專利名稱：新的胺化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供制備如下定義的通式I化合物的新方法。
背景技術(shù)本發(fā)明涉及制備化合物的方法，所述化合物可用于制造用以治療抑郁癥、焦慮以及其它相關(guān)疾病的潛在有效的口服活性5-Ht1b受體拮抗體。這種制備方法的實例如下所示 當該制備方法進行溴代酯的胺化時，存在若干缺陷，從而使得其商業(yè)化生產(chǎn)的可行性受到懷疑。
申請人提供用于制備式I的化合物的方法，所述的方法意外地和令人驚訝地改進了產(chǎn)品產(chǎn)率和反應時間。申請人還提供基本上不含副產(chǎn)品和雜質(zhì)的方法。例如，申請人的用于制備式I化合物的方法在N-甲基哌嗪的存在下沒有呈現(xiàn)出色酮環(huán)(chromone ring)的可逆開環(huán)。另外，使用申請人的方法，所需的哌嗪酸在堿溶液的存在下不會變?yōu)椴幌Ｍ乃衔镄问健?br> 考慮到現(xiàn)有技術(shù)，顯然需要改進的方法來制備通式I的化合物。這種改進可包括例如，提高產(chǎn)品產(chǎn)率、使用更低成本的起始原料、降低能耗、減少合成步驟的數(shù)目、改善規(guī)模擴大的條件等。本發(fā)明的方法和組合物即用于這些目的以及其它重要的需求，例如新的中間體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種制備式I的芳基胺的方法， 其包括在含膦配體的過渡金屬催化劑的存在下，在約120℃～約150℃的溫度下，將雜環(huán)基環(huán)部分(heterocyclyl ring moiety)與芳族化合物(aromaticcompound)、堿和溶劑加熱一段時間以有效得到得到式I的芳基胺化合物，式I中R1選自H、C1-10烷基、鹵素、氨基、甲氧基、乙氧基、氰基或羥基；R2選自H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷基氨基、C1-10烷基-羰基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-10雜環(huán)基-C1-6烷基、C3-6雜芳基、C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6烷基，它們?nèi)芜x被選自H、C1-10烷基、鹵素、氨基、甲氧基、乙氧基、氧代和羥基中的一個或多個基團取代；R3選自H、羥基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷基氨基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-10雜環(huán)基-C1-6烷基、C3-6雜芳基、C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6烷基，它們?nèi)芜x被選自H、C1-0烷基、鹵素、氨基、甲氧基、乙氧基、氧代和羥基中的一個或多個基團取代；R2和R3可形成取代或未取代的5-或10-元芳族環(huán)(aromatic ring)或具有0、1或2個氮原子，0或1個氧原子，0或1個硫原子的雜芳族環(huán)(heteroaromaticring)，當所述的芳族環(huán)或雜芳族環(huán)被取代時，取代基選自H、C1-10烷基、甲氧基-C1-6烷基、氧代、鹵素、氨基、羰基、C1-0烷基-羰基、羥基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲氧基、乙氧基和羥基；Q是雜環(huán)基環(huán)部分，且R4選自H、C1-10烷基、鹵素、氨基、甲氧基、乙氧基和羥基。
在另一個實施方式中，R1獨立地表示H、C1-6烷基和鹵素。在一個更具體的實施方式中，R1獨立地表示H或氟。
在另一個實施方式中，R2選自H、C1-10烷基、C22-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷基氨基、C1-10烷基-羰基。在一個更具體的實施方式中，R2可以是C1-6烷基-羰基。特別地R2可以是甲基羰基。
在另一個實施方式中，R3選自H、羥基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷基氨基、C1-10烷基-羰基。在一個更具體的實施方式中，R3可以是羥基。
在另一個實施方式中，R2和R3可形成取代的或未取代的3，4-二氫-2H-吡喃環(huán)，所述取代基獨立地選自H、鹵素、C1-6烷基、甲氧基、乙氧基、氧代、C1-3烷氧基羰基和羥基羰基。
在另一個實施方式中，R4獨立為H、C1-C6烷基或鹵素。在一個更具體的實施方式中，R2可以是甲基。
在另一個實施方式中，Q選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基或異唑烷基。在一個更具體的實施方式中，Q可以是哌嗪基。
上述方法可在有效得到化合物I的條件下和時間下進行。上述方法中可以使用大量不同的堿、溶劑和催化劑。上述方法進一步包括本領(lǐng)域已知的可以以任意種方式進行的分離、過濾或洗滌化合物的步驟。
在另一個實施方式中，溶劑的沸點約為120～150℃。在一個更具體的實施方式中，溶劑可以是選自苯甲醚或二甲苯的非質(zhì)子溶劑。特別是溶劑可以為苯甲醚。
在一個更具體的實施方式中，上述方法可以在約125℃～約130℃的溫度下，進行1～8小時。
在另一個實施方式中，過渡金屬催化劑可以選自周期表8～10族中的后過渡金屬(late transition metal)。例如，適當?shù)慕饘侔ㄣK、鈀、鐵、鎳、釕和銠。在一個更具體的實施方式中，過渡金屬催化劑可以選自鈀或乙酸鈀的可溶性配合物。特別地過渡金屬催化劑可以選自Pd(dba)3或Pd2(dba)3。更特別地過渡金屬催化劑可以是Pd2(dba)3。
