專利名稱：四氫咔唑類及衍生物的制作方法
肝臟-X-受體(LXRs)是核激素受體超家族的成員。LXRs受內(nèi)源氧甾醇類激活并且調(diào)節(jié)控制多條代謝途徑的基因的轉(zhuǎn)錄。已經(jīng)描述了兩種亞型，LXRα和LXRβ(Willy等，Genes Dev.1995，91033-45；Song等，Proc NatlAcad Sci USA.1994，9110809-13~.)。LXRβ被遍在表達，而LXRα主要在膽甾醇代謝組織如肝臟、脂肪、腸和巨噬細胞中表達。LXRs調(diào)節(jié)多種多樣的生理反應(yīng)，包括調(diào)節(jié)膽甾醇吸收、膽甾醇消除(膽汁酸合成)和膽甾醇從外周組織通過血漿脂蛋白向肝臟的轉(zhuǎn)運。LXRs還參與葡萄糖代謝，腦內(nèi)的膽甾醇代謝，細胞分化，和炎癥。
目前，接近半數(shù)患有冠心病的所有患者具有低濃度的血漿高密度脂蛋白膽甾醇(HDL-C)。HDL的防動脈粥樣硬化功能(atheroprotective function)是大約在25年前被首次強調(diào)的，并且刺激了影響HDL-C水平的遺傳和環(huán)境因子的探索(Miller NE.，Lipids 1978，13914-9)。HDL的保護作用來自其在稱作反向膽甾醇轉(zhuǎn)運過程中所起的作用。HDL介導(dǎo)了從外周組織，包括動脈壁的動脈粥樣硬化病灶中的巨噬細胞泡沫細胞，清除膽甾醇。HDL然后將其膽甾醇傳遞給肝和甾醇代謝器官，用以轉(zhuǎn)化成膽汁并排出。研究已經(jīng)顯示HDL-C水平是獨立于低密度脂蛋白膽甾醇(LDL-C)水平的冠心病風(fēng)險的前兆(Gordon等，Am J Med.1977，62707-14)。
目前，在HDL-C小于35mg/dl的20歲及20歲以上美國人中經(jīng)過年齡調(diào)整過的估計發(fā)病率為16％(男性)和5.7％(女性)。通過各種制劑形式的煙酸治療實現(xiàn)了HDL-C相當(dāng)大的提高。但是，其相當(dāng)大的不利副作用限制了該方法的治療潛力。
已經(jīng)觀察到，在美國的一千四百萬確診的2型糖尿病患者中，多達90％超重或者肥胖，并且高比例的2型糖尿病患者脂蛋白濃度異常。研究已經(jīng)表明，總膽固醇＞240mg/dl的發(fā)病率在男性糖尿病患者中為37％，女性為44％。男性和女性糖尿病患者中LDL-C＞160mg/dl的各自的比率分別為31％和44％，而HDL-C＜35mg/dl是分別為28％和11％。糖尿病是患者控制血液中葡萄糖水平的能力因為對胰島素作用的響應(yīng)被部分削弱而降低的疾病。II型糖尿病(T2D)也稱作非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，在發(fā)達國家有80-90％的所有糖尿病患者受其折磨。在T2D中，Langerhans胰島持續(xù)產(chǎn)生胰島素。但是，胰島素作用的靶器官，主要是肌肉、肝和脂肪組織，卻對胰島素刺激表現(xiàn)出深度抗性。機體通過產(chǎn)生非生理性的高水平胰島素持續(xù)進行補償，但是由于胰腺胰島素生產(chǎn)能力的耗盡和喪失，胰島素水平在疾病的晚期最終降低。因此，T2D是和多種并發(fā)癥(co-morbidities)相關(guān)的心血管-代謝綜合征，所述并發(fā)癥包括胰島素抗性、異常脂肪血癥、高血壓、內(nèi)皮功能障礙和炎性動脈粥樣硬化。
目前，一線的異常脂肪血癥和糖尿病治療通常包括低脂肪和低葡萄糖飲食、鍛煉和減輕體重。但是，順應(yīng)性可能是溫和的，并且隨著疾病的進展，多種代謝缺陷的治療變得必需起來，所用藥物例如，用于異常脂肪血癥的脂類調(diào)節(jié)劑，如statins和fibrate，以及降血糖藥，例如磺酰脲類，二甲雙胍，或用于胰島素抗性的PPARγ-激動劑噻唑烷二酮(TZD)類的胰島素敏化劑。最近研究提供證據(jù)表明，LXRs的調(diào)節(jié)劑將導(dǎo)致具有增強治療潛力的化合物，因此，LXRs的調(diào)節(jié)劑將改善血漿脂質(zhì)分布，和提高HDL-C水平(Lund等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2003，231169-77)。還已知LXRs控制膽甾醇從動脈粥樣硬化病灶中的巨噬細胞泡沫細胞的流出，并且LXRs的激動劑已經(jīng)顯示是防動脈粥樣硬化的(Joseph和Tontonoz，Curr.Opin.Pharmacol.2003，3192-7)。因此，LXRs的調(diào)節(jié)劑是動脈粥樣硬化病的有效治療，動脈粥樣硬化病構(gòu)成心血管發(fā)病和中風(fēng)以及心臟病發(fā)病的基礎(chǔ)。最近的研究還提示，除了它在防動脈粥樣硬化中的作用以外，還存在獨立的LXR介導(dǎo)的對胰島素-敏化的作用(Cao等，J Biol Chem.2003，2781131-6)。因此，與現(xiàn)有治療相比，除了對糖尿病的另外效果以外，LXR調(diào)節(jié)劑還能夠顯示對HDL-升高的優(yōu)越的治療功效和防動脈粥樣硬化。
本發(fā)明涉及新的肝臟-X-受體調(diào)節(jié)劑，它們的制備和它們作為藥物的應(yīng)用。特別是，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，
其中n是選自0至3的整數(shù)；R1獨立地選自由下列各項組成的組鹵素，-CN，-NO2，-SO2Me，低級烷基，三氟甲氧基，-OR11，哌啶基，吡咯烷基，和-N(R11)(R11)，其中R11獨立地選自低級烷基和H，X1、X2、X3和X4獨立地選自氮和碳，條件是X1、X2、X3和X4中不多于兩個可以同時是氮，并且當(dāng)X1、X2、X3和X4中的兩個是氮時，n是0，1，或2；k是0至1的整數(shù)；R2是H；R3是H，烷基，或鹵素；R4是芳基，雜芳基，烷基芳基或烷基雜芳基，其全部任選地被一個至五個獨立地選自由下列各項組成的組的取代基取代鹵素，烷基，-OR41，低級炔基，和NR42R43，其中R41是低級烷基或-H，R42和R43彼此獨立地是氫或烷基，或NR42R43是哌啶基或吡咯烷基，或R4是烷基；R5是選自由下列各項組成的組 所述芳基和雜芳基任選地在一個或多個位置上被一個或多個獨立地選自由下列各項組成的組的取代基取代H，鹵素，低級烷基和(CH2)vR53，其中R51是選自由下列各項組成的組H，烷基，低級鏈烯基和烷基芳基，所述烷基芳基任選地在一個或多個位置被一個或多個低級烷基、-CN、鹵素、-COOR54、和-CH2OR54取代，其中R54是烷基或-H；R52是低級烷基或-H；R53是H，烷基，環(huán)烷基，-COOR55，-N(R55)(R56)，-CH2OH，-CN，CF3，-CONH2，-CH2OR55或-CONR55R56，其中R55獨立地選自由下列各項組成的組烷基，-H，-C(O)-芳基，-C(O)-烷基，或-C(O)-雜芳基，并且R56是選自由下列各項組成的組H，烷基，C(O)CF3，-C(O)-芳基，-C(O)-烷基，-C(O)-雜芳基，烷基芳基和烷基雜芳基，并且其中所述芳基，雜芳基，烷基芳基和烷基-雜芳基任選地在一個或多個位置被一個或多個烷基、-CN、鹵素、-COOR57、和-CH2OR57取代，其中R57是低級烷基或-H，或R55和R56與它們連接的原子一起形成環(huán)；或R53是可以任選地被下列各項取代的芳基芐氧基，羧基，低級-烷氧基-羰基，羥基-低級-烷基，鹵素，氨基甲?；图?烷基-氨基甲?；?低級-烷基-氨基甲?；琺是選自0至2的整數(shù)；v是選自0至4的整數(shù)；及其藥用鹽和/或藥用酯。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的新化合物結(jié)合并且選擇性地激活LXRα和/或LXRβ或者共激活LXRα和/或LXRβ。因此，減少了膽甾醇吸收，增加了HDL膽甾醇，減少了炎性動脈粥樣硬化。由于聯(lián)合的異常脂肪血癥和膽甾醇體內(nèi)平衡的多方面受LXR調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)，與本領(lǐng)域已知的的化合物相比，本發(fā)明的新化合物具有增強的治療潛力。它們因此可以用于治療和預(yù)防受LXRα和/或LXRβ激動劑調(diào)節(jié)的疾病。這些疾病包括升高的脂質(zhì)和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇，高LDL-膽甾醇，動脈粥樣硬化病，糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，異常脂肪血癥，早老性癡呆，膿毒病，和炎性疾病，如結(jié)腸炎，胰炎，膽汁郁積/肝臟纖維變性，和具有炎性成分的疾病，如早老性癡呆或受損的/可改善的認知功能。本發(fā)明的新化合物可以進一步用于治療和預(yù)防年齡相關(guān)的黃斑變性。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含式I的化合物和藥用載體和/或輔料。此外，本發(fā)明涉及這些化合物作為治療活性物質(zhì)的應(yīng)用以及它們在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療或預(yù)防受LXRα和/或LXRβ激動劑調(diào)節(jié)的疾病。本發(fā)明還涉及制備式I的化合物的方法。另外，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療性治療受LXRα和/或LXRβ激動劑調(diào)節(jié)的疾病的方法，所述疾病如升高的脂質(zhì)和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇，高LDL-膽甾醇，動脈粥樣硬化病，糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，異常脂肪血癥，早老性癡呆，膿毒病，和炎性疾病，如結(jié)腸炎，胰炎，膽汁郁積/肝臟纖維變性，和具有炎性成分的疾病，如早老性癡呆或受損的/可改善的認知功能，所述方法包括向人或動物施用式I的化合物。
更具體地，本發(fā)明涉及式(I)的化合物， 其中n是選自0至3的整數(shù)；R1獨立地選自由下列各項組成的組鹵素，-CN，-NO2，-SO2Me，低級烷基，三氟甲氧基，-OR11，哌啶基，吡咯烷基，和-N(R11)(R11)，其中R11獨立地選自低級烷基和H，X1、X2、X3和X4獨立地選自氮和碳，條件是X1、X2、X3和X4中不多于兩個可以同時是氮，和當(dāng)X1、X2、X3和X4中的兩個是氮時，n是0，1，或2；k是0至1的整數(shù)；R2是H；
R3是H，烷基，或鹵素；R4是芳基，雜芳基，烷基芳基或烷基雜芳基，其全部任選地被一個至五個獨立地選自由下列各項組成的組的取代基取代鹵素，烷基，-OR41，低級炔基，和NR42R43，其中R41是低級烷基或-H，R42和R43彼此獨立地是氫或烷基，或NR42R43是哌啶基或吡咯烷基，或R4是烷基；R5是選自由下列各項組成的組 所述芳基和雜芳基任選地在一個或多個位置上被一個或多個獨立地選自由下列各項組成的組的取代基取代H，鹵素，低級烷基和(CH2)vR53，其中R51是選自由下列各項組成的組H，烷基，低級鏈烯基和烷基芳基，所述烷基芳基任選地在一個或多個位置被一個或多個低級烷基、-CN、鹵素、-COOR54、和-CH2OR54取代，其中R54是烷基或-H；R52是低級烷基或-H；R53是H，烷基，環(huán)烷基，-COOR55，-N(R55)(R56)，-CH2OH，-CN，CF3，-CONH2，-CH2OR55或-CONR55R56，其中R55獨立地選自由下列各項組成的組烷基，-H，-C(O)-芳基，-C(O)-烷基，或-C(O)-雜芳基，和R56是選自由下列各項組成的組H，烷基，C(O)CF3，-C(O)-芳基，-C(O)-烷基，-C(O)-雜芳基，烷基芳基和烷基雜芳基，并且其中所述芳基，雜芳基，烷基芳基和烷基-雜芳基任選地在一個或多個位置被一個或多個烷基，-CN，鹵素，-COOR57，和-CH2OR57取代，其中R57是低級烷基或-H，或R55和R56與它們連接的原子一起形成環(huán)；或R53是可以任選地被下列各項取代的芳基芐氧基，羧基，低級-烷氧基-羰基，羥基-低級-烷基，鹵素，氨基甲?；?，低級-烷基-氨基甲?；?，二-低級-烷基-氨基甲酰基，m是選自0至2的整數(shù)；v是選自0至4的整數(shù)；及其藥用鹽和/或藥用酯。
優(yōu)選的如上定義的式(I)化合物是以下那些，其中n是選自0至3的整數(shù)；R1獨立地選自由下列各項組成的組鹵素，-CN，-NO2，-SO2Me，低級烷基，三氟甲氧基，-OR11，和-N(R11)(R11)，其中R11獨立地選自低級烷基和H；X1、X2、X3和X4獨立地選自氮和碳，條件是X1、X2、X3和X4中不多于兩個可以同時是氮，并且當(dāng)X1、X2、X3和X4中的兩個是氮時，n是0，1，或2；k是0至1的整數(shù)；R2是H；R3是H，烷基，或鹵素；R4是芳基，雜芳基，烷基芳基或烷基雜芳基，其全部任選地被一個至五個獨立地選自由下列各項組成的組的取代基取代鹵素，烷基和-OR41，其中R41是低級烷基或-H，或R4是烷基；R5是選自由下列各項組成的組 所述芳基和雜芳基任選地在一個或多個位置上被一個或多個獨立地選自由下列各項組成的組的取代基取代H，鹵素，低級烷基和(CH2)vR53，其中R51是選自由下列各項組成的組H，烷基，烯丙基和烷基芳基，所述烷基芳基任選地在一個或多個位置被一個或多個低級烷基，-CN，鹵素，-COOR54，和-CH2OR54取代，其中R54是烷基或-H；R52是低級烷基或-H；R53是H，烷基，環(huán)烷基，-COOR55，-N(R55)(R56)，-CH2OH，-CN，-CONH2，-CH2OR55或-CONR55R56，其中R55獨立地選自由下列各項組成的組烷基，-H，-C(O)-芳基，-C(O)-烷基，或-C(O)-雜芳基，和R56是選自由下列各項組成的組H，烷基，-C(O)-芳基，-C(O)-烷基，-C(O)-雜芳基，烷基芳基和烷基雜芳基，并且其中所述芳基，雜芳基，烷基芳基和烷基-雜芳基任選地在一個或多個位置被一個或多個烷基、-CN、鹵素、-COOR57、和-CH2OR57取代，其中R57是低級烷基或-H，或R55和R56與它們連接的原子一起形成環(huán)；m是選自0至2的整數(shù)；v是選自0至4的整數(shù)；及其藥用鹽和/或藥用酯。
除非另有說明，列出下列定義來舉例說明和定義用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語的含義和范圍。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟、氯和溴。
單獨或和其它基團組合的術(shù)語“烷基”是指1到20個碳原子、優(yōu)選1到16個碳原子、更優(yōu)選1到10個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂肪烴基。以下所述的低級-烷基也是優(yōu)選的烷基。
單獨或和其它基團組合的術(shù)語“低級烷基”是指1到6個碳原子、優(yōu)選1到4個碳原子的支鏈或直鏈一價烷基。該術(shù)語進一步示例為諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基的基團。
單獨或組合的術(shù)語“低級鏈烯基”表示直鏈或支鏈烴殘基，該烴殘基包含烯鍵和2-8個、優(yōu)選2-6個、特別優(yōu)選2-4個碳原子。鏈烯基的實例為乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-丁-2-烯基和異丁烯。
單獨或和其它基團組合的術(shù)語“低級炔基”表示直鏈或支鏈烴殘基，該烴殘基包含三鍵和多至7個、優(yōu)選多至4個碳原子，如例如2-丙炔基或乙炔基。
術(shù)語“環(huán)烷基”表示3-10個碳原子、優(yōu)選3-6個碳原子的一價碳環(huán)基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
術(shù)語″芳基″是指含有6個碳原子的芳族單環(huán)系或含有10個碳原子的芳族二環(huán)系。例如，術(shù)語芳基包括苯基或萘基環(huán)系，優(yōu)選苯基。術(shù)語“烷基芳基”是指通過烷基鍵合的芳基，例如芐基。
術(shù)語″雜芳基″是指可含有1-4個選自氮、氧和/或硫的雜原子的芳香族5-或6-元環(huán)，例如呋喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、咪唑基或吡咯基。術(shù)語“雜芳基”還包括與一個或多個其它環(huán)(雜環(huán)，芳基或雜芳基)稠合的如上定義的雜芳基，例如苯并噻唑基。術(shù)語“烷基雜芳基”是指通過烷基鍵合的雜芳基基團。術(shù)語“藥用鹽”包括式(I)化合物與無機或有機酸的鹽，所述無機或有機酸諸如鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，馬來酸，乙酸，富馬酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，對甲苯磺酸等，它們對于活生物體是非毒性的。優(yōu)選的鹽有磷酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽，甲酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽和甲磺酸鹽。
術(shù)語“藥用酯”包括式(I)化合物的酯類，其中羥基已經(jīng)用無機或有機酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酯，所述無機或有機酸諸如硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，馬來酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，對甲苯磺酸等，它們對于活生物體是非毒性的。
優(yōu)選的式(I)化合物，其中X1、X2、X3和X4中的每一個是碳。還優(yōu)選的式(I)化合物，其中X1是氮并且X2、X3和X4中的每一個是碳。
在另一實施方案中，式(I)化合物優(yōu)選其中n是1，X2是碳和R1直接與所述X2碳連接。特別優(yōu)選其中R1是選自由下列各項組成的組的化合物鹵素，優(yōu)選Cl，氰基，硝基，SO2Me，低級烷基，和N(Me)2。另一優(yōu)選實施方案涉及其中R1是選自由下列各項組成的組的化合物鹵素，氰基，硝基，SO2Me，低級烷基，N(Me)2，NHMe和哌啶基。
還優(yōu)選其中R1是鹵素的式(I)的化合物。特別優(yōu)選其中R1是Cl的那些式(I)化合物。
另外優(yōu)選的式(I)化合物是其中n是2的那些。
在另一實施方案中，式(I)化合物優(yōu)選其中n是2，并且每個R1是鹵素。更優(yōu)選地，X2是碳，并且兩個R1基團之一直接與所述X2碳連接。
在還有另一優(yōu)選實施方案中，式(I)化合物優(yōu)選其中k是0或1，更優(yōu)選其中k是0。其中k是0和其中k是1的化合物分別構(gòu)成優(yōu)選實施方案。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案中，式(I)的R3是H，鹵素或甲基。優(yōu)選地，R3是F或甲基。F和甲基分別構(gòu)成優(yōu)選實施方案。
另一優(yōu)選的實施方案涉及如上定義的的化合物，其中R4是芳基或雜芳基，其全部任選地被一個至五個獨立地選自由下列各項組成的組的取代基取代鹵素，烷基，-OR41，低級炔基，和NR42R43，其中R41是低級烷基或-H，R42和R43彼此獨立地是氫或烷基，或NR42R43是哌啶基或吡咯烷基，或R4是低級烷基。
還優(yōu)選如上定義的化合物，其中R4是選自由下列各項組成的組萘基(napthyl)，吡啶基，甲基，苯基或單-或二-取代的苯基，其中所述苯基的取代基是鹵素，N(低級烷基)2或OR41，并且其中R41如上定義。
還優(yōu)選的是那些式(I)化合物，其中R4是芳基，雜芳基，或低級烷基。
另外優(yōu)選的式(I)化合物是那些化合物，R4是選自由下列各項組成的組萘基，吡啶基，甲基，苯基或單-或二-取代的苯基，其中所述苯基的取代基是鹵素或OR41，并且其中R41是低級烷基或氫。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是那些化合物，其中R4是芳基或雜芳基，其任選地在一個或多個位置被低級烷基取代。更具體地，優(yōu)選其中R4是選自由下列各項組成的組的化合物苯基；單-或二-取代的苯基，其中所述一個或多個取代基是鹵素或OR41；萘基；吡啶基；或甲基。更具體地，優(yōu)選以下的式(I)化合物，其中R4是苯基，或單-或二-取代的苯基，其中所述一個或多個取代基是鹵素，更優(yōu)選R4是苯基，4-氯苯基，3-氟苯基，或3，4-二氟苯基。本發(fā)明另一個優(yōu)選實施方案涉及如上所述的化合物，其中R4是苯基，3-溴苯基或3-二甲基氨基苯基。
在本發(fā)明式(I)化合物的還有的另一個優(yōu)選實施方案中，R5是選自由下列各項組成的組
和 所述雜芳基任選地在一個或多個位置上被一個或多個獨立地選自由下列各項組成的組的取代基取代H，鹵素，低級烷基和(CH2)vR53，其中R51是選自由下列各項組成的組H，烷基，和烷基芳基，所述烷基芳基任選地在一個或多個位置被一個或多個低級烷基，-CN，鹵素，-COOR54，和-CH2OR54取代，其中R54是烷基或-H；R52是低級烷基或-H；R53是H，烷基，環(huán)烷基，-COOR55，-N(R55)(R56)，-CH2OH，-CN，-CONH2，-CH2OR55或-CONR55R56，其中R55獨立地選自由下列各項組成的組烷基，-H，-C(O)-芳基，-C(O)-烷基，或-C(O)-雜芳基，和R56是選自由下列各項組成的組H，烷基，-C(O)-芳基，-C(O)-烷基，-C(O)-雜芳基，烷基芳基和烷基雜芳基，并且其中所述芳基，雜芳基，烷基芳基和烷基-雜芳基任選地在一個或多個位置被一個或多個烷基，-CN，鹵素，-COOR57，和-CH2OR57取代，其中R57是低級烷基或-H，或R55和R56與它們連接的原子一起形成環(huán)；m是選自0至2的整數(shù)；和v是選自0至4的整數(shù)。在優(yōu)選實施方案中，m是0。
在本發(fā)明化合物的還有的另一個優(yōu)選實施方案中，R5是選自由下列各項組成的組 其中R51是選自由下列各項組成的組H，烷基，任選地被一個或多個低級烷基、-CN、鹵素、或-COOR54單-或二-取代的烷基芳基，其中R54是烷基或-H；和R52是低級烷基或H，并且其中m如上定義。
備選地，還優(yōu)選式(I)化合物，其中R5是選自由下列各項組成的組
其中v和R53如上定義，R58獨立地選自H，鹵素和低級烷基，D1是O或S，和D2是O，S，或NR58，并且其中，當(dāng)所述化合物含有兩個(CH2)vR53基團時，所述基團可以任選地與它們連接的原子一起結(jié)合形成環(huán)。
在備選的優(yōu)選的實施方案中，優(yōu)選的式(I)化合物是那些化合物，其中R5是選自由下列各項組成的組 其中芳基是選自由下列各項組成的組
其中R53如上定義，并且其中X5，X6，X7，X8和X9選自碳和氮，條件是X5，X6，X7，X8和X9中不多于兩個可以同時是N，并且其中m和v如上定義。優(yōu)選地，m是0。優(yōu)選地，芳基是用-(CH2)vR53取代的苯基，其中R53和v如上定義。
優(yōu)選的如上定義的化合物是那些化合物，其中R5是選自由下列各項的雜芳基噁二唑基，噁唑基和苯并噻唑基，所述雜芳基任選地被低級烷基、低級烷氧基羰基或苯基取代，所述苯基任選地被羧基、低級烷基羰基、氨基甲?；蚨?低級烷基)氨基甲?；〈?。更優(yōu)選的是那些化合物，其中R5是5-甲基-(1，3，4)噁二唑-2-基，5-(4-苯甲酸甲酯)-(1，3，4)噁二唑-2-基，5-(4-苯甲酸)-(1，3，4)噁二唑-2-基，5-(4-苯甲酰胺)-(1，3，4)噁二唑-2-基，5-(4-二甲基苯甲酰胺)-(1，3，4)噁二唑-2-基，4-(羧酸甲酯)-噁唑(oxazo)-2-基或苯并噻唑-2-基。
優(yōu)選的式(I)化合物是式(Ia)的那些化合物， 其中R1，R2，R3，R4，R5，n，k，X1，X2，X3和X4如上定義。優(yōu)選地，R3是鹵素或烷基。
另外優(yōu)選的式(I)化合物是式(Ib)的那些化合物，
其中R1，R2，R3，R4，R5，n，k，X1，X2，X3和X4如上定義。優(yōu)選地，R3是鹵素或烷基。
特別優(yōu)選的是那些式(I)化合物，其中m是零。
優(yōu)選的通式(I)的化合物是選自由下列各項組成的組的那些苯磺?；?(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-乙酸甲酯；苯磺?；?(6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-乙酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-硝基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氰基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(2-氯-6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-甲磺?；?2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(8-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-苯磺?；?(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-苯磺酰基-氟-(6-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-乙酸甲酯；(RS，SR)-苯磺酰基-(6-氰基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-苯磺?；?(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-苯磺?；?(2-氯-6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-苯磺?；?(6-溴-7-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-苯磺?；?(6-溴-5-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-溴-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-氰基-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(7-甲基-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-苯磺酰基-(7-溴-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-苯磺?；?(5-氯-1，2，3，8-四氫-4，8-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-2-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-苯磺?；?(7-溴-6-氟-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-苯磺酰基-(7-溴-8-氟-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-(萘-1-磺酰基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-(萘-2-磺?；?-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-(3，4-二氯-苯磺酰基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-(甲苯-3-磺?；?-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-(3-甲氧基-苯磺?；?-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-(2-氯-苯磺?；?-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-(2-甲氧基-苯磺?；?-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-(4-氟-苯磺?；?-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-(3-氯-苯磺酰基)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-(4-氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯；(RS，SR)-(3-氯-苯磺?；?-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-(3-氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯；(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-(3，4-二氟-苯磺?；?-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-(吡啶-3-磺?；?-乙酸甲酯；(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(3-甲氧基-苯磺?；?-乙酸甲酯；(RS，SR)-(3-氯-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(吡啶-2-磺?；?-乙酸甲酯；(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(3-氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯；(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-(3，4-二氟-苯磺?；?-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(吡啶-3-磺?；?-乙酸甲酯；(RS，SR)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-(吡啶-2-磺酰基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸；
(RS，SR)-苯磺?；?(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸；(RS，SR)-2-(1-苯磺?；?2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑；(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙腈；(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙腈；(RS，SR)-苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙腈；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺?；?-N-甲基-乙酰胺；(RS，SR)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺?；?-N-甲基-乙酰胺；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N，N-二甲基-乙酰胺；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-N，N-二甲基-乙酰胺；(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺?；?-N，N-二甲基-乙酰胺；(RS，SR)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺?；?-N，N-二甲基-乙酰胺；(RS，SR)-2-苯磺酰基-N-芐基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-N-(4-氰基-芐基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；(RS，SR)-2-苯磺?；?N-(4-溴-芐基)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-N-(3，5-二氟-芐基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-4-({[2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-乙?；鵠-甲基-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯；(RS，SR)-3-({[2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-乙?；鵠-甲基-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-N-(2-氰基-芐基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；(RS，SR)-N-烯丙基-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-N-(3-氰基-芐基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；(RS，SR)-3-({[2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-乙酰基]-甲基-氨基}-甲基)-苯甲酸；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-(3-羥基甲基-芐基)-N-甲基-乙酰胺；(RS，SR)-2-[苯磺?；?氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(S)-2-[(R)-苯磺?；?氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(R)-2-[(S)-苯磺?；?氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-2-[1-苯磺酰基-1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-2-(苯磺?；?氟-[1，3，4]噁二唑-2-基-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-2-[苯磺?；?(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-2-[苯磺?；?(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑；(RS，SR)-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-二甲基-胺；
