯基、4-氰基-2-甲氧基-6-甲基苯基、6-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基、4-乙酰基-2-甲氧基-6-甲基苯基、2-氯-4，6-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基-4-乙氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、4，6-二溴-2-三氟甲氧基苯基、2-溴-4-二甲氨基-6-甲氧基苯基、4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基、4，6-二甲氧基-2-丙氧基苯基、4，6-二氯-2-丙氧基苯基、2-溴-6-羥基-4-甲氧基苯基、2，4，6-三氟苯基、2-溴-6-氟-4-甲基苯基、4-二氟甲氧基-2，6-二甲基苯基、2，6-二甲基-4-乙氧基苯基、2，6-二甲基-4-異丙氧基苯基、2，6-二甲基-4-甲硫基苯基、2，6-二甲基-4-甲磺?；交?，6-二甲基-4-甲亞磺酰基苯基、2，3-二氯苯基、4-甲氧基-2，3-二甲基苯基、2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基、2，3，4-三氯苯基、4-甲氧基-2，5-二甲基苯基。
本發(fā)明中的“藥學(xué)可接受的鹽”包括，例如，與無機(jī)酸的鹽，例如與硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸鹽或類似物的鹽；與有機(jī)酸的鹽，例如與乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、延胡索酸、馬來酸、檸檬酸、苯磺酸、甲基磺酸、對甲苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、乙磺酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、半乳糖二酸、萘-2-磺酸或類似物的鹽；與一種或多種金屬離子的鹽，例如與鋰離子、鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、鋅離子、鋁離子或類似物的鹽；與胺類的鹽，例如與氨、精氨酸、賴氨酸、哌嗪、膽堿、二乙胺、4-苯基環(huán)己胺、2-氨基乙醇、N，N-雙芐基乙撐二胺或類似物的鹽。
本發(fā)明的化合物包括任何異構(gòu)體，例如非對映體、對映體、幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)形式。在結(jié)構(gòu)式[I]所示的化合物中，如果環(huán)氨基有一個或多個手性碳和/或在Ar和吡咯并嘧啶(或吡咯并嘧啶)環(huán)之間有軸手性，則可以存在幾種立體異構(gòu)體(非對映體或?qū)τ丑w)。本發(fā)明的化合物包括所有獨(dú)立的異構(gòu)體和異構(gòu)體的外消旋和非外消旋混合物。
本發(fā)明化合物的優(yōu)選例子如下所述。
即，優(yōu)選下式[I]所示的化合物、其獨(dú)立的異構(gòu)體、其異構(gòu)體或N-氧化物的外消旋或非外消旋混合物、或者其藥學(xué)可接受的鹽和其水合物 (其中所述的四氫吡啶由下式[II]所示 其中，四氫吡啶環(huán)在該四氫吡啶環(huán)的4-位或5-位上被-(CR1R2)m-(CHR3)n-X基團(tuán)所取代；X是羥基、氰基或-CO2R7；Y是N或CR8；條件是當(dāng)Y是CR8時，則X是羥基；R1是氫、羥基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羥基-C1-5烷基；R2是氫或C1-5烷基；R3是氫、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羥基-C1-5烷基；m是選自0、1、2、3、4和5的整數(shù)；n是0或1；條件是當(dāng)X是羥基，并且n是0時，m是選自1、2、3、4和5的整數(shù)；R4是氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基、羥基、C1-5烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基或-N(R9)R10；R5和R6相同或不同，并且獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基、羥基、C1-5烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、-N(R11)R12、-CO2R13、氰基、硝基、C1-5烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基；或R5和R6一起形成-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-；條件是當(dāng)R5和R6一起形成-CH2-CH2-CH2-CH2-時，則X是羥基；R7是氫或C1-5烷基；R8是氫、C1-5烷基、鹵素、氰基或-CO2R14；R9和R10相同或不同，并且獨(dú)立地是氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基；R11和R12相同或不同，并且獨(dú)立地是氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基；R13是氫或C1-5烷基；R14是氫或C1-5烷基；Ar是芳基或雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基是未取代的，或被一個或多個選自下列基團(tuán)的相同或不同的基團(tuán)所取代鹵素、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5烷基亞磺酰基、C1-5烷基磺?；⑶杌?、硝基、羥基、-CO2R15、-C(＝O)R16、-CONR17R18、-OC(＝O)R19、-NR20CO2R21、-S(O)rNR22R23、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基和-N(R24)R25；R15是氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基；R16是氫或C1-5烷基；R17和R18相同或不同，并且獨(dú)立地是氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基；R19是氫或C1-5烷基；R20是氫或C1-5烷基；R21是氫或C1-5烷基；R22和R23相同或不同，并且獨(dú)立地是氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基；R24和R25相同或不同，并且獨(dú)立地是氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基；r是1或2)。