在另一個實施方式中，過渡金屬催化劑可以包括一種或多種影響過渡金屬催化劑的穩(wěn)定性和電子特性的膦配體。該膦可以是單齒膦配體(monodentate phosphine ligand)或雙齒膦配體(bidentate phosphine ligand)。在一個更具體的實施方式中，該膦配體是雙齒膦配體。例如適當?shù)碾p齒膦配體可以選自2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(2，2′-bis(diphenylphosphino)-1，1′-binaphthyl，BINAP)、1，2-雙(二甲基膦基)乙烷、1，2-雙(二乙基膦基)乙烷、1，2-雙(二丙基膦基)乙烷、4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基夾氧雜蒽(4，5-bis(diphenylphosphino)-9，9-dimethylxanthene，xant-phos)、1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)、雙(2-(二苯基膦基)苯基)醚[DPE-phos]、1，2-雙(二異丙基膦基)乙烷、1，2-雙(二丁基-膦基)乙烷、1，2-雙(二環(huán)己基膦基)乙烷、1，3-雙(二環(huán)己基膦基)丙烷、1，3-雙(二異丙基膦基)丙烷、1，4-雙(二異丙基膦基)-丁烷和2，4-雙(二環(huán)己基膦基)戊烷。特別地，該膦配體可以是外消旋的2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(rac-BINAP)。
在另一個實施方式中，堿可以選自醇鹽、堿金屬酰胺(alkali metalamide)、堿金屬雙(三烷基-甲硅烷基)酰胺(alkali metalbis(trialkyl-silyl)amides)、叔胺、堿金屬、堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物。在一個更具體的實施方式中，該堿可以是碳酸銫。
在另一個實施方式中，可以在將催化劑加入到包含溶劑和堿的懸浮液之前，將催化劑溶于溶劑中。
在另一個實施方式中，雜環(huán)基環(huán)部分可以分成6份歷時90分鐘的時間內(nèi)加入到混合物中。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供制備式II化合物的方法 包括
A)在包含膦配體的過渡金屬催化劑的存在下，在約120～約150℃的溫度下，將式VI的化合物 與式VIa的化合物 以及堿和溶劑的混合物加熱一段時間以有效得到式VIb的化合物 以及B)在堿性或酸性條件下，在一定溫度和時間下水解式VIb的化合物，以有效得到式(II)的化合物。
上述制備式II化合物的方法可在有效得到化合物II的條件下和時間下進行。上述方法可以使用大量不同的堿、溶劑和催化劑。上述方法可進一步包括本領(lǐng)域已知的以任意一種方式進行的分離、過濾或洗滌化合物的步驟。
在另一個實施方式中，溶劑的沸點范圍約為120～150℃。在一個更具體的實施方式中，溶劑可以是選自苯甲醚或二甲苯的非質(zhì)子溶劑。特別地，溶劑可以為苯甲醚。
在一個更具體的實施方式中，上述方法可以在約125℃～約130℃的溫度下，進行1～8小時。
在另一個實施方式中，過渡金屬催化劑可以選自周期表8～10族中的后過渡金屬。例如，適當?shù)慕饘侔ㄣK、鈀、鐵、鎳、釕和銠。在一個更具體的實施方式中，過渡金屬催化劑可以選自鈀或乙酸鈀的可溶性配合物。特別地，過渡金屬催化劑可以選自Pd(dba)3或Pd2(dba)3。更特別地過渡金屬催化劑可以是Pd2(dba)3。
在另一個實施方式中，過渡金屬催化劑可以包括一種或多種影響過渡金屬催化劑的穩(wěn)定性和電子特性的膦配體。該膦可以是單齒膦配體或雙齒膦配體。在一個更具體的實施方式中，該膦配體是雙齒膦配體。例如適當?shù)碾p齒膦配體可以選自2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(BINAP)、1，2-雙(二甲基膦基)乙烷、1，2-雙(二乙基膦基)乙烷、1，2-雙(二丙基膦基)乙烷、4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基夾氧雜蒽(xant-phos)、1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dPPf)、雙(2-(二苯基膦基)苯基)醚[DPE-phos]、1，2-雙(二異丙基膦基)乙烷、1，2-雙(二丁基-膦基)乙烷、1，2-雙(二環(huán)己基膦基)乙烷、1，3-雙(二環(huán)己基膦基)丙烷、1，3-雙(二異丙基膦基)丙烷、1，4-雙(二異丙基膦基)-丁烷和2，4-雙(二環(huán)己基膦基)戊烷。特別地，該膦配體可以是外消旋的2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(rac-BINAP)。
在另一個實施方式中，需要包括適當?shù)膲A。例如適當?shù)膲A可以選自醇鹽、堿金屬酰胺、堿金屬雙(三烷基-甲硅烷基)酰胺、叔胺、堿金屬、堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物。在一個更具體的實施方式中，該堿可以是碳酸銫。
在另一個實施方式中，可以在將催化劑加入到包含溶劑和堿的懸浮液之前，將催化劑溶于溶劑中。
在另一個實施方式中，雜環(huán)基環(huán)部分可以分成6份歷時90分鐘的時間內(nèi)加入到混合物中。
在另一個實施方式中，可以在能夠有效得到式II化合物的溫度和時間下，使用氫氧化鈉水溶液進行式VIb的水解。在一個更具體的實施方式中，溫度可以約為45～50℃，時間約為1～6小時。使用氫氧化鈉是為了在適當?shù)臅r標(timescale)和低溫下完全水解，且很少或不會形成多余的水合化合物。在一個更具體的實施方式中，可以使用減量的氫氧化鈉進行水解，例如1.3mol當量。
在另一個實施方式中，可以在一定溫度下加入活性碳一段時間以除去鈀。特別地，可在水解期間，在約45～50℃的溫度下，向混合物中加入碳Norit SX約1～2小時。
在另一個實施方式中，堿性水解式VIb后，可使用濃鹽酸酸化水相。
在另一個實施方式中，可通過合并濃硫酸和水的溶液進行酸性水解。特別地，該混合物可被加熱至約80～100℃的溫度約1～4小時。
