專(zhuān)利名稱：用作毒蕈堿性受體別構(gòu)效應(yīng)物的雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作毒蕈堿性受體別構(gòu)效應(yīng)物的化合物，這類(lèi)化合物的用途及合成。
現(xiàn)有技術(shù)
已知乙酰膽堿與記憶有關(guān)，而且當(dāng)患阿爾茨海默氏病時(shí)，腦中乙酰膽堿水平降低。
為了治愈阿爾茨海默氏病，已進(jìn)行了緩減體內(nèi)膽堿能缺乏的各種努力。例如，通過(guò)使用膽堿酯酶抑制劑(降低乙酰膽堿地降解率)或通過(guò)使用另外的興奮劑作為乙酰膽堿的補(bǔ)充。
兩條作用路線都仍未證明是成功的，由于各種作用都是一般化的，因而妨礙了遍及全身并在所有受體上的乙酰膽堿的分解，或者沒(méi)有針對(duì)與阿爾茨海默氏病有關(guān)的受體補(bǔ)充上述乙酰膽堿(或者皆有之)。例如，提高乙酰膽堿在某些受體上的作用可導(dǎo)致抑郁癥，因而這些作用路線不再被實(shí)行。
更具體地，在受體工作用的乙酰膽堿被分為兩類(lèi)毒蕈堿性的和煙堿性。據(jù)信毒蕈堿性受體與阿爾茨海默氏病有關(guān)。
毒蕈堿性受體屬于G-蛋白偶聯(lián)受體，并可根據(jù)它們的藥理學(xué)性質(zhì)分為三個(gè)亞型，根據(jù)它們的分子結(jié)構(gòu)分為五個(gè)亞型。毒蕈堿性受體的命名已很混亂，第四屆毒蕈堿受體國(guó)際專(zhuān)題討論會(huì)建議，根據(jù)拮抗劑結(jié)合性質(zhì)劃分的亞型稱作M1，M2，M3，M4，而根據(jù)分子結(jié)構(gòu)劃分的亞型稱為m1-m5(如下)。該命名系統(tǒng)用于下文中。
毒蕈堿性受體的命名藥學(xué)特征亞型 M1M2M3 M4選擇的pzpine AF-DX116， p-氟六氫硅雜 托品酰胺拮抗劑(+)-tzpne himbacine，二苯哌丁醇，
m/tramine，六氫硅雜二
gallamine*苯哌丁醇分子特征序列 m1m2 m3 m4 m5氨基酸數(shù) 460 466589/590 478/479 531/532pzpine＝哌吡二氮；tzpne＝替侖西平；m/tramine＝methoctramine；*非競(jìng)爭(zhēng)性；
最近，使用細(xì)胞表達(dá)m1-m5受體已成為可能。這些細(xì)胞為各受體亞型的純的制劑，對(duì)于鑒定各亞型及篩選亞型特異試劑很有用。
使用拮抗劑N-甲基-莨菪胺(NMS)對(duì)心臟毒蕈堿性受體(M2)的研究已經(jīng)完成，這些研究證實(shí)該拮抗劑的結(jié)合可被其他試劑影響，但這些試驗(yàn)不一定作用于NMS結(jié)合的位置。這種在不同結(jié)合位置上的作用被稱為別構(gòu)作用或立體異構(gòu)。塔氏等[神經(jīng)化學(xué)雜志(1993)，61，Suppl.，S19](Tucek et al.[J.Neurochem.(1993)，61，Suppl.，S19])表明神經(jīng)肌肉阻滯藥，雙烯丙毒馬錢(qián)堿，別構(gòu)地增加了心臟中M2毒蕈堿性受體對(duì)NMS的親和力。
李氏(Riker)和韋氏(Wescoe)于1951年報(bào)導(dǎo)gallamine對(duì)心臟受體具有負(fù)性作用[紐約科學(xué)院年卷，54，373-94(1951)][Ann.N.Y.Acad.Sci.，54，373-94(1951)]。后來(lái)也有人證實(shí)gallamine不是乙酰膽堿的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑。
韋氏等[感受器研究，8，787-808(1988)](Waelbroeck et al.[J.Recep.Res.，8，787-808(1988)]報(bào)導(dǎo)箭毒為腦中毒蕈堿性受體的別構(gòu)拮抗劑，但該結(jié)果不能重現(xiàn)。
筒箭毒堿和樹(shù)蛙毒素也被報(bào)導(dǎo)具有拮抗結(jié)合的負(fù)性別構(gòu)作用。