更優(yōu)選結(jié)構(gòu)式[I]所示的化合物，其中Y是N。更優(yōu)選結(jié)構(gòu)式[I]所示的化合物，其中Y是N；X是羥基；m是選自1、2、3、4和5的整數(shù)；n是0；R1和R2是氫。進(jìn)一步優(yōu)選結(jié)構(gòu)式[I]所示的化合物，其中Y是N；X是羥基；m是選自1、2和3的整數(shù)；n是0；R1和R2是氫；R4是C1-5烷基；R5和R6相同或不同，并且獨(dú)立地是氫或C1-5烷基；Ar是苯基，其中所述的苯基被兩個或三個選自下列基團(tuán)的相同或不同的取代基所取代鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R24)R25(其中R24和R25相同或不同，并且獨(dú)立地是氫或C1-3烷基)。
還優(yōu)選結(jié)構(gòu)式[I]所示的化合物，其中Y是N；X是氰基。更優(yōu)選結(jié)構(gòu)式[I]所示的化合物，其中Y是N；X是氰基；m是0或1；n是0；R1和R2是氫；R4是C1-5烷基；R5和R6相同或不同，并且獨(dú)立地是氫或C1-5烷基；Ar是苯基，其中所述的苯基被兩個或三個選自下列基團(tuán)的相同或不同的取代基所取代鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R24)R25(其中R24和R25相同或不同，并且獨(dú)立地是氫或C1-3烷基)。
還優(yōu)選結(jié)構(gòu)式[I]所示的化合物，其中Y是CR8；X是羥基。更優(yōu)選結(jié)構(gòu)式[I]所示的化合物，其中Y是CH；X是羥基；m是選自1、2、3、4和5的整數(shù)；n是0；R1和R2是氫。進(jìn)一步優(yōu)選結(jié)構(gòu)式[I]所示的化合物，其中Y是CH；X是羥基；m是選自1，2和3的整數(shù)；n是0；R1和R2是氫；R4是C1-5烷基；R5和R6相同或不同，并且獨(dú)立地是氫或C1-5烷基；Ar是苯基，其中所述的苯基被兩個或三個選自下列基團(tuán)的相同或不同的取代基所取代鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R24)R25(其中R24和R25相同或不同，并且獨(dú)立地是氫或C1-3烷基)。
優(yōu)選R1是氫。
優(yōu)選R2是氫。
優(yōu)選R3是氫。
優(yōu)選R4是C1-3烷基。更優(yōu)選R4是甲基。
優(yōu)選R5是C1-3烷基。更優(yōu)選R5是甲基。
優(yōu)選R6是氫或C1-3烷基。更優(yōu)選R6是氫或甲基。
當(dāng)X是羥基時，優(yōu)選m是選自1、2和3的整數(shù)，優(yōu)選n是0。
當(dāng)X是氰基時，優(yōu)選m是0或1，優(yōu)選n是0。
優(yōu)選Ar是苯基，其中所述的苯基被兩個或三個選自下列基團(tuán)的相同或不同的取代基所取代氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲氨基。更優(yōu)選Ar是苯基，其中所述的苯基被兩個或三個選自下列基團(tuán)的相同或不同的取代基所取代氯、溴和C1-3烷基。
結(jié)構(gòu)式[I]所示的化合物可以通過，例如，下述反應(yīng)方案1和2中所示的方法制備[在下述反應(yīng)方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n、X、Y和Ar如上所定義；L是氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基；Xa是羥基、氰基、-C(＝O)O-C1-5烷基或-CONR7aR7b；Ra是C1-5烷基；Rb是C1-5烷基或苯基；Rc是C1-5烷氧基或-NR7aR7b]。
反應(yīng)方案1 步驟1化合物(3)(本發(fā)明的一種化合物)，可以通過將化合物(1)和化合物(2)在惰性溶劑中，或不在溶劑中，在有堿或無堿的存在下反應(yīng)獲得。這里的堿包括，例如，胺類，例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶和類似物；無機(jī)堿類，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫化鈉和類似物；金屬醇化物類，例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀和類似物；金屬酰胺類，例如氨基鈉、二異丙基氨基鋰和類似物；以及格氏試劑，例如甲基溴化鎂和類似物。惰性溶劑包括，例如，醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇和類似物；醚類，例如二乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和類似物；烴類，例如苯、甲苯、二甲苯和類似物；酯類，例如乙酸乙酯、甲酸乙酯和類似物；酰胺類，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和類似物；乙腈；二甲亞砜；吡啶；氯仿；二氯甲烷；水和選自這些惰性溶劑的溶劑的混合物。
反應(yīng)方案2 步驟2
