專利名稱：一種輔酶q10的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種取代苯醌的合成方法。
背景技術(shù)：
輔酶Q10，化學(xué)名稱為2-(3，7，11，15，19，23，27，31，35，39-十甲基-2，6，10，14，18，22，26，30，34，38-四十碳十烯基)-5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌，結(jié)構(gòu)如下式所示，是一種存在于生物體內(nèi)的天然存在的化合物和天然的抗氧劑。近幾年來，人們發(fā)現(xiàn)輔酶Q10是一種很好的心血管系統(tǒng)藥物，對心力衰竭、心率失常、中風(fēng)、高血壓和動脈硬化等疾病都有較好的作用。近幾年來，由于輔酶Q10的價格昂貴，國內(nèi)外需求量大，因此有關(guān)輔酶Q10的合成研究非?；钴S。
輔酶Q10合成輔酶Q10的方法主要有生物發(fā)酵法和化學(xué)合成法，化學(xué)合成法分為全合成法和化學(xué)半合成法。目前，生物發(fā)酵法生產(chǎn)輔酶Q10通常生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量較好，原料成本較低，是一種受到廣泛重視的非常有競爭力的合成方法，但是由于其生產(chǎn)設(shè)備投資大，因此實(shí)際生產(chǎn)成本并不低。全合成法則由于合成線路太長，收得率太低，實(shí)際應(yīng)用意義不大。半合成法是以煙草廢渣提取得到的茄呢醇為基本原料，經(jīng)幾步反應(yīng)合成得輔酶Q10。目前，由于已知的幾種合成法或收得率低或質(zhì)量差，所以總是存在著這樣或那樣的缺點(diǎn)。
1.Ruegg等人(Helv.Chim.Acta，1959，2616～2621)提出的合成路線 在如ZnCl2或BF3.OEt2等Lewis酸存在下進(jìn)行Friedel-Crafts反應(yīng)，產(chǎn)物再經(jīng)適當(dāng)?shù)难趸磻?yīng)后，可得輔酶Q10。但是該合成反應(yīng)過程中生成如苯并二氫吡喃類衍生物等副產(chǎn)物，產(chǎn)率低。因此采用此路線合成輔酶Q10的廠家并不多。
2.Eto等人(Chem.Lett.，1988，1597～1600)提出的合成路線 該合成路線采用異癸戊烯醇取代上述合成路線1中的癸戊烯醇，在BF3.OEt2存在下進(jìn)行Friedel-Crafts反應(yīng)生成相同的目的產(chǎn)物，產(chǎn)物經(jīng)適當(dāng)?shù)难趸磻?yīng)(氯化鐵法)后，亦得輔酶Q10。盡管該合成反應(yīng)的產(chǎn)率仍然不高，但是目前仍有多家企業(yè)采用此路線合成輔酶Q10。
3.Terao等人(J.Org.Chem.，1979，44，868～869)提出的合成路線
該工藝采用的原料二芐基氫醌化合物由HQ0經(jīng)二芐基化而得，該二芐基化了的HQ0與苯甲酰基異戊烯氯化物反應(yīng)后，再通過與茄呢基溴反應(yīng)引入茄呢基，得到如上反應(yīng)式中所示的HQ10衍生物。但經(jīng)申請人重復(fù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該方法立體選擇性差，可以分離得到近20％的Z-型異構(gòu)體。
4.Jae-Hong Min等人(J.Org.Chem.，2003，68，7925～7927)提出 此線路采用LiBEt3H/Pd(DPPE)Cl2作為脫砜劑，所得的輔酶Q10的構(gòu)型較好，但該三步反應(yīng)的總產(chǎn)率為42％，還是不能令人滿意。
5.唐飛宇等人(CN1651387)提出的合成路線
此路線除了有Z-型異構(gòu)體的問題之外，最后一步用硝酸鈰銨氧化的產(chǎn)率并未給出，實(shí)際生產(chǎn)中這類反應(yīng)的產(chǎn)率總是遜色于HQ10氧化的產(chǎn)率，所以結(jié)果也有不足之處。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的在于提供一種能夠高純度、高收率地合成輔酶Q10的方法。
現(xiàn)有技術(shù)中合成輔酶所用的原料，符合如下的結(jié)構(gòu)式 其中基團(tuán)R和R’都是相同的。本發(fā)明通過設(shè)計不相同的R和R’基團(tuán)作為原料，用以合成輔酶Q10取得了意想不到的效果。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案為一種如式A的輔酶Q10的合成方法，包括如下步驟(1)化合物B在-80～40℃下于溶劑中以堿金屬處理，得化合物C；所述的溶劑選自于下列之一或一種以上的任意組合C1～C5的醇、液氨、一甲胺、二甲胺、一乙胺、二乙胺；(2)化合物C經(jīng)氧化處理即得輔酶Q10；