伯氏等[比埃范布雷專(zhuān)題系列，1，阿爾茨海默氏病中的新概念，Ed’s波里雷，M.，等，麥克米蘭出版社，第9章，103-121](Birdsallet al.[Pierre Fabre Monograph Series，1，New Concepts inAlzheimer’s Disease，Ed’s Briley，M.，et al.，Macmillan Press，Chapter 9，103-121]推測(cè)“毒蕈堿性受體亞型對(duì)別構(gòu)試劑的結(jié)合能力存在選擇性，因而可以選擇性地‘調(diào)節(jié)’毒蕈堿性反應(yīng)”。關(guān)于這一點(diǎn)，作者提到了在CNS中發(fā)現(xiàn)的受體與在身體的其他部分發(fā)現(xiàn)的受體之間的差異。
事實(shí)上，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了可作用于m1受體的化合物。另外，某些化合物可選擇性地作為乙酰膽堿的正性別構(gòu)效應(yīng)物作用于m1受體，而不作用于其他受體。
發(fā)明目的
本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供對(duì)上述任何毒蕈堿性受體具有別構(gòu)作用的化合物。
本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供有助于預(yù)防和/或治療上述任何疾病，或以任何方式與毒蕈堿性受體有關(guān)的任何疾病的，對(duì)毒蕈堿性受體有作用的化合物。
因此，本發(fā)明首先提供一種在哺乳動(dòng)物體內(nèi)調(diào)節(jié)m1受體反應(yīng)的方法，其中包括對(duì)該患者使用調(diào)節(jié)該受體有效量的選擇性的別構(gòu)效應(yīng)物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，別構(gòu)效應(yīng)物在該受體上對(duì)乙酰膽堿具有正性協(xié)同性。
本發(fā)明的一類(lèi)化合物為式(I)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受鹽和酯
其中Y1、Y2、Y3和Y4相同或不同，各自表示氫原子、鹵原子、硝基、氰基、羥基、硫醇基、氨基、具有1到6個(gè)碳原子的烷基、具有1到6個(gè)碳原子并被羰基或至少一個(gè)定義如下的取代基α取代的烷基、具有1到6個(gè)碳原子的鹵代烷基、具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基、羧基、被保護(hù)的羧基、磺酰氨基、被保護(hù)的磺酰氨基或式-(O)p-B1-T1基團(tuán)， 其中T1表示羧基、硫代羧基、二硫代羧基、被保護(hù)的羧基、被保護(hù)的 硫代羧基、被保護(hù)的二硫代羧基、磺酰氨基、被保護(hù)的磺酰氨基或四 唑基，B1表示具有1到4個(gè)碳原子，未被取代或至少被一個(gè)定義如下 的取代基α取代的亞烷基，以及p為0或1；R1和R2之一表示氫原子、具有1到6個(gè)碳原子的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、被取代的芳烷基、噁唑基、被取代的噁唑基、羧基、被保護(hù)的羧基、磺酰氨基、被保護(hù)的磺酰氨基，或式-(A)p-B2-T2基團(tuán)，其中A表示氧原子或硫原子，T2表示羧基、被保護(hù)的羧基、磺酰氨基、被保護(hù)的磺酰氨基、或四唑基，B2表示具有1到6個(gè)碳原子，未被取代或具有一個(gè)或多個(gè)選自氨基、被保護(hù)的氨基、羥基、被保護(hù)的羥基、噁唑基和被取代的噁唑基的取代基的亞烷基，而p定義如上；而另一個(gè)R1和R2表示氫原子，具有1到6個(gè)碳原子的烷基，芳基，被取代的芳基，芳烷基或被取代的芳烷基；
或R1和R2一起表示式(Ia)基團(tuán)
[其中R4和R4相同或不同，各表示氫原子或具有1到6個(gè)碳原子的烷基； R5和R5’相同或不同，各表示氫原子或式-(O)p-(CH2)n-T3基團(tuán)，其中T3 表示羧基，被保護(hù)的羧基，磺酰氨基，被保護(hù)的磺酰氨基，或四唑基 以及n＝0，1或2，而p定義如上； R6表示氫原子或羥基； R7表示氫原子，羧基，被保護(hù)的羧基，磺酰氨基，被保護(hù)的磺酰氨基， 或式-(O)p-B3-T4基團(tuán)，其中T4表示羧基，被保護(hù)的羧基，磺酰氨基， 被保護(hù)的磺酰氨基，或四唑基，B3表示具有1到4個(gè)碳原子，未被取 代或由至少一個(gè)取代基α取代的亞烷基，以及p定義如上； R8表示氫原子；