化合物(6)可以通過將化合物(4)和化合物(5)在惰性溶劑或沒有任何溶劑的情況下，在有堿或無堿的存在下反應(yīng)獲得。這里的堿包括，例如，胺類，例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶和類似物；無機(jī)堿類，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫化鈉和類似物；金屬醇化物類，例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀和類似物；金屬酰胺類，例如氨基鈉、二異丙基氨基鋰和類似物；以及格氏試劑，例如甲基溴化鎂和類似物。惰性溶劑包括，例如，醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇和類似物；醚類，例如二乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和類似物；烴類，例如苯、甲苯、二甲苯和類似物；酯類，例如乙酸乙酯、甲酸乙酯和類似物；酰胺類，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和類似物；乙腈；二甲亞砜；吡啶；氯仿；二氯甲烷；水和選自這些惰性溶劑的溶劑混合物。
步驟3通過使用Protective Group in Organic Synthesis(T.W.Greene，P.G.M.Wuts；第三版，1999，John Wiley & sons，Inc.)中所述的方法將乙縮醛轉(zhuǎn)化為酮，將化合物(6)轉(zhuǎn)化為化合物(7)。
步驟4通過將化合物(7)和化合物(8)或化合物(9)在惰性溶劑中在有或無堿的存在下反應(yīng)，化合物(7)可轉(zhuǎn)化為化合物(10)。這里的堿包括，例如，胺類，例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶和類似物；無機(jī)堿類，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫化鈉和類似物；金屬醇化物類，例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀和類似物；金屬酰胺類，例如氨基鈉、二異丙基氨基鋰和類似物；以及格氏試劑，例如甲基溴化鎂和類似物。惰性溶劑包括，例如，醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇和類似物；醚類，例如二乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和類似物；烴類，例如苯、甲苯、二甲苯和類似物；酯類，例如乙酸乙酯、甲酸乙酯和類似物；酰胺類，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和類似物；乙腈；二甲亞砜；吡啶；氯仿；二氯甲烷；水和選自這些惰性溶劑的溶劑混合物。
步驟5通過常規(guī)的酯水解法，在惰性溶劑中使用酸或堿從化合物(10)獲得化合物(11a)和化合物(11b)的混合物。這里，酸包括，例如，無機(jī)酸，例如硫酸、鹽酸、氫溴酸、硝酸或類似物；有機(jī)酸，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、甲基磺酸、對甲苯磺酸、三氟甲基磺酸和類似物。堿包括，例如，無機(jī)堿類，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫化鈉和類似物；惰性溶劑包括，例如，醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇和類似物；醚類如二乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和類似物；烴類，例如苯、甲苯、二甲苯和類似物；酯類，例如乙酸乙酯、甲酸乙酯和類似物；酰胺類，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和類似物；乙腈；二甲亞砜；吡啶；氯仿；二氯甲烷；水和選自這些惰性溶劑的溶劑混合物。
步驟6化合物(12)(本發(fā)明的化合物)，可以通過常規(guī)的羧基酰胺化、羧基酯化或羧基烷基化方法，在惰性溶劑中在有或無堿的存在下從化合物(11b)合成。羧基酰胺化或羧基酯化的常規(guī)方法是例如，經(jīng)由通過化合物(11b)和鹵代甲酸酯(例如，氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯)或?；?例如，苯甲酰氯或新戊酰氯)的反應(yīng)獲得的混合酸酐的反應(yīng)；在例如N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCl)、羰基二咪唑(CDI)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、氰磷酸二乙酯或類似物的縮合劑，以及任選的例如1-羥基苯并三唑(HOBt)、N-羥基丁二酰亞胺、4-二甲氨基吡啶或類似物的添加劑的存在下的反應(yīng)；或者經(jīng)由通過化合物(11b)和例如亞硫酰氯、草酰氯或類似物的鹵化劑的反應(yīng)而獲得的酸酐的反應(yīng)；羧基烷基化的常規(guī)方法是在有或無加速反應(yīng)的添加劑(例如NaI和KI)的情況下使用例如烷基鹵或烷基磺酸酯的烷化劑的反應(yīng)。堿包括，胺類，例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯和類似物；無機(jī)堿類，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇、氫化鈉和類似物。惰性溶劑包括，例如，醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇和類似物；醚類如二乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和類似物；烴類如苯、甲苯、二甲苯和類似物；酯類，例如乙酸乙酯、甲酸乙酯和類似物；酰胺類，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和類似物；乙腈；二甲亞砜；吡啶；氯仿；二氯甲烷；水和選自這些惰性溶劑的溶劑的混合物。