(RS，SR)-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-二甲基-胺；(RS，SR)-2-[苯磺?；?氟-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯；(RS，SR)-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-甲醇；(RS，SR)-5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸；(RS，SR)-5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸酰胺；(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-二甲基-胺；(RS，SR)-7-氯-2-[(3-氯-苯磺酰基)-氟-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-7-氯-2-[(3-氯-苯磺?；?-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-2-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-異吲哚-1，3-二酮；(RS，SR)-C-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-甲基胺；(RS，SR)-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-二甲基-胺；(RS，SR)-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-二乙基-胺；(RS，SR)-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-二乙基-胺；(RS，SR)-2-(苯磺酰基-苯并噁唑-2-基-氟-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-N-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-乙酰胺；(RS，SR)-N-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-苯甲酰胺；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-二甲基氨基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-甲磺酰基-乙酸甲酯(RS，SR)-2-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-甲磺?；?丙酸甲酯；(RS，SR)-2-(6-二甲基氨基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-甲磺酰基-丙酸甲酯；及其藥用鹽和/或藥用酯。
其它優(yōu)選的通式(I)的化合物是選自由下列各項組成的組的那些(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-乙酸甲酯；(RS，SR)-2-(3-溴-苯磺酰基)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-(3-吡咯烷-1-基-苯磺?；?-丙酸甲酯；(RS，SR)2-[1-(3-溴-苯磺?；?-1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-2-[(3-溴-苯磺?；?-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)2-[(5-芐基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-(3-溴-苯磺?；?-氟-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR){3-[(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲磺?；鵠-苯基}-二甲基-胺；(RS，SR)-7-氯-2-[(3-乙炔基-苯磺?；?-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-2-[5-(4-芐氧基-芐基)-[1，3，4]噁二唑-2-基-(3-溴-苯磺?；?-氟-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-7-氯-2-[(3-乙基-苯磺?；?-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸甲酯；(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸；(RS，SR)(4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯基)-甲醇；(RS，SR)2-{苯磺?；?氟-[5-(4-碘-芐基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-甲基}-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)4-{5-[(苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸；(RS，SR)4-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基}-苯甲酸；(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酰胺；(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-N-甲基-苯甲酰胺；(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺；(RS，SR)-2-[-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-溴-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-2-[-苯磺?；?氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-哌啶-1-基-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-N-{2-[-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-7-基}-N-甲基-胺；2-[苯磺?；?氟-(5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-2-(1-苯磺?；?2-甲氧基-1-甲基-乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-N-(3-甲基-丁-2-烯基)-乙酰胺；(RS，SR)-5-[-苯磺酰基-(-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-腈；(RS，SR)-{5-[-苯磺?；?(-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-二甲基-胺；(RS，SR)-4-[({5-[-苯磺?；?(-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯；(RS，SR)-3-[({5-[-苯磺酰基-(-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯；(RS，SR)-{4-[({5-[-苯磺?；?(-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-氨基)-甲基]-苯基}-甲醇；(RS，SR)-2-(苯磺?；?吡啶-2-基-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-N-{5-[(S)-苯磺酰基-((R)-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺2-[苯磺?；?氟-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-2-[-苯磺?；?(-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-噁唑-4-羧酸甲酯；2-(苯磺?；?苯并噻唑-2-基-氟-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-2-[-苯磺?；?(4，5-二甲基-噁唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；及其藥用鹽和/或藥用酯。
特別優(yōu)選的通式(I)的化合物是選自由下列各項組成的組的那些(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-苯磺?；?(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-苯磺?；?(7-溴-8-氟-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-(3-氯-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(3-氟-苯磺?；?-乙酸甲酯；(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-(3，4-二氟-苯磺酰基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺酰基)-N，N-二甲基-乙酰胺；(RS，SR)-2-[苯磺?；?氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(S)-2-[(R)-苯磺?；?氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(R)-2-[(S)-苯磺?；?氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-2-[苯磺?；?(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-二甲基-胺；(RS，SR)-2-[苯磺?；?氟-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-二甲基-胺；及其藥用鹽和/或藥用酯。
其它特別優(yōu)選的通式(I)的化合物是選自由下列各項組成的組的那些(RS，SR)-2-[(3-溴-苯磺?；?-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR){3-[(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲磺?；鵠-苯基}-二甲基-胺；(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸甲酯；(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸；(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酰胺；(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺；(RS，SR)-2-[-苯磺?；?(-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-噁唑-4-羧酸甲酯；2-(苯磺?；?苯并噻唑-2-基-氟-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；及其藥用鹽和/或藥用酯。
式(I)化合物可以含有數(shù)個不對稱碳中心，并且其存在形式可以是光學(xué)純對映異構(gòu)體，對映異構(gòu)體混合物的混合物，如例如外消旋體，光學(xué)純非對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體混合物，非對映異構(gòu)體的外消旋體或非對映異構(gòu)體的外消旋體的混合物?？梢酝ㄟ^例如外消旋體的拆分，通過不對稱合成或不對稱色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)層析，獲得光學(xué)活性形式的化合物。
式(I)化合物，式(I)化合物的藥用鹽和式(I)化合物的藥用酯分別構(gòu)成本發(fā)明優(yōu)選的實施方案。特別優(yōu)選式(I)化合物。
應(yīng)當(dāng)理解，可以將本發(fā)明通式(I)化合物在官能團處衍生，得到能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物的衍生物。
本發(fā)明還涉及制備上述式(I)化合物的方法，該方法包括以下步驟式(II)的化合物，
其中R2，R3，R4，R5，和k具有以上給出的含義，與式III的化合物反應(yīng)， 其中R1，n，X1，X2，X3，和X4具有以上給出的含義，和任選地將式I的化合物轉(zhuǎn)化為藥用鹽和/或藥用酯。
式(II)化合物與式(III)的肼的反應(yīng)可以通過本領(lǐng)域已知的并且如以下反應(yīng)路線1中所述的方法進行。例如，當(dāng)將取代的芳基肼與式(II)的化合物反應(yīng)時，純乙酸可以用于改進的費歇爾-吲哚合成，當(dāng)k是1在RT和40℃之間，當(dāng)k是0時在RT和75℃之間。備選地，當(dāng)將雜芳基肼反應(yīng)時，反應(yīng)可以在密封管中在120℃下發(fā)生。
在另一實施方案中，當(dāng)式(I)化合物含有作為叔酰胺的R5基團時，式I的化合物可以通過本領(lǐng)域己知的和以下反應(yīng)路線5和反應(yīng)路線6中所述的方法來進行。
本發(fā)明另外涉及如上定義的式(I)化合物，其按照如上定義的方法制備。
如上所述，本發(fā)明的式(I)化合物可以用作藥物，所述藥物用于治療和/或預(yù)防受LXRα和/或LXRβ激動劑調(diào)節(jié)的疾病。這些疾病的實例有升高的脂質(zhì)和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇，高LDL-膽甾醇，動脈粥樣硬化病，糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，異常脂肪血癥，早老性癡呆，膿毒病，炎性疾病，如結(jié)腸炎，胰炎，膽汁郁積/肝臟纖維變性，和具有炎性成分的疾病，如早老性癡呆或受損的/可改善的認知功能。優(yōu)選式(I)化合物在治療動脈粥樣硬化，低HDL膽甾醇水平，非胰島素依賴型糖尿病，和代謝綜合征中的應(yīng)用。式(I)化合物可以進一步用于治療和預(yù)防年齡相關(guān)的黃斑變性。
本發(fā)明因此還涉及藥物組合物，其包含如上定義的式(I)化合物和藥用載體和/或輔料。
另外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物，其用作治療活性物質(zhì)，特別是作為用于治療和/或預(yù)防受LXRα和/或LXRβ激動劑調(diào)節(jié)的疾病的治療活性物質(zhì)。這些疾病的優(yōu)選實例有動脈粥樣硬化，升高的脂質(zhì)和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇，高LDL-膽甾醇，非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，異常脂肪血癥，早老性癡呆，膿毒病，和炎性疾病。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防受LXRα和/或LXRβ激動劑調(diào)節(jié)的疾病的方法，所述疾病如例如動脈粥樣硬化，升高的脂質(zhì)和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇，高LDL-膽甾醇，非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，異常脂肪血癥，早老性癡呆，膿毒病，和/或炎性疾病，所述方法包括向人或動物施用式(I)的化合物。
另外優(yōu)選的是治療和/或預(yù)防受LXRα和/或LXRβ激動劑調(diào)節(jié)的疾病的方法，該方法包括向人或動物施用如上定義的化合物，特別是，其中所述疾病選自由下列各項組成的組升高的脂質(zhì)和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇和/或高LDL-膽甾醇，動脈粥樣硬化病，糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，異常脂肪血癥，膿毒病，炎性疾病，包括結(jié)腸炎，胰炎，膽汁郁積/肝臟纖維變性，和具有炎性成分的疾病，如早老性癡呆或受損的/可改善的認知功能。
本發(fā)明另外涉及如上定義的化合物在治療和/或預(yù)防受LXRα和/或LXRβ激動劑調(diào)節(jié)的疾病中的應(yīng)用，所述疾病如動脈粥樣硬化，升高的脂質(zhì)和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇，高LDL-膽甾醇，非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，異常脂肪血癥，早老性癡呆，膿毒病，和/或炎性疾病。
另外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防受LXRα和/或LXRβ激動劑調(diào)節(jié)的疾病，如動脈粥樣硬化，升高的脂質(zhì)和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇，高LDL-膽甾醇，非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，異常脂肪血癥，早老性癡呆，膿毒病，和/或炎性疾病。
式(I)化合物可以通過以下提供的方法、通過實施例中給出的方法或通過類似方法制備。各個反應(yīng)步驟的適當(dāng)反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。原料或者是可商購的，或者是可以通過類似于以下或?qū)嵤├刑峁┑姆椒ǖ姆椒ā⒒蛘咄ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法制備。如果沒有另外指出，反應(yīng)路線1，2a，2b，3，4，5，和6中提及的所有取代基如上定義。取代基R2是指氫并且因此沒有不總是提及。
式I化合物可以通過下列反應(yīng)路線1制備反應(yīng)路線1 其中R1，R3，R4，R5，X，k，和n具有以上提供的含義。R2是指氫并因此在式(I)中不提及。
磺?；苌?與環(huán)狀2-烯酮1在RT下在含有10-20％NaOMe的MeOH中、或在THF或乙腈中、在堿如K2CO3或Cs2CO3的存在下的邁克爾加成，導(dǎo)致相應(yīng)的3-取代的環(huán)狀酮3(步驟a)。3的烷基化可以在0℃下使用DMF中的NaH，接著加入親電子試劑R3-X(MeI，例如N-氟苯磺酰亞胺)來進行，獲得作為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物的4(步驟b)。兩種非對映異構(gòu)體(RS，SR)和(RR，SS)可以在該階段通過硅膠柱色譜法分離。將改進的費歇爾-吲哚合成用于制備式(I)化合物。在純乙酸中在用芳基肼(取代的芳基肼)還原酮3或4，導(dǎo)致式(I)化合物(步驟c)，對于k＝1，在RT和40℃之間，對于k＝0在RT和75℃之間，對于雜芳基肼在密封管中在約120℃下。
存在于R1和R4上的官能團可以在該合成階段使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標準方法轉(zhuǎn)化為其它官能團。典型的實例是使用Buchwald偶聯(lián)條件通過氨基替換碘-或溴-取代基，或者使用Sonogashira偶聯(lián)條件通過1-炔基(alkynylo)-基團替換碘-或溴-取代基。這些炔基部分可以進一步通過氫化改變?yōu)橥榛?。存在R5上的官能團可以轉(zhuǎn)化為其它基團，通過關(guān)于R1和R4列舉的形成反應(yīng)，或者通過在LiOH或NaOH存在下水解將烷氧基羰基轉(zhuǎn)化為羧基，使用伯或仲胺和肽偶聯(lián)試劑如例如EDCI將羧基轉(zhuǎn)化為氨基羰基，通過用LiAlH4還原將烷氧基羰基轉(zhuǎn)化為羥基烷基殘基，或者通過烷基化將羥基烷基殘基轉(zhuǎn)化為醚部分。如果需要，四氫咔唑、1，2，3，3a，4，8b-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚和相關(guān)雜環(huán)的氮可以在這些轉(zhuǎn)化之前是BOC-或Z-保護的。
對于反應(yīng)路線1中邁克爾-加成所需的磺酰基衍生物2的制備，可以使用以下2種不同合成路線。反應(yīng)路線2a描述了磺?；苌锏暮铣?，從硫醇1的烷基化開始，在堿的存在下使用式2的親電子試劑，獲得硫化物3。優(yōu)選的堿是K2CO3，使用丙酮作為溶劑，或者DMF中的NaH(步驟a)。硫化物3隨后在RT下過夜使用MeOH中的過硫酸氫鉀制劑(過一硫酸鉀)，或者在RT下使用CHCl3或CH2Cl2中的mCPBA，氧化為相應(yīng)的磺酰基衍生物4(步驟b)。
反應(yīng)路線2a 反應(yīng)路線2b 嗍衍生物的備選路線在反應(yīng)路線2b中描述。亞磺酸鈉鹽5，可商購或者由相應(yīng)的亞磺酸和堿制備，可以用親電子試劑6處理以獲得嗍衍生物4(例如Y.Nagao，S.Yamada，E.Fujita，Tet.Lett.1983，2291-2294)。
如果期望生成其中磺?；苌飻y帶R5取代的[1，3，4]-噁二唑部分的式I化合物，可以使用反應(yīng)路線3所述方法。在RT下將肼水合物加入MeOH中的酯1(對于R5＝X-CH2-(CH2)mCO2Me，如反應(yīng)路線2a所述制備)，獲得酰肼2(步驟a)。酰肼2用乙酸中的乙酸酐?；癁槭?的中間體(步驟b)，其在乙腈中用POCl3環(huán)化成4(步驟c)。備選地，噁二唑4可以通過在POCl3中在羧酸R53-(CH2)v-COOH的存在下在回流下處理酰肼2來制備(路線d)。制備衍生物4的另外的方式是用POCl3處理原甲酸三甲酯中的酰肼2。
反應(yīng)路線3 在以下反應(yīng)路線4中描述用取代的[1，2，4]-噁二唑部分制備磺?；苌?化合物5)。用鹽酸羥胺和NaOMe在RT下在MeOH中處理腈衍生物1，獲得氨基-羥基亞氨基衍生物2(步驟a)，其通過使用下列方法之一與化合物3反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為噁二唑4(步驟b)方法A)在RT下用NaH處理2之后，加入酯3，反應(yīng)混合物然后在60℃下攪拌2小時。
方法B)備選地，在RT下在THF中用3(對于X＝Cl)處理2共2小時。在蒸發(fā)溶劑后，混合物在分子篩存在下在二噁烷中回流過夜。
在RT下在CHCl3中用mCPBA將獲得的硫化物4被氧化成式5的磺?；苌?步驟c)。
反應(yīng)路線4 R5是叔酰胺的通式(I)的化合物的制備在例如反應(yīng)路線5中顯示。通過與伯胺和KCN在密封管中反應(yīng)，類型1的酯(使用上述方法制備)被轉(zhuǎn)化為仲酰胺2(步驟a)。在RT下使用(Boc)2O，DMAP，Et3N，CH2Cl2的Boc-保護，導(dǎo)致化合物3(步驟b)，其通過在THF中用NaH經(jīng)過脫質(zhì)子化作用烷基化，隨后各種各樣的親電子試劑處理。在CH2Cl2中TFA介導(dǎo)的脫質(zhì)子化作用導(dǎo)致最終化合物4(步驟c)。
反應(yīng)路線5 烷基(alkyl)優(yōu)選是甲基或乙基進行下列試驗以便測定式(I)化合物和它們的鹽的活性。
存在于R4或R53上的官能團(如果需要或者要求)可以在合成的適當(dāng)階段使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標準方法轉(zhuǎn)化為其它基團。典型的實例是在LiOH存在下通過水解將烷氧基羰基轉(zhuǎn)化為羧基，使用伯或仲胺和肽偶聯(lián)試劑如例如EDCI將羧基轉(zhuǎn)化為氨基羰基，使用Buchwald偶聯(lián)條件通過氨基替換碘-或溴-取代基，或者使用Sonogashira偶聯(lián)條件通過1-炔基(alkvnylo)-基團替換碘-或溴-取代基。如果需要，四氫咔唑、1，2，3，3a，4，8b-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚和相關(guān)雜環(huán)的氮可以在這些轉(zhuǎn)化之前是BOC-或Z-保護的。
一般信息關(guān)于進行的測定的背景信息可以在Nichols Js等“Development of ascintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptorgamma ligand binding domain”，Anal Biochem.1998，257112-119中發(fā)現(xiàn)。
構(gòu)建哺乳動物表達載體來表達全長人類LXRα和LXRβ。構(gòu)建細菌表達載體來生產(chǎn)與人LXR (aa 164到447)和人LXRβ.(aa 155到460)的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)融合的谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶(GST)。為了實現(xiàn)此目的，通過PCR從全長克隆中擴增編碼LBDs的序列的部分，然后亞克隆到質(zhì)粒載體中。通過DNA序列分析證實最終的克隆(Willy等，Genes Dev.1995，91033-45；Song等，Proc Natl Acad Sci USA.1994，9110809-13)。
通過標準方法在大腸桿菌菌株BL21(pLysS)細胞中進行GST-LBD融合蛋白的誘導(dǎo)、表達和純化(參考Current Protocols in Molecular Biology，Wiley Press，Ausubel等編輯)。
放射性配體結(jié)合測定在緩沖液中測定LXR 和LXRp受體結(jié)合，所述緩沖液由50mMHEPES，pH7.4，10mM NaCl，5mM MgCl2組成。對于每個96-孔反應(yīng)，通過振蕩將500ng GST-LXR -LBD或700ng GST-LXRβ-LBD融合蛋白分別與80μg或40μgSPA珠粒(Pharmacia Amersham)結(jié)合，終體積為50μl。獲得的淤漿在RT下溫育1小時并且在l300Xg離心2分鐘?；厥蘸形唇Y(jié)合的蛋白的上清液，將含有受體-包被的珠粒的半干沉淀重新懸浮在50μl緩沖液中。加入放射性配體(例如，100,000dpm(N-(2，2，2-三氟乙基)-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)-苯基]-苯磺酰胺))，反應(yīng)在RT下在測試化合物的存在下溫育1小時，然后進行閃爍親近計數(shù)。所有的結(jié)合測定在96-孔平板中進行，結(jié)合的配體的量在Packard TopCount上使用OptiPlates(Packard)測量。劑量反應(yīng)曲線在10-lOM至10-4M的濃度范圍內(nèi)完成。
熒光素酶轉(zhuǎn)錄報道基因測定在37℃下在95％O25％CO2氣氛中在含有10％FBS的DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)幼倉鼠腎細胞(BHK21 ATCC CCL1O)。以105細胞/孔的密度將細胞接種在6-孔平板中，然后用全長LXR 或全長LXRβ表達質(zhì)粒加上報道質(zhì)粒批-轉(zhuǎn)染，所述報道質(zhì)粒表達在LXR應(yīng)答元件的控制下的熒光素酶。使用Fugene6試劑(Roche Molecular Biochemicals)按照推薦方案完成轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染后6小時，通過胰蛋白酶化收獲細胞并且以104細胞/孔的密度接種在96-孔平板中。在24小時允許細胞附著后，去除培養(yǎng)基并用100μl不含酚紅的含有試驗物質(zhì)或?qū)φ张潴w的培養(yǎng)基替換(DMSO終濃度0.1％)。在細胞與物質(zhì)溫育24小時之后，丟棄50μl上清液，然后加入50μl LuciferaseConstant-Light Reagent(Roche Molecular Biochemicals)以裂解細胞和引發(fā)熒光素酶反應(yīng)。作為熒光素酶活性的量度，在Packard TopCount中檢測發(fā)光。在測試化合物的存在下的轉(zhuǎn)錄激活被表示為與在缺少所述物質(zhì)下溫育的細胞的發(fā)光相比，發(fā)光的倍數(shù)變化(fold-change)。使用XLfit程序(IDBusiness Solutions Ltd.UK)計算EC50值。
按照式(I)的化合物在上述測定(EC50或IC50)中的至少一個中具有0.1nM至100uM，優(yōu)選0.1nM至1uM的活性(uM表示微摩爾)。
例如，下列化合物在結(jié)合測定中顯示下列IC50值LXRα結(jié)合 LXRβ結(jié)合IC50[umol/l] IC50[umol/l](RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫 1.600 0.270-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯(RS，SR)-苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán) 0.090 0.050戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯(RS，SR){3-[(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯 0.043 0.006并[b]吲哚-2-基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲磺?；鵠-苯基}-二甲基-胺式I化合物和/或藥用鹽和/或藥用酯可以用作藥物，例如以藥物制劑形式用于經(jīng)腸的、腸胃外或局部給藥。它們可以這樣給藥，例如經(jīng)口給藥，其形式如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑；直腸給藥，如以栓劑形式；腸胃外給藥，如以注射液或輸液形式；或者局部給藥，如以軟膏劑、乳膏劑或油的形式。優(yōu)選口服給藥。
藥物制劑的制備可以是用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式進行的，將所述的式I化合物和/或它們的藥用鹽、任選地與其它在治療學(xué)上有價值的物質(zhì)組合，和合適的、非毒性的、惰性的、治療相容的固體或液體載體材料以及如果需要，與普通的藥物輔料一起制成蓋侖給藥形式。
合適的載體材料不僅有無機載體材料，而且有有機載體材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為用于片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料為，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(但是，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情況下不需要載體)。制造溶液或糖漿的合適載體材料為，例如水、多元醇、蔗糖，轉(zhuǎn)化糖等。注射液的合適載體材料為，例如水，醇類，多元醇，甘油和植物油。栓劑的合適載體材料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的合適載體材料為甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液態(tài)蠟、液體石蠟、液態(tài)脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
可考慮使用常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤劑和乳化劑、稠度改善劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑以及掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物輔料。
根據(jù)所要控制的疾病、患者的年齡和個體狀況以及給藥方式，式I化合物的劑量可以在寬的限度內(nèi)變化，當(dāng)然，在每個具體病例中將和個體需求相適合。對于成年患者，可考慮的每日劑量為約1mg到約1000mg，特別是約1mg到約100mg。根據(jù)疾病的嚴重性和精確的藥物動力學(xué)曲線，化合物可以以一個或數(shù)個日劑量單位、例如以1-3個劑量單位施用。
藥物制劑便利地包含約1-500mg、優(yōu)選1-100mg的式I化合物。
從下列實施例中將更好地理解本發(fā)明，這些實施例是用于舉例說明的目的，而不是旨在限制后附權(quán)利要求中限定的本發(fā)明。
實施例縮略語BOC＝叔丁氧羰基，CH2Cl2＝二氯甲烷，CCl4＝四氯甲烷，mCPBA＝m-氯過苯甲酸，CuI＝碘化銅，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DMF＝二甲基甲酰胺，EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，Et2O＝二乙基醚，Et3N＝三乙基胺，eq＝當(dāng)量，Huenig’s堿＝iPr2NEt＝N-乙基二異丙基胺，LiAlH4＝氫化鋁鋰，MeOH＝甲醇，NaH＝氫化鈉，NaOtBu＝叔丁醇鈉，NBS＝N-溴琥珀酸亞胺，RT＝室溫，THF＝四氫呋喃，NaHCO3＝碳酸氫鈉，NH4Cl＝氯化銨，TFA＝三氟乙酸，NaOH＝氫氧化鈉.