在另一個實施方式中，可調(diào)節(jié)pH值。在一個更具體的實施方式中，pH值可調(diào)節(jié)至7左右。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供如上定義的制備式II化合物的方法，包括A)在路易斯酸催化劑的存在下，在一定溫度下，將式Va的化合物 和乙酰氯的混合物加熱一段時間，以有效得到式Vb的化合物 B)在一定溫度下，將式Vb的化合物與草酸二乙酯(ethyl oxalate)混合到醇溶液中一段時間，以有效得到式Vc的化合物 C)在一定溫度下將式Vc的化合物和酸混合物加熱一段時間以有效得到式Vd的化合物 D)在包含膦配體的過渡金屬催化劑的存在下，在一定溫度下將式Vd的化合物和式VIa的化合物 與堿和溶劑的混合物加熱一段時間以有效得到式VIb的化合物 以及B)在堿性或酸性條件下，在一定溫度和時間下水解式VIb的化合物，以有效得到式(II)的化合物。
如果需要的話，制備式II化合物的方法可以使用大量不同的堿、溶劑和催化劑。在另一個實施方式中，該方法進一步包括本領(lǐng)域已知的以任意一種方式進行的分離、過濾或洗滌化合物的步驟。
在另一個實施方式中，在一定溫度和時間下加熱式Va的化合物、乙酰氯和催化劑，以有效得到化合物Vb。在一個更具體的實施方式中，可以在約130℃～約135℃的溫度下加熱式Va的化合物、乙酰氯和催化劑約1～2小時。
在另一個實施方式中，適當?shù)穆芬姿顾岽呋瘎┌然X、四氯化鋯、四氯化溴、HF和磷酸、HF。在一個更具體的實施方式中，路易斯酸催化劑可選自氯化鋁或四氯化鋯。特別地，路易斯酸催化劑可是為氯化鋁。在一個更具體的實施方式中，可以分兩份加入催化劑。
在另一個實施方式中，可調(diào)節(jié)pH值。在一個更具體的實施方式中，pH值可調(diào)節(jié)至7左右。
在另一個實施方式中，可以在能夠有效得到化合物Vc的溫度和時間下將式Vb化合物與草酸二乙酯合并到醇溶液中。在一個更具體的實施方式中，反應溫度約為55～60℃，時間約為1～2小時。
在另一個實施方式中，醇溶液包含醇鈉的無水醇溶液。例如，適當?shù)拇尖c包括甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉和叔丁醇鈉。例如適當?shù)臒o水醇包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丁醇和叔丁醇。特別地，醇溶液包含乙醇鈉的無水醇溶液。
在另一個實施方式中，可以在一定溫度下反應式Vc的化合物和酸混合物一段時間得到化合物II。在一個更具體的實施方式中，可在約70～80℃的溫度下進行反應約1～2小時。
在另一個實施方式中，酸混合物可以是乙酸和鹽酸的混合物。
在另一個實施方式中，D可以在包含溶劑的溶液中進行。在另一個實施方式中，該溶劑的沸點約為120～150℃。在一個更具體的實施方式中，溶劑可以是選自苯甲醚或二甲苯的非質(zhì)子溶劑。特別是溶劑可以為苯甲醚。
在一個更具體的實施方式中，D可以在約125～130℃的溫度下，進行1～8小時。
在另一個實施方式中，過渡金屬催化劑可以選自周期表8～10族中的后過渡金屬。例如，適當?shù)慕饘侔ㄣK、鈀、鐵、鎳、釕和銠。在一個更具體的實施方式中，過渡金屬催化劑可以選自鈀或乙酸鈀的可溶性配合物。特別地，過渡金屬催化劑可以選自Pd(dba)3或Pd2(dba)3。更特別地過渡金屬催化劑可以是Pd2(dba)3。
在另一個實施方式中，過渡金屬催化劑可以包括一種或多種影響過渡金屬催化劑的穩(wěn)定性和電子特性的膦配體。該膦可以是單齒膦配體或雙齒膦配體。在一個更具體的實施方式中，該膦配體是雙齒膦配體。例如，適當?shù)碾p齒膦配體可以選自2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(BINAP)、1，2-雙(二甲基膦基)乙烷、1，2-雙(二乙基膦基)乙烷、1，2-雙(二丙基膦基)乙烷、4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基夾氧雜蒽(xant-phos)、1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)、雙(2-(二苯基膦基)苯基)醚[DPE-phos]、1，2-雙(二異丙基膦基)乙烷、1，2-雙(二丁基-膦基)乙烷、1，2-雙(二環(huán)己基膦基)乙烷、1，3-雙(二環(huán)己基膦基)丙烷、1，3-雙(二異丙基膦基)丙烷、1，4-雙(二異丙基膦基)-丁烷和2，4-雙(二環(huán)己基膦基)戊烷。特別地，該膦配體可以是外消旋的2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(rac-BINAP)。
在另一個實施方式中，D中需要包括適當?shù)膲A。適當?shù)膲A可以選自醇鹽、堿金屬酰胺、堿金屬雙(三烷基-甲硅烷基)酰胺、叔胺、堿金屬、堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物。在一個更具體的實施方式中，該堿可以是碳酸銫。
在另一個實施方式中，在步驟D中，可以在將催化劑加入到包含溶劑和堿的懸浮液之前，將催化劑溶于溶劑中。
在另一個實施方式中，雜環(huán)基環(huán)部分可以分成6份歷時90分鐘的時間內(nèi)加入到混合物中。
在另一個實施方式中，可以在能夠有效得到式II化合物的溫度和時間下，使用氫氧化鈉水溶液進行式VIb的水解。在一個更具體的實施方式中，溫度可以約為45～50℃，時間約為1～6小時。使用氫氧化鈉是為了在適當?shù)臅r標和低溫下完全水解，且很少或不會形成多余的水合化合物。在一個更具體的實施方式中，可以使用減量的氫氧化鈉進行水解，例如1.3mol當量。
在另一個實施方式中，可以在一定溫度下加入活性碳一段時間以除去鈀。特別地，在水解期間，在約45～50℃的溫度下，向混合物中加入碳NoritSX約1～2小時。
在另一個實施方式中，堿性水解式VIb后，可使用濃鹽酸酸化水相。
在另一個實施方式中，可通過混合濃硫酸和水的溶液進行酸性水解。特別地，該混合物可加熱至溫度約80～100℃，時間約1～4小時。
在另一個實施方式中，可調(diào)節(jié)pH值。在一個更具體的實施方式中，pH值可調(diào)節(jié)至7左右。
最后，在另一個實施方式中，本發(fā)明提供如下定義的式(IV)的化合物 上述化合物中R1獨立為H、C1-C6烷基或鹵素。在一個更具體的實施方式中，R1獨立為氫或氟。
上述化合物中Q為雜環(huán)基環(huán)部分。在另一個實施方式中，Q選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基或異唑烷基。在一個更具體的實施方式中，Q是哌嗪基。