本發(fā)明的化合物可以在惰性溶劑中使用無機(jī)酸、有機(jī)酸、無機(jī)堿或有機(jī)堿轉(zhuǎn)化成鹽，所述的無機(jī)酸例如硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸或類似物；有機(jī)酸例如乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、延胡索酸、馬來酸、檸檬酸、苯磺酸、甲基磺酸、對甲苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、乙磺酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、半乳糖二酸、萘-2-磺酸或類似物；無機(jī)堿例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋅、氫氧化鋁或類似物；有機(jī)堿例如氨、精氨酸、賴氨酸、哌嗪、膽堿、二乙胺、4-苯基環(huán)己胺、2-氨基乙醇、N，N-雙芐基乙撐二胺或類似物。惰性溶劑包括，例如，醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇和類似物；醚類，例如二乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和類似物；烴類，例如苯、甲苯、二甲苯和類似物；酯類如乙酸乙酯、甲酸乙酯和類似物；酮類，例如丙酮，甲乙酮和類似物；酰胺類，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和類似物；乙腈；二氯甲烷；氯仿；二甲亞砜；吡啶；水和選自這些惰性溶劑的溶劑的混合物。
本發(fā)明的化合物可以用作治療被認(rèn)為與CRF相關(guān)的疾病的治療劑或預(yù)防劑。為此目的，本發(fā)明的化合物可以通過常規(guī)的制備技術(shù)加入常規(guī)的填充劑、粘合劑、崩解劑、pH調(diào)節(jié)劑、溶劑等制成片劑、丸劑、膠囊、顆粒劑、散劑、溶液、乳劑、懸液、注射劑和類似物。
本發(fā)明的化合物可以以每天0.1至500mg的用藥量給予成年患者，可以一次或分幾次經(jīng)口或經(jīng)胃腸外給藥。根據(jù)疾病的種類、患者的年齡、體重和癥狀可適當(dāng)增加或減少用藥量。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明根據(jù)下面的實(shí)施例和檢測實(shí)施例具體地解釋，但并不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例12-{1-[1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基}乙醇(化合物1-014)的合成 1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]-4-羥基吡啶(1.0g)、在20ml CHCl3中的三乙胺(0.61g)、三氟甲基磺酸酐(0.61mL)的懸液在冰浴中冷卻，混合物攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入飽和的NaHCO3水溶液，并分離。有機(jī)層用鹽水沖洗，在Na2SO4上干燥和過濾。濾液減壓濃縮獲得粗的1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基三氟甲基磺酸酯(2.19g)。將1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基三氟甲基磺酸酯的粗品溶解在N-甲基吡咯烷酮(1.5mL)中，然后加入2-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-乙醇(2.5mL)和N，N-二異丙基乙胺(2.3g)。在密封管中在140℃將混合物加熱4小時。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯和飽和NaHCO3水溶液的混合物中，并分離。有機(jī)層用鹽水沖洗，在Na2SO4上干燥和過濾。濾液減壓濃縮，殘留物用柱色譜(硅膠洗脫液為己烷∶乙酸乙酯＝1/1)純化獲得固體。固體用乙酸乙酯沖洗得到標(biāo)題化合物(25mg)。
實(shí)施例22-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基}乙醇(化合物1-013)的合成
7-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-4-氯-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.0g)、2-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-乙醇(0.9g)和N，N-二異丙基乙胺(1.1g)的混合物在密封管中在100℃加熱5小時。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯和飽和NaHCO3水溶液的混合物中，并分離。有機(jī)層用鹽水沖洗，在Na2SO4上干燥和過濾。濾液減壓濃縮，殘留物用柱色譜(硅膠洗脫液為己烷∶乙酸乙酯＝2/1)純化獲得固體。固體用乙酸乙酯沖洗得到標(biāo)題化合物(69mg)。
實(shí)施例3{1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基}-乙酸(化合物1-015)的合成 (1)4-氯-7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(5.0g)、和在25ml乙二醇中的4-哌啶酮縮乙二醇(3.0g)的混合物在150℃加熱30分鐘。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯和飽和NaHCO3水溶液的混合物中，并分離。有機(jī)層用水沖洗3次，用鹽水沖洗，在Na2SO4上干燥和過濾。濾液減壓濃縮得到固體，固體用異丙醚沖洗得到8-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-1，4-二噁烷-8-氮雜-螺[4.5]癸烷(3.87g)。