所述化合物B中的R為二苯甲基或如式D所示的芐基或取代芐基，式D中X表示氫或C1～C5的烴基、或甲氧基、或乙氧基。
其反應(yīng)式為 所述步驟(2)的氧化可以采用常規(guī)的氧化方法來實(shí)現(xiàn)，如用鐵鹽(如三價鐵鹽等)、硝酸鈰銨等氧化劑氧化。
所述步驟(1)中的溶劑可以選擇地添加有四氫呋喃，從而所述步驟(1)中的溶劑可以為四氫呋喃與下列之一的混合溶劑乙醇、異丙醇、液氨、一甲胺、二甲胺、一乙胺、二乙胺。所述溶劑與化合物B的物質(zhì)的量比一般為0.1～10000∶1，優(yōu)選為1～100∶1。
所述的步驟(1)中的堿金屬優(yōu)選為鋰或鈉，堿金屬與化合物B的物質(zhì)的量比一般為1～50∶1，優(yōu)選為2～20∶1。
所述的步驟(1)反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20～20℃。
上述的化合物B可以通過如下步驟(3)反應(yīng)而得(3)化合物E在催化劑Pd(DPPP)Cl2存在下，與三乙基硼氫化鋰于-80～40℃下還原脫砜反應(yīng)； 其中化合物E中Ar為芳基或取代芳基，R與化合物B中的R定義相同。其反應(yīng)式為 所述化合物E中的Ar優(yōu)選為苯基或甲基苯基或二甲基苯基，再優(yōu)選為芐基。
所述步驟(3)中三乙基硼氫化鋰與化合物E的物質(zhì)的量比一般為1～3∶1，優(yōu)選為1～1.5∶1，再優(yōu)選為1～1.05∶1；催化劑Pd(DPPP)Cl2與化合物E的物質(zhì)的量比一般為0.01～20％，優(yōu)選為0.1～10％，再優(yōu)選為0.2～1％；所述的還原脫砜反應(yīng)優(yōu)選采用四氫呋喃作溶劑。
所述的步驟(3)反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20～20℃。
本發(fā)明所述的合成方法通過設(shè)計原料化合物，在脫保護(hù)基和氧化反應(yīng)等步驟中收率高，非常有利于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明還可采用有機(jī)硼試劑和Pd(DPPP)Cl2催化劑作為脫砜劑，實(shí)現(xiàn)了高立體選擇性脫砜。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于此。
實(shí)施例1在-20℃下，1.1mmol 10％的LiBEt3H慢慢地加入到溶有0.05mmolPd(DPPP)Cl2和1.0mmol化合物E(R＝PhCH2，Ar＝Ph)的30mL THF中，同時攪拌，加完后繼續(xù)攪拌過夜。用適量的水終止反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得化合物B(R＝PhCH2)。
所得物加入到溶有1g一甲胺的30mL的THF中，冷卻至-40℃，加入0.1g的金屬鋰反應(yīng)至HPLC顯示原料基本消失為止，潷出清液，得化合物C。
上述清液加稀鹽酸中和至中性，再加入0.5g氯化鐵水合物，攪拌0.5小時，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得0.67g輔酶Q10。
實(shí)施例2在-20℃下，1.05mmol 10％的LiBEt3H慢慢地加入到溶有0.05mmolPd(DPPP)Cl2和1.0mmol化合物E(R＝PhCH2，Ar＝Ph)的30mL THF中，同時攪拌，加完后繼續(xù)攪拌過夜。用適量的水終止反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得化合物B(R＝PhCH2)。
所得物加入到溶有0.5g一甲胺的30mL的THF中，冷卻至-20℃，加入0.1g的金屬鋰反應(yīng)至HPLC顯示原料基本消失為止，潷出清液，得化合物C。
上述清液加稀鹽酸中和至中性，再加入0.5g氯化鐵水合物，攪拌0.5小時，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得0.66g輔酶Q10。
實(shí)施例3在-20℃下，1.5mmol 10％的LiBEt3H慢慢地加入到溶有0.1mmolPd(DPPP)Cl2和1.0mmol化合物E(R＝PhCH2，Ar＝Ph)的30mL THF中，同時攪拌，加完后繼續(xù)攪拌過夜。用適量的水終止反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得化合物B(R＝PhCH2)。