總備注所有反應(yīng)在氬氣下進行。
實施例1苯磺?；?(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-乙酸甲酯1.1向9g(0.042mol)苯基磺?；宜峒柞ピ?0mL的MeOH中的0℃攪拌溶液中，加入1.56mL(0.008mol，0.2eq)甲醇鈉溶液(5.4M，在MeOH中)。在15分鐘后，加入4.04g(0.02mol)的2-環(huán)己烯-1-酮。使得反應(yīng)混合物在4小時內(nèi)達到RT，用飽和NH4Cl水溶液稀釋，用EtOAc萃取。合并的有機相并且通過Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法(庚烷/EtOAc1∶1)層析獲得11.50g(88％)的苯磺?；?(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，淡黃色油，MS311(MH+)。
1.2向在冰乙酸(30mL)中的5g(0.016mol)的苯磺?；?(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯中，加入3.17g(0.018mol，1.1eq)的4-氯苯基肼鹽酸鹽，反應(yīng)混合物在40℃下攪拌2小時。加入NaHCO3水溶液直至達到pH＝7，用EtOAc萃取混合物。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法層析接著從Et2O中研制，獲得4.3g(64％)的苯磺?；?(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-乙酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，淡棕色晶體，MS418(MH+)。
實施例2苯磺?；?(6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-乙酸甲酯類似于實施例1.2，從苯磺?；?(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯和(4-氟-苯基)-肼鹽酸鹽制備苯磺?；?(6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-乙酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，淡黃色固體，MS402(MH+)。
實施例3(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯3.1向2g(6.44mmol)的苯磺?；?(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯在40mL的DMF中的0℃攪拌溶液中，加入283mg(7.09mmol，1.1eq)的NaH(60％)。在該溫度下攪拌反應(yīng)混合物1小時，加入1.37g(9.66mmol，1.5eq)的甲基碘。RT下2小時后，將反應(yīng)混合物倒入水中并用EtOAc萃取。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜法(庚烷/EtOAc 2∶1)分離獲得的兩種非對映異構(gòu)體，獲得0.79g(38％)的(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(3-氧代-環(huán)己基)-丙酸甲酯，為白色固體，MS325(MH+)和0.71g(34％)的(RR，SS)-2-苯磺?；?2-(3-氧代-環(huán)己基)-丙酸甲酯，為白色固體，MS325(MH+)。
3.2向冰乙酸(3mL)中的0.14g(0.43mmol)(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(3-氧代-環(huán)己基)-丙酸甲酯中加入88mg(0.47mmol，1.1eq)的(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽，反應(yīng)混合物在40℃下過夜攪拌。加入NaHCO3的水溶液直至獲得pH＝7，混合物用EtOAc萃取。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法(庚烷/EtOAc 2∶1)層析接著用Et2O研制，獲得187mg(65％)的(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯，為白色固體，MS432(MH+)。
通過制備手性HPLC分離對映異構(gòu)體。柱chiralpak AD，溶劑20％異丙醇/庚烷實施例4(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯類似于實施例3.2，從(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(3-氧代-環(huán)己基)-丙酸甲酯和(4-氟-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯，為白色固體，MS416(MH+)。
實施例5(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯類似于實施例3.2，從(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(3-氧代-環(huán)己基)-丙酸甲酯和(4-甲基-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯，為白色固體，MS412(MH+)。
實施例6(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-硝基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯類似于實施例3.2，從(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(3-氧代-環(huán)己基)-丙酸甲酯和(4-硝基-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-硝基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯，為淡黃色固體，MS460(MNH4+)。
實施例7(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氰基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯類似于實施例3.2，從(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(3-氧代-環(huán)己基)-丙酸甲酯和(4-氰基-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氰基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯，為淡黃色固體，MS423(MH+)。
實施例8(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(2-氯-6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-基)-丙酸甲酯8.1向-20℃的在6mL 12MHCl中的0.5g(3.9mmol)6-氯-吡啶-3-基胺中加入溶解在2mL的H2O中的0.36g(5.2mmol，1.3eq)亞硝酸鈉的溶液。反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，加入溶解在2mL的12M HCl中的4.4g(19.5mmol，5eq)氯化錫二水合物。使得反應(yīng)混合物在40分鐘內(nèi)達到0℃，通過過濾回收白色沉淀，用Et2O洗滌，獲得0.35g(62％)的(6-氯-吡啶-3-基)-肼鹽酸鹽，為白色固體，MS144(MH+)。
8.2在密封管中，用27mg(0.18mmol，1.2eq)的(6-氯-吡啶-3-基)-肼鹽酸鹽處理在4mL的冰乙酸中的50mg(0.15mmol)的(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(3-氧代-環(huán)己基)-丙酸甲酯，并且在115℃下攪拌3小時。加入NaHCO3水溶液直至達到pH＝7，用EtOAc萃取混合物。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法(庚烷/EtOAc1∶1)層析接著用Et2O研制，獲得52mg(76％)的(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(2-氯-6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-基)-丙酸甲酯，為白色固體，MS433(MH+)。
實施例9(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯類似于實施例3.2，從(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(3-氧代-環(huán)己基)-丙酸甲酯和苯基-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯，為淡黃色固體，MS398(MH+)。
實施例10(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-甲磺酰基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯類似于實施例3.2，從(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(3-氧代-環(huán)己基)-丙酸甲酯和(4-甲磺?；?苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-甲磺酰基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯，為淡黃色固體，MS476(MH+)。
實施例11(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(8-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯類似于實施例3.2，從(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(3-氧代-環(huán)己基)-丙酸甲酯和(2-氟-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(8-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯，為淡黃色固體，MS416(MH+)。
實施例12(RS，SR)-苯磺?；?(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯12.1向10g(0.032mol)的苯磺?；?(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯在110mL的DMF中的0℃攪拌溶液中，加入1.42g(0.035mol，1.1eq)的NaH(60％)。在該溫度下攪拌反應(yīng)混合物1小時，加入15.71g(0.048mol，1.5eq)的N-氟苯磺酰亞胺。RT下2小時后，將反應(yīng)混合物倒入水中并用EtOAc萃取。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)。獲得的兩種非對映異構(gòu)體通過硅膠柱色譜法(庚烷/EtOAc 2∶1)分離，產(chǎn)生3.06g(27％)的(RS，SR)-苯磺?；?氟-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯，為白色固體，MS329(MH+)和3.2g(28％)的(RR，SS)-苯磺?；?氟-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯，為白色固體，MS329(MH+)。
12.2向冰乙酸(20mL)中的1.70g(5.2mmol)(RS，SR)-苯磺酰基-氟-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯中，加入1.05g(5.72mmol，1.1eq)的(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽，反應(yīng)混合物在40℃下攪拌過夜。加入NaHCO3水溶液直至達到pH＝7，用EtOAc萃取混合物。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法(庚烷/EtOAc 2∶1)層析接著從Et2O中研制，獲得1.56g(70％)的(RS，SR)-苯磺?；?(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯，為白色固體，MS436(MH+)。
通過制備手性HPLC分離對映異構(gòu)體。柱chiralpak AD，溶劑20％異丙醇/庚烷實施例13(RS，SR)-苯磺酰基-氟-(6-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-乙酸甲酯類似于實施例12.2，從(RS，SR)-苯磺?；?氟-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯和(4-甲基-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-苯磺?；?氟-(6-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-乙酸甲酯，為淡黃色固體，MS416(MH+)。
實施例14(RS，SR)-苯磺?；?(6-氰基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯類似于實施例12.2，從(RS，SR)-苯磺酰基-氟-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯和(4-氰基-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-苯磺?；?(6-氰基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯，為淡黃色固體，MS427(MH+)。
實施例15(RS，SR)-苯磺?；?(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯類似于實施例12.2，從(RS，SR)-苯磺?；?氟-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯和(4-溴-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-苯磺?；?(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯，為白色固體，MS480；482(MH+)。
實施例16(RS，SR)-苯磺?；?(2-氯-6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-基)-氟-乙酸甲酯類似于實施例8.2，從(RS，SR)-苯磺?；?氟-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯和(6-氯-吡啶-3-基)-肼鹽酸鹽(實施例8.1)制備(RS，SR)-苯磺?；?(2-氯-6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-基)-氟-乙酸甲酯，為白色固體，MS437(MH+)。
實施例17-18(RS，SR)-苯磺?；?(6-溴-7-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯和(RS，SR)-苯磺?；?(6-溴-5-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯類似于實施例12.2，從(RS，SR)-苯磺?；?氟-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯和(4-溴-3-氟-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-苯磺?；?(6-溴-7-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯，為白色固體，MS515；517(MNH4+)；(實施例17)和(RS，SR)-苯磺?；?(6-溴-5-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯，為白色固體，MS515；517(MNH4+)；(實施例18)。兩種獲得的區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)的比率為1∶1，通過硅膠柱色譜法(庚烷/EtOAc 2∶1)分離。
實施例19(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯
19.1向1.26g(5.9mmol)的苯基磺?；宜峒柞ピ?0mL的MeOH中的0℃攪拌溶液中，加入0.22mL(1.17mmol，0.2eq)甲醇鈉(5.4M，在MeOH中)溶液。在15分鐘后，加入0.53g(6.5mmol，1.1eq)的環(huán)戊-2-烯酮。使得反應(yīng)混合物在4小時內(nèi)達到RT，用飽和NH4Cl溶液稀釋并用EtOAc萃取。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法(庚烷/EtOAc 1∶1)層析獲得1.34g(77％)的苯磺?；?(3-氧代-環(huán)戊基)-乙酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，無色油，MS297(MH+)。
19.2向2.4g(8.1mmol)的苯磺?；?(3-氧代-環(huán)戊基)-乙酸甲酯在15mL的DMF中的0℃攪拌溶液中，加入389mg(8.9 mmol，1.1eq)的NaH(60％)。在該溫度下攪拌反應(yīng)混合物1小時，加入1.72g(12.1mmol，1.5eq)的甲基碘。RT下2小時后，將反應(yīng)混合物倒入水中并用EtOAc萃取。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)。獲得的兩種非對映異構(gòu)體通過硅膠柱色譜法(庚烷/EtOAc(從2∶1到2∶1))分離，獲得0.78g(31％)的(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(3-氧代-環(huán)戊基)-丙酸甲酯，為白色固體，MS311(MH+)和0.53g(21％)的(RR，SS)-2-苯磺?；?2-(3-氧代-環(huán)戊基)-丙酸甲酯，為白色固體，MS311(MH+)。
19.3向冰乙酸(3mL)中的100mg(0.32mmol)的(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(3-氧代-環(huán)戊基)-丙酸甲酯中，加入63mg(0.35mmol，1.1eq)的(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽，反應(yīng)混合物在70℃加熱約5小時。直至完成，通過HPLC和TLC監(jiān)視反應(yīng)。加入NaHCO3水溶液直至達到pH＝7，用EtOAc萃取混合物。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法(庚烷/EtOAc1∶1)層析接著用Et2O研制，獲得45mg(34％)的(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯，為淡黃色固體，MS418(MH+)。
實施例20(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-溴-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯類似于實施例19.3，從(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(3-氧代-環(huán)戊基)-丙酸甲酯和(4-溴-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(7-溴-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯，為淡黃色固體，MS461；463(MH+)。
實施例21(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(7-氰基-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯類似于實施例19.3，從(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(3-氧代-環(huán)戊基)-丙酸甲酯和(4-氰基-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(7-氰基-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯，為淡棕色固體，MS409(MH+)。
實施例22(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(7-甲基-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯類似于實施例19.3，從(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(3-氧代-環(huán)戊基)-丙酸甲酯和(4-甲基-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-甲基-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯，為白色固體，MS398(MH+)。
實施例23(RS，SR)-苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯23.1向1.34g(4.5mmol)的苯磺?；?(3-氧代-環(huán)戊基)-乙酸甲酯在15mL的DMF中的0℃攪拌溶液中，加入199mg(5.0mmol，1.1eq)的NaH(60％)。在該溫度下攪拌反應(yīng)混合物1小時，加入2.14g(6.75mmol，1.5eq)的N-氟苯磺酰亞胺。RT下2小時后，將反應(yīng)混合物倒入水中并用EtOAc萃取。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)。獲得的兩種非對映異構(gòu)體通過硅膠柱色譜法(庚烷/EtOAc(從2∶1到2∶1))分離，產(chǎn)生0.40g(28％)的(RS，SR)-苯磺?；?氟-(3-氧代-環(huán)戊基)-乙酸甲酯，為白色固體，MS332(MNH4+)和0.52g(37％)的(RR，SS)-苯磺?；?氟-(3-氧代-環(huán)戊基)-乙酸甲酯，為白色固體，MS332(MNH4+)。
23.2類似于實施例19.3，從(RS，SR)-苯磺?；?氟-(3-氧代-環(huán)戊基)-乙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯，為白色固體，MS439(MNH4+)。
實施例24(RS，SR)-苯磺?；?(7-溴-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯類似于實施例19.3，從(RS，SR)-苯磺?；?氟-(3-氧代-環(huán)戊基)-乙酸甲酯和(4-溴-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-苯磺?；?(7-溴-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯，為白色固體，MS466；468(MH+)。
實施例25(RS，SR)-苯磺?；?(5-氯-1，2，3，8-四氫-4，8-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-2-基)-氟-乙酸甲酯類似于實施例19.3，從(RS，SR)-苯磺?；?氟-(3-氧代-環(huán)戊基)-乙酸甲酯和(6-氯-吡啶-3-基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-苯磺?；?(5-氯-1，2，3，8-四氫-4，8-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-2-基)-氟-乙酸甲酯，為白色固體，MS423(MH+)。
實施例26-27(RS，SR)-苯磺?；?(7-溴-6-氟-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯和(RS，SR)-苯磺?；?(7-溴-8-氟-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯類似于實施例19.3，從(RS，SR)-苯磺酰基-氟-(3-氧代-環(huán)戊基)-乙酸甲酯和(4-溴-3-氟-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-苯磺?；?(7-溴-6-氟-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯，為淡棕色固體，MS484；486(MH+)；(實施例26)和(RS，SR)-苯磺?；?(7-溴-8-氟-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯，為淡棕色固體，MS484；486(MH+)；(實施例27)。兩種獲得的區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)的比率為1∶1，通過硅膠柱色譜法(庚烷/EtOAc 2∶1)分離。
實施例28(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-(萘-1-磺?；?-丙酸甲酯28.1向3.1g(0.019mol)的萘-1-硫醇和2.94g(0.021mol，1.1eq)的K2CO3在100mL的丙-2-酮中的攪拌的0℃冷卻的懸浮液中，一次性加入3.15g(0.029mol，1.5eq)的氯-乙酸甲酯。去除冰浴，攪拌反應(yīng)混合物另外4小時。過濾反應(yīng)物，蒸發(fā)溶解，獲得的殘余物置于100mL的MeOH中。加入14.3g(0.023mol，1.2eq)過硫酸氫鉀制劑(過一硫酸鉀)，反應(yīng)混合物在RT下攪拌過夜。濾去鹽，蒸發(fā)溶劑，通過硅膠柱色譜法(庚烷/EtOAc(從4∶1到1∶2))純化殘余物，獲得2.78g(55％)的(萘-1-磺?；?-乙酸甲酯，為淡黃色油，MS265(MH+)。
28.2向RT下100mL MeOH中的2.75g(0.010mol)的(萘-1-磺?；?-乙酸甲酯的攪拌溶液中，加入0.19mL(0.011mol，1.1eq)甲醇鈉(5.4M，在MeOH中)溶液。15分鐘后，加入1.1g(0.011mol，1.1eq)的2-環(huán)己烯-1-酮。反應(yīng)混合物在RT下攪拌3小時，接著60℃攪拌另外4小時，用NH4Cl水溶液稀釋并用EtOAc萃取。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法(庚烷/EtOAc(從4∶1到1∶2))層析獲得1.78g(48％)的(萘-1-磺?；?-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，淡橙色油，MS361(MH+)。
28.3類似于實施例3.1將1.74g(4.8mmol)的(萘-1-磺?；?-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯溶解在10mL的0℃ DMF中。加入232mg(5.3mmol，1.1eq)的NaH(60％)，在加入1.03g(7.2mmol，1.5eq)的甲基碘之前，攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。攪拌反應(yīng)過夜，倒在水上并用EtOAc萃取。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)。獲得的兩種非對映異構(gòu)體通過硅膠柱色譜法(AcOEt/庚烷2∶1)分離，獲得0.30g(17％)的(RS，SR)-2-(萘-1-磺?；?-2-(3-氧代環(huán)己基)-丙酸甲酯，為白色泡沫MS375(MH+)和0.42g(23％)的(RR，SS)-2-(萘-1-磺?；?-2-(3-氧代環(huán)己基)-丙酸甲酯，為白色固體MS375(MH+)。
28.4類似于實施例3.2，從(RS，SR)-2-(萘-1-磺?；?-2-(3-氧代-環(huán)己基)-丙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-(萘-1-磺酰基)-丙酸甲酯，為棕色固體，MS483(MH+)。
實施例29(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-(萘-2-磺?；?-丙酸甲酯29.1類似于實施例28.1，從萘-2-硫醇和氯-乙酸甲酯制備(萘-2-磺酰基)-乙酸甲酯，為白色固體，MS265(MH+)。
29.2類似于實施例28.2，從(萘-2-磺?；?-乙酸甲酯和環(huán)己烯-1-酮制備(萘-2-磺?；?-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，淡橙色油，MS361(MH+)。
29.3類似于實施例28.3，從(萘-2-磺酰基)-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯和甲基碘制備(RS，SR)-2-(萘-2-磺?；?-2-(3-氧代-環(huán)己基)-丙酸甲酯，為白色固體，MS375(MH+)。
29.4類似于實施例3.2，從(RS，SR)-2-(萘-2-磺酰基)-2-(3-氧代-環(huán)己基)-丙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-(萘-2-磺?；?-丙酸甲酯，為淡黃色固體，MS483(MH+)。
實施例30(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-(3，4-二氯-苯磺酰基)-丙酸甲酯30.1
類似于實施例28.1，從3，4-二氯-苯硫醇和氯-乙酸甲酯制備(3，4-二氯-苯磺?；?-乙酸甲酯，為白色固體，MS284(MH+)。
30.2類似于實施例28.2，從(3，4-二氯-苯磺?；?-乙酸甲酯和環(huán)己烯-1-酮制備(3，4-二氯-苯磺?；?-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，淡黃色固體，MS380(MH+)。
30.3類似于實施例28.3，從(3，4-二氯-苯磺酰基)-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯和甲基碘制備(RS，SR)-2-(3，4-二氯-苯磺?；?-2-(3-氧代-環(huán)己基)-丙酸甲酯，為白色固體，MS394(MH+)。
30.4類似于實施例3.2，從(RS，SR)-2-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2-(3-氧代-環(huán)己基)-丙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-(3，4-二氯-苯磺?；?-丙酸甲酯，為淡棕色固體，MS501(MH+)。
實施例31(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-(甲苯-3-磺?；?-丙酸甲酯31.1類似于實施例28.1，從3-甲基-苯硫醇和氯-乙酸甲酯制備(甲苯-3-磺?；?-乙酸甲酯，為無色油，MS229(MH+)。
31.2類似于實施例28.2，從(甲苯-3-磺?；?-乙酸甲酯和環(huán)己烯-1-酮制備(3-氧代-環(huán)己基)-(甲苯-3-磺酰基)-乙酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，淡黃色油，MS325(MH+)。
31.3類似于實施例28.3，從(3-氧代-環(huán)己基)-(甲苯-3-磺酰基)-乙酸甲酯和甲基碘制備(RS，SR)-2-(3-氧代-環(huán)己基)-(甲苯-3-磺?；?-丙酸甲酯，為白色固體，MS339(MH+)。
31.4類似于實施例3.2，從(RS，SR)-2-(3-氧代-環(huán)己基)-(甲苯-3-磺?；?-丙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-(甲苯-3-磺酰基)-丙酸甲酯，為淡棕色固體，MS446(MH+)。
實施例32(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-(3-甲氧基-苯磺?；?-丙酸甲酯32.1類似于實施例28.1，從3-甲氧基-苯硫醇和氯-乙酸甲酯制備(3-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸甲酯，為淡棕色油，MS245(MH+)。
32.2類似于實施例28.2，從(3-甲氧基-苯磺?；?-乙酸甲酯和環(huán)己烯-1-酮制備(3-甲氧基-苯磺?；?-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，淡橙色油，MS341(MH+)。
32.3類似于實施例28.3，從(3-甲氧基-苯磺?；?-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯和甲基碘制備(RS，SR)-2-(3-甲氧基-苯磺?；?-2-(3-氧代-環(huán)己基)-丙酸甲酯，為無色油，MS355(MH+)。
32.4類似于實施例3.2，從(RS，SR)-2-(3-甲氧基-苯磺?；?-2-(3-氧代-環(huán)己基)-丙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-(3-甲氧基-苯磺?；?-丙酸甲酯，為淡棕色固體，MS462(MH+)。
實施例33(RS，SR)-2-(2-氯-苯磺?；?-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯33.1類似于實施例28.1，從2-氯-苯硫醇和溴-乙酸甲酯制備(2-氯-苯磺?；?-乙酸甲酯，為白色固體，MS249(MH+)。
33.2類似于實施例28.2，從(2-氯-苯磺?；?-乙酸甲酯和環(huán)己烯-1-酮制備(2-氯-苯磺?；?-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，無色油，MS345(MH+)。
33.3類似于實施例28.3，從(2-氯-苯磺酰基)-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯和甲基碘制備(RS，SR)-2-(2-氯-苯磺?；?-2-(3-氧代-環(huán)己基)-丙酸甲酯，為白色晶體，MS359(MH+)。
33.4類似于實施例3.2，從(RS，SR)-2-(2-氯-苯磺?；?-2-(3-氧代-環(huán)己基)-丙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-(2-氯-苯磺?；?-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯，為淡棕色固體，MS467(MH+)。
實施例34(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-(2-甲氧基-苯磺?；?-丙酸甲酯34.1類似于實施例28.1，從2-甲氧基-苯硫醇和氯-乙酸甲酯制備(2-甲氧基-苯磺?；?-乙酸甲酯，為白色晶體，MS245(MH+)。
34.2類似于實施例28.2，從(2-甲氧基-苯磺?；?-乙酸甲酯和環(huán)己烯-1-酮制備(2-甲氧基-苯磺?；?-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，淡黃色油，MS341(MH+)。
34.3類似于實施例28.3，從(2-甲氧基-苯磺?；?-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯和甲基碘制備(RS，SR)-2-(2-甲氧基-苯磺?；?-2-(3-氧代-環(huán)己基)-丙酸甲酯，為淡黃色固體，MS355(MH+)。
34.4類似于實施例3.2，從(RS，SR)-2-(2-甲氧基-苯磺酰基)-2-(3-氧代-環(huán)己基)-丙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-(2-甲氧基-苯磺?；?-丙酸甲酯，為淡棕色固體，MS462(MH+)。
實施例35(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-(4-氟-苯磺酰基)-丙酸甲酯35.1類似于實施例28.1，從4-氟-苯硫醇和溴-乙酸甲酯制備(4-氟-苯磺?；?-乙酸甲酯，為無色油，MS233(MH+)。
35.2類似于實施例28.2，從(4-氟-苯磺?；?-乙酸甲酯和環(huán)己烯-1-酮制備(4-氟-苯磺酰基)-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，白色晶體，MS329(MH+)。
35.3類似于實施例28.3，從(4-氟-苯磺酰基)-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯和甲基碘制備(RS，SR)-2-(4-氟-苯磺酰基)-2-(3-氧代-環(huán)己基)-丙酸甲酯，為淡黃色固體，MS343(MH+)。
35.4類似于實施例3.2，從(RS，SR)-2-(4-氟-苯磺?；?-2-(3-氧代-環(huán)己基)-丙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-(4-氟-苯磺?；?-丙酸甲酯，為白色固體，MS450(MH+)。
實施例36(RS，SR)-2-(3-氯-苯磺酰基)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯36.1類似于實施例28.1，從3-氯-苯硫醇和溴-乙酸甲酯制備(3-氯-苯磺?；?-乙酸甲酯，為無色油，MS249(MH+)。
36.2
類似于實施例28.2，從(3-氯-苯磺?；?-乙酸甲酯和環(huán)己烯-1-酮制備(3-氯-苯磺酰基)-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，淡黃色油，MS345(MH+)。
36.3類似于實施例28.3，從(3-氯-苯磺?；?-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯和甲基碘制備(RS，SR)-2-(3-氯-苯磺?；?-2-(3-氧代-環(huán)己基)-丙酸甲酯，為白色固體，MS359(MH+)。
36.4類似于實施例3.2，從(RS，SR)-2-(3-氯-苯磺?；?-2-(3-氧代-環(huán)己基)-丙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-(3-氯-苯磺酰基)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯，為白色固體，MS467(MH+)。