或 當(dāng)R9表示具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基時(shí)， R7和R8一起表示內(nèi)酯基； R9表示氫原子或具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基；
或 R8和R9一起表示氧代基]；
或R1和R2一起表示式(Ib)基團(tuán) ；
或R1和R2一起表示式(Ic)基團(tuán)
[其中R14表示氫原子，具有1到6個(gè)碳原子的烷基，具有1到6個(gè)碳 原子的羥烷基，羥基，羧基，被保護(hù)的羧基，磺酰氨基，被保護(hù)的磺 酰氨基，或式-(O)p-B4-T5基團(tuán)，其中T5，B4和p定義如上；R15和R16 相同或不同，各表示氫原子，具有1到6個(gè)碳原子的烷基或芳基；Z 為亞甲基，式＞NH基團(tuán)或式＞N-基團(tuán)，以及W為亞甲基，硫原子 或式＞S→(O)q基團(tuán)，其中q為0，1或2，優(yōu)選1或2，條件是W 和Z中至少有一個(gè)為亞甲基]；R3表示氫原子或氨基保護(hù)基；以及所述取代基α為羥基，芳基，芳烷基和被取代的芳烷基。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，提供了式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯
其中Z表示亞甲基，次甲基，式＞NH基團(tuán)或式＝N-基團(tuán)，以及W表示亞甲基，次甲基，硫原子或式＞S→(O)v基團(tuán)，其中v為1或2，條件是當(dāng)W表示式＞S→(O)v基團(tuán)時(shí)，Z不表示式＞NH基團(tuán)；各…表示單鍵或雙鍵，條件是當(dāng)W表示硫原子或式＞S→(O)v基團(tuán)時(shí)，W和Z之間的…鍵表示單鍵；Y1，Y2，Y3和Y4中至少有一個(gè)表示羧基，被保護(hù)的羧基，磺酰氨基，被保護(hù)的磺酰氨基或式-(A)p-B1-T1基團(tuán)， 其中A表示氧原子或硫原子，T1表示羧基，硫代羧基，二硫代羧基， 被保護(hù)的羧基，被保護(hù)的硫代羧基，被保護(hù)的二硫代羧基，磺酰氨基， 被保護(hù)的磺酰氨基或四唑基，B1表示一個(gè)直接的鍵，具有1到4個(gè) 碳原子的亞烷基，或具有1到4個(gè)碳原子并被至少一個(gè)選自定義如上 的取代基α取代的亞烷基，以及p為0或1；任何一個(gè)定義與上述不同的基團(tuán)Y1，Y2，Y3和Y4可以相同或不同，各表示氫原子，鹵原子，硝基，羥基，硫醇基，氨基，具有1到6個(gè)碳原子的烷基，具有1到6個(gè)碳原子并被氧代基或至少一個(gè)定義如下的取代基γ取代的烷基，具有1到6個(gè)碳原子的烷氧基，具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基，具有1到6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰基，具有1到6個(gè)碳原子的烷基磺?；?，芳基，芳烷氧基，芳烷硫基，
以及Y1與Y2一起表示內(nèi)酯基或氧代基；R1和R2之一表示氫原子，具有1到6個(gè)碳原子的烷基，具有1到6個(gè)碳原子的烷?；?，芳基，具有7到15個(gè)碳原子的芳基羰基，芳烷基，羧基，被保護(hù)的羧基，磺酰氨基，被保護(hù)的磺酰氨基，或式-(O)q-B2-T2基團(tuán)， 其中T2表示羧基，被保護(hù)的羧基，磺酰氨基，被保護(hù)的磺酰氨基或四 唑基，B2表示具有1到6個(gè)碳原子的亞烷基或具有1到6個(gè)碳原子并 具有一個(gè)或多個(gè)選自氨基，被保護(hù)的氨基，羥基和被保護(hù)的羥基的取 代基的亞烷基，以及q為0或1；另一個(gè)R1和R2表示氫原子，具有1到6個(gè)碳原子的烷基，芳基或芳烷基，
或R1和R2一起表示式(Ib’)基團(tuán)