所得物加入到溶有0.5g二甲胺的30mL的THF中，冷卻至-40℃，加入0.1g的金屬鋰反應(yīng)至HPLC顯示原料基本消失為止，潷出清液，得化合物C。
上述清液加稀鹽酸中和至中性，再加入0.5g氯化鐵水合物，攪拌0.5小時，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得0.64g輔酶Q10。
實(shí)施例4在0℃下，1.1mmol 10％的LiBEt3H慢慢地加入到溶有0.1mmolPd(DPPP)Cl2和1.0mmol化合物E(R＝PhCH2，Ar＝Ph)的30mL THF中，同時攪拌，加完后繼續(xù)攪拌過夜。用適量的水終止反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得化合物B(R＝PhCH2)。
所得物加入到溶有0.5g一乙胺的30mL的THF中，冷卻至-40℃，加入0.1g的金屬鋰反應(yīng)至HPLC顯示原料基本消失為止，潷出清液，得化合物C。
上述清液加稀鹽酸中和至中性，再加入0.5g氯化鐵水合物，攪拌0.5小時，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得0.62g輔酶Q10。
實(shí)施例5在-20℃下，1.2mmol 10％的LiBEt3H慢慢地加入到溶有0.1mmolPd(DPPP)Cl2和1.0mmol化合物E(R＝PhCH2，Ar＝Ph)的30mL THF中，同時攪拌，加完后繼續(xù)攪拌過夜。用適量的水終止反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得化合物B(R＝PhCH2)。
所得物加入到溶有1g二乙胺的30mL的THF中，冷卻至-40℃，加入0.2g的金屬鋰反應(yīng)12h，室溫攪拌48h，潷出清液，得化合物C。
上述清液加稀鹽酸中和至中性，再加入0.5g氯化鐵水合物，攪拌0.5小時，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得0.36g輔酶Q10。
實(shí)施例6在-20℃下，1.1mmol 10％的LiBEt3H慢慢地加入到加有0.05mmolPd(DPPP)Cl2和1.0mmol化合物E(R＝PhCH2，Ar＝Ph)和10mL正己烷的30mL THF中，同時攪拌，加完后繼續(xù)攪拌過夜。用適量的水終止反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得化合物B(R＝PhCH2)。
所得物加入到溶有0.4g一甲胺的30mL的THF中，冷卻至-40℃，加入0.1g的金屬鋰反應(yīng)至HPLC顯示原料基本消失為止，潷出清液，得化合物C。
上述清液加稀鹽酸中和至中性，再加入0.5g氯化鐵水合物，攪拌0.5小時，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得0.58g輔酶Q10。
實(shí)施例7在-10℃下，1.1mmol 10％的LiBEt3H慢慢地加入到溶有0.05mmolPd(DPPP)Cl2和1.0mmol化合物E(R＝PhCH2，Ar＝Ph)的30mL THF中，同時攪拌，加完后繼續(xù)攪拌過夜。用適量的水終止反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得化合物B(R＝PhCH2)。
所得物加入到溶有0.2g一甲胺和0.3mL無水乙醇的30mL的THF中，冷卻至-40℃，加入0.1g的金屬鋰反應(yīng)至HPLC顯示原料基本消失為止，潷出清液，得化合物C。
上述清液加稀鹽酸中和至中性，再加入0.5g氯化鐵水合物，攪拌0.5小時，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得0.63g輔酶Q10。
實(shí)施例8在20℃下，1.2mmol 10％的LiBEt3H慢慢地加入到溶有0.05mmolPd(DPPP)Cl2和1.0mmol化合物E(R＝PhCH2，Ar＝Ph)的30mL THF中，同時攪拌，加完后繼續(xù)攪拌過夜。用適量的水終止反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得化合物B(R＝PhCH2)。
所得物加入到溶有0.2g一甲胺和0.5mL甲醇的30mL的THF中，冷卻至-40℃，加入0.1g的金屬鋰反應(yīng)至HPLC顯示原料基本消失為止，潷出清液，得化合物C。
上述清液加稀鹽酸中和至中性，再加入0.5g氯化鐵水合物，攪拌0.5小時，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得0.61g輔酶Q10。