上述化合物中R4選自H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、羥基、甲氧基、芳基或雜環(huán)基。在另一個實施方式中，R2獨立為H或C1-C4烷基。在一個更具體的實施方式中，R2是甲基。
本說明書中除非另外說明，用于本說明書的命名法一般遵循Nomenclature of Organic Chemistry，Sections A，B，C，D，E，F(xiàn)和H，PergamonPress，Oxford，1979中說明的實例和規(guī)則，在此引入其示例的化學結(jié)構(gòu)名稱和命名化學結(jié)構(gòu)的規(guī)則作為參考。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“烷基”是指含約1～12個碳原子的一價直鍵或支鍵烴基團。除非另作說明，“烷基”通常包括飽和烷基和不飽和烷基。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“亞烷基”是指含約1～12個碳原子的二價直鍵或支鍵烴基團，其用于將兩個結(jié)構(gòu)連接在一起。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“烯基”是指含有至少一個碳-碳雙鍵且包含至少2個至多約12個碳原子的一價直鍵或支鍵烴基團。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“炔基”是指含有至少一個碳-碳三鍵且包含至少2個至多約12個碳原子的一價直鍵或支鍵烴基團。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指包含至少3個至多約12個碳原子的一價含環(huán)烴基。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“環(huán)烯基”是指具有至少一個碳-碳雙鍵且包含至少3個至多約12個碳原子的一價含環(huán)烴基。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“環(huán)炔基”是指具有至少一個碳-碳三鍵且包含約7個至多約12個碳原子的一價含環(huán)烴基。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“芳基”是指具有一個或多個多不飽和的碳環(huán)的烴基，該碳環(huán)具有芳香性(例如4n+2個離域電子)且包含5至多約14個碳原子，其中所述基團位于芳環(huán)的碳上。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“雜芳族基團”是指具有一個或多個多原子價的雜原子作為環(huán)結(jié)構(gòu)一部分，且環(huán)中包括至少3至多約20個碳原子的含環(huán)的結(jié)構(gòu)或分子，所述雜原子獨立地選自N、O、P和S，其中含環(huán)的結(jié)構(gòu)或分子具有芳香性(例如4n+2個離域電子)。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“雜環(huán)基團(heterocyclicgroup)”、“雜環(huán)殘基(heterocyclic moiety)”、“雜環(huán)基(heterocyclic)”、“雜環(huán)(heterocyclo)”是指除去雜環(huán)的一個或多個氫得到的基團。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“雜環(huán)”是指具有一個或多個多原子價的雜原子作為環(huán)結(jié)構(gòu)一部分，且環(huán)中包括至少3至多約20個碳原子的含環(huán)的結(jié)構(gòu)或分子，所述雜原子獨立地選自N、O、P和S。雜環(huán)可以是飽和或不飽和的，其包含一個或多個雙鍵且可以包含多個環(huán)。當雜環(huán)包含多個環(huán)時，這些環(huán)可以是稠合的或未稠合的。稠環(huán)一般指至少兩個環(huán)共享其相鄰之間的兩個碳原子。雜環(huán)可以具有芳香性或不具有芳香性。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“雜環(huán)基(heterocyclyl)”是指從雜環(huán)的環(huán)上碳原子除去至少一個氫得到的基團。
雜環(huán)基包括，例如單環(huán)雜環(huán)基，例如氮丙啶基(aziridinyl)、環(huán)氧乙烷基、硫雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基(azetidinyl)、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基(thietanyl)、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊環(huán)基、環(huán)丁砜基、2，3-二氫呋喃基、2，5-二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡喃基、噻喃基、2，3-二氫吡喃基、四氫吡喃基、1，4-二氫吡啶基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基、1，3-二氧雜環(huán)己烷基、二氧雜環(huán)己烷基(dioxanyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜?；?2，3，4，7-tetrahydro-1H-azepinyl)、高哌嗪基(homopiperazinyl)、1，3-二氧雜環(huán)庚烷基(1，3-dioxepanyl)、4，7-二氫-1，3-二氧雜?；?4，7-dihydro-1，3-dioxepinyl)和氧雜環(huán)庚烷基(hexamethyleneoxidyl)。