[其中R10，R11和R12相同或不同，各表示氫原子，羥基，鹵原子，鹵 代烷基，具有1到6個(gè)碳原子的烷基，具有1到6個(gè)碳原子并具有至 少一個(gè)定義如下的取代基γ的烷基，具有1到6個(gè)碳原子的烷氧基，具 有1到6個(gè)碳原子的烷硫基，具有1到6個(gè)碳原子的烷基亞磺?；? 或具有1到6個(gè)碳原子的烷基磺?；鵠；R3表示氫原子或氨基保護(hù)基；上述芳基為具有6到14個(gè)碳原子的碳環(huán)芳基，它可未取代或由至少一個(gè)選自定義如下的取代基β取代；上述芳烷基的烷基部分具有1到3個(gè)碳原子，芳基部分定義如上；取代基α羥基，具有1到6個(gè)碳原子的烷基，具有1到6個(gè)碳原子的烷氧基，具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基，定義如上的芳基和定義如上的芳烷基；取代基β鹵原子，硝基，羥基，氨基，被保護(hù)的氨基，具有1到6個(gè)碳原子的烷基，具有2到7個(gè)碳原子的烷氧羰基，羧基，甲酰氨基和其中芳烷基部分定義如上的芳烷氧基；取代基γ羥基，鹵原子和定義如上的芳基。
本發(fā)明的其他目標(biāo)，目的，方面和實(shí)施方案將隨說(shuō)明書(shū)的進(jìn)展變得更加清楚。發(fā)明的詳細(xì)描述
我們優(yōu)選的W為次甲基，亞甲基或硫原子，更優(yōu)選次甲基。
本發(fā)明化合物中，我們優(yōu)選的由…表示的鍵為雙鍵。
優(yōu)選地，Y1，Y2，Y3和Y4中至少有一個(gè)表示羧基，磺酰氨基，或優(yōu)選地，式-(A)p-B1-T1基團(tuán)。
當(dāng)A存在時(shí)，它優(yōu)選地表示氧原子。
T1優(yōu)選地表示羧基，硫代羧基，二硫代羧基或四唑基，優(yōu)選羧基或四唑基。
盡管我們優(yōu)選具有1或2個(gè)碳原子的亞烷基，B1優(yōu)選地表示具有1到4個(gè)碳原子的亞烷基或具有1到4個(gè)碳原子并被至少一個(gè)芳烷基取代的亞烷基。
我們優(yōu)選的p為0。
當(dāng)任何Y1，Y2，Y3和Y4定義不與上述相同時(shí)，我們優(yōu)選的這些基團(tuán)相同或不同，各表示氫原子，羥基，硫醇基，具有1到6個(gè)碳原子的烷基，具有1到6個(gè)碳原子的烷氧基，具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基，具有1到6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰基，具有1到6個(gè)碳原子的烷基磺?；纪檠趸?，芳烷硫基，Y1與Y2一起任選地表示氧代基。特別優(yōu)選Y1，Y2，Y3和Y4的其他基團(tuán)相同或不同，各表示氫原子，具有1到6個(gè)碳原子的烷基，具有1到6個(gè)碳原子的烷氧基或具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基。
R1和R2之一優(yōu)選地表示氫原子，具有1到6個(gè)碳原子的烷基或芳基，特別優(yōu)選氫原子或具有1到4個(gè)碳原子的烷基。
另外的R1和R2優(yōu)選地表示氫原子，具有1到6個(gè)碳原子的烷基或芳基，特別優(yōu)選氫原子或具有1到4個(gè)碳原子的烷基。
我們特別優(yōu)選R1和R2一起表示式(Ia)基團(tuán)。我們還優(yōu)選R10，R11和R12相同或不同，各表示氫原子，鹵原子，具有1到6個(gè)碳原子的烷基，具有1到6個(gè)碳原子的烷氧基或具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基。
R3優(yōu)選表示芳烷基，特別是芐基或苯乙基，或被至少一個(gè)選自鹵原子和硝基的取代基取代的芐基或苯乙基。我們特別優(yōu)選R3表示未取代的芐基。
本發(fā)明化合物中，我們優(yōu)選芳基選自具有6到10個(gè)碳原子的碳環(huán)芳基以及具有6到10個(gè)碳原子并具有至少一個(gè)選自定義如上的取代基β的取代基的碳環(huán)芳基。
本發(fā)明化合物中，我們優(yōu)選芳烷基是未取代的，或被至少一個(gè)選自鹵原子和硝基的取代基取代。
在下列化合物中，上述化合物中所有關(guān)于取代基的優(yōu)選的限定通常適用于本發(fā)明的任何化合物。
優(yōu)選的化合物為式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯
其中W為-S-，-C…或式＞S-(O)v基團(tuán)，其中v為1或2；Z為-C…，＞N-或＝N-；虛線分別表示它們所連接的鍵為單鍵或雙鍵；Y1表示氫原子，硫醇基，羥基，氰基，乙酰基，具有1到6個(gè)碳原子的烷基，具有1或2個(gè)碳原子的全鹵烷基，具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基，具有1或2個(gè)選自下面取代基g的取代基的烷基，芳烷基或被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基f取代的芳烷基；Y2和Y3相同或不同，各表示氫原子，具有1到6個(gè)碳原子的烷基，羧基，具有1到6個(gè)碳原子的烷羰基，羥基，具有1到6個(gè)碳原子的烷氧基，被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基g取代的烷氧基，氰基，氨基甲酰基，式-CONR30R31基團(tuán)，其中R30和R31定義如下，具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基，被一個(gè)或多個(gè)選自下文所列的取代基f取代的烷硫基或者被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基h取代的烷基；Y4表示氫原子，具有1到6個(gè)碳原子的烷基，具有1到6個(gè)碳原子的烷氧基，芳氧基，具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基，羥基，硫醇基，甲基磺?；谆鶃喕酋；蚍剂蚧籖3表示具有1到6個(gè)碳原子的烷基羰基，氫原子，甲磺?；?，具有1到6個(gè)碳原子的烷基，苯甲?；?，被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基f取代的苯甲?；?，芳基，被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基f取代的芳基，具有1到6個(gè)碳原子并被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基h取代的烷基，其中烷基部分具有1到6個(gè)碳原子的芳烷基或者其中烷基具有1到6個(gè)碳原子而芳基部分被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基f取代的芳烷基；R2和R1相同或不同，各表示氫原子或具有1到6個(gè)碳原子的烷基，
或R1和R2一起形成在連接R2和R1的鍵上稠合的苯基，該苯基可任選地被一個(gè)或多個(gè)下列的取代基f取代，一個(gè)環(huán)碳原子可任選地被氮原子取代；上述芳基和上述芳烷基的芳基部分為具有6到14個(gè)碳原子的，未取代或由至少一個(gè)選自定義如下的取代基f的取代基取代的碳環(huán)芳基；取代基f芳氧基，硝基，鹵原子，氨基甲?；u基，具有1到6個(gè)碳原子的烷氧基，四唑基，羧基和芳基；取代基g芳基，羧基，氰基，羥基，鹵原子，硫醇基，氨基和單-或雙-烷基氨基，其中所述烷基各具有1到6個(gè)碳原子，式CONR30R31基團(tuán)，其中R30和R31各表示具有1到6個(gè)碳原子的烷基或與和它們連接的氮一起形成環(huán)基或雜環(huán)基，或者式CSNR30R31基團(tuán)，其中R30和R31定義如上；取代基h四唑基，羧基，苯基，被一個(gè)或多個(gè)選自上述的取代基f取代的苯基，氨基甲?；?，磺酰氨基，被保護(hù)的磺酰氨基，carbonylulfonamidegroups，羥基，具有1到6個(gè)碳原子的烷氧基，硫醇基，具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基，芳基，雜環(huán)基，羰基，硫羰基，式CONR30R31基團(tuán)，其中R30和R31各表示具有1到6個(gè)碳原子的烷基或與和它們連接的氮形成環(huán)基或雜環(huán)基，或者CSNR30R31基團(tuán)，其中R30和R31定義如上；條件是當(dāng)虛線表示單鍵時(shí)，Y1，Y2，Y3和Y4和R3不能都為氫原子，任何Y1，Y2，Y3和Y4都可表示酮基和/或任何Y1，Y2，Y3和Y4都可表示兩個(gè)如Y1，Y2，Y3和Y4表示的基團(tuán)。
上式中，取代基Y1，Y2，Y3和Y4優(yōu)選地被分配于特別的位置。