實(shí)施例9
在-10℃下，1.1mmol 10％的LiBEt3H慢慢地加入到溶有0.05mmolPd(DPPP)Cl2和1.0mmol化合物E(R＝PhCH2，Ar＝Ph)的30mL THF中，同時攪拌，加完后繼續(xù)攪拌過夜。用適量的水終止反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得化合物B(R＝PhCH2)。
所得物加入到溶有1mL無水乙醇的30mL的THF中，冷卻至-40℃，加入0.3g的金屬鈉反應(yīng)至HPLC顯示原料基本消失為止，潷出清液，得化合物C。
上述清液加稀鹽酸中和至中性，再加入0.5g氯化鐵水合物，攪拌0.5小時，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得0.49g輔酶Q10。
實(shí)施例10在-20℃下，1.1mmol 10％的LiBEt3H慢慢地加入到溶有0.05mmolPd(DPPP)Cl2和1.0mmol化合物E(R＝PhCH2，Ar＝Ph)的30mL THF中，同時攪拌，加完后繼續(xù)攪拌過夜。用適量的水終止反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得化合物B(R＝PhCH2)。
所得物加入到溶有1mL異丙醇的30mL的THF中，冷卻至0℃，加入0.5g的金屬鈉反應(yīng)2天，潷出清液，得化合物C。
上述清液加稀鹽酸中和至中性，再加入0.5g氯化鐵水合物，攪拌0.5小時，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得0.50g輔酶Q10。
實(shí)施例11在-20℃下，1.1mmol 10％的LiBEt3H慢慢地加入到溶有0.05mmolPd(DPPP)Cl2和1.0mmol化合物E(R＝PhCH2，Ar＝Ph)的40mL THF中，同時攪拌，加完后繼續(xù)攪拌過夜。用適量的水終止反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得化合物B(R＝PhCH2)。
所得物加入到溶有0.3g氨氣的30mL的THF中，冷卻至-20℃，加入0.1g的金屬鋰反應(yīng)至HPLC顯示原料基本消失為止，潷出清液，得化合物C。
上述清液加稀鹽酸中和至中性，再加入0.5g氯化鐵水合物，攪拌0.5小時，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得0.56g輔酶Q10。
實(shí)施例12在-40℃下，1.1mmol 10％的LiBEt3H慢慢地加入到溶有0.05mmolPd(DPPP)Cl2和1.0mmol化合物E(R＝PhCH2，Ar＝Ph)的30mL THF中，同時攪拌，加完后繼續(xù)攪拌過夜。用適量的水終止反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得化合物B(R＝PhCH2)。
所得物加入到溶有1g一甲胺的30mL的THF中，冷卻至-40℃，加入0.2g的金屬鋰反應(yīng)至HPLC顯示原料基本消失為止，潷出清液，得化合物C。
上述清液加稀鹽酸中和至中性，再加入0.5g氯化鐵水合物，攪拌0.5小時，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得0.67g輔酶Q10。
實(shí)施例13在20℃下，1.1mmol 10％的LiBEt3H慢慢地加入到溶有0.05mmolPd(DPPP)Cl2和1.0mmol化合物E(R＝PhCH2，Ar＝Ph)的30mL THF中，同時攪拌，加完后繼續(xù)攪拌過夜。用適量的水終止反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得化合物B(R＝PhCH2)。
所得物加入到溶有0.5g一甲胺的30mL的THF中，冷卻至20℃，加入0.5g的金屬鈉反應(yīng)2天，潷出清液，得化合物C。
上述清液加稀鹽酸中和至中性，再加入0.5g氯化鐵水合物，攪拌0.5小時，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得0.39g輔酶Q10。
實(shí)施例14在-20℃下，1.1mmol 10％的LiBEt3H慢慢地加入到溶有0.05mmolPd(DPPP)Cl2和1.0mmol化合物E(R＝PhCH2，Ar＝Ph)的30mL THF中，同時攪拌，加完后繼續(xù)攪拌過夜。用適量的水終止反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得化合物B(R＝PhCH2)。