實施例37(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-(4-氟-苯磺?；?-乙酸甲酯37.1類似于實施例12.1，從(4-氟-苯磺酰基)-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯和N-氟苯磺酰亞胺制備(RS，SR)-氟-(4-氟-苯磺?；?-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯，為無色油，MS347(MH+)。
37.2類似于實施例12.2，從(RS，SR)-氟-(4-氟-苯磺酰基)-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-(4-氟-苯磺?；?-乙酸甲酯，為白色固體，MS454(MH+)。
實施例38(RS，SR)-(3-氯-苯磺?；?-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯38.1類似于實施例12.1，從(3-氯-苯磺酰基)-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯和N-氟苯磺酰亞胺制備(RS，SR)-(3-氯-苯磺?；?-氟-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯，為白色固體，MS363(MH+)。
38.2類似于實施例12.2，從(RS，SR)-(3-氯-苯磺酰基)-氟-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲基和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-(3-氯-苯磺?；?-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯，為白色固體，MS471(MH+)。
實施例39(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-(3-氟-苯磺?；?-乙酸甲酯39.1類似于實施例28.1，從3-氟-苯硫醇和氯-乙酸甲酯制備(3-氟-苯磺?；?-乙酸甲酯，為無色油，MS233(MH+)。
39.2類似于實施例28.2，從(3-氟-苯磺?；?-乙酸甲酯和環(huán)己烯-1-酮制備(3-氟-苯磺?；?-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，淡黃色油，MS329(MH+)。
39.3類似于實施例12.1，從(3-氟-苯磺?；?-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯和N-氟苯磺酰亞胺制備(RS，SR)-氟-(3-氟-苯磺?；?-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯，為白色固體，MS347(MH+)。
39.4類似于實施例12.2，從(RS，SR)-氟-(3-氟-苯磺酰基)-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲基和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-(3-氟-苯磺?；?-乙酸甲酯，為白色固體，MS454(MH+)。
實施例40(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-(3，4-二氟-苯磺?；?-氟-乙酸甲酯40.1類似于實施例28.1，從3，4-二氟-苯硫醇和氯-乙酸甲酯制備(3，4-二氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯，為無色油，MS251(MH+)。
40.2類似于實施例28.2，從(3，4-二氟-苯磺?；?-乙酸甲酯和環(huán)己烯-1-酮制備(3，4-二氟-苯磺?；?-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，淡黃色油，MS347(MH+)。
40.3類似于實施例12.1，從(3，4-二氟-苯磺?；?-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯和N-氟苯磺酰亞胺制備(RS，SR)-(3，4-二氟-苯磺?；?-氟-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯，為白色固體，MS365(MH+)。
40.4類似于實施例12.2，從(RS，SR)-(3，4-二氟-苯磺?；?-氟-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-(3，4-二氟-苯磺?；?-氟-乙酸甲酯，為白色固體，MS472(MH+)。
實施例41(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-(吡啶-3-磺?；?-乙酸甲酯41.1類似于實施例28.1，從吡啶-3-硫醇和氯-乙酸甲酯制備(吡啶-3-磺?；?-乙酸甲酯，為黃色油，MS216(MH+)。
41.2類似于實施例28.2，從(吡啶-3-磺酰基)-乙酸甲酯和環(huán)己烯-1-酮制備(3-氧代-環(huán)己基)-(吡啶-3-磺?；?-乙酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，黃色油，MS312(MH+)。
41.3類似于實施例12.1，從(3-氧代-環(huán)己基)-(吡啶-3-磺?；?-乙酸甲酯和N-氟苯磺酰亞胺制備(RS，SR)-氟-(3-氧代-環(huán)己基)-(吡啶-3-磺?；?-乙酸甲酯，為白色晶體，MS330(MH+)。
41.4類似于實施例12.2，從(RS，SR)-氟-(3-氧代-環(huán)己基)-(吡啶-3-磺?；?-乙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-(吡啶-3-磺?；?-乙酸甲酯，為淡黃色固體，MS437(MH+)。
實施例42(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(3-甲氧基-苯磺?；?-乙酸甲酯42.1類似于實施例19.1，從(3-甲氧基-苯磺?；?-乙酸甲酯和環(huán)戊-2-烯酮制備(3-甲氧基-苯磺酰基)-(3-氧代-環(huán)戊基)-乙酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，白色固體，MS327(MH+)。
42.2類似于實施例23.1，從(3-甲氧基-苯磺?；?-(3-氧代-環(huán)戊基)-乙酸甲酯和N-氟苯磺酰亞胺制備(RS，SR)-氟-(3-甲氧基-苯磺?；?-(3-氧代-環(huán)戊基)-乙酸甲酯，為白色固體，MS345(MH+)。
42.3類似于實施例23.2，從(RS，SR)-氟-(3-甲氧基-苯磺酰基)-(3-氧代-環(huán)戊基)-乙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(3-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸甲酯，為白色固體，MS452(MH+)。
實施例43(RS，SR)-(3-氯-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯43.1類似于實施例19.1，從(3-氯-苯磺?；?-乙酸甲酯和環(huán)戊-2-烯酮制備(3-氯-苯磺?；?-(3-氧代-環(huán)戊基)-乙酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，無色油，MS348(MNH4+)。
43.2類似于實施例23.1，從(3-氯-苯磺酰基)-(3-氧代-環(huán)戊基)-乙酸甲酯和N-氟苯磺酰亞胺制備(RS，SR)-(3-氯-苯磺?；?-氟-(3-氧代-環(huán)戊基)-乙酸甲酯，為白色固體，MS366(MNH4+)。
43.3類似于實施例23.2，從(RS，SR)-(3-氯-苯磺?；?-氟-(3-氧代-環(huán)戊基)-乙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-(3-氯-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯，為淡棕色固體，MS457(MH+)。
實施例44(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(吡啶-2-磺?；?-乙酸甲酯44.1類似于實施例28.1，從吡啶-2-硫醇和氯-乙酸甲酯制備(吡啶-2-磺酰基)-乙酸甲酯，為無色油，MS216(MH+)。
44.2類似于實施例19.1，從(吡啶-2-磺酰基)-乙酸甲酯和環(huán)戊-2-烯酮制備(3-氧代-環(huán)戊基)-(吡啶-2-磺?；?-乙酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，無色油，MS298(MH+)。
44.3類似于實施例23.1，從(3-氧代-環(huán)戊基)-(吡啶-2-磺?；?-乙酸甲酯和N-氟苯磺酰亞胺制備(RS，SR)-氟-(3-氧代-環(huán)戊基)-(吡啶-2-磺?；?-乙酸甲酯，為白色固體，MS316(MH+)。
44.4類似于實施例23.2，從(RS，SR)-氟-(3-氧代-環(huán)戊基)-(吡啶-2-磺?；?-乙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(吡啶-2-磺?；?-乙酸甲酯，為白色固體，MS423(MH+)。
實施例45(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(3-氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯45.1
類似于實施例19.1，從(3-氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯和環(huán)戊-2-烯酮制備(3-氟-苯磺?；?-(3-氧代-環(huán)戊基)-乙酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，無色油，MS315(MH+)。
45.2類似于實施例23.1，從(3-氟-苯磺酰基)-(3-氧代-環(huán)戊基)-乙酸甲酯和N-氟苯磺酰亞胺制備(RS，SR)-氟-(3-氟-苯磺酰基)-(3-氧代-環(huán)戊基)-乙酸甲酯，為白色固體，MS333(MH+)。
45.3類似于實施例23.2，從(RS，SR)-氟-(3-氟-苯磺酰基)-(3-氧代-環(huán)戊基)-乙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(3-氟-苯磺?；?-乙酸甲酯，為淡棕色固體，MS440(MH+)。
實施例46(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-(3，4-二氟-苯磺?；?-氟-乙酸甲酯46.1類似于實施例19.1，從(3，4-二氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯和環(huán)戊-2-烯酮制備(3，4-二氟-苯磺?；?-(3-氧代-環(huán)戊基)-乙酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，無色油，MS333(MH+)。
46.2類似于實施例23.1，從(3，4-二氟-苯磺?；?-(3-氧代-環(huán)戊基)-乙酸甲酯和N-氟苯磺酰亞胺制備(RS，SR)-(3，4-二氟-苯磺?；?-氟-(3-氧代-環(huán)戊基)-乙酸甲酯，為白色固體，MS351(MH+)。
46.3類似于實施例23.2，從(RS，SR)-(3，4-二氟-苯磺酰基)-氟-(3-氧代-環(huán)戊基)-乙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-(3，4-二氟-苯磺酰基)-氟-乙酸甲酯，為淡棕色固體，MS458(MH+)。
實施例47(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(吡啶-3-磺酰基)-乙酸甲酯47.1類似于實施例19.1，從(吡啶-3-磺?；?-乙酸甲酯和環(huán)戊-2-烯酮制備(吡啶-3-磺酰基)-(3-氧代-環(huán)戊基)-乙酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，黃色油，MS298(MH+)。
47.2類似于實施例23.1，從(吡啶-3-磺?；?-(3-氧代-環(huán)戊基)-乙酸甲酯和N-氟苯磺酰亞胺制備(RS，SR)-氟-(3-氧代-環(huán)戊基)-(吡啶-3-磺?；?-乙酸甲酯，為白色晶體，MS333(MNH4+)。
47.3類似于實施例23.2，從(RS，SR)-氟-(3-氧代-環(huán)戊基)-(吡啶-3-磺?；?-乙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(吡啶-3-磺?；?-乙酸甲酯，為淡棕色固體，MS423(MH+)。
實施例48(RS，SR)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-(吡啶-2-磺?；?-丙酸甲酯48.1類似于實施例19.2，從(3-氧代-環(huán)戊基)-(吡啶-2-磺酰基)-乙酸甲酯(實施例44.2)和甲基碘制備(RS，SR)-2-(3-氧代-環(huán)戊基)-2-(吡啶-2-磺?；?-丙酸甲酯，為白色固體，MS312(MH+)。
48.2類似于實施例19.3，從(RS，SR)-2-(3-氧代-環(huán)戊基)-2-(吡啶-2-磺?；?-丙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-(吡啶-2-磺?；?-丙酸甲酯，為白色固體，MS419(MH+)。
實施例49(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸向在4 mL的THF/MeOH 1∶1中的50mg(0.115mmol)的(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯(實施例3)中，加入0.29mL的2M NaOH(0.58mmol，5eq)。60℃攪拌反應(yīng)混合物3小時，用NH4Cl水溶液酸化至pH＝6并用EtOAc萃取。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法(CH2Cl2/MeOH 3∶1)層析獲得40mg(82％)的(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸，為白色固體，MS435(MNH4+)。
實施例50(RS，SR)-苯磺?；?(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸類似于實施例49，從(RS，SR)-苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯制備(RS，SR)-苯磺?；?(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸，為白色固體，MS420(M-H)-.
實施例51(RS，SR)-2-(1-苯磺?；?2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑51.1在30分鐘內(nèi)逐份用39mg(0.89mmol，1.1eq)的NaH(55％，在油中)處理10mL的0℃ THF中的350mg(0.81mmol)的(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯(來自實施例3)。加入0.10mL(1.22mmol，1.5eq)的1-氯-2-甲氧基-乙烷，去除冰浴。在2小時后，通過加入飽和NH4Cl水溶液淬滅反應(yīng)，用EtOAc萃取，通過Na2SO4干燥有機相。蒸發(fā)溶劑，獲得(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-9-甲氧基甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯，為黃色固體，MS493(MNH4+)。將粗制物用于下一步驟而不進一步純化。
51.2向在6mL的THF中的402mg(0.84mmol)的(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-9-甲氧基甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯中，在RT下加入THF中的1.0mL(1.0mmol，1.2eq)的LiAlH4，30分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入水中并用EtOAc萃取，通過Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑，獲得(RS,SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-9-甲氧基甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙-1-醇，為無色油，MS465(MNH4+)。將粗制物用于下一步驟而不進一步純化。
51.3在30分鐘內(nèi)逐份用14mg(0.32mmol，1.1eq)的NaH(55％，在油中)處理5mL的0℃ THF中的130mg(0.29mmol)的(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-9-甲氧基甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙-1-醇。加入30μL(0.43mmol，1.5eq)的MeI，攪拌反應(yīng)混合物另外2小時，在EtOAc和飽和NH4Cl水溶液之間分配。用鹽水洗滌有機相，通過Na2SO4干燥，并蒸發(fā)。柱色譜法(庚烷/EtOAc 1∶2)層析獲得96mg(72％)的(RS，SR)-2-(1-苯磺?；?2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-氯-9-甲氧基甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑，為白色固體，MS479(MNH4+)。
51.4將95mg(0.20mmol)的(RS，SR)-2-(1-苯磺?；?2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-氯-9-甲氧基甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑溶解在8mL的MeOH/THF1∶1中，加入5滴HCl 12M。溫度升高至55℃，攪拌溶液6小時。通過加入2M NaHCO3將溶液中和到pH＝7，用EtOAc萃取混合物。硅膠柱色譜法(庚烷/EtOAc 2∶1)層析獲得11mg(13％)的(RS，SR)-2-(1-苯磺?；?2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑，為白色固體，MS418(MH+)。
實施例52(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙腈52.1向200mL的-50℃ DME中的9.4g(0.052mol)的苯磺?；?乙腈中，加入7.8mL(0.052mol，1eq)的TMEDA和32.4mL(0.052mL，1eq)的nBuLi(1.6M，在己烷中)，持續(xù)攪拌45分鐘。向獲得的白色懸浮液中，加入4.98g(0.052mol，1eq)的環(huán)己-2-烯酮，溫度在4小時內(nèi)升高至-10℃。將反應(yīng)混合物倒入180mL的1M HCl中，用EtOAc萃取，通過Na2SO4干燥合并的有機相。蒸發(fā)溶劑和從AcOEt/Et2O中再結(jié)晶，獲得8.25g(57％)的苯磺?；?(3-氧代-環(huán)己基)-乙腈，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，白色晶體，MS278(MH+)(類似于E.Hatzigrigoriou，L.Wartski，Synth.Comm.，1983，14(4)，319-235)。
52.2在30分鐘內(nèi)在0℃下逐份用0.69g(0.016mol，1.1eq)的NaH(55％，在油中)處理40mL的DMF中的4.0g(0.014mol)的苯磺?；?(3-氧代-環(huán)己基)-乙腈。加入3.07g(0.022mol，1.5eq)的甲基碘，去除冰浴。在2小時后，將反應(yīng)混合物倒入水中并用EtOAc萃取。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法(AcOEt/庚烷1∶1)層析獲得4g(98％)的2-苯磺酰基-2-(3-氧代-環(huán)己基)-丙腈，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，白色固體，MS292(MH+)。
52.3向10mL的冰乙酸中的322mg(1.10mmol)的2-苯磺?；?2-(3-氧代-環(huán)己基)-丙腈中，加入193mg(1.21mmol，1.1eq)的(4-甲基-苯基)-肼鹽酸鹽，在RT下持續(xù)攪拌過夜。加入NaHCO3水溶液直至pH＝7，用EtOAc萃取產(chǎn)物，通過Na2SO4干燥有機相，過濾并蒸發(fā)。獲得的兩種非對映異構(gòu)體通過硅膠柱色譜法(AcOEt/庚烷1∶4)分離，用Et2O研制。分離158mg(38％)的(RR，SS)-2-苯磺?；?2-(6-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙腈和123mg(29％)的(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙腈，為淡黃色固體，MS379(MH+)。
實施例53(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙腈類似于實施例53.3，從2-苯磺?；?2-(3-氧代-環(huán)己基)-丙腈和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RR，SS)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙腈和(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙腈，為白色固體，MS397(M-H)-.
實施例54(RS，SR)-苯磺?；?(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙腈54.1在30分鐘內(nèi)在0℃下逐份用0.68g(0.016mol，1.1eq)的NaH(55％，在油中)處理40mL的DMF中的3.85g(0.014mol)的苯磺?；?(3-氧代-環(huán)己基)-乙腈。加入4.81g(0.015mol，1.1eq)的N-氟苯磺酰亞胺，去除冰浴。2小時后，將反應(yīng)混合物倒入水中，并用EtOAc萃取。合并的有機相通過Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)，產(chǎn)生4g的粗制油，由外消旋的苯磺酰基-氟-(3-氧代-環(huán)己基)-乙腈的非對映異構(gòu)體的混合物組成，其在不進一步純化下用于下一步驟。
54.2類似于實施例52.3，從苯磺?；?氟-(3-氧代-環(huán)己基)-乙腈和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RR，SS)-苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙腈和(RS，SR)-苯磺?；?(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙腈，為淡黃色固體，MS402(M)。
實施例55(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺向密封管中的400mg(0.92mmol)的(RS，SR)-苯磺?；?(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯(來自實施例12)中，加入20mL的甲基胺(33％wt.溶液，在EtOH中)和13mg(0.27mmol，0.3eq)的氰化鈉。將反應(yīng)混合物在90℃下攪拌2小時，蒸發(fā)溶劑。硅膠柱色譜法(EtOAc)層析獲得340mg(86％)的(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺，為白色固體，MS435(MH+)。
實施例56(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺類似于實施例55，從(RS，SR)-苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯(來自實施例23)制備(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺，為白色固體，MS438(MNH4+)。
實施例57(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺酰基)-N-甲基-乙酰胺類似于實施例55，從(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-(3-氟-苯磺?；?-乙酸甲酯(來自實施例39)制備(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺?；?-N-甲基-乙酰胺，為白色固體，MS470(MNH4+)。
實施例58(RS，SR)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺?；?-N-甲基-乙酰胺類似于實施例55，從(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(3-氟-苯磺?；?-乙酸甲酯(來自實施例45)制備(RS，SR)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺?；?-N-甲基-乙酰胺，為白色固體，MS439(MH+)。
實施例59(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N，N-二甲基-乙酰胺59.1向RT下在10mL的CH2Cl2中的950mg(2.18mmol)的(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺(來自實施例56)中，加入0.60mL(4.36mmol，2eq)的Et3N，27mg(0.22mmol，0.1eq)的DMAP和571mg(2.62mmol，1.2eq)的碳酸二-叔丁酯。反應(yīng)混合物在RT下攪拌2小時，用1M HCl萃取。通過Na2SO4干燥有機相，過濾并蒸發(fā)。柱色譜法獲得682mg(59％)的(RS，SR)-2-(苯磺?；?氟-甲基氨基甲?；?甲基)-6-氯-1，2，3，4-四氫-咔唑-9-羧酸叔丁酯，為白色固體，MS552(MNH4+)。
59.2在30分鐘內(nèi)在0℃下逐份用83mg(1.90mmol，1.5eq)的NaH(55％，在油中)處理10mL的DMF中的680mg(1.27mmol)的(RS，SR)-2-(苯磺?；?氟-甲基氨基甲?；?甲基)-6-氯-1，2，3，4-四氫-咔唑-9-羧酸叔丁酯。加入217mg(1.52mmol，1.2eq)的甲基碘，反應(yīng)攪拌另外30分鐘，然后倒入水中并用EtOAc萃取。將粗制物溶解在10mL的CH2Cl2中，RT下加入1mL的TFA。加入Na2CO3水溶液直至達到pH＝7，通過Na2SO4干燥有機相，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法(庚烷/EtOAc 1∶1)層析獲得420mg(65％)的(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N，N-二甲基-乙酰胺，為白色固體，MS449(MH+)。
實施例60(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-N，N-二甲基-乙酰胺類似于實施例59，從(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺(來自實施例57)制備(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-N，N-二甲基-乙酰胺，為白色固體，MS452(MNH4+)。
實施例61(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺?；?-N，N-二甲基-乙酰胺類似于實施例59，從(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺?；?-N-甲基-乙酰胺(來自實施例58)制備(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺?；?-N，N-二甲基-乙酰胺，為白色固體，MS467(MH)。
實施例62
(RS，SR)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺酰基)-N，N-二甲基-乙酰胺類似于實施例59，從(RS，SR)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-(3-氟-苯磺?；?-N-甲基-乙酰胺(來自實施例58)制備(RS，SR)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺酰基)-N，N-二甲基-乙酰胺，為白色固體，MS453(MH+)。
實施例63(RS，SR)-2-苯磺?；?N-芐基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺在0℃下在40分鐘內(nèi)用7mg(0.168mmol，1.5eq)的NaH(55％，在油中)處理3mL的THF中的60mg(0.112mmol)的(RS，SR)-2-(苯磺酰基-氟-甲基氨基甲?；?甲基)-6-氯-1，2，3，4-四氫-咔唑-9-羧酸叔丁酯(來自實施例59.1)。加入38mg(0.224mmol，2eq)的溴甲基(methly)-苯，反應(yīng)混合物在RT下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在3mL的CH2Cl2中，加入lmL的TFA，在RT下攪拌反應(yīng)混合物過夜。蒸發(fā)溶劑和通過制備HPLC(C18柱)純化殘余物，獲得35mg(60％)的(RS，SR)-2-苯磺酰基-N-芐基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺，為白色固體，MS525(MH+)。
實施例64(RS，SP)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-N-(4-氰基-芐基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺類似于實施例63，從(RS，SR)-2-(苯磺酰基-氟-甲基氨基甲酰基-甲基)-6-氯-1，2，3，4-四氫-咔唑-9-羧酸叔丁酯和4-溴甲基-芐腈制備(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-N-(4-氰基-芐基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺，為白色固體，MS551(MH+)。
實施例65(RS，SR)-2-苯磺酰基-N-(4-溴-芐基)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺類似于實施例63，從(RS，SR)-2-(苯磺酰基-氟-甲基氨基甲?；?甲基)-6-氯-1，2，3，4-四氫-咔唑-9-羧酸叔丁酯和1-溴-4-溴甲基-苯制備(RS，SR)-2-苯磺?；?N-(4-溴-芐基)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺，為白色固體，MS603；605(MH+)。
實施例66(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-N-(3，5-二氟-芐基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺類似于實施例63，從(RS，SR)-2-(苯磺?；?氟-甲基氨基甲?；?甲基)-6-氯-1，2，3，4-四氫-咔唑-9-羧酸叔丁酯和1-溴甲基-3，5-二氟-苯制備(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-N-(3，5-二氟-芐基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺，為淡棕色固體，MS561(M)。
實施例67(RS，SR)-4-({[2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-乙?；鵠-甲基-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯類似于實施例63，從(RS，SR)-2-(苯磺?；?氟-甲基氨基甲酰基-甲基)-6-氯-1，2，3，4-四氫-咔唑-9-羧酸叔丁酯和4-溴甲基-苯甲酸甲酯制備(RS，SR)-4-({[2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-乙?；鵠-甲基-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯，為淡棕色固體，MS583(M)。
實施例68(RS，SR)-3-({[2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-乙?；鵠-甲基-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯類似于實施例63，從(RS，SR)-2-(苯磺?；?氟-甲基氨基甲?；?甲基)-6-氯-1，2，3，4-四氫-咔唑-9-羧酸叔丁酯和3-溴甲基-苯甲酸甲酯制備(RS，SR)-3-({[2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-乙?；鵠-甲基-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯，為白色固體，MS583(M)。
實施例69(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-N-(2-氰基-芐基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺類似于實施例63，從(RS，SR)-2-(苯磺?；?氟-甲基氨基甲?；?甲基)-6-氯-1，2，3，4-四氫-咔唑-9-羧酸叔丁酯和2-溴甲基-芐腈制備(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-N-(2-氰基-芐基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺，為白色固體，MS550(M)。
實施例70(RS，SR)-N-烯丙基-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺類似于實施例63，從(RS，SR)-2-(苯磺?；?氟-甲基氨基甲?；?甲基)-6-氯-1，2，3，4-四氫-咔唑-9-羧酸叔丁酯和3-溴-丙烯制備(RS，SR)-N-烯丙基-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺，為白色固體，MS475(MH+)。
實施例71(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-N-(3-氰基-芐基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺類似于實施例63，從(RS，SR)-2-(苯磺?；?氟-甲基氨基甲酰基-甲基)-6-氯-1，2，3，4-四氫-咔唑-9-羧酸叔丁酯和3-溴甲基-芐腈制備(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-N-(3-氰基-芐基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺，為白色固體，MS550(M)。
實施例72(RS，SR)-3-({[2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-乙?；鵠-甲基-氨基}-甲基)-苯甲酸向5mL的THF/MeOH 1∶1中的88mg(0.151mmol)的(RS，SR)-3{[2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-乙?；鵠-甲基-氨基}-苯甲酸甲酯(來自實施例69)中，加入1mL的1M NaOH，反應(yīng)混合物在RT下攪拌過夜。加入NH4Cl水溶液，直至pH＝7，用EtOAc萃取產(chǎn)物，通過Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。在Et2O中再結(jié)晶獲得66mg(77％)的(RS，SR)-3-({[2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-乙?；鵠-甲基-氨基}-甲基)-苯甲酸，為白色固體，MS570(MH+)。
實施例73(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-(3-羥基甲基-芐基)-N-甲基-乙酰胺向0℃的3mL的THF中的61mg(0.107mmol)的(RS，SR)-3-({[2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-乙?；鵠-甲基-氨基}-甲基)-苯甲酸(來自實施例73)中，加入160μL(0.107mmol，1eq)的BH3。加入THF(1M，在THF中)，攪拌反應(yīng)混合物另外1小時，然后在EtOAc和水之間分配。通過Na2SO4干燥有機層，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法(EtOAc/庚烷2∶1)層析獲得50mg(84％)的(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-(3-羥基甲基-芐基)-N-甲基-乙酰胺，為白色固體，MS555(M)。
實施例74(RS，SR)-2-[苯磺?；?氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚74.1向RT下10mL的MeOH中的5.0g(0.023mol)苯磺?；?乙酸甲酯的攪拌溶液中，加入3.50g(0.070mol，3eq)的肼水合物。在1小時后，減壓去除溶劑和過量的肼，產(chǎn)生4.90g(定量的)的苯磺?；?乙酸酰肼，為無色油，MS232(MNH4+)。
74.2向5mL的乙酸中的1.50g(7.0mmol)的苯磺?；?乙酸酰肼的攪拌溶液中，加入1.44g(14.0mmol，2eq)乙酸酐，溶液在回流下加熱1小時。用水稀釋反應(yīng)混合物，用EtOAc萃取，通過Na2SO4干燥有機相，過濾并蒸發(fā)，獲得1.40g(78％)的乙酸N’-(2-苯磺?；?乙酰基)-酰肼，為白色固體，MS274(MNH4+)。
74.3向50mL的乙腈中的1.40g(5.5mmol)的乙酸N’-(2-苯磺?；?乙?；?-酰肼的攪拌溶液中，加入1.02g(6.5mmol，1.2eq)磷酰氯，溶液在回流下加熱3小時。用水稀釋反應(yīng)混合物，用EtOAc萃取，通過Na2SO4干燥有機相，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法(EtOAc)層析獲得0.90g(70％)的2-苯磺酰基甲基-5-甲基-[1，3，4]噁二唑，為白色固體，MS239(MH+)。