本發(fā)明的另一類(lèi)化合物為式(II)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或酯
其中Y3′表示氫原子，鹵原子，硝基，羥基，氨基，具有1到6個(gè)碳原子的烷基，芳基，被取代的芳基，芳烷基，被取代的芳烷基，或者，當(dāng)R1′和R2′都為氫原子時(shí)，式-B-T基團(tuán)，其中T表示羧基，磺酰氨基，被保護(hù)的磺酰氨基或四唑基，以及B表示具有1到4個(gè)碳原子并可任選地被苯基或芐基取代的亞烷基，上述苯基或芐基可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子，硝基，羥基，氨基和甲基的取代基所取代；R1′表示氫原子或式-B′-T′基團(tuán)，其中T′表示羧基，磺酰氨基，被保護(hù)的磺酰氨基，或四唑基以及B′表示具有1到4個(gè)碳原子并可任選地被氨基取代的亞烷基；R2表示氫原子；
或R1′和R2′一起表示式(Ia)基團(tuán) ；
或R1′和R2′一起表示式(Ib″)基團(tuán)
[其中R10′表示氫原子或具有1到6個(gè)碳原子的烷基； R11′表示氫原子或式-(CH2)n-T″″基團(tuán)，其中T″″表示羧基，磺酰氨基， 被保護(hù)的磺酰氨基，或四唑基，以及n定義如上； R12′表示氫原子，羥基，羧基，磺酰氨基，被保護(hù)的磺酰氨基，或式 -(O)p-B″-T″’″基團(tuán)，其中T″’″表示羧基，磺酰氨基，被保護(hù)的磺酰氨 基，或四唑基，p＝0或1，以及B″表示具有1到4個(gè)碳原子并可任 選地被羥基，苯基或芐基取代的亞烷基，上述苯基或芐基可任選地被 一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子，硝基，羥基，氨基和甲基的取代基取代； R13表示氫原子，具有1到6個(gè)碳原子的烷基，或甲硫基]；以及R3表示氫原子或具有1到6個(gè)碳原子，被酮基和/或苯基取代的烷基，上述苯基可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子，硝基，羥基，氨基和甲基的取代基取代。
本發(fā)明的另一類(lèi)化合物為式(II)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯
其中R1′和R2′之一表示氫原子，具有1到6個(gè)碳原子的烷基，芳基，被取代的芳基，芳烷基，被取代的芳烷基，噁唑基，被至少一個(gè)定義如下的取代基β取代的噁唑基，式-(A)p-B5-COOH基團(tuán)，其中A表示氧原子或硫原子，p為0或1，B5表示具有1到6個(gè)碳原子并且未取代或被至少一個(gè)選自氨基，被保護(hù)的氨基，羥基，被保護(hù)的羥基，噁唑基和被取代的噁唑基的取代基取代的亞烷基；另一個(gè)R1′和R2′表示氫原子，具有1到6個(gè)碳原子的烷基，芳基，被取代的芳基，芳烷基或被取代的芳烷基；
或R1′和R2′一起表示式(Id)，(Ie)或(Ic)基團(tuán)
R14和R10′相同或不同，各表示羥基，具有1到6個(gè)碳原子的鹵代烷基，具有1到6個(gè)碳原子的羥烷基，羧基，被保護(hù)的羧基，磺酰氨基，被保護(hù)的磺酰氨基，或或-(O)p-B6-T6基團(tuán)，
其中B6表示具有1到4個(gè)碳原子并且未被取代或被至少一個(gè)定義如下的取代基γ所取代的亞烷基，T6表示羧基，被保護(hù)的羧基，磺酰氨基，被保護(hù)的磺酰氨基，或四唑基，以及p定義如上；R15和R12′相同或不同，各表示氫原子，具有1到6個(gè)碳原子的烷基，具有1到6個(gè)碳原子的鹵代烷基，或芳基；Z表示亞甲基，式＞NH基團(tuán)或式＞N-基團(tuán)；W表示亞甲基，硫原子或式＞S→(O)q基團(tuán)，其中q定義如上；條件是W和Z中至少有一個(gè)是亞甲基；R11′表示氫原子，具有1到6個(gè)碳原子的鹵代烷基，或具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基；R6表示羥基；R7表示羧基，被保護(hù)的羧基，磺酰氨基，被保護(hù)的磺酰氨基，或式-B7-T7基團(tuán)， 其中B7表示具有1到4個(gè)碳原子的并且未取代或被至少一個(gè)定義如下 的取代基γ取代的亞烷基，T7表示羧基，被保護(hù)的羧基，磺酰氨基， 被保護(hù)的磺酰氨基，或四唑基；R9表示氫原子或具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基；