所得物加入到溶有1g丁醇的30mL的THF中，冷卻至0℃，加入0.5g的金屬鈉反應(yīng)2天，潷出清液，得化合物C。
上述清液加稀鹽酸中和至中性，再加入0.5g氯化鐵水合物，攪拌0.5小時，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得0.30g輔酶Q10。
實(shí)施例15在-20℃下，1.1mmol 10％的LiBEt3H慢慢地加入到溶有0.05mmolPd(DPPP)Cl2和1.0mmol化合物E(R＝PhCH2，Ar＝p-CH3C6H4)的30mLTHF中，同時攪拌，加完后繼續(xù)攪拌過夜。用適量的水終止反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得化合物B(R＝PhCH2)。
所得物加入到溶有0.4g一甲胺的30mL的THF中，冷卻至-40℃，加入0.1g的金屬鋰反應(yīng)至HPLC顯示原料基本消失為止，潷出清液，得化合物C。
上述清液加稀鹽酸中和至中性，再加入0.5g氯化鐵水合物，攪拌0.5小時，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得0.65g輔酶Q10。
實(shí)施例16在-20℃下，1.1mmol 10％的LiBEt3H慢慢地加入到溶有0.05mmolPd(DPPP)Cl2和1.0mmol化合物E(R＝Ph2CH，Ar＝Ph)的30mL THF中，同時攪拌，加完后繼續(xù)攪拌過夜。用適量的水終止反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得化合物B(R＝Ph2CH)。
所得物加入到溶有0.3g一甲胺的30mL的THF中，冷卻至-40℃，加入0.2g的金屬鋰反應(yīng)至HPLC顯示原料基本消失為止，潷出清液，得化合物C。上述清液加稀鹽酸中和至中性，再加入0.5g氯化鐵水合物，攪拌0.5小時，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得0.64g輔酶Q10。
實(shí)施例17在-20℃下，1.1mmol 10％的LiBEt3H慢慢地加入到溶有0.05mmolPd(DPPP)Cl2和1.0mmol化合物E(R＝Ph2CH，Ar＝p-CH3C6H4)的30mLTHF中，同時攪拌，加完后繼續(xù)攪拌過夜。用適量的水終止反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得化合物B(R＝Ph2CH)。
所得物加入到溶有0.5g一甲胺的30mL的THF中，冷卻至-40℃，加入0.1g的金屬鋰反應(yīng)至HPLC顯示原料基本消失為止，潷出清液，得化合物C。
上述清液加稀鹽酸中和至中性，再加入0.5g氯化鐵水合物，攪拌0.5小時，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得0.32g輔酶Q10。
實(shí)施例18在-20℃下，1.1mmol 10％的LiBEt3H慢慢地加入到溶有0.05mmolPd(DPPP)Cl2和1.0mmol化合物E(R＝PhCH2，Ar＝Ph)的30mL THF中，同時攪拌，加完后繼續(xù)攪拌過夜。用適量的水終止反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得化合物B(R＝PhCH2)。
所得物加入到30mL無水乙醇中，冷卻至-20℃，加入0.8g的金屬鈉反應(yīng)至金屬鈉消失為止，潷出清液，得化合物C。
上述清液加稀鹽酸中和至中性，再加入0.5g氯化鐵水合物，攪拌0.5小時，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得0.3g輔酶Q10。
實(shí)施例19在-20℃下，1.1mmol 10％的LiBEt3H慢慢地加入到溶有0.05mmolPd(DPPP)Cl2和1.0mmol化合物E(R＝PhCH2，Ar＝Ph)的30mL THF中，同時攪拌，加完后繼續(xù)攪拌過夜。用適量的水終止反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得化合物B(R＝PhCH2)。
所得物加入到溶有2mL叔丁醇的30mL的THF中，冷卻至-10℃，加入0.5g的金屬鈉反應(yīng)至金屬鈉消失為止，潷出清液，得化合物C。
上述清液加稀鹽酸中和至中性，再加入0.5g氯化鐵水合物，攪拌0.5小時，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得0.48g輔酶Q10。
