專利名稱：3-(甲基咪唑基)甲基-四氫-咔唑酮新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種醫(yī)藥用雜環(huán)化合物新的制備方法。
已有文獻(xiàn)報道(Eur.J.Cancer Cim Oncal Vol.25，Suppll pp s61;中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1993，24(4)，145)，是用通式Ⅳ化合物為原料， (式中R＝H，-CH3;Y表示一個活性取代基)與式(Ⅲ)2-甲基咪唑或其鹽反應(yīng)， 制備成式(Ⅰ)化合物。
若通式Ⅳ中Y＝-CH2N(CH3)2，即式(Ⅴ)的化合物。
(式中R＝H，-CH3)
已有文獻(xiàn)報道制備式(Ⅴ)化合物的方法(J.Med，Chem，Vol15，No.8，P875，1972)，是用式(Ⅱ)的化合物 與鹽酸甲胺和多聚甲醛反應(yīng)制備成式Ⅴ的化合物。
本發(fā)明提供一種《3-(甲基咪唑基)甲基-四氫-咔唑酮新的制備方法》，式(Ⅰ)化合物的制備可以不通過有一個活性取代基的式(Ⅳ)化合物，而是用沒有Y活性取代基的式(Ⅱ)化合物。用式(Ⅱ)化合物與仲胺類或它的鹽、甲醛溶液或它的聚合物及式(Ⅲ)2-甲基咪唑或它的鹽直接一步反應(yīng)制備成式(Ⅰ)的化合物。本發(fā)明新的制備方法在生產(chǎn)上可縮短反應(yīng)步驟，簡化溶劑萃取分離，分步精制純化等工序，由此，減少了溶劑的用量40%，降低了生產(chǎn)成本，而且產(chǎn)量提高30%左右。用酸性離子交換樹脂催化此類反應(yīng)是一種新的方法，反應(yīng)條件緩和，而且可方便地用過濾方法從反應(yīng)體系中除去，生成的產(chǎn)物顏色較淺，容易精制純化。
在本發(fā)明所涉及的方法中，仲胺類用通式為R1R2NH表示R1R2可以相同或者不相同，各代表低級烷基、芳基或芳烷基，或R1和R2和氮原子一起相互連結(jié)成一個5個原子或6個原子的環(huán)。其中以鹽酸二甲胺為好。
在本發(fā)明所涉及的方法中，甲醛溶液或它的聚合物，其中以多聚甲醛為好。
在本發(fā)明所涉及的方法中，用極性或非極性溶劑，包括醇(甲醇、乙醇等低級脂肪醇);酮(丙酮、甲乙酮等);酯(醋酸乙酯);酰胺(二甲基甲酰胺);鹵代鏈烷烴(氯仿、二氯甲烷等);或它們的混合物。其中以醇類為好。
在本發(fā)明所涉及的方法中，用無機(jī)酸(鹽酸、磷酸、硫酸等);有機(jī)酸(甲酸、乙酸、丙酸等)，或用離子交換樹脂(磺酸型、羧酸型、磷酸型)進(jìn)行催化。其中以磺酸型離子交換樹脂催化為好。用離子交換樹脂進(jìn)行催化，反應(yīng)后能方便地用過濾方法除去，便于生產(chǎn)操作，且反應(yīng)液的顏色較淺，容易精制純化。
在本發(fā)明所涉及的方法中，反應(yīng)溫度可選擇在20-140℃范圍內(nèi)進(jìn)行。其中以80-130℃為好。反應(yīng)時間在80-200小時，其中以100-150小時為好。
本發(fā)明制備成式(Ⅰ)的化合物用常規(guī)成鹽的方法，用鹽酸在溶劑中制備成式(Ⅰ)含結(jié)晶水的鹽酸鹽。該化合物可用于治療腫瘤病人由于化療、放療引起的惡心、嘔吐的副作用。
下列實例說明本發(fā)明。但本發(fā)明不受實例所限制，溫度用攝氏度(℃)表示。熔點測定用毛細(xì)管法。
實例12，3二氫-9-甲基-1H-咔唑-4-酮(式Ⅱ)3.0克、多聚甲醛3.0克、鹽酸二甲胺6.0克、2-甲基咪唑3.0克及732型號離子交換樹脂6.0克于138毫升乙醇中，加熱攪拌反應(yīng)。加熱溫度在50-140℃范圍內(nèi)。反應(yīng)時間在80-200小時的范圍內(nèi)。反應(yīng)完成后，析出固體，經(jīng)分離純化，干燥，得式(Ⅰ)化合物1.8克，熔點229-30℃。
實例2式(Ⅱ)化合物1.0克、多聚甲醛1.0克、鹽酸二甲胺2.0克、2-甲基咪唑1.0克、濃鹽酸1.0毫升于46毫升乙醇中，加熱攪拌反應(yīng)。加熱溫度在50-140℃范圍內(nèi)，反應(yīng)時間在80-200小時的范圍內(nèi)。反應(yīng)完成后，析出固體，經(jīng)分離純化，干燥，得式(Ⅰ)化合物0.4克，熔點230-31℃。
實例3式(Ⅱ)化合物0.5克、多聚甲醛1.0克、鹽酸二甲胺2.0克、2-甲基咪唑0.5克于23毫升乙醇中，加熱溫度在50-140℃范圍內(nèi)，反應(yīng)時間在80-200小時的范圍內(nèi)。反應(yīng)完成后，析出固體，經(jīng)分離純化，干燥，得式(Ⅰ)化合物0.1克，熔點229-30℃。
實例4式(Ⅰ)化合物0.1克、異丙醇7毫升，在室溫攪拌狀態(tài)下，逐漸滴加濃鹽酸10滴。繼續(xù)攪拌2小時，抽濾干燥，得式(Ⅰ)化合物含結(jié)晶水鹽酸鹽白色結(jié)晶0.1克，熔點175-6℃。
權(quán)利要求
1.一種制備式(Ⅰ)化合物《3-(甲基咪唑基)甲基-四氫-咔唑酮新的制備方法》的方法， 其特征是用式(Ⅱ)的化合物為原料， 在仲胺類或它的鹽和甲醛溶液或它的聚合物作用下，與式(Ⅲ)的化合物或它的鹽進(jìn)行反應(yīng)，生成式(Ⅰ)的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求(1)的方法，用式(Ⅱ)的化合物與反應(yīng)物直接進(jìn)行反應(yīng);或用無機(jī)酸、有機(jī)酸;或用酸性離子交換樹脂作催化劑進(jìn)行反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求(1)的方法，其反應(yīng)在極性或非極性的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥用雜環(huán)化合物新的制備方法。本發(fā)明是用化學(xué)結(jié)構(gòu)式(II)為原料，一步反應(yīng)，制備化學(xué)結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的方法。本發(fā)明所涉及的方法，縮短了反應(yīng)步驟，簡化了工序，減少了操作程序，降低成本，提高得率，有利于工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號C07D233/64GK1105994SQ9411225
公開日1995年8月2日 申請日期1994年8月8日 優(yōu)先權(quán)日1994年8月8日
發(fā)明者董紀(jì)昌 申請人:上海醫(yī)科大學(xué)