或當(dāng)R9表示具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基時(shí)，R7和R8一起表示內(nèi)酯基；
或R9和R8一起表示氧代基；R3表示氫原子或氨基保護(hù)基；Y3′表示氫原子，鹵原子，羧基，被保護(hù)的羧基，磺酰氨基，被保護(hù)的磺酰氨基，或式-B8-T8基團(tuán)， 其中B8表示具有1到4個(gè)碳原子，未被取代或被至少一個(gè)定義如下的 取代基γ取代的亞烷基，以及T8表示羧基，被保護(hù)的羧基，磺酰氨基， 被保護(hù)的磺酰氨基，或四唑基；上述取代基β選自具有1到6個(gè)碳原子的烷基，芳烷基，取代的芳烷基，羧基，硝基，鹵原子和氰基；上述取代基γ選自羥基，芳烷基，和被取代的芳烷基。
本發(fā)明的另一類(lèi)化合物為式(I)化合物
其中R1′表示氫原子；R2′表示氫原子；
或R1′和R2′一起表示式(If)基團(tuán)
R3表示氫原子，芳烷基，被至少一個(gè)定義如下的取代基ε取代的芳烷基，或芳族酰基；Y1表示氫原子，硫醇基，具有1到6個(gè)碳原子的烷基，具有1到6個(gè)碳原子的鹵代烷基，磺酰氨基，被保護(hù)的磺酰氨基，或式-E-COOH基團(tuán)；Y2表示氫原子，具有1到6個(gè)碳原子的烷基，具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基，具有1到6個(gè)碳原子的鹵代烷基，磺酰氨基，被保護(hù)的磺酰氨基，或式-E-COOH或-E-Tet基團(tuán)，其中Tet表示四唑基；Y3表示具有1到6個(gè)碳原子的鹵代烷基，磺酰氨基，被保護(hù)的磺酰氨基，式-E-COOH或-E-Tet基團(tuán)，其中Tet定義如上；Y4表示氫原子，具有1到6個(gè)碳原子的烷基，具有1到6個(gè)碳原子的鹵代烷基或鹵原子；以及E表示具有1到4個(gè)碳原子的，未取代或被至少一個(gè)定義如下的取代基γ取代的亞烷基；或具有1到3個(gè)碳原子的，未取代或被至少一個(gè)定義如下的取代基γ取代的氧亞烷基；條件是(1)當(dāng)R1′和R2′都表示氫原子時(shí)，Y1，Y2和Y3中至少有一個(gè)表示式-E-COOH基團(tuán)而R2不能表示氫原子；(2)當(dāng)R1′和R2′一起表示式(If)基團(tuán)，Y3表示羧基而R3表示氫原子時(shí)，Y1，Y2和Y4不能都表示氫原子；(3)當(dāng)R1′和R2′一起表示式(If)基團(tuán)，Y3表示羧基，Y2表示氫原子，以及Y1和Y4中之一表示羧基時(shí)，R3不能表示氫原子；(4)當(dāng)R1′和R2′一起表示式(If)基團(tuán)，Y3表示羧基，以及Y1，Y2和Y4中至少有一個(gè)表示烷基時(shí)，R3不能表示氫原子；(5)當(dāng)R1′和R2′一起表示式(If)基團(tuán)，Y3表示羧基而Y4表示鹵原子時(shí)，Y1和Y2不能都表示氫原子；
上述取代基γ選自具有1到6個(gè)碳原子的烷基，芳烷基，和被至少一個(gè)定義如下的取代基ε取代的芳烷基；上述取代基ε選自鹵原子和硝基。
一類(lèi)最優(yōu)選的本發(fā)明化合物為式(III)所示的化合物
其中虛線環(huán)指它所處的環(huán)是完全不飽和的；R20表示可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子，氨基，硝基和羥基的取代基取代的芐基；R21表示式-Q-Alk-COOH基團(tuán)，
其中Q表示氧原子或直接的鍵，Alk表示低級(jí)亞烷基，Alk可任選地被芐基取代，該芐基可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子，氨基，硝基和羥基的取代基進(jìn)一步取代；R22表示氫原子；R23表示氫原子或低級(jí)烷基；以及r＝0或1；
或虛線環(huán)指示中心的三環(huán)結(jié)構(gòu)為1，2，3，4-四氫咔唑；R20，R21和R23都表示氫原子，而R22表示被羧基取代的低級(jí)烷氧基；以及r＝1。