(2)8-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-1，4-二噁烷-8-氮雜-螺[4.5]癸烷(3.77g)和2.9M HCl(10ml)/THF(10ml)的混合物在室溫攪拌17小時。向混合物中加入2.9M HCl(10ml)并在40℃加熱5小時。溶劑減壓蒸餾，殘留物用飽和NaHCO3水溶液制成堿性，并用乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)層在Na2SO4上干燥和過濾。濾液減壓濃縮，殘留物用柱色譜(硅膠Wako凝膠C200，洗脫液為己烷∶乙酸乙酯＝9/1)純化獲得無定形的1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-酮(3.7g)。
(3)在冰冷卻的條件下在3分鐘內(nèi)向60％NaH(273mg)在THF(10ml)的懸液中加入乙基磷脂酰乙酸二乙酯(1.7g)。去掉冰浴，混合物在室溫下攪拌15分鐘。在室溫下在5分鐘內(nèi)向混合物中加入1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-酮(3.49g)在THF(10ml)中的溶液，混合物攪拌30分鐘。向混合物中加入飽和NH4Cl水溶液，減壓將THF餾出。殘留物位于乙酸乙酯和鹽水之間，有機(jī)層在Na2SO4上干燥和過濾。濾液減壓濃縮，殘留物用柱色譜(硅膠Wako凝膠C200，洗脫液為己烷∶乙酸乙酯＝5/1)純化獲得無定形的{1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-亞基}-乙酸乙酯(3.83g)。
(4){1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-亞基}-乙酸乙酯(2.22g)和在水(1ml)和EtOH(8ml)的混合物中的KOH(929mg)的混合物在80℃加熱1小時。反應(yīng)混合物用10％HCl在冰浴中中和，過濾收集沉淀的固體，獲得{1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-亞基}-乙酸和{1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基}-乙酸的混合物。分離混合物，用柱色譜(硅膠Wako凝膠C200，洗脫液為CHCl3∶MeOH＝40/1)純化得到固體的標(biāo)題化合物(0.40g)。
實(shí)施例42-{1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基}-N-甲基-乙酰胺(化合物1-017)的合成 向{1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基}-乙酸(175mg)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(67mg)和1-羥基苯并三唑(67mg)的DMF(1ml)溶液中加入40％甲胺/水(30μl)，將混合物在室溫下攪拌12小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和的NH4Cl水溶液、水和飽和的NaHCO3水溶液沖洗，在Na2SO4上干燥和過濾。濾液減壓濃縮，殘留物用柱色譜(硅膠Wako凝膠C200，洗脫液為CHCl3∶MeOH＝30/1)純化獲得固體。固體用異丙醚沖洗得到標(biāo)題化合物(89mg)。
表1



*1Com.No.＝化合物編號，Ex.No.＝實(shí)施例編號，結(jié)晶用溶劑EtOAc＝乙酸乙酯，IPE＝二異丙醚非結(jié)晶化合物的分析數(shù)據(jù)描述如下。
1-007MS(ES，Pos)500(M+Na)+，506(M+Na+2)+；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.01(6H，t，J＝7.6Hz)，1.93(3H，s)，1.95-2.20(4H，m)，2.37(3H，s)，2.48(3H，s)，2.51-2.64(2H，m)，3.61-3.72(2H，m)，4.12-4.24(2H，m)，6.77-6.88(2H，m).
1-0081-008MS(ES，Pos)486(M+Na)+，488(M+Na+2)+；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.02(6H，t，J＝7.6Hz)，2.05-2.30(4H，m)，2.44(3H，d，J＝1.1Hz)，2.49(3H，s)，2.51-2.67(2H，m)，3.67-3.78(2H，m)，4.18-4.30(2H，m)，6.60-6.63(1H，m)，6.82-6.89(1H，m)，7.35(2H，s).
1-015NMR(200MHz，CDCl3)δ2.04(3H，s)，2.39(3H，s)，2.19-2.62(2H，m)，2.50(3H，s)，3.08-3.16(2H，m)，3.63-3.3.82(2H，m)，4.02-4.18(2H，m)，5.70-5.81(1H，m)，7.95(1H，d，J＝0.8Hz).
1-018NMR(200MHz，CDCl3)δ2.04(3H，s)，2.38(3H，s)，2.30-2.60(2H，m)，2.48(3H，s)，2.98(3H，s)，3.04(3H，s)，3.11-3.20(2H，m)，3.61-3.3.80(2H，m)，4.02-4.15(2H，m)，5.56-5.68(1H，m)，7.95(2H，s).
1-019MS(ES，Pos)568(M+1)+，570(M+3)+，572(M+5)+；NMR(300MHz，CDCl3)δ2.06(3H，s)，2.36-2.42(3H，m)，2.49(3H，s)，2.58-2.68(2H，m)，3.68(2H，t，J＝5.5Hz)，4.16-4.25(2H，m)，6.71-6.79(1H，m)，7.93-7.99(2H，m).