實(shí)施例20在-20℃下，1.1mmol 10％的LiBEt3H慢慢地加入到溶有0.05mmolPd(DPPP)Cl2和1.0mmol化合物E(R＝PhCH2，Ar＝Ph)的30mL THF中，同時攪拌，加完后繼續(xù)攪拌過夜。用適量的水終止反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得化合物B(R＝PhCH2)。
所得物加入到溶有0.5mL乙醇和0.5mL叔丁醇的30mL的THF中，冷卻至-40℃，加入0.5g的金屬鋰反應(yīng)至HPLC顯示原料基本消失為止，潷出清液，得化合物C。
上述清液加稀鹽酸中和至中性，再加入0.5g氯化鐵水合物，攪拌0.5小時，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得0.47g輔酶Q10。
實(shí)施例21
在-20℃下，1.1mmol 10％的LiBEt3H慢慢地加入到溶有0.05mmolPd(DPPP)Cl2和1.0mmol化合物E(R＝PhCH2，Ar＝Ph)的30mL THF中，同時攪拌，加完后繼續(xù)攪拌過夜。用適量的水終止反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得化合物B(R＝PhCH2)。
所得物加入到溶有0.1g一甲胺和0.5mL異丙醇的30mL的THF中，冷卻至-20℃，加入0.5g的金屬鈉反應(yīng)至HPLC顯示原料基本消失為止，潷出清液，得化合物C。
上述清液加稀鹽酸中和至中性，再加入0.5g氯化鐵水合物，攪拌0.5小時，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得0.44g輔酶Q10。
實(shí)施例22在-20℃下，1.1mmol 10％的LiBEt3H慢慢地加入到溶有0.05mmolPd(DPPP)Cl2和1.0mmol化合物E(R＝PhCH2，Ar＝Ph)的30mL THF中，同時攪拌，加完后繼續(xù)攪拌過夜。用適量的水終止反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得化合物B(R＝PhCH2)。
所得物加入到溶有0.2g一甲胺和0.2g二甲胺的30mL的THF中，冷卻至-40℃，加入0.0.2g的金屬鋰反應(yīng)至HPLC顯示原料基本消失為止，潷出清液，得化合物C。
上述清液加稀鹽酸中和至中性，再加入0.5g氯化鐵水合物，攪拌0.5小時，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得0.63g輔酶Q10。
實(shí)施例23在-20℃下，1.1mmol 10％的LiBEt3H慢慢地加入到溶有0.05mmolPd(DPPP)Cl2和1.0mmol化合物E(R＝p-CH3OC6H4CH2，Ar＝Ph)的30mLTHF中，同時攪拌，加完后繼續(xù)攪拌過夜。用適量的水終止反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得化合物B(R＝p-CH3OC6H4CH2)。
所得物加入到溶有1g一甲胺的30mL的THF中，冷卻至-40℃，加入0.2g的金屬鋰反應(yīng)至HPLC顯示原料基本消失為止，潷出清液，得化合物C。
上述清液加稀鹽酸中和至中性，再加入0.5g氯化鐵水合物，攪拌0.5小時，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得0.61g輔酶Q10。
實(shí)施例24在-20℃下，1.1mmol 10％的LiBEt3H慢慢地加入到溶有0.05mmolPd(DPPP)Cl2和1.0mmol化合物E(R＝p-CH3CH2OC6H4CH2，Ar＝Ph)的30mL THF中，同時攪拌，加完后繼續(xù)攪拌過夜。用適量的水終止反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得化合物B(R＝p-CH3CH2OC6H4CH2)。
所得物加入到溶有1g一甲胺的30mL的THF中，冷卻至-40℃，加入0.5g的金屬鋰反應(yīng)至HPLC顯示原料基本消失為止，潷出清液，得化合物C。
上述清液加稀鹽酸中和至中性，再加入0.5g氯化鐵水合物，攪拌0.5小時，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得0.51g輔酶Q10。
實(shí)施例25在-20℃下，1.1mmol 10％的LiBEt3H慢慢地加入到溶有0.05mmolPd(DPPP)Cl2和1.0mmol化合物E(R＝Ph2CH，Ar＝Ph)的30mL THF中，同時攪拌，加完后繼續(xù)攪拌過夜。用適量的水終止反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得化合物B(R＝Ph2CH)。