74.4向0℃的35mL的MeOH中的650mg(2.73mmol)的2-苯磺酰基甲基-5-甲基-[1，3，4]噁二唑中，加入50μL(0.27mmol，0.1eq)的甲醇鈉溶液(5.4M，在MeOH中)。15分鐘后，加入246mg(3.0mmol，1.1eq)的環(huán)戊-2-烯酮。反應(yīng)混合物在0℃下甲苯，并使得在4小時內(nèi)達到RT，用飽和NH4Cl水溶液稀釋并用EtOAc萃取。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法(EtOAc)層析獲得750mg(86％)的3-[苯磺?；?(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-環(huán)戊酮，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，白色固體，MS321(MH+)。
74.5在30分鐘內(nèi)用52mg(1.29mmol，1.1eq)的NaH(55％，在油中)處理10mL的DMF中的375mg(1.17mmol)的3-[苯磺?；?(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-環(huán)戊酮。加入554mg(1.75mmol，1.5eq)的N-氟苯磺酰亞胺，在2小時后，用飽和NH4Cl水溶液稀釋反應(yīng)混合物，并用EtOAc萃取。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)。獲得的兩種非對映異構(gòu)體通過硅膠柱色譜法(EtOAc/庚烷2∶1)分離，產(chǎn)生80mg(20％)的(RS，SR)-3-[苯磺?；?氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-環(huán)戊酮，為無色油，MS339(MH+)和75mg(19％)的(RR，SS)-3-[苯磺?；?氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-環(huán)戊酮，為白色固體，MS339(MH+)。
74.6類似于實施例23.2，從80mg(0.23mmol)的(RS，SR)-3-[苯磺?；?氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-環(huán)戊酮和49mg(0.26mmol，1.15eq)的(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備38mg(36％)的(RS，SR)-2-[苯磺?；?氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚，為淡橙色晶體，MS446(MH+)。
通過制備手性HPLC分離對映異構(gòu)體。柱chiralpak AD，溶劑20％異丙醇/庚烷，獲得(S)-2-[(R)-苯磺?；?氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚和(R)-2-[(S)-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚。
實施例75(RS，SR)-2-[1-苯磺酰基-1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚75.1在30分鐘內(nèi)用52mg(1.29mmol，1.1eq)的NaH(55％，在油中)處理在10mL的DMF中的375mg(1.17mmol)的3-[苯磺?；?(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-環(huán)戊酮。加入300mg(2.32mmol，1.8eq)的甲基碘，在2小時后，用飽和NH4Cl水溶液稀釋反應(yīng)混合物并用EtOAc萃取。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)。獲得的兩種非對映異構(gòu)體通過硅膠柱色譜法(EtOAc/庚烷1∶2)分離，產(chǎn)生95mg(24％)的(RS，SR)-3-[1-苯磺酰基-1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-環(huán)戊酮，為白色固體，MS335(MH+)和90mg(23％)的(RR，SS)-3-[1-苯磺酰基-1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-環(huán)戊酮，為白色固體，MS335(MH+)。
75.2類似于實施例19.3，從90mg(0.27mmol)的(RS，SR)-3-[1-苯磺?；?1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-環(huán)戊酮和58mg(0.33mmol，1.2eq)的(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備35mg(30％)的(RS，SR)-2-[1-苯磺酰基-1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚，為淡黃色固體，MS442(MH+)。
實施例76(RS，SR)-2-(苯磺?；?氟-[1，3，4]噁二唑-2-基-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚
76.1向1.73g(8.07mmol)的苯磺?；?乙酸酰肼中，加入20mL的原甲酸三甲酯和1.26g(8.07mmol，1eq)的磷酰氯。RT下攪拌反應(yīng)混合物1小時，減壓濃縮。硅膠柱色譜法(EtOAc/己烷2∶1)層析獲得930mg(52％)的2-苯磺?；谆?[1，3，4]噁二唑，為白色固體，MS225(MH+)。
76.2類似于實施例74.4，從2-苯磺?；谆?[1，3，4]噁二唑和環(huán)戊-2-烯酮制備3-(苯磺酰基-[1，3，4]噁二唑-2-基-甲基)-環(huán)戊酮，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物。在不進一步表征的情況下將產(chǎn)物直接用于下一步驟。
76.3類似于實施例74.5，從3-(苯磺?；?[1，3，4]噁二唑-2-基-甲基)-環(huán)戊酮和N-氟苯磺酰亞胺制備(RS，SR)-3-(苯磺?；?氟-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基)-環(huán)戊酮，為白色固體，MS342(MNH4+)和(RR，SS)-3-(苯磺酰基-氟-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基)-環(huán)戊酮，為白色固體，MS342(MNH4+)。
76.4類似于實施例74.6，從(RS，SR)-3-(苯磺?；?氟-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基)-環(huán)戊酮和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-(苯磺?；?氟-[1，3，4]噁二唑-2-基-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚，為淡黃色固體，MS449(MNH4+)。
實施例77(RS，SR)-2-[苯磺?；?(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚77.1向30mL磷酰氯中的3.0g(14.0mmol)的苯磺酰基-乙酸酰肼中，加入1.47g(17.0mmol，1.2eq)的環(huán)丙烷羧酸，回流下加熱2小時。將反應(yīng)混合物非常小心地倒在冰上，用EtOAc萃取，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法(EtOAc/庚烷2∶1)層析獲得1.49g(41％)的2-苯磺?；谆?5-環(huán)丙基-[1，3，4]噁二唑，為白色固體，MS265(MH+)。
77.2
類似于實施例74.4，從2-苯磺?；谆?5-環(huán)丙基-[1，3，4]噁二唑和環(huán)戊-2-烯酮制備3-[苯磺酰基-(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-環(huán)戊酮，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，白色固體，MS347(MH+)。
77.3類似于實施例74.5，從3-[苯磺?；?(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-環(huán)戊酮和N-氟苯磺酰亞胺制備(RS，SR)-3-[苯磺?；?(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-環(huán)戊酮，為白色固體，MS365(MH+)和(RR，SS)-3-[苯磺?；?(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-環(huán)戊酮，為白色固體，MS365(MH+)。
77.4類似于實施例74.6，從(RS，SR)-3-[苯磺酰基-(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-環(huán)戊酮和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-[苯磺?；?(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚，為淡棕色固體，MS472(MH+)。
實施例78(RS，SR)-2-[苯磺?；?(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑78.1向0℃的25mL的MeOH中的2.47g(9.3mmol)的2-苯磺?；谆?5-環(huán)丙基-[1，3，4]噁二唑中，加入170μL(0.93mmol，0.1eq)甲醇鈉(甲醇鈉)溶液(5.4M，在MeOH中)。15分鐘后，加入895mg(9.3mmol，1eq)的環(huán)己-2-烯酮。將反應(yīng)混合物在4小時內(nèi)從0℃到RT攪拌，用飽和NH4Cl水溶液稀釋并用EtOAc萃取。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法(EtOAc/庚烷2∶1)層析獲得1.48g(44％)的3-[苯磺酰基-(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-環(huán)己酮，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，白色固體，MS361(MH+)。
78.2類似于實施例74.5，從3-[苯磺?；?(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-環(huán)己酮和N-氟苯磺酰亞胺制備(RS，SR)-3-[苯磺酰基-(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-環(huán)己酮，為白色固體，MS379(MH+)和(RR，SS)-3-[苯磺?；?(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-環(huán)己酮，為白色固體，MS379(MH+)。
78.3類似于實施例12.2，從(RS，SR)-3-[苯磺?；?(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-環(huán)己酮和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-[苯磺?；?(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑，為黃色固體，MS486(MH+)。
實施例79(RS，SR)-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-二甲基-胺79.1向100mL的CHCl3中的3.0g(14.0mmol)的苯磺?；?乙酸酰肼中，加入3.41g(21.0mmol，1.5eq)的二氯亞甲基-二甲基-氯化銨和3.90mL(28.0mmol，2eq)的三乙基-胺。溶液在回流下攪拌1小時，在NaOH 0.5M水溶液和EtOAc之間分配。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾，蒸發(fā)，硅膠柱色譜法(CH2Cl2/MeOH 100∶1)層析獲得0.59g/15％)的(5-苯磺酰基甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-二甲基-胺，為白色固體，MS268(MH+)。
79.2類似于實施例74.4，從(5-苯磺?；谆?[1，3，4]噁二唑-2-基)-二甲基-胺和環(huán)戊-2-烯酮制備3-[苯磺?；?(5-二甲基氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-環(huán)戊酮，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，淡黃色固體，MS350(MH+)。
79.3類似于實施例74.5，從3-[苯磺?；?(5-二甲基氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-環(huán)戊酮和N-氟苯磺酰亞胺制備(RS，SR)-3-[苯磺?；?(5-二甲基氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-環(huán)戊酮，為白色固體，MS368(MH+)和(RR，SS)-3-[苯磺?；?(5-二甲基氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-環(huán)戊酮，為白色固體，MS368(MH+)。
79.4
類似于實施例74.6，從(RS，SR)-3-[苯磺?；?(5-二甲基氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-環(huán)戊酮和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-二甲基-胺，為白色固體，MS475(MH+)。
實施例80(RS，SR)-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-二甲基-胺；HCl鹽向5mL的Et2O/EtOAc 3∶1中的15mg(0.031mmol)的(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-二甲基胺中，將HCl氣鼓泡到溶液中直至形成白色沉淀。去除溶劑，真空干燥固體，獲得14mg(87％)的(RS，SR)-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-二甲基-胺；HCl鹽，為白色固體，MS475(MH+)。
實施例81(RS，SR)-2-[苯磺酰基-氟-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚81.1在40分鐘內(nèi)用4.31g(0.108mol，1.1eq)的NaH(55％，在油中)處理0℃的70mL的DMF中的10.8g(0.098mol)的苯硫醇。加入17.19g(0.103mol，1.05eq)的溴-乙酸乙基酯，持續(xù)攪拌過夜。反應(yīng)混合物在NH4Cl水溶液和EtOAc之間分配，通過Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)，獲得15.4g(80％)的苯硫基-乙酸乙酯，為無色油，MS197(MH+)。
81.2RT下30分鐘內(nèi)逐份用306mg(7.65mmol，1.5eq)的NaH處理50ml的THF中的565mg(7.65mmol，1.5eq)的N-羥基-乙脒。加入THF溶液中的1.0g(5.1mmol)的苯硫基-乙酸乙酯，60℃下持續(xù)攪拌1小時。用飽和NH4Cl水溶液稀釋反應(yīng)混合物，用EtOAc萃取，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法(EtOAc/庚烷1∶1)層析獲得480mg(46％)的3-甲基-5-苯硫基甲基-[1，2，4]噁二唑，為無色油。
81.3向RT下50mL的CHCl3中的450mg(2.2mmol)的3-甲基-5-苯硫基甲基-[1，2，4]噁二唑中，加入1.08g(4.4mmol，2eq)的mCPBA，攪拌2小時。用水溶液洗滌反應(yīng)混合物，通過Na2SO4干燥有機相，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法(EtOAc/庚烷1∶1)層析獲得385mg(74％)的5-苯磺?；谆?3-甲基-[1，2，4]噁二唑，為白色固體，MS239(MH+)。
81.4類似于實施例74.4，從5-苯磺?；谆?3-甲基-[1，2，4]噁二唑和環(huán)戊-2-烯酮制備3-[苯磺酰基-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-環(huán)戊酮，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，白色固體，MS321(MH+)。
81.5類似于實施例74.5，從3-[苯磺?；?(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-環(huán)戊酮和N-氟苯磺酰亞胺制備(RS，SR)-3-[苯磺?；?氟-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-環(huán)戊酮，為白色固體，MS339(MH+)和(RR，SS)-3-[苯磺?；?氟-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-環(huán)戊酮，為白色固體，MS339(MH+)。
81.6類似于實施例74.6，從(RS，SR)-3-[苯磺?；?氟-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-環(huán)戊酮和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-[苯磺?；?氟-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚，為淡棕色固體，MS446(MH+)。
實施例82(RS，SR)-5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯82.1向RT下250mL的MeOH中的10.0g(0.117mol)的次氮基乙酸甲酯和8.17g的(0.117mol，1eq)的鹽酸羥胺的攪拌的懸浮液中，加入21.8mL(0.117mol，1eq)的甲醇鈉溶液(5.4M，在MeOH中)。持續(xù)攪拌3小時，過濾反應(yīng)物并真空濃縮。用CH2Cl2萃取獲得的黃色樹膠數(shù)次，在硅藻土上過濾有機相并蒸發(fā)，獲得1.1g(8％)的氨基-羥基亞氨基-乙酸甲酯，為白色固體。
82.2將300mg(2.54mmol)的氨基-羥基亞氨基-乙酸甲酯和428mg(2.29mmol，0.9eq)的苯硫基-乙酰氯在10mL的THF中RT下攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶解在二噁烷中，反應(yīng)混合物在回流下在分子篩的存在下加熱過夜。過濾，真空濃縮，硅膠柱色譜法(EtOAc/庚烷1∶1)層析獲得310mg(49％)的5-苯硫基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯，為淡黃色油，MS268(MNH4+)。
82.3類似于實施例81.3，從5-苯硫基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯制備5-苯磺酰基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯，為白色固體，MS283(MH+)。
82.4類似于實施例74.4，從5-苯磺?；谆?[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯和環(huán)戊-2-烯酮制備5-[苯磺?；?(3-氧代-環(huán)戊基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，無色油，MS382(MNH4+)。
82.5類似于實施例74.5，從5-[苯磺?；?(3-氧代-環(huán)戊基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯和N-氟苯磺酰亞胺制備(RS，SR)-5-[苯磺酰基-氟-(3-氧代-環(huán)戊基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯，為白色固體，MS400(MNH4+)和(RR，SS)-5-[苯磺?；?氟-(3-氧代-環(huán)戊基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯，為白色固體，MS400(MNH4+)。
82.6類似于實施例74.6，從(RS，SR)-5-[苯磺?；?氟-(3-氧代-環(huán)戊基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯，為淡橙色固體，MS490(MH+)。
實施例83(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-甲醇向RT下10mL的THF中的80mg(0.16mmol)的(RS，SR)-5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯(來自實施例83)的攪拌溶液中，加入180μL(0.17mmol，1.1eq)的LiAlH4(1M，在THF中)。1小時后，反應(yīng)混合物在NH4Cl水溶液和EtOAc之間分配。通過Na2SO4干燥有機相，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法(EtOAc/庚烷1∶1)層析獲得19mg(25％)的(RS，SR)-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基-氟-甲基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-甲醇，為淡黃色固體，MS462(MH+)。
實施例84(RS，SR)-5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸向5mL的MeOH/THF 1∶1中的600mg(1.22mmol)的(RS，SR)-5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯的攪拌溶液中，加入980mg(24.5mmol，20eq)的NaOH在3mL水中的溶液。RT下2小時后，加入NH4Cl水溶液直至達到pH＝7，用EtOAc萃取產(chǎn)物，通過Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。硅膠柱色譜法(CH2Cl2/MeOH 8∶2)層析獲得300mg(52％)的(RS，SR)-5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸，為白色固體，MS430(M-COOH)。
實施例85(RS，SR)-5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸酰胺向70mg(0.14mmol)的(RS，SR)-5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯在3mL的EtOH中的攪拌溶液中，加入0.5mL氫氧化銨溶液(25％，在水中)并攪拌過夜。反應(yīng)混合物在EtOAc和水之間分配。通過Na2SO4干燥有機相，過濾并蒸發(fā)。在Et2O中再結(jié)晶，獲得60mg(86％)的(RS，SR)-5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸酰胺，為淡橙色晶體，MS475(MH+)。
實施例86(RS，SR)-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基)-二甲基-胺86.1類似于實施例82.1，從二甲基-氨腈和鹽酸羥胺制備氨基-羥基亞氨基-二甲基胺，為淡橙色固體并且在不純化和表征下直接用于下一步驟。類似于實施例82.2，從該衍生物和苯硫基-乙酸乙酯制備二甲基-(5-苯硫基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-胺，為無色油，MS236(MH+)。
86.2類似于實施例81.3，從二甲基-(5-苯硫基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-胺和mCPBA制備(5-苯磺?；谆?[1，2，4]噁二唑-3-基)-二甲基-胺，為白色固體，MS268(MH+)。
86.3類似于實施例74.4，從(5-苯磺?；谆?[1，2，4]噁二唑-3-基)-二甲基-胺和環(huán)戊-2-烯酮制備3-[苯磺?；?(3-二甲基氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-環(huán)戊酮，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，黃色固體，MS350(MH+)。
86.4類似于實施例74.5，從3-[苯磺?；?(3-二甲基氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-環(huán)戊酮和N-氟苯磺酰亞胺制備(RS，SR)-3-[苯磺?；?(3-二甲基氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-氟-甲基]-環(huán)戊酮，為白色固體，MS368(MH+)和(RR，SS)-3-[苯磺?；?(3-二甲基氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-氟-甲基]-環(huán)戊酮，為白色固體，MS368(MH+)。
86.5類似于實施例74.6，從(RS，SR)-3-[苯磺?；?(3-二甲基氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-氟-甲基]-環(huán)戊酮和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-二甲基-胺，為白色固體，MS475(MH+)。
實施例87(RS，SR)-7-氯-2-[(3-氯-苯磺酰基)-氟-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚87.1類似于實施例81.1，在45分鐘內(nèi)用1.32g(0.033mol，1.1eq)的NaH(55％，在油中)處理在0℃的50mL的DMF中的4.34g(0.030mol)的3-氯-苯硫醇。加入4.82g(0.032g，1.05eq)的溴-乙酸乙酯，持續(xù)攪拌2小時。后加工和純化獲得5.9g(91％)的(3-氯-苯硫基)-乙酸甲酯，為無色油。
87.2類似于實施例81，從(3-氯-苯硫基)-乙酸甲酯和N-羥基-乙脒制備5-(3-氯-苯硫基甲基)-3-甲基-[1，2，4]噁二唑，為無色油，MS241(MH+)。
87.3類似于實施例81.3，從5-(3-氯-苯硫基甲基)-3-甲基-[1，2，4]噁二唑和mCPBA制備5-(3-氯-苯磺?；谆?-3-甲基-[1，2，4]噁二唑，為白色固體，MS273(MH+)。
87.4類似于實施例81.4，從5-(3-氯-苯磺?；谆?-3-甲基-[1，2，4]噁二唑和環(huán)戊-2-烯酮制備3-[(3-氯-苯磺酰基)-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-環(huán)戊酮，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，淡黃色油，MS355(MH+)。
87.5類似于實施例81.5，從3-[(3-氯-苯磺酰基)-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-環(huán)戊酮和N-氟苯磺酰亞胺制備(RS，SR)-3-[(3-氯-苯磺?；?-氟-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-環(huán)戊酮，為白色固體，和(RR，SS)-3-[(3-氯-苯磺酰基)-氟-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-環(huán)戊酮，為白色固體。
87.6類似于實施例81.6，從(RS，SR)-3-[(3-氯-苯磺?；?-氟-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-環(huán)戊酮和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-7-氯-2-[(3-氯-苯磺酰基)-氟-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚，為白色固體，MS480(MH+)。
實施例88(RS，SR)-7-氯-2-[(3-氯-苯磺酰基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚88.1類似于實施例81.3，從(3-氯-苯硫基)-乙酸甲酯和mCPBA制備(3-氯-苯基磺?；?-乙酸甲酯，為無色油，MS256(MNH4+)。
88.2類似于實施例74.1，從(3-氯-苯基磺?；?-乙酸甲酯和肼水合物制備(3-氯-苯基磺酰基)-乙酸酰肼，為白色固體，MS249(MH+)。
88.3類似于實施例74.2，從(3-氯-苯基磺酰基)-乙酸酰肼和乙酸酐制備乙酸N’-(2-苯磺?；?乙酰基)-酰肼，為白色固體，MS291(MH+)。
88.4類似于實施例74.3，從乙酸N’-(2-苯磺?；?乙?；?-酰肼和磷酰氯制備2-(3-氯-苯磺?；谆?-5-甲基-[1，3，4]噁二唑，為粘性油，MS273(MH+)。
88.5類似于實施例74.4，從2-(3-氯-苯磺?；谆?-5-甲基-[1，3，4]噁二唑和環(huán)戊-2-烯酮制備3-[(3-氯-苯磺?；?-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-環(huán)戊酮，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，白色固體，MS355(MH+)。
88.6類似于實施例74.5，從3-[(3-氯-苯磺?；?-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-環(huán)戊酮和N-氟苯磺酰亞胺制備(RS，SR)-3-[(3-氯-苯磺?；?-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-環(huán)戊酮，為白色固體，MS373(MH+)和(RR，SS)-3-[(3-氯-苯磺?；?-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-環(huán)戊酮，為白色固體，MS373(MH+)。
88.7類似于實施例74.6，從(RS，SR)-3-[(3-氯-苯磺?；?-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-環(huán)戊酮和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-7-氯-2-[(3-氯-苯磺?；?-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚，為淡棕色固體，MS480(MH+)。
實施例89(RS，SR)-2-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-異吲哚-1，3-二酮89.1在0℃下在45分鐘內(nèi)用11.75g(0.294mol，1.35eq)NaH(60％，在油中)處理在160mL的DMF中的32g(0.217mol)的異吲哚-1，3-二酮。加入22.17g(0.294mol，1.35eq)的氯-乙腈，攪拌反應(yīng)過夜。將反應(yīng)混合物倒入1.5L的水中，通過過濾收集沉淀，用Et2O洗滌，在高真空下干燥，獲得36.1g(89％)的(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙腈，為白色固體，MS187(MH+)。
89.2向35.4g(0.190mol)的(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙腈和14.78g(0.213mol，1.12eq)的鹽酸羥胺在100mL的DMF中的混合物中，在RT下逐滴加入38.7mL(0.209mol，1.1eq)甲醇鈉溶液(5.4M，在MeOH中)。2小時后，將反應(yīng)混合物倒入1L的冷水中，通過過濾收集沉淀并在高真空下干燥。這獲得37.7g(90％)的2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-N-羥基-乙脒，為白色固體，MS220(MH+)。
89.3向溶解在500mL的DMF中的10g(0.046mol)的2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-N-羥基-乙脒中，加入1.84g(0.046mol，1eq)的氧化鎂。15分鐘后，加入8.5g(0.046mol，1eq)的苯硫基-乙酰氯，溫度升高到105℃，攪拌溶液過夜。反應(yīng)混合物在NH4Cl水溶液和EtOAc之間分配，通過Na2SO4干燥。硅膠柱色譜法(EtOAc/庚烷1∶1)層析獲得8.7g(55％)的2-(5-苯硫基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-異吲哚-1，3-二酮，為淡黃色固體，MS352(MH+)。
89.4類似于實施例81.3，從2-(5-苯硫基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-異吲哚-1，3-二酮制備2-(5-苯磺?；谆?[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-異吲哚-1，3-二酮，為白色固體，MS384(MH+)。
89.5類似于實施例74.4，從2-(5-苯磺?；谆?[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-異吲哚-1，3-二酮和環(huán)戊-2-烯酮制備2-{5-[苯磺?；?(3-氧代-環(huán)戊基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-異吲哚-1，3-二酮，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，白色固體，MS452(MH+)。
89.6類似于實施例74.5，從2-{5-[苯磺?；?(3-氧代-環(huán)戊基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-異吲哚-1，3-二酮和N-氟苯磺酰亞胺制備2-{5-[苯磺?；?氟-(3-氧代-環(huán)戊基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-異吲哚-1，3-二酮，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，白色固體，MS484(MH+)。
89.7向50mL的冰乙酸中的1.90g(3.92mmol)的2-{5-[苯磺?；?氟-(3-氧代-環(huán)戊基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-異吲哚-1，3-二酮(作為非對映異構(gòu)體的混合物)中，加入870mg(4.70mmol，1.2eq)的(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽。將反應(yīng)混合物在2小時內(nèi)從50加熱至75℃。真空去除溶劑，加入NaHCO3水溶液直至ph＝7，用EtOAc萃取產(chǎn)物。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法(EtOAc/庚烷1∶2)層析獲得530mg(23％)的(RR，SS)-2-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-異吲哚-1，3-二酮，為淡黃色固體，MS608(MNH4+)，和417mg(18％)的(RS，SR)-2-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-異吲哚-1，3-二酮，為淡黃色固體，MS608(MNH4+)。
實施例90(RS，SR)-C-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-甲基胺向420mg(0.7lmmol)的(RS，SR)-2-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-異吲哚-1，3-二酮在50mL的EtOH中的攪拌懸浮液中，加入0.10mL(2.13mmol，3eq)的肼水合物。將反應(yīng)混合物加熱至80℃ 3小時，之后將它在EtOAc和1N HCl水溶液之間分配。通過Na2SO4干燥有機相，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法(CH2Cl2/MeOH 95∶5)層析獲得210mg(64％)的(RS，SR)-C-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-甲基胺淡棕色固體，MS461(MH+)。
實施例91(RS，SR)-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-二甲基-胺向41mg(0.089mmol)的(RS，SR)-C-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-甲基胺在MeOH中(5mL)的攪拌溶液中，加入0.07mL甲醛溶液(在水中(36％，0.89mmol，10eq)，12mg(0.18mmol，2eq))和1滴AcOH。1小時后，用水稀釋反應(yīng)混合物并用EtOAc萃取。通過Na2SO4干燥有機相，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法(EtOAc)層析獲得9mg(21％)的(RS，SR)-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-二甲基-胺，為白色固體，MS489(MH+)。
實施例92(RS，SR)-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-二乙基-胺類似于實施例91，從(RS，SR)-C-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-甲基胺制備(RS，SR)-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-二乙基-胺，為白色固體，MS518(MH+)。