此外，雜環(huán)基包括芳族雜環(huán)基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、異噻唑基、異唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-二唑基。
此外，雜環(huán)基包括多環(huán)雜環(huán)基(包括芳香性或非芳香性的)，例如吲哚基、二氫吲哚基(indolinyl)、異二氫吲哚基(isoindolinyl)、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、1，4-苯并二烷基、香豆素基(coumarinyl)、二氫香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、色烯基、色滿基(chromanyl)、異色滿基(isochromanyl)、呫噸基(xanthenyl)、吩噻噁基(phenoxathiinyl)、噻蒽基、吲嗪基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、菲啶基、萘嵌間二氮雜苯基(perimidinyl)、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、1，2-苯并異唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黃嘌呤基(thioxanthinyl)、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯烷士定基(pyrolizidinyl)和喹諾里西定基(quinolizidinyl)。
除了上述多環(huán)雜環(huán)基以外，雜環(huán)基包括多環(huán)雜環(huán)基，其中在兩個或多個環(huán)之間的稠合環(huán)包括不止一個被兩個環(huán)公用的鍵和不止兩個被兩個環(huán)公用的原子。這種橋連雜環(huán)的實例包括奎寧環(huán)基(quinuclidinyl)、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基和7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“烷氧基”是指通式為-O-R的基團，其中-R選自烴基。烷氧基實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、環(huán)丙基甲氧基、烯丙氧基、炔丙氧基。
鹵素包括氟、溴、溴和碘。
當?shù)谝换鶊F、結(jié)構(gòu)或原子“直接連接”至第二基團、結(jié)構(gòu)或原子時，第一基團、結(jié)構(gòu)或原子的至少一個原子與第二基團、結(jié)構(gòu)或原子的至少一個原子形成化學鍵。
應當了解，“取代”和“被取代”包括如下隱含的前提，即，這種取代與被取代的原子和取代基的所允許的價鍵一致，并且該取代得到穩(wěn)定的化合物，例如不會通過重排、環(huán)化、消除等自發(fā)地發(fā)生轉(zhuǎn)化。
本文中所使用的“取代”包括有機化合物所有允許的取代基。廣義上講，所允許的取代基包括有機化合物的非環(huán)狀(acyclic)和環(huán)狀(cyclic)、直鏈和支鏈的碳環(huán)基和雜環(huán)基，芳族和非芳族取代基。示例性的取代基定義如上。對于適宜的有機化合物，所述可允許取代基可以是一個或多個，以及相同的或不同的。對本發(fā)明來說，雜原子例如氮，可以有氫取代基和/或本文描述的滿足所述雜原子化合價的任何允許的有機化合物的取代基。本發(fā)明并非意圖以任何方式受限于有機化合物的可允許取代基。
“飽和的碳”是指連接結(jié)構(gòu)、分子或基團中碳原子的所有鍵均為單鍵。即，沒有雙鍵和三鍵連接這些碳原子，且這些碳原子通常采取sp3原子軌道雜化。
“不飽和的碳”是指連接結(jié)構(gòu)、分子或基團中碳原子的鍵至少一個不是單鍵的碳原子。即，至少一個雙鍵和三鍵連接這些碳原子，且這些碳原子通常采取sp或sp2原子軌道雜化。
整個說明書中所描述的步驟和合成法可以在任何適當?shù)娜軇┲羞M行。通常，適當?shù)娜軇樵诜磻M行的溫度下(即從溶劑凝固點(freezing point)至溶劑沸點的溫度范圍內(nèi))與起始原料(反應物)、中間體或產(chǎn)物基本上非反應性的溶劑。給定的反應可以在一種溶劑或者多種溶劑的混合物中進行。取決于特殊的反應，用于反應后特處理(work-up)的適當溶劑可以選自已知的質(zhì)子溶劑或非質(zhì)子溶劑。
質(zhì)子溶劑，包括例如水和醇，例如甲醇、乙醇、丙醇(包括正丙醇和異丙醇)、丁醇(包括1-丁醇、2-丁醇、異丁醇和叔丁醇)、取代乙醇(包括2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2，2，2-三氟乙醇、2-甲氧基乙醇和2-乙氧基乙醇)、多元醇(包括乙二醇和二甘醇)、戊醇(包括1-、2-或3-戊醇、新戊醇、和叔戊醇)、醚(包括一甲基醚和二甘醇乙醚)、環(huán)醇(包括環(huán)己醇)、芳香醇(包括苯甲醇和苯酚)和甘油為列舉的實例。
非質(zhì)子溶劑包括，例如烴溶劑和其鹵化衍生物，例如環(huán)己烷、戊烷、甲苯、苯、環(huán)庚烷、甲基環(huán)己烷、乙基苯、間-、鄰-或?qū)Χ妆?、辛烷、茚滿(indane)、壬烷等。非質(zhì)子溶劑還進一步包括醚，例如乙醚、二甲氧基甲烷、四氫呋喃(THF)、1，3-二氧雜環(huán)己烷、1，4-二氧雜環(huán)己烷、呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二異丙醚、苯甲醚或叔丁基甲醚。其它非質(zhì)子溶劑包括，例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N-甲基-吡咯烷酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈(MECN)、二甲亞砜(DMSO)、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲脂、六氯丙酮、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、叔丁乙酸酯、環(huán)丁砜、N，N-二甲基丙酰胺、硝基甲烷、硝基苯和六甲基磷酰胺(hexamethylphosphoramide)。