所得物加入到溶有1g一甲胺的30mL的THF中，冷卻至-40℃，加入0.3g的金屬鋰反應(yīng)至HPLC顯示原料基本消失為止，潷出清液，得化合物C。
上述清液加稀鹽酸中和至中性，再加入0.5g氯化鐵水合物，攪拌0.5小時，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得0.54g輔酶Q10。
實(shí)施例26在-20℃下，1.1mmol 10％的LiBEt3H慢慢地加入到溶有0.05mmolPd(DPPP)Cl2和1.0mmol化合物E(R＝p-CH3C6H4CH2，Ar＝Ph)的30mLTHF中，同時攪拌，加完后繼續(xù)攪拌過夜。用適量的水終止反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得化合物B(R＝p-CH3C6H4CH2)。
所得物加入到溶有0.5g一甲胺的30mL的THF中，冷卻至-40℃，加入0.2g的金屬鋰反應(yīng)至HPLC顯示原料基本消失為止，潷出清液，得化合物C。
上述清液加稀鹽酸中和至中性，再加入0.5g氯化鐵水合物，攪拌0.5小時，反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離得0.65g輔酶Q10。
權(quán)利要求
1.一種如式A的輔酶Q10的合成方法，包括如下步驟(1)化合物B在-80～40℃下于溶劑中以堿金屬處理，得化合物C；所述的溶劑選自于下列之一或一種以上的任意組合C1～C5的醇、液氨、一甲胺、二甲胺、一乙胺、二乙胺；(2)化合物C經(jīng)氧化處理即得輔酶Q10； 所述化合物B中的R為二苯甲基或如式D所示的芐基或取代芐基，式D中X表示氫或C1～C5的烴基、或甲氧基、或乙氧基。
2.如權(quán)利要求1所述的輔酶Q10的合成方法，其特征在于所述步驟(2)的氧化采用三價鐵鹽作為氧化劑。
3.如權(quán)利要求1所述的輔酶Q10的合成方法，其特征在于所述步驟(1)中的溶劑還添加有四氫呋喃，溶劑與化合物B的物質(zhì)的量比為0.1～10000∶1。
4.如權(quán)利要求3所述的輔酶Q10的合成方法，其特征在于所述步驟(1)中的溶劑為四氫呋喃與下列之一的混合溶劑乙醇、異丙醇、液氨、一甲胺、二甲胺、一乙胺、二乙胺，溶劑與化合物B的物質(zhì)的量比為1～100∶1。
5.如權(quán)利要求1所述的輔酶Q10的合成方法，其特征在于所述的步驟(1)中堿金屬為鋰或鈉，堿金屬與化合物B的物質(zhì)的量比為1～50∶1。
6.如權(quán)利要求1所述的輔酶Q10的合成方法，其特征在于所述的化合物B通過如下步驟(3)反應(yīng)而得(3)化合物E在催化劑Pd(DPPP)Cl2存在下，與三乙基硼氫化鋰于-80～40℃下還原脫砜反應(yīng)； 其中化合物E中Ar為芳基或取代芳基，R與化合物B中的R定義相同。
7.如權(quán)利要求6所述的輔酶Q10的合成方法，其特征在于所述化合物E中的Ar為苯基或甲基苯基或二甲基苯基。
8.如權(quán)利要求6所述的輔酶Q10的合成方法，其特征在于所述步驟(3)中三乙基硼氫化鋰與化合物E的物質(zhì)的量比為1～3∶1，催化劑Pd(DPPP)Cl2與化合物E的物質(zhì)的量比為0.01～20％；所述的還原脫砜反應(yīng)采用四氫呋喃作溶劑。
9.如權(quán)利要求8所述的輔酶Q10的合成方法，其特征在于所述步驟(3)中三乙基硼氫化鋰與化合物E的物質(zhì)的量比為1～1.5∶1，催化劑Pd(DPPP)Cl2與化合物E的物質(zhì)的量比為0.1～10％。
10.如權(quán)利要求9所述的輔酶Q10的合成方法，其特征在于所述步驟(1)中所述的堿金屬與化合物B的物質(zhì)的量比為2～20∶1，步驟(1)和(3)中反應(yīng)溫度為-20～20℃，步驟(3)中三乙基硼氫化鋰與化合物E的物質(zhì)的量比為1～1.05∶1，催化劑Pd(DPPP)Cl2與化合物E的物質(zhì)的量比為0.2～1％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種如式A的輔酶Q10的合成方法，包括如下步驟(1)化合物B在－80～40℃下于溶劑中以堿金屬處理，得化合物C；(2)化合物C經(jīng)氧化處理即得輔酶Q10；所述化合物B中的R為二苯甲基或如式D所示的芐基或取代芐基，式D中X表示氫或C
文檔編號C07C50/28GK1793100SQ20051006238
公開日2006年6月28日 申請日期2005年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月30日
發(fā)明者李景華, 鄭云峰, 沈華鋒 申請人:浙江工業(yè)大學(xué)