實施例93(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-二乙基-胺；HCl鹽類似于實施例80，從(RS，SR)-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-二乙基-胺制備(RS，SR)-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-二乙基-胺；HCl鹽，為白色固體，MS518(MH+)。
實施例94(RS，SR)-2-(苯磺?；?苯并噁唑-2-基-氟-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚94.1用47g(0.263，1eq)的NBS和1g過氧化苯甲酰處理35g(0.263mol)的2-甲基-苯并噁唑在CCl4(300mL)中的溶液。將混合物回流(100℃)過夜，然后冷卻。濾去琥珀酸亞胺，將混合物蒸發(fā)至干。柱色譜法層析獲得9.2g(17％)的2-溴甲基-苯并噁唑，為淡黃色油，MS210，212(MH+)。(H.Uno，M.Kurokawa，Y.Masuda，Chem.Pharm.Bull.，1981，29，2359)。
94.2向在CH3CN(300mL)中的9.1g(0.043mol)的2-溴甲基-苯并噁唑中加入7.39g(0.045mol，1.05eq)的苯亞磺酸鈉鹽和2.27g(8.6mmol，0.2eq)的18-冠-6。持續(xù)攪拌過夜，蒸發(fā)溶劑，柱色譜法層析獲得8.1g(70％)的2-苯磺?；谆?苯并噁唑，為白色固體，MS274(H+)。(Y.Nagao，S.Yamada，E.Fujita，Tet.Lett.，1983，24，2291)94.3類似于實施例74.4，從2-苯磺?；谆?苯并噁唑和環(huán)戊-2-烯酮制備3-(苯磺?；?苯并噁唑-2-基-甲基)-環(huán)戊酮，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，淡黃色油，MS356(MH+)。
94.4類似于實施例74.5，從3-(苯磺?；?苯并噁唑-2-基-甲基)-環(huán)戊酮和N-氟苯磺酰亞胺制備3-(苯磺酰基-苯并噁唑-2-基-氟-甲基)-環(huán)戊酮，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，白色固體，MS374(MH+)。
94.5類似于實施例89.7，從3-(苯磺?；?苯并噁唑-2-基-氟-甲基)-環(huán)戊酮和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-(苯磺酰基-苯并噁唑-2-基-氟-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚，為白色固體，MS481(MH+)。
通過制備手性HPLC分離對映異構(gòu)體。柱chiralpak AD，溶劑20％異丙醇/庚烷。
實施例95(RS，SR)-N-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-乙酰胺向57mg(0.123mmol)的(RS，SR)-C-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-甲基胺在5mL的THF中的攪拌溶液中，在0℃下加入20μL(0.123mmol，1eq)的Huenig堿和11.6μL(0.123mmol，1eq)的乙酸酐。30分鐘后，通過加入NaHCO3水溶液淬滅反應(yīng)混合物并用CH2Cl2萃取。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法層析獲得30mg(48％)的(RS，SR)-N-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-乙酰胺，為淡黃色固體，MS503(MH+)。
實施例96(RS，SR)-N-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-苯甲酰胺向44mg(0.095mmol)的(RS，SR)-C-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-甲基胺在5mL的THF中的攪拌溶液中，0℃下加入19μL(0.114mmol，1.2eq)的Huenig’s堿和11μL(0.095mmol，1eq)的苯甲酰氯。2小時后，通過加入NaHCO3水溶液淬滅反應(yīng)混合物并用CH2Cl2萃取。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法(EtOAc/庚烷1∶1)層析獲得28mg(51％)的(RS，SR)-N-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-苯甲酰胺，為白色固體，MS565(M)。
實施例97
(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯類似于實施例3.2，從(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(3-氧代-環(huán)己基)-丙酸甲酯和(4-溴-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯，為白色固體，MS475(M，1Br)。
實施例98(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-二甲基氨基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯98.1向40mL的THF中的1.2g(2.52mmol)的(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯(來自實施例99)中，0℃下加入31mg(0.25mmol，0.1eq)的DMAP和660mg(3.02mmol，1.2eq)的碳酸二-叔丁酯。反應(yīng)混合物在RT下攪拌2小時。加入EtOAc和NaHCO3水溶液，分離水相，用1M KHSO4萃取有機相。通過Na2SO4干燥有機相，過濾并蒸發(fā)。柱色譜法層析獲得1.3g(90％)的(RS，SR)-2-(-1-苯磺?；?1-甲氧基羰基-乙基)-6-溴-1，2，3，4-四氫-咔唑-9-羧酸叔丁酯，為白色固體，MS575(M，1Br)。
98.2在氬氣下用24mg的(0.03mmol，0.05eq)三(二亞芐基-丙酮)二鈀，16mg(0.05mmol，0.1eq)的2(二-叔丁基膦)聯(lián)苯和85mg(0.88mmol，1.7eq)的叔丁醇鈉裝填燒瓶，抽空并用氬氣反填充。加入15ml的甲苯中的300mg(0.52mmol)的(RS，SR)-2-(-1-苯磺?；?1-甲氧基羰基-乙基)-6-溴-1，2，3，4-四氫-咔唑-9-羧酸叔丁酯，接著加入1.95ml 2M(3.9mmol，7.5eq)的二甲基胺的THF溶液。在密封管中將溶液加熱至80℃過夜。用EtOAc稀釋混合物，加入飽和溶液和Na2CO3。用EtOAc萃取無機層。用鹽水洗滌合并的有機相，通過Na2SO4干燥。柱色譜法層析獲得68mg(24％)的(RS，SR)-2-(-1-苯磺?；?1-甲氧基羰基-乙基)-6-二甲基氨基-1，2，3，4-四氫-咔唑-9-羧酸叔丁酯，為橙色油，MS541(MH+)。
98.3在0℃下向1ml的CH2Cl2中的42mg(9.3mmol)的(RS，SR)-2-(-1-苯磺?；?1-甲氧基羰基-乙基)-6-二甲基氨基-1，2，3，4-四氫-咔唑-9-羧酸叔丁酯中加入0.06ml的TFA。溶液在RT下攪拌5小時，加入NaHCO3溶液，用CH2Cl2萃取無機相，用鹽水洗滌并通過Na2SO4干燥。ISOLUTE Flash NH2(Separtis，氨基丙基-改性的硅膠)上的柱色譜法(EtOAc/庚烷2∶1)層析，接著用乙醚/庚烷研制，獲得190mg(56％)的(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-二甲基氨基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯，為淡綠色無定形物質(zhì)，MS441(MH+)。
實施例99(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-甲磺?；?乙酸甲酯99.1類似于實施例1.1，從甲基磺?；宜峒柞ズ?-環(huán)己烯-1-酮制備甲磺酰基-(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，橙色無定形物質(zhì)，MS249(MH+)。
99.2類似于實施例1.2，從甲磺?；?(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯和(4-溴-苯基)-肼鹽酸鹽制備(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-甲磺?；?乙酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，淡棕色固體，MS400(MH+，1Br)。
實施例100(RS，SR)-2-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-甲磺?；?丙酸甲酯100.1類似于實施例3.1，從甲磺?；?(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯的非對映異構(gòu)體的外消旋混合物(來自實施例101.1)和甲基碘制備2-甲磺酰基-2-(3-氧代-環(huán)己基)-丙酸甲酯的非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，為無色泡沫，MS263(MH+)。
100.2類似于實施例1.2，從2-甲磺?；?2-(3-氧代-環(huán)己基)-丙酸甲酯的非對映異構(gòu)體的外消旋混合物和(4-溴-苯基)-肼鹽酸鹽制備下列2種外消旋的非對映異構(gòu)體，其可以通過柱色譜法分離，獲得(RS，SR)-2-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-甲磺?；?丙酸甲酯，MS414(MH+，1Br)，和(RR，SS)-2-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-甲磺?；?丙酸甲酯，MS414(MH+，1Br)。
實施例101(RS，SR)-2-(6-二甲基氨基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-甲磺?；?丙酸甲酯101.1類似于實施例98.1，從(RS，SR)-2-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-甲磺?；?丙酸甲酯(來自實施例102.2)制備(RS，SR)-6-溴-2-(1-甲磺酰基-1-甲氧基羰基-乙基)-1，2，3，4-四氫-咔唑-9-羧酸叔丁酯，為白色固體，MS531(M+NH4+，1Br)。
101.2類似于實施例98.2，從(RS，SR)-6-溴-2-(1-甲磺酰基-1-甲氧基羰基-乙基)-1，2，3，4-四氫-咔唑-9-羧酸叔丁酯制備(RS，SR)-6-二甲基氨基-2-(1-甲磺?；?1-甲氧基羰基-乙基)-1，2，3，4-四氫-咔唑-9-羧酸叔丁酯，為淡黃色固體，MS479(MH+)。
101.3類似于實施例98.3，從(RS，SR)-6-二甲基氨基-2-(1-甲磺?；?1-甲氧基羰基-乙基)-1，2，3，4-四氫-咔唑-9-羧酸叔丁酯制備(RS，SR)-2-(6-二甲基氨基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-甲磺?；?丙酸甲酯，為淡綠色泡沫，MS378(M)。
實施例102(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-乙酸甲酯102.1用7.1g(47mmol)溴乙酸甲酯和碳酸鉀處理8.0g(42mmol)的3-溴苯硫酚的溶液。獲得的懸浮液在回流下攪拌24小時，冷卻至RT，用飽和NH4Cl水溶液中和。加入二乙基醚，分離各相，用二乙基醚萃取水相兩次。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)，獲得12.1g(99％)的(3-溴-苯硫基)-乙酸甲酯，為淡黃色油，MS279(MNH4+，1Br)。
102.2用6.2g(25mmol)的3-氯過苯甲酸處理6.0g(23mmol)的(3-溴-苯硫基)-乙酸甲酯在50mL的二氯乙烷中的溶液。在30分鐘攪拌后，加入另外6.2g(25mmol)的3-氯過苯甲酸，獲得的懸浮液在RT下攪拌過夜，然后用0.5M硫代硫酸鈉水溶液處理。分離各相，用二乙基醚萃取水相兩次。用約1M的NaHCO3水溶液洗滌合并的有機相，通過Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)，獲得6.3g(93％)的(3-溴-苯磺?；?-乙酸甲酯，為無色油，MS312(MNH4+，1Br)。
102.3類似于實施例74.4，從(3-溴-苯磺酰基)-乙酸甲酯和環(huán)戊-2-烯酮制備(3-溴-苯磺?；?-(3-氧代-環(huán)戊基)-乙酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，無色樹膠，MS394(MNH4+，1Br).
102.4類似于實施例1.2，從(3-溴-苯磺?；?-(3-氧代-環(huán)戊基)-乙酸甲酯(非對映異構(gòu)體的外消旋混合物)和(4-氯苯基)-肼鹽酸鹽制備(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-乙酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，橙色固體，MS484(MH+，1Br)。
實施例103(RS，SR)-2-(3-溴-苯磺?；?-2-((7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯103.1類似于實施例3.1，但是省略分離非對映異構(gòu)體，從(3-溴-苯磺?；?-(3-氧代-環(huán)戊基)-乙酸甲酯(非對映異構(gòu)體的外消旋混合物)和碘甲烷制備2-(3-溴-苯磺酰基)-2-(3-氧代-環(huán)戊基)-丙酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，無色油，MS408(MNH4+，1Br).
103.2類似于實施例3.2從2-(3-溴-苯磺酰基)-2-(3-氧代-環(huán)戊基)-丙酸甲酯(非對映異構(gòu)體的外消旋混合物)和(4-氯苯基)-肼鹽酸鹽制備(3-溴-苯磺?；?-2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物。硅膠色譜法(庚烷/EtOAc)分離非對映異構(gòu)體，獲得(RS，SR)-2-(3-溴-苯磺?；?-2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯，為棕色固體，MS498(MH+，1Br)和(RR，SS)-2-(3-溴-苯磺?；?-2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯，為橙色固體，MS498(MH+，1Br)。
實施例104(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-(3-吡咯烷-1-基-苯磺?；?-丙酸甲酯用13mg(0.13mmol)的NaOtBu，2mg(0.007mmol)的2-(二-叔丁基膦)聯(lián)苯，0.03mL(0.4mmol)的吡咯烷和4mg(0.004mmol)的三(二亞芐基丙酮)二鈀處理40mg(0.08mmol)(RS，SR)-2-(3-溴-苯磺?；?-2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯(實施例103)的甲苯溶液。獲得的懸浮液在80°下攪拌4小時，用稀釋的NaHCO3-水溶液稀釋，用EtOAc萃取兩次。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)，獲得14mg(35％)的(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-(3-吡咯烷-1-基-苯磺?；?-丙酸甲酯，為淡棕色固體，MS488(MH+)。
實施例105(RS，SR)2-[1-(3-溴-苯磺?；?-1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚105.1類似于實施例74.1-74.3，從(3-溴-苯磺?；?-乙酸甲酯制備2-(3-溴-苯磺酰基甲基)-5-甲基-[1，3，4]噁二唑，為淡黃色油.MS319(MH+，1Br)。
105.2類似于實施例74.4，從2-(3-溴-苯磺酰基甲基)-5-甲基-[1，3，4]噁二唑和環(huán)戊-2-烯酮制備3-[(3-溴-苯磺?；?-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-環(huán)戊酮，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，白色固體，MS400(MH+，1Br)。
105.3類似于實施例103.1，從3-[(3-溴-苯磺酰基)-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-環(huán)戊酮(非對映異構(gòu)體的外消旋混合物)和碘甲烷制備3-[1-(3-溴-苯磺?；?-1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-環(huán)戊酮，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，黃色油，MS414(MH+，1Br)。
105.4類似于實施例103.2，從3-[1-(3-溴-苯磺?；?-1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-環(huán)戊酮(非對映異構(gòu)體的外消旋混合物)和(4-氯苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)2-[1-(3-溴-苯磺酰基)-1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚，為深棕色樹膠，MS522(MH+，1Br)和(RR，SS)2-[1-(3-溴-苯磺?；?-1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚，為深棕色固體，MS522(MH+，1Br)。
實施例106(RS，SR)-2-[(3-溴-苯磺?；?-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚106.1類似于實施例12.1，從3-[(3-溴-苯磺酰基)-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-環(huán)戊酮(非對映異構(gòu)體的外消旋混合物)和N-氟苯磺酰亞胺制備3-[(3-溴-苯磺?；?-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-環(huán)戊酮，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，白色固體，MS418(MH+，1Br)。
106.2類似于實施例103.2，從3-[(3-溴-苯磺?；?-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-環(huán)戊酮(非對映異構(gòu)體的外消旋混合物)和(4-氯苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-[(3-溴-苯磺酰基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚，為棕色樹膠，MS526(MH+，1Br)和(RR，SS)-2-[(3-溴-苯磺?；?-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚，為淡棕色固體，MS526(MH+，1Br)。
實施例107(RS，SR)2-[(5-芐基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-(3-溴-苯磺?；?-氟-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚107.1類似于實施例74.1，從3-溴苯磺?；?乙酸甲酯(實施例102.2)和肼水合物制備3-溴苯磺酰基-乙酸酰肼，為無色油，MS294(MH+，1Br)。
107.2類似于實施例74.2，從3-溴苯磺?；?乙酸酰肼和苯基乙酰氯制備苯基-乙酸N-[2-(3-溴-苯磺?；?-乙酰基]-酰肼，為白色固體，MS412(MH+，1Br)。
107.3類似于實施例74.3，用磷酰氯處理苯基-乙酸N-[2-(3-溴-苯磺酰基)-乙?；鵠-酰肼，制備2-芐基-5-(3-溴-苯磺?；谆?-[1，3，4]噁二唑，為橙色油，MS394(MH+，1Br)。
107.4類似于實施例74.4，從2-芐基-5-(3-溴-苯磺酰基甲基)-[1，3，4]噁二唑和環(huán)戊-2-烯酮制備3-[(5-芐基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-(3-溴-苯磺?；?-甲基]-環(huán)戊酮，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，無色樹膠，MS476(MH+，1Br)。
107.5類似于實施例12.1，從3-[(5-芐基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-(3-溴-苯磺?；?-甲基]-環(huán)戊酮(非對映異構(gòu)體的外消旋混合物)和N-氟苯磺酰亞胺，制備3-[(5-芐基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-(3-溴-苯磺酰基)-氟-甲基]-環(huán)戊酮，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物淡黃色固體，MS494(MH+，1Br)。
107.6類似于實施例103.2從3-[(5-芐基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-(3-溴-苯磺?；?-氟-甲基]-環(huán)戊酮(非對映異構(gòu)體的外消旋混合物)和(4-氯苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-[(5-芐基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-(3-溴-苯磺?；?-氟-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚，為黃色固體，MS602(MH+，1Br)和(RR，SS)-2-[(5-芐基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-(3-溴-苯磺?；?-氟-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚，為棕色固體，MS602(MH+，1Br)。
實施例108(RS，SR){3-[(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲磺?；鶀-苯基}-二甲基-胺類似于實施例104從(RS，SR)-2-[(3-溴-苯磺?；?-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚(實施例106)和二甲基胺在THF中制備(RS，SR){3-[(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲磺?；鵠-苯基}-二甲基-胺，為黃色樹膠，MS489(MH+)。
實施例109(RS，SR)-7-氯-2-[(3-乙炔基-苯磺?；?-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚用1mg(0.005mmol)的CuI，37mg(0.29mmol)的DIPEA，17mg(0.015mmol)的四(三苯基膦)鈀和71mg(0.72mmol)的乙炔基三甲基硅烷處理1.5mL的DMF中的76mg(0.133 mmol)的(RS，SR)-2-[(3-溴-苯磺?；?-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚(實施例106)的溶液，獲得的懸浮液在80℃下在4小時期間攪拌。加入稀釋的NaOH水溶液，用二氯甲烷萃取混合物兩次。通過Na2SO4干燥合并的有機層，過濾并蒸發(fā)。硅膠色譜法(庚烷/EtOAc(1∶1))層析獲得33mg(48％)的(RS，SR)-7-氯-2-[(3-乙炔基-苯磺?；?-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚，為黃色固體，MS471(MH+)。
實施例110(RS，SR)-2-[5-(4-芐氧基-芐基)-[1，3，4]噁二唑-2-基-(3-溴-苯磺?；?-氟-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚110.1類似于實施例74.2，從3-溴苯磺?；?乙酸酰肼(實施例107.1)和4-芐氧基苯基乙酰氯制備(4-芐氧基-苯基)-乙酸N-[2-(3-溴-苯磺?；?-乙?；鵠-酰肼，為淡黃色固體，MS518(MH+，1Br)。
110.2類似于實施例74.3，通過用磷酰氯處理(4-芐氧基-苯基)-乙酸N-[2-(3-溴-苯磺?；?-乙?；鵠-酰肼，制備2-(4-芐氧基-芐基)-5-(3-溴-苯磺?；谆?-[1，3，4]噁二唑，為淡黃色固體，MS500(MH+，1Br)。
110.3類似于實施例74.4，從2-(4-芐氧基-芐基)-5-(3-溴-苯磺?；谆?-[1，3，4]噁二唑和環(huán)戊-2-烯酮制備3-[[5-(4-芐氧基-芐基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-(3-溴-苯磺?；?-甲基]-環(huán)戊酮，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，白色固體，MS582(MH+，1Br)。
110.4類似于實施例12.1，從3-[[5-(4-芐氧基-芐基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-(3-溴-苯磺?；?-甲基]-環(huán)戊酮(非對映異構(gòu)體的外消旋混合物)和N-氟苯磺酰亞胺，制備3-[[5-(4-芐氧基-芐基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-(3-溴-苯磺酰基)-氟-甲基]-環(huán)戊酮，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物白色固體，MS600(MH+，1Br)。
110.5類似于實施例103.2從3-[[5-(4-芐氧基-芐基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-(3-溴-苯磺?；?-氟-甲基]-環(huán)戊酮(非對映異構(gòu)體的外消旋混合物)和(4-氯苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-[5-(4-芐氧基-芐基)-[1，3，4]噁二唑-2-基-(3-溴-苯磺?；?-氟-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚，為棕色固體，MS708(MH+，1Br)和(RR，SS)-2-[5-(4-芐氧基-芐基)-[1，3，4]噁二唑-2-基-(3-溴-苯磺?；?-氟-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚，為黃色固體，MS708(MH+，1Br)。
實施例111(RS，SR)-7-氯-2-[(3-乙基-苯磺?；?-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚用活性炭上的1mg鈀(10％)處理22mg(0.05mmol)(RS，SR)-7-氯-2-[(3-乙炔基-苯磺?；?-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚在0.5mL的甲醇中的溶液，并且在H2(大氣壓)下在5小時期間強烈攪拌。過濾和蒸發(fā)溶劑，獲得21mg(92％)的(RS，SR)7-氯-2-[(3-乙基-苯磺?；?-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚，，為黃色固體，MS475(MH+)。
實施例112(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸甲酯112.1類似于實施例74.2，從3-溴苯磺?；?乙酸酰肼(實施例107.1)和4-氯羰基苯甲酸甲酯制備4-{N-[2-(3-溴-苯磺?；?-乙酰基]-肼基羰基}-苯甲酸甲酯，為淡黃色固體，MS456(MH+，1Br)。
112.2類似于實施例74.3，通過用磷酰氯處理4-{N-[2-(3-溴-苯磺酰基)-乙?；鵠-肼基羰基}-苯甲酸甲酯，制備4-[5-(3-溴-苯磺?；谆?-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯甲酸甲酯，為淡黃色固體，MS438(MH+，1Br)。
112.3類似于實施例74.4，從4-[5-(3-溴-苯磺?；谆?-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯甲酸甲酯和環(huán)戊-2-烯酮制備4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(3-氧代-環(huán)戊基)-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，白色固體，MS520(MH+，1Br)。
112.4類似于實施例12.1，從4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(3-氧代-環(huán)戊基)-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸甲酯(非對映異構(gòu)體的外消旋混合物)和N-氟苯磺酰亞胺制備4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-氟-(3-氧代-環(huán)戊基)-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，白色固體，MS538(MH+，1Br)。
112.5類似于實施例103.2，從4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-氟-(3-氧代-環(huán)戊基)-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸甲酯(非對映異構(gòu)體的外消旋混合物)和(4-氯苯基)-肼制備(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸甲酯，為棕色固體，MS646(MH+，1Br)和(RR，SS)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸甲酯，為淡棕色固體，MS646(MH+，1Br)。
實施例113(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸將13mg(0.02mmol)的(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸甲酯在0.5mL的THF和0.5mL的1M LiOH水溶液的1∶1混合物中的溶液，在RT下在1小時期間內(nèi)攪拌。加入稀釋的HCl水溶液，用二氯甲烷萃取混合物兩次。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)溶劑，獲得約13mg(定量的)的(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸，為黃色固體，MS632(MH+，1Br)。
實施例114(RS，SR)(4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯基)-甲醇用3mg(0.08mmol)的氫化鋁鋰處理12mg(0.02mmol)的(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸甲酯在0.5mL的THF中的溶液，并且在RT下攪拌1小時。用冰塊和水的混合物處理上述混合物，用二氯甲烷萃取兩次。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾和蒸發(fā)，獲得10mg(86％)的(RS，SR)(4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯基)-甲醇，為黃色固體，MS618(MH+，1Br)。
實施例115
(RS，SR)2-{苯磺?；?氟-[5-(4-碘-芐基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-甲基}-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚115.1用391mg(4.7mmol)的碘代苯基乙酸，126mg(0.93mmol)的1-羥基苯并三唑和2.8g(28mmol)的N-甲基嗎啉處理1g(4.7mmol)的苯磺?；?乙酸酰肼(實施例74.1)在4mL的THF中的溶液。0℃下在15分鐘期間攪拌混合物，用1.25g(6.5mmol)的EDCI處理，在12小時期間內(nèi)攪拌。用稀釋的NH4Cl水溶液處理粗制物，用EtOAc萃取兩次。通過Na2SO4干燥合并的有機層，過濾和蒸發(fā)，獲得2g(93％)的苯磺酰基-乙酸N′-[2-(4-碘-苯基)-乙?；鵠-酰肼，為棕色油，MS266(MH+)。
115.2類似于實施例74.3，通過用磷酰氯處理(4-碘-苯基)-乙酸N-[2-(苯磺?；?-乙酰基]-酰肼，制備2-苯磺?；谆?5-(4-碘-芐基)-[1，3，4]噁二唑，為淡黃色固體，MS441(MH+)。
115.3類似于實施例74.4，從2-苯磺?；谆?5-(4-碘-芐基)-[1，3，4]噁二唑和環(huán)戊-2-烯酮制備3-{(苯磺酰基)-[5-(4-碘-芐基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-甲基}-環(huán)戊酮，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，淡棕色樹膠，MS523(MH+)。
115.4類似于實施例12.1，從3-{(苯磺?；?-[5-(4-碘-芐基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-甲基}-環(huán)戊酮(非對映異構(gòu)體的外消旋混合物)和N-氟苯磺酰亞胺，制備3-{(3-溴-苯磺?；?-氟-[5-(4-碘-芐基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-甲基}-環(huán)戊酮，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，其通過硅膠色譜法(EtOAc/庚烷1∶2)分離，提供N-氟苯磺酰亞胺，制備(RS，SR)3-{(苯磺?；?-氟-[5-(4-碘-芐基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-甲基}-環(huán)戊酮，為白色固體MS541(MH+)，和(RR，SS)3-{(苯磺?；?-氟-[5-(4-碘-芐基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-甲基}-環(huán)戊酮，為白色固體MS541(MH+)。
115.5類似于實施例103.2從(RS，SR)3-{(苯磺?；?-氟-[5-(4-碘-芐基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-甲基}-環(huán)戊酮和(4-氯苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)2-{苯磺?；?氟-[5-(4-碘-芐基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-甲基}-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚，淡黃色固體，MS648(MH+)。
實施例116(RS，SR)4-{5-[(苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸用活性炭上的1mg鈀(10％)處理17mg(0.027mmol)的(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸在1mL的甲醇中的溶液，并且在H2(大氣壓力)下在2小時期間強烈攪拌。過濾和蒸發(fā)溶劑，獲得14mg(94％)的(RS，SR)4-{5-[(苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸，為白色固體，MS553(MH+)。
實施例117(RS，SR)4-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基}-苯甲酸用1mg的NaI和2mg(0.009mmol)的乙酸鈀處理66mg(0.10mmol)的(RS，SR)2-{苯磺?；?氟-[5-(4-碘-芐基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-甲基}-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚(實施例115)在0.5mL的DMF和0.5mL的水中的溶液。然后在CO(大氣壓力)下攪拌混合物144小時，用2M HCl水溶液處理，用二氯甲烷萃取。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾和蒸發(fā)溶劑獲得45mg(78％)的(RS，SR)4-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基}-苯甲酸，為淡棕色固體，MS566(MH+)。
實施例118(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酰胺用27mg(0.511mmol)的NH4Cl，61mg(0.6mmol)的N-甲基嗎啉，3mg(0.02mmol)和1-羥基苯并三唑處理63mg(0.1mmol)的(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸(實施例113)在0.5mL的DMF中的溶液。在0℃下攪拌混合物15，用29mg(0.15mmol)的EDCI處理并且在RT下攪拌10小時。加入HCl的稀釋水溶液，用EtOAc萃取混合物。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾和蒸發(fā)溶劑，獲得60mg的(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酰胺，為棕色固體，MS630(MH+，1Br)。
實施例119(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-N-甲基-苯甲酰胺類似于實施例118，從(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸(實施例113)和甲基胺鹽酸鹽制備(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-N-甲基-苯甲酰胺，為棕色固體，MS643(MH+，1Br)。