本發(fā)明提供的方法可以產(chǎn)生40～50％、40～60％，尤其是＞60％的產(chǎn)率。反應時間還可以為大約6～7小時。本發(fā)明提供的方法可以產(chǎn)生基本上不含副產(chǎn)品和雜質(zhì)的式I化合物。更特別地，式I化合物可以有＜2％的總有機雜質(zhì)。本發(fā)明提供的方法還提供在N-甲基哌嗪的存在下沒有呈現(xiàn)出色酮環(huán)的可逆開環(huán)的式I化合物。此外，使用本申請方法所需的哌嗪酸在堿溶液的存在下不沒有轉(zhuǎn)變?yōu)椴幌Ｍ乃衔镄问健８貏e地，根據(jù)本發(fā)明方法制備的產(chǎn)物，例如提供＜3％，更特別是＜2％的式I化合物水合物形式。
下列實施例僅用于說明本發(fā)明，而并不試圖限制這里所述的任何權(quán)利要求的范圍。
實施例1-(3-溴-5-氟-2-羥苯基)乙酮的制備在50～55℃下將2-溴-4-氟苯酚(64.0kg，1.00mol當量)和乙酰氯(62.5kg，2.39mol當量)的混合物攪拌并加熱1小時。通過蒸餾除去過量的乙酰氯(10.8kg)，殘渣冷卻至25～30℃然后用二氯甲烷(120L)稀釋。進一步冷卻混合物至10～15℃，分兩份加入氯化鋁(51.0kg，1.15mol當量)。通過蒸餾除去二氯甲烷(80L)，在此期間加熱混合物至130～135℃歷時1小時?；旌衔镌?30～135℃下保持1小時，用二甲苯(250L)稀釋并冷卻至10～15℃。將反應混合物加入30％w/w鹽酸(25L)/水(500L)中。分離層，并用10％w/w氫氧化鈉溶液(300L)萃取該有機相。冷卻含水萃取物至10～15℃，用30％w/w鹽酸(55.0kg)調(diào)節(jié)pH值為6.8～7.2。濾出固體，用水(60L)洗滌，然后用石油醚(100L)洗滌，并在55～60℃真空中干燥。1-(3-溴-5-氟-2-羥苯基)乙酮產(chǎn)量為46.0kg(60％)。
8-溴-6-氟-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸乙酯的制備在60℃下，將1-(3-溴-5-氟-2-羥苯基)乙酮(46.0kg，1.00mol當量)和草酸二乙酯(172.0kg，6.00mol當量)的混合物加入乙醇鈉(66.8kg，4.9mol當量)的無水乙醇溶液(250L)中。在55～60℃下攪拌混合物1小時，并通過蒸餾出去乙醇。用水(300L)稀釋剩余混合物并通過過濾分離沉淀固體。在70～80℃下，加熱該固體與乙酸(210L)和30w/w鹽酸(55.5L)的混合物2小時。冷卻至25℃后，用水(150L和100L)稀釋，然后用12％w/w碳酸氫鈉溶液(50L)稀釋，最后用甲醇(100L)稀釋，然后在70℃真空中干燥。8-溴-6-氟-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸乙酯產(chǎn)量為38.6kg(63％)。
6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸的制備(堿性水解)通過用丙酮沖洗反應器，并在真空下加熱至110℃，小心干燥胺化階段所需的反應器；然后在部分回流下用苯甲醚沖洗。在所有加料操作期間，通過用氮氣加壓反應器(兩次循環(huán))，然后排空并用氮氣釋放真空(兩次循環(huán))，從而保持惰性環(huán)境。將三(雙亞芐基丙酮)二鈀(2.25kg，0.02mol當量)、rac-BINAP(3.06kg，0.04mol當量)和苯甲醚(135L)的混合物調(diào)節(jié)至25℃，然后在25℃下加入到攪拌的碳酸銫(56.0kg，1.40mol當量)的苯甲醚(230L)懸浮液中，隨后使用苯甲醚(19.5L)連續(xù)沖洗。加熱混合物至125℃。將保持在45℃的8-溴-6-氟-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸乙酯(38.7kg，1.00mol當量)和N-甲基哌嗪(13.5kg，1.10mol當量)的苯甲醚(154L)溶液分成6份，歷時90分鐘加入被加熱的混合催化劑中；隨后使用苯甲醚(38.4L)連續(xù)沖洗。將該生成的混合物在125℃下再保持6.5小時，然后冷卻至45℃并用水(233L)稀釋。加入47％w/w氫氧化鈉溶液(13.6kg，1.30mol當量)，并在45℃再次下攪拌混合物2小時，然后冷卻至25℃并通過酸化的Haborlite 800過濾器(Haborlite 800 filter acid)過濾。濾餅用水(39L)和苯甲醚(50L)洗滌。待濾液澄清之后，分離水層并用四氫呋喃(77L)和甲醇(77L)稀釋。在20℃下用濃鹽酸(38.7kg，3.20mol當量)酸化該溶液。濾出沉淀的固體，用四氫呋喃(58L)、甲醇(58L)和水(58L)的混合物洗滌，然后用甲醇(50L)洗滌并在40℃下、氮氣流中干燥得到6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸。三批產(chǎn)物的平均重量為23.9kg(濃度校正)，總產(chǎn)率64％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，CF3CO2H)δ2.94(s，3H)，3.20(t，J＝12.0Hz，2H)，3.32(t，J＝11.1Hz，2H)，3.62(d，J＝12.0Hz，2H)，3.90(d，J＝13.0Hz，2H)，6.93(S，1H)，7.31(dd，J＝8.0，3.0Hz，1H)，7.38(DD，J＝10.4，3.0Hz，1H)。