1-020MS(ES，Pos)568(M+1)+，570(M+3)+，572(M+5)+；NMR(300MHz，CDCl3)δ2.06(3H，s)，2.36-2.42(3H，m)，2.50(3H，s)，2.53-2.62(2H，m)，3.68(2H，t，J＝5.7Hz)，4.15-4.24(2H，m)，6.78-6.87(1H，m)，7.93-7.99(2H，m).
*2將用柱色譜純化的化合物靜置后獲得晶體。
*31HCl鹽檢測實(shí)施例[CRF受體結(jié)合試驗(yàn)]猴扁桃體膜用作受體制劑。
125I-CRF用作125I-標(biāo)記的配基。
通過在The Journal of Neuroscience，7，88(1987)中描述的下列方法使用125I-標(biāo)記的配基進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)。
受體膜的制備猴扁桃體在含有10mM MgCl2和2mM EDTA的50mM Tris-HCl緩沖液(pH7.0)中勻漿，以48,000×g離心，沉淀用Tris-HCl緩沖液沖洗一次。沖洗的沉淀懸浮在含有10mM MgCl2、2mM EDTA、0.1％牛血清白蛋白和100激肽釋放酶單位/ml抑肽酶的50mM Tris-HCl緩沖液(pH7.0)中，得到膜制劑。
CRF受體結(jié)合試驗(yàn)將膜制劑(0.3mg蛋白/ml)、125I-CRF(0.2nM)和檢測藥物在25℃反應(yīng)2h。反應(yīng)完成后，用0.3％聚乙烯亞胺處理的玻璃濾器(GF/C)對反應(yīng)混合物進(jìn)行抽濾，玻璃濾器用含有0.01％Triton X-100的磷酸鹽緩沖鹽水沖洗三次。沖洗后，濾紙的放射活性在γ計(jì)數(shù)儀中進(jìn)行測量。
當(dāng)在有1μM CRF存在下進(jìn)行反應(yīng)時，125I-CRF的結(jié)合量作為125I-CRF非特異性結(jié)合的程度，125I-CRF的總結(jié)合程度和125I-CRF非特異性結(jié)合程度之間的差值作為125I-CRF特異性結(jié)合的程度。通過將指定濃度(0.2nM)的125I-CRF與各種濃度的每種檢測藥物在上面所述的條件下進(jìn)行反應(yīng)得到抑制曲線。從抑制曲線中確定在125I-CRF的結(jié)合被抑制50％(IC50)時檢測藥物的濃度。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)化合物1-001、1-002、1-005、1-006、1-007、1-008、1-009、1-010、1-012、1-014可作為典型化合物的例子，其IC50值為100nM或以下。
根據(jù)本發(fā)明，提供了與CRF受體具有很高親和性的化合物。這些化合物可有效地對抗被認(rèn)為與CRF相關(guān)的疾病，例如抑郁癥、焦慮癥、阿爾茨海默氏病、帕金森病、亨庭頓舞蹈癥、進(jìn)食障礙、高血壓、胃腸疾病、藥物依賴、腦梗塞、腦缺血、腦水腫、腦外傷、炎癥、免疫相關(guān)疾病、遺傳性早禿、腸易激綜合癥、睡眠障礙、癲癇、皮炎、精神分裂癥、疼痛、等等。
權(quán)利要求
1.一種由下式[I]所表示的四氫吡啶取代的吡咯并嘧啶或吡咯并吡啶衍生物、其獨(dú)立的異構(gòu)體、其異構(gòu)體或其N-氧化物的外消旋或非外消旋混合物、或者其藥學(xué)可接受的鹽和水合物 其中所述的四氫吡啶由下式[II]所表示 其中，所述的四氫吡啶環(huán)在該四氫吡啶環(huán)的4-位或5-位上被-(CR1R2)m-(CHR3)n-X基團(tuán)所取代；X是羥基、氰基、-CO2R7或-CONR7aR7b；Y是N或CR8；條件是當(dāng)Y是CR8時，則X是羥基；R1是氫、羥基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羥基-C1-5烷基；R2是氫或C1-5烷基；R3是氫、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羥基-C1-5烷基；m是選自0、1、2、3、4和5的整數(shù)；n是0或1；條件是當(dāng)X是羥基或-CONR7aR7b，并且n是0時，m是選自1、2、3、4和5的整數(shù)；R4是氫、鹵素、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基、羥基、C1-5烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基或-N(R9)R10；R5和R6相同或不同，并且獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基、羥基、C1-5烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、-N(R11)R12、-CO2R13、氰基、硝基、C1-5烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基；或者R5和R6一起形成-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-；條件是當(dāng)R5和R6一起形成-CH2-CH2-CH2-CH2-時，則X是羥基；R7是氫或C1-5烷基；R7a和R7b相同或不同，并且獨(dú)立地是氫或C1-5烷基；R8是氫、C1-5烷基、鹵素、氰基或-CO2R14；R9和R10相同或不同，并且獨(dú)立地是氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基；R11和R12相同或不同，并且獨(dú)立地是氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基；R13是氫或C1-5烷基；R14是氫或C1-5烷基；Ar是芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基是未取代的，或者被一個或多個選自下列基團(tuán)的相同或不同的基團(tuán)所取代鹵素、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5烷基亞磺?；?