實施例120(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺類似于實施例118，從(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸(實施例113)和二甲基胺鹽酸鹽制備(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺，為棕色固體，MS657(MH+，1Br)。
實施例121(RS，SR)-2-[-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-溴-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚類似于實施例74.6，從(RS，SR)-3-[苯磺?；?氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-環(huán)戊酮(實施例74.5)和(4-溴-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-[-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-溴-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚，為淡棕色固體，MS489(M，1Br)。
實施例122(RS，SR)-2-[-苯磺?；?氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-哌啶-1-基-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚122.1類似于實施例98.1，從(RS，SR)-2-[-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-溴-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚(來自實施例121)制備(RS，SR)-2-[-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-溴-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-羧酸叔丁酯，為淡棕色泡沫，MS589(M，1Br)。
122.2類似于實施例98.2，從，(RS，SR)-2-[-苯磺?；?氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-溴-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-羧酸叔丁酯和哌啶，制備(RS，SR)-2-[苯磺?；?氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-哌啶-1-基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-羧酸叔丁酯，為淡橙色泡沫，MS595(MH+)。
122.3類似于實施例98.3，從((RS，SR)-2-[苯磺?；?氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-哌啶-1-基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-羧酸叔丁酯制備(RS，SR)-2-[-苯磺?；?氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-哌啶-1-基-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚，為無色半固體，MS494(M)。
實施例123(RS，SR)-N-{2-[-苯磺?；?氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-7-基}-N-甲基-胺123.1類似于實施例98.2，從(RS，SR)-2-[-苯磺?；?氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-溴-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-羧酸叔丁酯(來自實施例122.1)和甲基胺制備((RS，SR)-2-[苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-甲基氨基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-羧酸叔丁酯，MS541(MH+)。
123.2類似于實施例98.3，從(RS，SR)-2-[苯磺?；?氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-甲基氨基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-羧酸叔丁酯制備(RS，SR)-N-{2-[-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-7-基}-N-甲基-胺，為淡黃色油，MS441(MH+)。
實施例1242-[苯磺?；?氟-(5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚124.1類似于實施例74.2和74.3，從苯磺?；?乙酸酰肼(來自實施例74.1)和TFA制備2-苯磺?；谆?5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑，為粉紅色晶體物質(zhì)，MS293(MH+)。
124.2在0℃下將170mg(0.5mmol，0.2eq)的Cs2CO3加入760mg(2.6mmol)的2-苯磺酰基甲基-5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑在30mL的THF中的攪拌溶液。在45分鐘后，加入0.23mL(2.9mmol)的2-環(huán)戊烯-1-酮。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌15小時，用飽和NH4Cl水溶液稀釋，并用EtOAc萃取。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法(庚烷/EtOAc1∶1)層析獲得0.88mg(90％)的3-[苯磺酰基-(5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-環(huán)戊酮，為無色泡沫，375(MH+)。
124.3類似于實施例12.1，從3-[苯磺酰基-(5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-環(huán)戊酮在-20℃下制備3-[苯磺?；?氟-(5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-環(huán)戊酮，為白色固體，MS393(MH+)。
124.4類似于實施例74.6，從3-[苯磺酰基-氟-(5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-環(huán)戊酮和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備2-[苯磺?；?氟-(5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚的非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，為棕色油，MS500(MH，1Cl)+。
實施例125(RS，SR)-2-(1-苯磺?；?2-甲氧基-1-甲基-乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚125.1類似于實施例19.3，從(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(3-氧代-環(huán)戊基)-丙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯，為淡棕色固體。
125.2將130mg(0.31mmol)(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯溶解在7mL CH2Cl2(RT)中。加入90μL(0.62mmol，2eq)三乙基胺，4mg(0.03lmmol，0.1eq)DMAP和81mg(0.37mmol，1.2eq)BOC2O。攪拌反應(yīng)混合物2小時。用10mL 1M HCl水溶液淬滅反應(yīng)。分離有機層，用CH2Cl2洗滌水層。通過Na2SO4干燥合并的有機層，過濾并蒸發(fā)至干，獲得152mg(94％)(RS，SR)-2-(1-苯磺酰基-1-甲氧基羰基-乙基)-7-氯-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-羧酸叔丁酯，為白色粉末，M535(MNH4+)。
125.3將152mg(0.29mmol)(RS，SR)-2-(1-苯磺酰基-1-甲氧基羰基-乙基)-7-氯-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-羧酸叔丁酯溶解在3mL無水THF中(RT)。滴加0.32mL(0.32mmol，1.1eq)的LiAlH4(1M，在THF中)。攪拌反應(yīng)混合物1小時40分鐘。用飽和NaHCO3溶液淬滅反應(yīng)。用鹽水洗滌有機相，通過Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法(EtOAc/庚烷1∶2)層析獲得50mg(35％)(RS，SR)-2-(1-苯磺?；?2-羥基-1-甲基-乙基)-7-氯-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-羧酸叔丁酯，為白色粉末。
125.4在0℃下將50mg(0.1mmol)(RS，SR)-2-(1-苯磺?；?2-羥基-1-甲基-乙基)-7-氯-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-羧酸叔丁酯溶解在5mL無水THF中。加入5mg(0.11mmol，1.1eq)NaH(55％)，攪拌反應(yīng)混合物20分鐘。然后加入10μL(0.15mmol，1.5eq)甲基碘，在0℃下攪拌反應(yīng)1小時。用飽和NaHCO3溶液淬滅反應(yīng)。用鹽水洗滌有機相，通過Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥，獲得52mg(100％)(RS，SR)-2-(1-苯磺?；?2-甲氧基-1-甲基-乙基)-7-氯-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-羧酸叔丁酯，為白色粉末。
125.5在0℃下將52mg(0.1mmol)(RS，SR)-2-(1-苯磺?；?2-甲氧基-1-甲基-乙基)-7-氯-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-羧酸叔丁酯溶解在4mLCH2Cl2中。然后，滴加1mL的TFA，溫度緩慢升高至RT，攪拌反應(yīng)20分鐘。用飽和NaHCO3溶液淬滅反應(yīng)。通過Na2SO4干燥有機相，過濾并蒸發(fā)至干燥。硅膠柱色譜法(EtOAc/庚烷1∶2)層析獲得11mg(26％)(RS，SR)-2-(1-苯磺?；?2-甲氧基-1-甲基-乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚，為白色粉末，MS404(MH+)。
實施例126(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-N-(3-甲基-丁-2-烯基)-乙酰胺126.1類似于實施例1.1，從苯基磺?；宜峒柞ズ铜h(huán)己烯-1-酮制備苯磺?；?(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，淡黃色油，MS311(MH+)。
126.2類似于實施例74.5，從苯磺?；?(3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯和N-氟苯磺酰亞胺制備(RS，SR)苯磺酰基-氟-(-3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯，為黃色油，MS346(MNH4+)。
126.3類似于實施例19.3，從(RS，SR)-苯磺?；?氟-(-3-氧代-環(huán)己基)-乙酸甲酯和4-氯苯基肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-苯磺?；?(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯，為橙色固體。
126.4類似于實施例55，從(RS，SR)-苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯和甲基胺制備(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺，為白色固體，MS435(MH+)。
126.5RT下將0.924g(0.002mol)的(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺溶解在20mL CH2Cl2中。然后，加入0.59mL三乙基胺(0.004mol，2eq)，26mg DMAP(0.2mmol，0.1eq)和0.556g BOC2O(0.003mol，1.2eq)。攪拌反應(yīng)混合物2H30。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應(yīng)，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)。在二乙基醚中沉淀粗制物。去除溶劑，真空干燥剩余的固體，獲得0.840g(74％)的(RS，SR)-2-(苯磺?；?氟-甲基氨基甲酰基-甲基)-6-氯-1，2，3，4-四氫-咔唑-9-羧酸叔丁酯，為白色固體，MS552(MNH4+)。
126.60℃向60mg(0.11mmol)的(RS，SR)-2-(苯磺?；?氟-甲基氨基甲酰基-甲基)-6-氯-1，2，3，4-四氫-咔唑-9-羧酸叔丁酯在3mL THF中的攪拌溶液中，加入7mg NaH(60％，在油中，0.165mmol，1.5eq)。攪拌反應(yīng)混合物40分鐘，然后，加入52μL(0.22mmol，2eq)1-溴-3-甲基-丁-2-烯(1mL在THF)，在0℃攪拌反應(yīng)混合物2小時，然后在RT下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑。然后，加入1mL CH2Cl2，溶解后，RT下加入1mL TFA和1mL CH2Cl2。攪拌反應(yīng)混合物過夜。然后蒸發(fā)溶劑，通過制備HPLC純化，獲得9mg(19％)的(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-N-(3-甲基-丁-2-烯基)-乙酰胺，為白色固體，MS503(MH+)。
實施例127(RS，SR)-5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-腈127.1類似于實施例82.1，從次氮基乙酸甲酯和鹽酸羥胺制備氨基-羥基亞氨基-乙酸甲酯，為白色固體。
127.2類似于實施例82.2，從氨基-羥基亞氨基-乙酸甲酯和苯硫基-乙酰氯制備5-苯硫基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯，為黃色油，MS521 (MH+)。
127.3類似于實施例81.3，從5-苯硫基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯和mCPBA制備5-苯磺?；谆?[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯，為白色固體，MS282(MH+)。
127.4類似于實施例74.4，從5-苯磺?；谆?[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯和環(huán)戊-2-烯酮制備5-[苯磺?；?(3-氧代-環(huán)戊基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，無色油，MS382(MNH4+)。
127.5類似于實施例74.5，從5-[苯磺?；?(3-氧代-環(huán)戊基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯和N-氟苯磺酰亞胺制備(RS，SR)-5-[苯磺酰基-氟-(3-氧代-環(huán)戊基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯，為白色固體，MS400 (MNH4+)和(RR，SS)-5-[苯磺?；?氟-(3-氧代-環(huán)戊基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯，為白色固體，MS400(MNH4+)。
127.6類似于實施例19.3，從(RS，SR)-5-[苯磺?；?氟-(3-氧代-環(huán)戊基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯，為淡橙色固體，MS490(MH+)。
127.7類似于實施例85，從(RS，SR)-5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯和氫氧化銨溶液(25％，在水中)制備(RS，SR)-5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸酰胺，，為黃色油，MS475(MH+)。
127.8RT下向170mg(0.35mmol)的(RS，SR)-5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸酰胺在2mL乙腈中的攪拌溶液中，加入0.5mL磷酰氯。攪拌深棕色溶液1小時，然后將溫度升高至50℃并攪拌過夜。在冷卻至RT后，加入0.5mL磷酰氯。在回流條件下攪拌反應(yīng)混合物2小時。部分蒸發(fā)溶劑，用EtOAc溶解獲得的油，用飽和NaHCO3溶液洗滌。通過Na2SO4干燥有機相，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法(EtOAc/庚烷1∶1)層析獲得20mg(12％)(RS，SR)-5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-腈，為淡紅色固體，MS457(MH+)。
實施例128(RS，SR)-{5-[苯磺?；?(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-二甲基-胺128.1在RT下向20.4g(0.285mol)的二甲基氨腈在500mL的MeOH中的攪拌溶液中，加入19.820g(0.285mol，1eq)羥胺和然后緩慢加入52.82mL(0.285mol，1eq)甲醇鈉(放熱反應(yīng))。攪拌反應(yīng)混合物過夜。過濾混合物以便去除鹽，蒸發(fā)MeOH，用氯仿稀釋混合物。濾去沉淀，蒸發(fā)濾液至干燥，獲得29.4g(95％)的3-羥基-1，1-二甲基-胍，為橙色油。
128.2類似于實施例81.1，從苯基硫醇和溴甲基乙酯制備苯硫基-乙酸乙酯，為無色油，MS197(MH+)。
128.30℃下向14g(0.129mol，1.4eq)的3-羥基-1，1-二甲基-胍在300mL無水THF中的攪拌的懸浮液中，逐份加入6.191g(0.155mol，1.2eq)的NaH(60％，在油中)。將獲得的重懸浮液在RT下攪拌1小時30分鐘。然后，緩慢加入28.126g(0.129mol)苯硫基-乙酸乙酯。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌2小時，然后在65℃攪拌1小時。通過加入飽和NH4Cl水溶液淬滅反應(yīng)，產(chǎn)物用EtOAc萃取。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法(EtOAc/庚烷，1∶9到1∶2)層析獲得19.370g(64％)二甲基-(5-苯硫基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-胺，為無色油，MS236(MH+)。
128.4類似于實施例81.3，從二甲基-(5-苯硫基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-胺和mCPBA制備(5-苯磺酰基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-二甲基-胺，為白色固體，MS268(MH+)。
128.5類似于實施例74.4，從(5-苯磺?；谆?[1，2，4]噁二唑-3-基)-二甲基-胺和2-環(huán)己烯-1-酮制備3-[苯磺?；?(3-二甲基氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-環(huán)己酮，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，淡棕色固體，MS364(MNH4+)。
128.6類似于實施例74.5，從3-[苯磺?；?(3-二甲基氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-環(huán)己酮和N-氟苯磺酰亞胺制備(RR，SS)-3-[苯磺?；?(3-二甲基氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-氟-甲基]-環(huán)己酮，為無色油，MS382(MH+)和(RS，SR)-3-[苯磺酰基-(3-二甲基氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-氟-甲基]-環(huán)己酮，的無色油，MS382(MH+)。
128.7類似于實施例19.3，從(RS，SR)-3-[苯磺酰基-(3-二甲基氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-氟-甲基]-環(huán)己酮和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-{5-[苯磺?；?(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-二甲基-胺，為淡黃色固體，MS489(MH+)。
實施例129(RS，SR)-4-[({5-[-苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯129.1類似于實施例89.7，從(RS，SR)-2-{5-[苯磺?；?氟-(3-氧代-環(huán)戊基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-異吲哚-1，3-二酮(實施例89.6)和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-異吲哚-1，3-二酮，為淡黃色粉末，MS608(MNH4+)。
129.2RT下向420mg(0.7mmol)的(RS，SR)-2-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-異吲哚-1，3-二酮在50mL EtOH中的懸浮液中，加入0.1mL(2.1mmol，3eq)肼。反應(yīng)混合物在80℃下在3小時30分鐘內(nèi)加熱。在冷卻下來后，用1M HCl溶液淬滅反應(yīng)，并用EtOAc萃取。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法(CH2Cl2/MeOH95/5)層析獲得210mg(64％)的(RS，SR)-C-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-甲基胺，為淡棕色粉末，MS461(MH+)。
129.30℃下向50mg(0.1mmol)的(RS，SR)-C-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-甲基胺在5mLMeOH中的攪拌溶液中，加入19mg(0.1mmol，1eq)4-甲酰苯甲酸甲酯，7mg(0.1mmol，1eq)氰基硼氫化鈉和1滴乙酸。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌20分鐘，然后溫度升高至RT，用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應(yīng)。將反應(yīng)混合物倒在水上并用EtOAc萃取。通過Na2SO4干燥有機相，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法(庚烷/EtOAc 1∶1)層析獲得30 mg(45％)的(RS，SR)-4-[({5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯，為淡黃色粉末，MS609(MH+)。
實施例130(RS，SR)-3-[({5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯類似于實施例129.3，從(RS，SR)-C-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-甲基胺和3-甲酰基苯甲酸甲酯制備(RS，SR)-3-[({5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯，為淡黃色粉末，MS609(MH+)。
實施例131
(RS，SR)-{4-[({5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-氨基)-甲基]-苯基}-甲醇0℃下向27mg(0.04mmol)的(RS，SR)-4-[({5-[-苯磺?；?(-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯(實施例129.3)在2mL THF中的攪拌溶液中，加入40μl(0.04mmol，1eq)氫化鋁鋰(1M THF溶液)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時，然后在RT下攪拌30分鐘。用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應(yīng)，用EtOAc萃取粗產(chǎn)物。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法(庚烷/EtOAc 2∶8)層析獲得12mg(48％)的(RS，SR)-{4-[({5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-氨基)-甲基]-苯基}-甲醇，為淡黃色粉末，MS581(MH+)。
實施例132(RS，SR)-2-(苯磺?；?吡啶-2-基-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚132.1在RT下向2.5g(0.010mol)的2-溴甲基-吡啶氫溴酸鹽在10mL的CH3CN中的攪拌懸浮液中，加入1.78mL(0.0105mol，1.05eq.)的Hunig堿。在鹽完全溶解后，加入1.62g(0.010mol，1eq.)的苯亞磺酸(sulfinat)鈉和0.52g(0.002mol，0.2eq.)?；旌衔镌赗T下攪拌48小時，然后通過加入水淬滅反應(yīng)，用EtOAc萃取產(chǎn)物。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾和真空干燥，獲得1.86g(80％)的2-苯磺酰基甲基-吡啶。
132.2類似于實施例74.4，從2-苯磺酰基甲基-吡啶和環(huán)戊烯-2-酮制備3-(苯磺?；?吡啶-2-基-甲基)-環(huán)戊酮，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物。
132.3類似于實施例19.3，從3-(苯磺?；?吡啶-2-基-甲基)-環(huán)戊酮和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RR，SS)-2-(苯磺?；?吡啶-2-基-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚和(RS，SR)-2-(苯磺?；?吡啶-2-基-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚，為白色固體，MS423(MH+)。
實施例133(RS，SR)-N-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺133.1類似于實施例129.2，從(RS，SR)-2-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-異吲哚-1，3-二酮(實施例129.1)和肼制備(RS，SR)-C-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-甲基胺，為淡棕色粉末，MS461(MH+)。
133.2向46mg(0.1mmol)的(RS，SR)-C-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-甲基胺在3mL CH2Cl2在RT中的攪拌溶液中，加入10μl(0.1mmol，1eq)三氟乙酸和80μl吡啶(1mmol，10eq)。持續(xù)攪拌過夜，蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干燥。硅膠柱色譜法(庚烷/EtOAc 6∶4)層析獲得6mg(12％)的(RS，SR)-N-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺，為淡黃色粉末，MS557(MH+)。
實施例1342-[苯磺?；?氟-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚134.1從N-羥基-芐脒和氯乙酰氯[在Heterocycles，26(1)，163-73，1987中描述]制備5-氯甲基-3-苯基-[1，2，4]噁二唑。
134.2RT下向525mg(2.7mmol)的5-氯甲基-3-苯基-[1，2，4]噁二唑在乙腈中的攪拌溶液中，加入465mg(2.8mmol，1.05eq)的苯亞磺酸鈉和143mg(0.5mmol，0.2eq)的18-冠醚-6。持續(xù)攪拌過夜，加入另外50mg(0.3mmol，0.12eq)的苯亞磺酸鈉，使得攪拌反應(yīng)混合物另外1小時。蒸發(fā)溶劑，將獲得的油置于EtOAc中，用飽和NaHCO3溶液洗滌。通過Na2SO4干燥有機相，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法(庚烷/EtOAc 8∶2)層析獲得622mg(77％)的5-苯磺?；谆?3-苯基-[1，2，4]噁二唑，為白色固體，MS301(MH+)。
134.3類似于實施例74.4，從5-苯磺酰基甲基-3-苯基-[1，2，4]噁二唑和環(huán)戊烯-2-酮制備3-[苯磺酰基-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-環(huán)戊酮，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，白色固體，MS400(MNH4+)。
134.4類似于實施例74.5，從3-[苯磺酰基-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-環(huán)戊酮和N-氟苯磺酰亞胺，制備3-[苯磺?；?氟-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-環(huán)戊酮，為灰白色粘性油，MS401(MH+)。
134.5類似于實施例19.3，從3-[苯磺?；?氟-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-環(huán)戊酮和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備2-[苯磺酰基-氟-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚，為棕色固體，MS508(MH+)。
實施例135(RS，SR)-2-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-噁唑-4-羧酸甲酯135.1在300mL冰冷的水溶液中，攪拌17.140g(0.123mol)的氨基乙酸乙酯鹽酸鹽和15.175g(0.123mol，1eq)乙亞胺酸乙酯鹽酸鹽。加入200mL二乙基醚和然后16.97g(0.123mol，1eq)K2CO3。攪拌反應(yīng)混合物10分鐘。分離有機相，通過Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干，獲得15.229g(72％)的(1-乙氧基-亞乙基氨基)-乙酸乙酯，為淡黃色油。
135.2在0℃下向3.222g(36mmol，1.05eq)的乙醇鉀在30mL二乙基醚和5mL EtOH中的攪拌懸浮液中，加入3.849g(52mmol，1.5eq)甲酸乙酯和6g(35mmol)(1-乙氧基-亞乙基氨基)-乙酸乙酯在30mL二乙基醚中的溶液，然后緩慢加入5mL EtOH。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時。在加入40mL二乙基醚后，在RT下攪拌反應(yīng)混合物過夜。過濾反應(yīng)混合物，用二乙基醚洗滌獲得的固體，并真空干燥，獲得5g(60％)的2-乙氧基羰基-2-(1-乙氧基-亞乙基氨基)-乙烯醇(ethenolate)鉀，為橙色固體。
135.3RT下將5g(25mmol)2-乙氧基羰基-2-(1-乙氧基-亞乙基氨基)-乙烯醇(ethenolate)鉀完全溶解在15mL乙酸中，然后將溶液加熱至110℃過夜。在冷卻下來以后，加入100mL EtOAc，用飽和NaHCO3溶液中和上述溶液。分離有機相，通過Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。硅膠柱色譜法(庚烷/EtOAc 1∶2)層析獲得1.74g(45％)的2-甲基-噁唑-4-羧酸乙酯，為黃色油，MS156(MH+)。
135.4在RT下向1.74g(11mmol)的2-甲基-噁唑-4-羧酸乙酯在15mL四氯甲烷中的攪拌溶液中，加入2.994g(17mmol，1.5eq)N-溴琥珀酸亞胺和50mg(0.2mmol，0.02eq)過氧化苯甲酰(benzoyl peroxyde)在回流下攪拌反應(yīng)混合物過夜。過濾反應(yīng)混合物，用CH2Cl2和Na2S2O3溶液萃取濾液。通過Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)生265mg(10％)的2-溴甲基-噁唑-4-羧酸乙酯，為黃色油，MS235(MH+)。
135.5類似于實施例134.2，從2-溴甲基-噁唑-4-羧酸乙酯和苯亞磺酸鈉(sodium benzosulfinat)制備2-苯磺酰基甲基-噁唑-4-羧酸乙酯，為白色固體，MS296(MH+)。
135.6類似于實施例74.4，從2-苯磺酰基甲基-噁唑-4-羧酸乙酯和環(huán)戊烯-2-酮制備2-[苯磺?；?(3-氧代-環(huán)戊基)-甲基]-噁唑-4-羧酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，，為黃色油，MS364(MH+)。
135.7類似于實施例74.5，從2-[苯磺酰基-(3-氧代-環(huán)戊基)-甲基]-噁唑-4-羧酸甲酯和N-氟苯磺酰亞胺制備2-[苯磺?；?氟-(3-氧代-環(huán)戊基)-甲基]-噁唑-4-羧酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，，為白色油，MS382(MH-)。
135.8類似于實施例19.3，從2-[苯磺?；?氟-(3-氧代-環(huán)戊基)-甲基]-噁唑-4-羧酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-噁唑-4-羧酸甲酯，為棕色油，MS489(MH+)。
實施例1362-(苯磺?；?苯并噻唑-2-基-氟-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚136.1類似于實施例134.2，從2-(溴甲基)-1，3-苯并噻唑和苯亞磺酸鈉制備2-苯磺?；谆?苯并噻唑，為晶體橙色固體，MS290(MH+)。
136.2類似于實施例74.4，從2-苯磺酰基甲基-苯并噻唑和環(huán)戊烯-2-酮制備3-(苯磺?；?苯并噻唑-2-基-甲基)-環(huán)戊酮，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，，為白色粉末，MS372(MH+)。
136.3類似于實施例74.5，從3-(苯磺酰基-苯并噻唑-2-基-甲基)-環(huán)戊酮和N-氟苯磺酰亞胺制備3-(苯磺?；?苯并噻唑-2-基-氟-甲基)-環(huán)戊酮，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，，為黃色泡沫，MS390(MH+)。
136.4類似于實施例19.3，從3-(苯磺酰基-苯并噻唑-2-基-氟-甲基)-環(huán)戊酮和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備2-(苯磺?；?苯并噻唑-2-基-氟-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，棕色油，MS497(MH+)。
實施例137(RS，SR)-2-[苯磺?；?(4，5-二甲基-噁唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚
137.1類似于實施例135.4，從三甲基噁唑制備2-溴甲基-4，5-二甲基-噁唑，，為棕色油，MS190(MH+)。
137.2類似于實施例134.2，從2-溴甲基-4，5-二甲基-噁唑和苯亞磺酸鈉制備2-苯磺?；谆?4，5-二甲基-噁唑，，為淡黃色油，MS364(MH+)。
137.3類似于實施例74.4，從2-苯磺?；谆?4，5-二甲基-噁唑和環(huán)戊烯-2-酮制備3-[苯磺?；?(4，5-二甲基-噁唑-2-基)-甲基]-環(huán)戊酮，為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物，淡黃色油，MS334(MH+)。
137.4類似于實施例19.3，從3-[苯磺?；?(4，5-二甲基-噁唑-2-基)-甲基]-環(huán)戊酮和(4-氯-苯基)-肼鹽酸鹽制備(RS，SR)-2-[苯磺?；?(4，5-二甲基-噁唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚，，為淡黃色油，MS441(MH+)。
實施例實施例A可以按照常規(guī)方式制造含有如下成分的薄膜包衣片劑成分每片片芯式(I)化合物10.0mg 200.0mg微晶纖維素 23.5mg 43.5mg含水乳糖 60.0mg 70.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg淀粉羥乙酸鈉 12.5mg 17.0mg硬脂酸鎂 1.5mg4.5mg(片芯重) 120.0mg 350.0mg薄膜包衣羥丙基甲基纖維素 3.5mg7.0mg聚乙二醇6000 0.8mg1.6mg滑石 1.3mg2.6mg氧化鐵(Iron oxyde)(黃) 0.8mg1.6mg二氧化鈦 0.8mg1.6mg將活性成分過篩并與微晶纖維素混合，并且該混合物用聚乙烯吡咯烷酮水溶液造粒。將所述顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合并壓縮，得到分別重120或350mg的片芯。將所述片芯用上述薄膜包衣的水溶液/混懸液包衣。