(酸性水解)小心干燥胺化階段所需的反應器并在氮氣氛中進行處理。向三(雙亞芐基丙酮)二鈀(1.16g，0.02mol當量)、rac-BINAP(1.58g，0.04mol當量)和苯甲醚(200L)的混合物中加入碳酸銫(28.95g，1.40mol當量)。加熱混合物至125℃，將保持在45℃的8-溴-6-氟-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸乙酯(20.0g，1.00mol當量)和N-甲基哌嗪(6.99kg，1.10mol當量)的苯甲醚(90L)溶液分成6份，歷時90分鐘加入；隨后加入苯甲醚(10L)連續(xù)沖洗。將該生成的混合物在125℃下再保持3小時，然后冷卻至75℃并用水(200L)稀釋。在75℃下加入濃硫酸(55.4g，8.8mol當量)的水(100mL)溶液，并在96℃下加熱混合物4小時。冷卻混合物至75℃，分離層。向熱水層加入苯甲醚(100mL)和47％w/w氫氧化鈉溶液(37.75g，6.99mol當量)，并冷卻混合物至20℃。通過加入47％w/w氫氧化鈉溶液(39.26g，7.29mol當量)調(diào)節(jié)pH值為7，濾出該沉淀的固體，并用四氫呋喃(30mL)和甲醇(30mL)的混合物洗滌，然后在40℃真空中干燥。所得的6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸產(chǎn)量為14.2g(73％)。
1-[5-氟-2-羥基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙酮的制備胺化階段所需的反應器小心干燥并在氮氣氛中進行處理。向三(雙亞芐基丙酮)二鈀(1.16g，0.02mol當量)、rac-BINAP(1.58g，0.04mol當量)和苯甲醚(200L)的混合物中加入碳酸銫(28.95g，1.40mol當量)。加熱混合物至125℃，將保持再45℃的8-溴-6-氟-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸乙酯(20.0g，1.00mol當量)和N-甲基哌嗪(6.99kg，1.10mol當量)的苯甲醚(90L)溶液分成6份，歷時90分鐘加入；隨后加入苯甲醚(10L)連續(xù)沖洗。將該生成的混合物在125℃下再保持3小時，然后冷卻至20℃并用水(120L)稀釋。加入47％w/w氫氧化鈉溶液(11.88g，2.20mol當量)并在20℃下攪拌混合物0.75小時。待濾液澄清之后，分離水層并通過硅藻土過濾。向濾液中加入四氫呋喃(30mL)和甲醇(30mL)并調(diào)節(jié)pH值為7。濾出固體哌嗪酸，母液凍干得到橙棕色固體。這些固體經(jīng)過在二氧化硅上進行層析(乙腈/甲醇10/00至9/1)，得到1-[5-氟-2-羥基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙酮(0.72g，5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.54(s，3H)，2.61(s，3H)，2.89(br s，4H)，3.30(br s，4H)，6.84(dd，J＝3，10Hz，1H)，7.07(dd，J＝3，8.5Hz，1H)。
權(quán)利要求
1.一種制備式I的芳基胺的方法， 包括在含膦配體的過渡金屬催化劑的存在下，在約120℃～150℃下，將雜環(huán)基環(huán)部分與芳族化合物、堿和溶劑加熱一段時間，以有效得到得到式I的芳基胺化合物，式I中R1選自H、C1-10烷基、鹵素、氨基、甲氧基、乙氧基或羥基；R2選自H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷基氨基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-10雜環(huán)基-C1-6烷基、C3-5雜芳基、C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6烷基，其中所述用于定義R2的H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷基氨基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-10雜環(huán)基-C1-6烷基、C3-5雜芳基、C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6烷基任選被選自H、C1-10烷基、鹵素、氨基、甲氧基、乙氧基、氧代和羥基中的一個或多個基團取代；R3選自H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷基氨基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-10雜環(huán)基-C1-6烷基、C3-5雜芳基、C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6烷基，其中所述用于定義R3的H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷基氨基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-6烷基、C4-8環(huán)烯基、C4-8環(huán)烯基-C1-6烷基、C3-10雜環(huán)基-C1-6烷基、C3-5雜芳基、C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6烷基任選被選自H、C1-10烷基、鹵素、氨基、甲氧基、乙氧基、氧代和羥基中的一個或多個基團取代；R2和R3可形成取代或未取代的5-或10-元芳族環(huán)或具有0、1、2或3個氮原子，0或1個氧原子，0或1個硫原子的雜芳族環(huán)，其中當所述的芳族環(huán)或雜芳族環(huán)被取代時，所述取代基選自C1-10烷基、氧、氧代、鹵素、氨基、羰基、羥基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲氧基、甲氧基-C1-6烷基、乙氧基和羥基；R4選自H、C1-10烷基、鹵素、氨基、甲氧基、乙氧基和羥基。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中R1獨立地為氫或氟。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中R2為甲基羰基。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中R3為羥基。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中R4為甲基。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中Q為哌嗪基。