、C1-5烷基磺酰基、氰基、硝基、羥基、-CO2R15、-C(＝O)R16、-CONR17R18、-OC(＝O)R19、-NR20CO2R21、-S(O)rNR22R23、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基和-N(R24)R25；R15是氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基；R16是氫或C1-5烷基；R17和R18相同或不同，并且獨(dú)立地是氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基；R19是氫或C1-5烷基；R20是氫或C1-5烷基；R21是氫或C1-5烷基；R22和R23相同或不同，并且獨(dú)立地是氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基；R24和R25相同或不同，并且獨(dú)立地是氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基；r是1或2。
2.一種由下式[I]所表示的四氫吡啶取代的吡咯并嘧啶或吡咯并吡啶衍生物、其獨(dú)立的異構(gòu)體、其異構(gòu)體或其N-氧化物的外消旋或非外消旋混合物、或者其藥學(xué)可接受的鹽和水合物 其中所述的四氫吡啶由下式[II]所表示 其中，所述的四氫吡啶環(huán)在該四氫吡啶環(huán)的4-位或5-位上被-(CR1R2)m-(CHR3)n-X基團(tuán)所取代；X是羥基、氰基或-CO2R7；Y是N或CR8；條件是當(dāng)Y是CR8時，則X是羥基；R1是氫、羥基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羥基-C1-5烷基；R2是氫或C1-5烷基；R3是氫、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羥基-C1-5烷基；m是選自0、1、2、3、4和5的整數(shù)；n是0或1；條件是當(dāng)X是羥基，并且n是0時，m是選自1、2、3、4和5的整數(shù)；R4是氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基、羥基、C1-5烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基或-N(R9)R10；R5和R6相同或不同，并且獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基、羥基、C1-5烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、-N(R11)R12、-CO2R13、氰基、硝基、C1-5烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基；或R5和R6一起形成-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-；條件是當(dāng)R5和R6一起形成-CH2-CH2-CH2-CH2-時，則X是羥基；R7是氫或C1-5烷基；R8是氫、C1-5烷基、鹵素、氰基或-CO2R14；R9和R10相同或不同，并且獨(dú)立地是氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基；R11和R12相同或不同，并且獨(dú)立地是氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基；R13是氫或C1-5烷基；R14是氫或C1-5烷基；Ar是芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基是未取代的，或者被一個或多個選自下列基團(tuán)的相同或不同的取代基所取代鹵素、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5烷基亞磺酰基、C1-5烷基磺?；⑶杌?、硝基、羥基、-CO2R15、-C(＝O)R16、-CONR17R18、-OC(＝O)R19、-NR20CO2R21、-S(O)rNR22R23、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基和-N(R24)R25；R15是氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基；R16是氫或C1-5烷基；R17和R18相同或不同，并且獨(dú)立地是氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基；R19是氫或C1-5烷基；R20是氫或C1-5烷基；R21是氫或C1-5烷基；R22和R23相同或不同，并且獨(dú)立地是氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基；R24和R25相同或不同，并且獨(dú)立地是氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基；r是1或2。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的由結(jié)構(gòu)式[I]所表示的四氫吡啶取代的吡咯并嘧啶衍生物、其獨(dú)立的異構(gòu)體、或者其異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、或者其藥學(xué)可接受的鹽和水合物，其中，Y是N；X、m、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6和Ar如權(quán)利要求2所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的由結(jié)構(gòu)式[I]所表示的四氫吡啶取代的吡咯并嘧啶衍生物、其獨(dú)立的異構(gòu)體、或者其異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、或者其藥學(xué)可接受的鹽和水合物，其中，Y是N；X是羥基；m是選自1、2、3、4和5的整數(shù)；n是0；R1和R2是氫；R4，R5，R6和Ar如權(quán)利要求2所定義。