實施例B可以按照常規(guī)方式制造含有如下成分的膠囊劑成分每個膠囊式(I)化合物25.0mg乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg將所述組分過篩并混合，然后裝入2號膠囊中。
實施例C注射液可以具有如下組成式(I)化合物3.0mg聚乙二醇400150.0mg乙酸 適量加至pH5.0注射液用水加至1.0ml將活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通過乙酸將pH調(diào)節(jié)到5.0。通過加入殘余量的水將體積調(diào)節(jié)到1.0ml。過濾溶液，使適當(dāng)?shù)倪^量裝入小管并且滅菌。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物， 其中n是選自0至3的整數(shù)；R1獨立地選自由下列各項組成的組鹵素，-CN，-NO2，-SO2Me，低級烷基，三氟甲氧基，-OR11，哌啶基，吡咯烷基，和-N(R11)(R11)，其中R11獨立地選自低級烷基和H，X1、X2、X3和X4獨立地選自氮和碳，條件是X1、X2、X3和X4中不多于兩個可以同時是氮，并且當(dāng)X1、X2、X3和X4中的兩個是氮時，n是0，1，或2；k是0至1的整數(shù)；R2是H；R3是H，烷基，或鹵素；R4是芳基，雜芳基，烷基芳基或烷基雜芳基，其全部任選地被一個至五個獨立地選自由下列各項組成的組的取代基取代鹵素，烷基，-OR41，低級炔基，和NR42R43，其中R41是低級烷基或-H，R42和R43彼此獨立地是氫或烷基，或NR42R43是哌啶基或吡咯烷基，或R4是烷基；R5是選自由下列各項組成的組 和 所述芳基和雜芳基任選地在一個或多個位置上被一個或多個獨立地選自由下列各項組成的組的取代基取代H，鹵素，低級烷基和(CH2)vR53，其中R51是選自由下列各項組成的組H，烷基，低級鏈烯基和烷基芳基，所述烷基芳基任選地在一個或多個位置上被一個或多個低級烷基、-CN、鹵素、-COOR54、和-CH2OR54取代，其中R54是烷基或-H；R52是低級烷基或-H；R53是H，烷基，環(huán)烷基，-COOR55，-N(R55)(R56)，-CH2OH，-CN，CF3，-CONH2，-CH2OR55或-CONR55R56，其中R55獨立地選自由下列各項組成的組烷基，-H，-C(O)-芳基，-C(O)-烷基，或-C(O)-雜芳基，且R56是選自由下列各項組成的組H，烷基，C(O)CF3，-C(O)-芳基，-C(O)-烷基，-C(O)-雜芳基，烷基芳基和烷基雜芳基，并且其中所述芳基，雜芳基，烷基芳基和烷基-雜芳基任選地在一個或多個位置上被一個或多個烷基、-CN、鹵素、-COOR57、和-CH2OR57取代，其中R57是低級烷基或-H，或R55和R56與它們連接的原子一起形成環(huán)；或R53是可以任選地被下列各項取代的芳基芐氧基，羧基，低級-烷氧基-羰基，羥基-低級-烷基，鹵素，氨基甲?；?，低級-烷基-氨基甲?；?，二-低級-烷基-氨基甲?；?，m是選自0至2的整數(shù)；v是選自0至4的整數(shù)；及其藥用鹽和/或藥用酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n是選自0至3的整數(shù)；R1獨立地選自由下列各項組成的組鹵素，-CN，-NO2，-SO2Me，低級烷基，三氟甲氧基，-OR11，和-N(R11)(R11)，其中R11獨立地選自低級烷基和H；X1、X2、X3和X4獨立地選自氮和碳，條件是X1、X2、X3和X4中不多于兩個可以同時是氮，和當(dāng)X1、X2、X3和X4中的兩個是氮時，n是0，1，或2；k是0至1的整數(shù)；R2是H；R3是H，烷基，或鹵素；R4是芳基，雜芳基，烷基芳基或烷基雜芳基，其全部任選地被一個至五個獨立地選自由下列各項組成的組的取代基取代鹵素，烷基和-OR41，其中R41是低級烷基或-H，或R4是烷基；R5是選自由下列各項組成的組 和 所述芳基和雜芳基任選地在一個或多個位置上被一個或多個獨立地選自由下列各項組成的組的取代基取代H，鹵素，低級烷基和(CH2)vR53，其中R51是選自由下列各項組成的組H，烷基，烯丙基和烷基芳基，所述烷基芳基任選地在一個或多個位置上被一個或多個低級烷基、-CN、鹵素、-COOR54、和-CH2OR54取代，其中R54是烷基或-H；R52是低級烷基或-H；R53是H，烷基，環(huán)烷基，-COOR55，-N(R55)(R56)，-CH2OH，-CN，-CONH2，-CH2OR55或-CONR55R56，其中R55獨立地選自由下列各項組成的組烷基，-H，-C(O)-芳基，-C(O)-烷基，或-C(O)-雜芳基，和R56是選自由下列各項組成的組H，烷基，-C(O)-芳基，-C(O)-烷基，-C(O)-雜芳基，烷基芳基和烷基雜芳基，并且其中所述芳基，雜芳基，烷基芳基和烷基-雜芳基任選地在一個或多個位置上被一個或多個烷基、-CN、鹵素、-COOR57、和-CH2OR57取代，其中R57是低級烷基或-H，或R55和R56與它們連接的原子一起形成環(huán)；m是選自0至2的整數(shù)；v是選自0至4的整數(shù)；及其藥用鹽和/或藥用酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任何一項的化合物，其中X1、X2、X3和X4中的每一個是碳。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任何一項的化合物，其中X1是氮并且X2、X3和X4中的每一個是碳。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項的化合物，其中n是1，X2是碳和R1直接與所述X2碳連接。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1是選自由下列各項組成的組鹵素，氰基，硝基，SO2Me，低級烷基，N(Me)2，NHMe和哌啶基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R1是鹵素。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R1是Cl。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項的化合物，其中n是2。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中每個R1是鹵素。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中X2是碳，并且所述R1基團之一直接與所述X2碳連接。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任何一項的化合物，其中k是0。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任何一項的化合物，其中R3是H，鹵素或甲基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任何一項的化合物，其中R3是F或甲基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任何一項的化合物，其中R4是芳基或雜芳基，其全部任選地被一個至五個獨立地選自由下列各項組成的組的取代基取代鹵素，烷基，-OR41，低級炔基，和NR42R43，其中R41是低級烷基或-H，R42和R43彼此獨立地是氫或烷基，或NR42R43是哌啶基或吡咯烷基，或R4是低級烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任何一項的化合物，其中R4選自由下列各項組成的組萘基(napthyl)，吡啶基，甲基，苯基或單-或二-取代的苯基，其中所述苯基報代基是鹵素、N(低級烷基礎(chǔ))2或OR41，并且其中R41如權(quán)利要求1中所定義。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任何一項的化合物，其中R4是苯基，或單-或二-取代的苯基，其中所述一個或多個取代基是鹵素。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任何一項的化合物，其中R4是苯基，4-氯苯基，3-氟苯基，或3，4-二氟苯基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任何一項的化合物，其中R4是苯基，3-溴苯基或3-二甲基氨基苯基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任何一項的化合物，其中R5是選自由下列各項組成的組 和 所述雜芳基任選地在一個或多個位置上被一個或多個獨立地選自由下列各項組成的組的取代基取代H，鹵素，低級烷基和(CH2)vR53，其中R51是選自由下列各項組成的組H，烷基，烯丙基和烷基芳基，所述烷基芳基任選地在一個或多個位置被一個或多個低級烷基、-CN、鹵素、-COOR54、和-CH2OR54取代，其中R54是烷基或-H；R52是低級烷基或-H；R53是H，烷基，環(huán)烷基，-COOR55，-N(R55)(R56)，-CH2OH，-CN，-CONH2，-CH2OR55或-CONR55R56，其中R55獨立地選自由下列各項組成的組烷基，-H，-C(O)-芳基，-C(O)-烷基，或-C(O)-雜芳基，和R56是選自由下列各項組成的組H，烷基，-C(O)-芳基，-C(O)-烷基，-C(O)-雜芳基，烷基芳基和烷基雜芳基，并且其中所述芳基，雜芳基，烷基芳基和烷基-雜芳基任選地在一個或多個位置被一個或多個烷基、-CN、鹵素、-COOR57、和-CH2OR57取代，其中R57是低級烷基或-H，或R55和R56與它們連接的原子一起形成環(huán)；m是選自0至2的整數(shù)；且v是選自0至4的整數(shù)。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任何一項的化合物，其中m是0。
22.根據(jù)權(quán)利要求19或21的化合物，其中R5是選自由下列各項組成的組 和 其中R51是選自由下列各項組成的組H，烷基，烯丙基，任選地被一個或多個低級烷基、-CN、鹵素、或-COOR54單-或二-取代的烷基芳基，其中R54是烷基或-H；和R52是低級烷基或H，并且，其中m如權(quán)利要求1中所定義。
23.根據(jù)權(quán)利要求20或21的化合物，其中R5是選自由下列各項組成的組 所述雜芳基任選地在一個或多個位置上被一個或多個獨立地選自由下列各項組成的組的取代基取代H，鹵素，低級烷基和(CH2)vR53，并且，其中m，v和R53如權(quán)利要求1中所定義。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中所述雜芳基是選自由下列各項組成的組 其中v和R53如權(quán)利要求19中所定義，R58獨立地選自H，鹵素和低級烷基，D1是O或S，和D2是O，S，或NR58，并且其中，當(dāng)所述化合物含有兩個(CH2)vR53基團時，所述基團可以任選地與它們連接的原子一起結(jié)合形成環(huán)。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任何一項的化合物，其中R5是選自由下列各項組成的組 其中芳基是選自由下列各項組成的組 其中R53如權(quán)利要求1中所定義，并且其中X5，X6，X7，X8和X9選自碳和氮，條件是X5，X6，X7，X8和X9中不多于兩個可以同時是N，并且其中m和v如權(quán)利要求1中所定義。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其中m是0。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任何一項的化合物，其中R5是選自由下列各項組成的組的雜芳基噁二唑基，噁唑基和苯并噻唑基，所述雜芳基任選地被低級烷基，低級烷氧基羰基或苯基取代，所述苯基任選地被羧基，低級烷基羰基，氨基甲?；蚨?低級烷基)氨基甲酰基取代。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中R5是5-甲基-(1，3，4)噁二唑-2-基，5-(4-苯甲酸甲酯)-(1，3，4)噁二唑-2-基，5-(4-苯甲酸)-(1，3，4)噁二唑-2-基，5-(4-苯甲酰胺)-(1，3，4)噁二唑-2-基，5-(4-二甲基苯甲酰胺)-(1，3，4)噁二唑-2-基，4-(羧酸甲酯)-噁唑-2-基或苯并噻唑-2-基。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任何一項的化合物，其特征在于式(Ia) 其中R1，R2，R3，R4，R5，n，k，X1，X2，X3和X4如權(quán)利要求1-27中任何一項所定義。
29.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任何一項的化合物，其特征在于式(Ib) 其中R1，R2，R3，R4，R5，n，k，X1，X2，X3和X4如權(quán)利要求1-27中任何一項所定義。
30.根據(jù)權(quán)利要求1-29中任何一項的化合物，其選自由下列各項組成的組苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-乙酸甲酯；苯磺?；?(6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-乙酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-硝基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氰基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(2-氯-6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-甲磺酰基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(8-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-苯磺?；?(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-苯磺?；?氟-(6-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-乙酸甲酯；(RS，SR)-苯磺酰基-(6-氰基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-苯磺?；?(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-苯磺?；?(2-氯-6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-苯磺?；?(6-溴-7-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-苯磺酰基-(6-溴-5-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(7-溴-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-氰基-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(7-甲基-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-苯磺?；?(7-溴-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-苯磺?；?(5-氯-1，2，3，8-四氫-4，8-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-2-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-苯磺?；?(7-溴-6-氟-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-苯磺?；?(7-溴-8-氟-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-(萘-1-磺酰基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-(萘-2-磺?；?-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-(3，4-二氯-苯磺酰基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-(甲苯-3-磺?；?-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-(3-甲氧基-苯磺?；?-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-(2-氯-苯磺酰基)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-(2-甲氧基-苯磺?；?-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-(4-氟-苯磺?；?-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-(3-氯-苯磺?；?-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-(4-氟-苯磺?；?-乙酸甲酯；(RS，SR)-(3-氯-苯磺?；?-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-(3-氟-苯磺?；?-乙酸甲酯；(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-(3，4-二氟-苯磺酰基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-(吡啶-3-磺?；?-乙酸甲酯；(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(3-甲氧基-苯磺?；?-乙酸甲酯；(RS，SR)-(3-氯-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(吡啶-2-磺酰基)-乙酸甲酯；(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(3-氟-苯磺?；?-乙酸甲酯；(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-(3，4-二氟-苯磺?；?-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(吡啶-3-磺?；?-乙酸甲酯；(RS，SR)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-(吡啶-2-磺?；?-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸；(RS，SR)-苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸；(RS，SR)-2-(1-苯磺?；?2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙腈；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙腈；(RS，SR)-苯磺?；?(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙腈；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺?；?-N-甲基-乙酰胺；(RS，SR)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺?；?-N-甲基-乙酰胺；(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N，N-二甲基-乙酰胺；(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-N，N-二甲基-乙酰胺；(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺酰基)-N，N-二甲基-乙酰胺；(RS，SR)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺?；?-N，N-二甲基-乙酰胺；(RS，SR)-2-苯磺?；?N-芐基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-N-(4-氰基-芐基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；(RS，SR)-2-苯磺?；?N-(4-溴-芐基)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-N-(3，5-二氟-芐基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；(RS，SR)-4-({[2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-乙?；鵠-甲基-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯；(RS，SR)-3-({[2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-乙?；鵠-甲基-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-N-(2-氰基-芐基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；(RS，SR)-N-烯丙基-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-N-(3-氰基-芐基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；(RS，SR)-3-({[2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-乙?；鵠-甲基-氨基}-甲基)-苯甲酸；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-(3-羥基甲基-芐基)-N-甲基-乙酰胺；(RS，SR)-2-[苯磺?；?氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(S)-2-[(R)-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(R)-2-[(S)-苯磺?；?氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-2-[1-苯磺酰基-1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-2-(苯磺?；?氟-[1，3，4]噁二唑-2-基-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-2-[苯磺酰基-(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-2-[苯磺酰基-(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑；(RS，SR)-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-二甲基-胺；(RS，SR)-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-二甲基-胺；(RS，SR)-2-[苯磺?；?氟-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯；(RS，SR)-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-甲醇；(RS，SR)-5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸；(RS，SR)-5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸酰胺；(RS，SR)-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-二甲基-胺；(RS，SR)-7-氯-2-[(3-氯-苯磺?；?-氟-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-7-氯-2-[(3-氯-苯磺?；?-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-2-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-異吲哚-1，3-二酮；(RS，SR)-C-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-甲基胺；(RS，SR)-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-二甲基-胺；(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-二乙基-胺；(RS，SR)-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-二乙基-胺；(RS，SR)-2-(苯磺酰基-苯并噁唑-2-基-氟-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-N-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-乙酰胺；(RS，SR)-N-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-苯甲酰胺；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(6-二甲基氨基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-甲磺?；?乙酸甲酯(RS，SR)-2-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-甲磺?；?丙酸甲酯；(RS，SR)-2-(6-二甲基氨基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-甲磺?；?丙酸甲酯；及其藥用鹽和/或藥用酯。
31.根據(jù)權(quán)利要求1至30中任何一項的化合物，其選自由下列各項組成的組(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-苯磺?；?(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-苯磺?；?(7-溴-8-氟-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-(3-氯-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(3-氟-苯磺?；?-乙酸甲酯；(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-(3，4-二氟-苯磺?；?-氟-乙酸甲酯；(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺酰基)-N，N-二甲基-乙酰胺；(RS，SR)-2-[苯磺?；?氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(S)-2-[(R)-苯磺?；?氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(R)-2-[(S)-苯磺?；?氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-2-[苯磺?；?(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-二甲基-胺；(RS，SR)-2-[苯磺?；?氟-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-{5-[苯磺?；?(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-二甲基-胺；及其藥用鹽和/或藥用酯。
32.根據(jù)權(quán)利要求1至29中任何一項的化合物，其選自由下列各項組成的組(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-乙酸甲酯；(RS，SR)-2-(3-溴-苯磺?；?-2-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯；(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-(3-吡咯烷-1-基-苯磺?；?-丙酸甲酯；(RS，SR)2-[1-(3-溴-苯磺?；?-1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-2-[(3-溴-苯磺?；?-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)2-[(5-芐基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-(3-溴-苯磺酰基)-氟-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR){3-[(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲磺?；鵠-苯基}-二甲基-胺；(RS，SR)-7-氯-2-[(3-乙炔基-苯磺?；?-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-2-[5-(4-芐氧基-芐基)-[1，3，4]噁二唑-2-基-(3-溴-苯磺?；?-氟-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-7-氯-2-[(3-乙基-苯磺?；?-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸甲酯；(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸；(RS，SR)(4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯基)-甲醇；(RS，SR)2-{苯磺酰基-氟-[5-(4-碘-芐基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-甲基}-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)4-{5-[(苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸；(RS，SR)4-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基}-苯甲酸；(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酰胺；(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-N-甲基-苯甲酰胺；(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺；(RS，SR)-2-[-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-溴-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-2-[-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-哌啶-1-基-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-N-{2-[-苯磺?；?氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-7-基}-N-甲基-胺；2-[苯磺?；?氟-(5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-2-(1-苯磺?；?2-甲氧基-1-甲基-乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-2-苯磺?；?2-(-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-N-(3-甲基-丁-2-烯基)-乙酰胺；(RS，SR)-5-[-苯磺酰基-(-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-腈；(RS，SR)-{5-[-苯磺酰基-(-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-二甲基-胺；(RS，SR)-4-[({5-[-苯磺?；?(-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯；(RS，SR)-3-[({5-[-苯磺酰基-(-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯；(RS，SR)-{4-[({5-[-苯磺?；?(-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-氨基)-甲基]-苯基}-甲醇；(RS，SR)-2-(苯磺?；?吡啶-2-基-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-N-{5-[(S)-苯磺?；?((R)-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺2-[苯磺酰基-氟-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-2-[-苯磺?；?(-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-噁唑-4-羧酸甲酯；2-(苯磺?；?苯并噻唑-2-基-氟-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR)-2-[-苯磺?；?(4，5-二甲基-噁唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；及其藥用鹽和/或藥用酯。
33.根據(jù)權(quán)利要求1至29中任何一項的化合物，其選自由下列各項組成的組(RS，SR)-2-[(3-溴-苯磺?；?-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；(RS，SR){3-[(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲磺?；鵠-苯基}-二甲基-胺；(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸甲酯；(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸；(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酰胺；(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺?；?-(7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺；(RS，SR)-2-[-苯磺?；?(-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-噁唑-4-羧酸甲酯；2-(苯磺?；?苯并噻唑-2-基-氟-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚；及其藥用鹽和/或藥用酯。
34.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1至33中任何一項的式I化合物的方法，該方法包括以下步驟式(II)的化合物， 其中R2，R3，R4，R5，和k具有在權(quán)利要求1-31中任何一項中給出的含義，與式III的化合物反應(yīng)， 其中R1，n，X1，X2，X3，和X4具有在權(quán)利要求1-31中任何一項中給出的含義，和任選地將式I的化合物轉(zhuǎn)化為藥用鹽和/或藥用酯。
35.根據(jù)權(quán)利要求1至33中任何一項的化合物，其按照權(quán)利要求34的方法制備。
36.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1至33中任何一項的化合物和藥用載體和/或輔料。
37.根據(jù)權(quán)利要求1至33中任何一項的化合物，用作治療活性物質(zhì)。
38.一種治療和/或預(yù)防受LXRα和/或LXRβ激動劑調(diào)節(jié)的疾病的方法，該方法包括向人或動物施用根據(jù)權(quán)利要求1至33中任何一項的化合物。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述疾病選自由下列各項組成的組升高的脂質(zhì)和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇和/或高LDL-膽甾醇，動脈粥樣硬化病，糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，異常脂肪血癥，膿毒病，炎性疾病，包括結(jié)腸炎，胰炎，膽汁郁積/肝臟纖維變性，和具有炎性成分的疾病，如早老性癡呆或受損的/可改善的認知功能。
40.根據(jù)權(quán)利要求1至33中任何一項的化合物在治療和/或預(yù)防受LXRα和/或LXRβ激動劑調(diào)節(jié)的疾病中的應(yīng)用。
41.根據(jù)權(quán)利要求1至33中任何一項的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防受LXRα和/或LXRβ激動劑調(diào)節(jié)的疾病。
42.根據(jù)權(quán)利要求1至33中任何一項的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防動脈粥樣硬化，升高的脂質(zhì)和膽甾醇水平，低HDL-膽甾醇，高LDL-膽甾醇，非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，異常脂肪血癥，早老性癡呆，膿毒病，和/或炎性疾病。
43.基本上如前所述的新化合物，工藝，方法以及這些化合物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R
文檔編號C07D471/04GK1938273SQ200580009767
公開日2007年3月28日 申請日期2005年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月26日
發(fā)明者H·德姆洛, B·庫茵, R·馬夏德里, N·潘戴, H·拉特尼, M·B·賴特 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司