7.權(quán)利要求1所述的方法，其中R2和R3形成任選取代的3，4-二氫-2H-吡喃環(huán)，所述取代基獨立地選自H、氧代、C1-3烷氧基羰基和羥基羰基。
8.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的堿為碳酸銫。
9.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的溶劑為苯甲醚。
10.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的溶劑為二甲苯。
11.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的過渡金屬催化劑選自鈀或乙酸鈀。
12.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的過渡金屬催化劑為Pd2(dba)3。
13.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的膦配體為外消旋的2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(rac-BINAP)。
14.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的加熱溫度位于約125℃～約130℃之間。
15.一種制備式II的化合物的方法， 包括A)在包含膦配體的過渡金屬催化劑的存在下，在約120～約150℃的溫度下，將式VI的化合物、 與式VIa的化合物、 以及堿和溶劑的混合物加熱一段時間，以有效得到式VIb的化合物 以及B)在堿性或酸性條件下，在一定溫度和時間下水解式VIb的化合物，以有效得到式(II)的化合物。
16.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的堿為碳酸銫。
17.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的溶劑為苯甲醚。
18.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的溶劑為二甲苯。
19.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的過渡金屬催化劑選自鈀或乙酸鈀。
20.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的過渡金屬催化劑為Pd2(dba)3。
21.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的膦配體為外消旋的2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(rac-BINAP)。
22.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的加熱溫度位于約125℃～約130℃之間。
23.一種制備式II的化合物的方法，包括A)在路易斯酸催化劑的存在下，在一定溫度下，將式Va的化合物 和乙酰氯的混合物加熱一段時間，以有效得到式Vb的化合物 B)在一定溫度下，將式Vb的化合物與草酸二乙酯與醇溶液混合一段時間，以有效得到式Vc的化合物 C)在一定溫度下將式Vc的化合物和酸混合物加熱一段時間以有效得到式II的化合物 D)在包含雙齒膦配體的過渡金屬催化劑的存在下，在約120～約150℃的溫度下，將式II的化合物、與式VIa的化合物 以及堿和溶劑的混合物加熱一段時間，以有效得到式VIb的化合物 B)在堿性或酸性條件下，在一定溫度和時間下水解式VIb的化合物，以有效得到式(II)的化合物。
24.權(quán)利要求23所述的方法，其中所述的路易斯酸催化劑為氯化鋁。
25.權(quán)利要求23所述的方法，其中所述的路易斯酸催化劑為四氯化鋯。
26.權(quán)利要求23所述的方法，其中所述的醇溶液為乙醇鈉的無水乙醇溶液。
27.權(quán)利要求23所述的方法，其中所述的酸混合物為乙酸和鹽酸的混合物。
28.權(quán)利要求23所述的方法，其中所述的堿為碳酸銫。
29.權(quán)利要求23所述的方法，其中所述的溶劑為苯甲醚。
30.權(quán)利要求23所述的方法，其中所述的溶劑為二甲苯。
31.權(quán)利要求23所述的方法，其中所述的過渡金屬催化劑選自鈀或乙酸鈀。
32.權(quán)利要求23所述的方法，其中所述的過渡金屬催化劑為Pd2(dba)3。
33.權(quán)利要求23所述的方法，其中所述的膦配體為外消旋的2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(rac-BINAP)。
34.權(quán)利要求23所述的方法，其中所述的加熱溫度位于約125～130℃之間。
35.一種式(IV)的化合物 其中R1選自H、C1-C6烷基、鹵素、羥基、甲氧基或氰基；Q選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基或異唑烷基，以及R4選自H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、羥基、甲氧基、芳基或雜環(huán)基。
36.權(quán)利要求35的化合物，其中R1獨立為氫或氟。
37.權(quán)利要求35的化合物，其中Q是哌嗪基。
38.權(quán)利要求35的化合物，其中R4獨立為H或C1-C4烷基。
39.權(quán)利要求35的化合物，其中R4是甲基。
全文摘要
本發(fā)明披露制備中間體的新方法，所述中間體可以用于制造用以治療抑郁癥、焦慮以及其它相關(guān)疾病的潛在有效的口服活性5－Ht
文檔編號C07D405/04GK1956967SQ200580016586
公開日2007年5月2日 申請日期2005年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月23日
發(fā)明者莫勞德·德凱恩, 阿利森·諾頓, 安妮·奧基爾尼－麥克馬倫, 格雷厄姆·魯濱遜 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司