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的由結(jié)構(gòu)式[I]所表示的四氫吡啶取代的吡咯并嘧啶衍生物、其獨(dú)立的異構(gòu)體、或者其異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、或者其藥學(xué)可接受的鹽和水合物，其中Y是N；X是羥基；m是選自1、2和3的整數(shù)；n是0；R1和R2是氫；R4是C1-5烷基；R5和R6相同或不同，并且獨(dú)立地是氫或C1-5烷基；Ar是苯基，其中所述的苯基被兩個或三個選自下列基團(tuán)的相同或不同的取代基所取代鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R24)R25，其中R24和R25相同或不同，并且獨(dú)立地是氫或C1-3烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的由結(jié)構(gòu)式[I]所表示的四氫吡啶取代的吡咯并嘧啶衍生物、其獨(dú)立的異構(gòu)體、或者其異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、或者其藥學(xué)可接受的鹽和水合物，其中Y是N；X是氰基；R1、R2和R3是氫；m、n、R4、R5、R6和Ar如權(quán)利要求2所定義；其獨(dú)立的異構(gòu)體或其異構(gòu)體的消旋或非消旋混合物，或其藥學(xué)可接受的鹽類和水合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的由結(jié)構(gòu)式[I]所表示的四氫吡啶取代的吡咯并嘧啶衍生物、其獨(dú)立的異構(gòu)體、或者其異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、或者其藥學(xué)可接受的鹽和水合物，其中Y是N；X是氰基；m是0或1；n是0；R1和R2是氫；R4是C1-5烷基；R5和R6相同或不同，并且獨(dú)立地是氫或C1-5烷基；Ar是苯基，其中所述的苯基被兩個或三個選自下列基團(tuán)的相同或不同的取代基所取代鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R24)R25，其中R24和R25相同或不同，并且獨(dú)立地是氫或C1-3烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的由結(jié)構(gòu)式[I]所表示的四氫吡啶取代的吡咯并嘧啶衍生物、其獨(dú)立的異構(gòu)體、或者其異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、或者其藥學(xué)可接受的鹽和水合物，其中Y是CR8；X是羥基；m、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和Ar如權(quán)利要求2所定義。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的由結(jié)構(gòu)式[I]所表示的四氫吡啶取代的吡咯并嘧啶衍生物、其獨(dú)立的異構(gòu)體、或者其異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、或者其藥學(xué)可接受的鹽和水合物，其中Y是CH；X是羥基；；m是選自1、2、3、4和5的整數(shù)；n是0；R1和R2是氫；R4、R5、R6和Ar如權(quán)利要求2所定義。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的由結(jié)構(gòu)式[I]所表示的四氫吡啶取代的吡咯并嘧啶衍生物、其獨(dú)立的異構(gòu)體、或者其異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、或者其藥學(xué)可接受的鹽和水合物，其中Y是CH；X是羥基；m是選自1、2和3的整數(shù)；n是0；R1和R2是氫；R4是C1-5烷基；R5和R6相同或不同，并且獨(dú)立地是氫或C1-5烷基；Ar是苯基，其中所述的苯基被兩個或三個選自下列基團(tuán)的相同或不同的取代基所取代鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R24)R25，其中R24和R25相同或不同，并且獨(dú)立地是氫或C1-3烷基。
11.一種CRF受體拮抗劑，包括根據(jù)權(quán)利要求1至10中任何一項(xiàng)所述的四氫吡啶取代的吡咯并嘧啶或吡咯并吡啶衍生物、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物作為活性成分。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至10任何一項(xiàng)所述的四氫吡啶取代的吡咯并嘧啶或吡咯并吡啶衍生物、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物在制備CRF受體拮抗劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供一種有效地作為被認(rèn)為與CRF相關(guān)的疾病的治療劑或預(yù)防劑的CRF受體拮抗劑，所述疾病例如抑郁癥、焦慮癥、阿爾茲海姆氏病、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥、進(jìn)食障礙、高血壓、胃腸疾病、藥物依賴、腦梗塞、腦缺血、腦水腫、腦外傷、炎癥、免疫相關(guān)疾病、脫發(fā)、腸易激綜合癥、睡眠障礙、癲癇、皮炎、精神分裂癥、疼痛等等。提供了上式[I]所表示的四氫吡啶取代的吡咯并嘧啶或吡咯并吡啶衍生物，其與CRF受體有很高的親和性，并且有效地拮抗被認(rèn)為與CRF相關(guān)的疾病。
文檔編號C07D221/00GK1972941SQ20058002096
公開日2007年5月30日 申請日期2005年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月25日
發(fā)明者中里篤郎, 大久保武利, 野澤大, L·E·J·肯尼斯, M·F·L·德布魯因 申請人:大正制藥株式會社