式(III)化合物中，當(dāng)虛線環(huán)指示中心環(huán)結(jié)構(gòu)為1，2，3，4-四氫咔唑時(shí)，我們也優(yōu)選地將其中r＝0的化合物用于本發(fā)明的適應(yīng)癥的治療中。
在式(III)化合物中，當(dāng)R20表示被取代的芐基，或Alk被一個(gè)取代芐基取代時(shí)，上述芐基上優(yōu)選的取代基為鹵原子，特別優(yōu)選氯、氟和溴原子，或硝基，取代基的數(shù)目?jī)?yōu)選0或1。
在式(III)化合物中，Alk優(yōu)選亞甲基，亞乙基或亞丙基，特別優(yōu)選亞乙基，而Z優(yōu)選碳-碳單鍵。
在式(III)化合物中，R23優(yōu)選地表示氫原子或甲基，更優(yōu)選氫原子。
本發(fā)明也提供了上述化合物在癡呆治療中的用途。
本發(fā)明也提供了上述化合物在阿爾茨海默氏病和忘想病治療以及作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜劑中的用途。
本發(fā)明進(jìn)一步提供上述化合物在治療阿爾茨海默氏病的藥物的制備中的用途。
本發(fā)明也包括上面描述的新化合物。
在本發(fā)明化合物中，當(dāng)Y1，Y2，Y3，Y4，Y，R3，R12，B，B″，取代基ε或取代基β表示鹵原子時(shí)，它可為氟，氯，溴或碘原子并優(yōu)選氟和氯原子。
當(dāng)Y1，Y2，Y3，Y4，Y，R1，R2，R3，R4，R4′，R10，R11，R12，R13，R14，R15，取代基β或取代基γ表示具有1到6個(gè)碳原子的烷基時(shí)，它可為具有1到6個(gè)，優(yōu)選1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，2-甲基丁基，1-乙基丙基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，己基和異己基。其中，我們優(yōu)選具有1到4個(gè)碳原子的烷基，更優(yōu)選甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基和異丁基，最優(yōu)選甲基。
當(dāng)Y1，Y2，Y3，Y4，Y，R9，R10，R11，R12或R13表示具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基時(shí)，它可為具有1到6個(gè)碳原子，優(yōu)選1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，戊硫基，異戊硫基，新戊硫基，2-甲基丁硫基，1-乙基丙硫基，4-甲基戊硫基，3-甲基戊硫基，2-甲基戊硫基，1-甲基戊硫基，3，3-二甲基丁硫基，2，2-二甲基丁硫基，1，1-二甲基丁硫基，1，2-二甲基丁硫基，1，3-二甲基丁硫基，2，3-二甲基丁硫基，2-乙基丁硫基，己硫基和異己硫基。其中，我們優(yōu)選具有1到4個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基和異丁硫基，最優(yōu)選甲硫基。
當(dāng)Y1，Y2，Y3，Y4，T，T1，T2，T3，T4，T5，T6，T7，T8，R1，R7，R10，R11，R12，R13，R14表示被保護(hù)的羧基時(shí)，對(duì)所使用的羧基保護(hù)基的性質(zhì)無(wú)特別的限制，任何本領(lǐng)域已知的羧基保護(hù)基同樣可用于該反應(yīng)。該基團(tuán)的非限制性例子包括
具有1到25個(gè)碳原子，更優(yōu)選1到6個(gè)碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，2-甲基丁基，1-乙基丙基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，己基，異己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十二烷基，十三烷基，十五烷基，十八烷基，十九烷基，二十烷基，二十一烷基，二十二烷基，二十三烷基，二十四烷基和二十五烷基，但最優(yōu)選甲基，乙基和叔丁基；
具有3到7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基；
芳烷基，其中烷基部分具有1到3個(gè)碳原子，芳基部分為具有6到14個(gè)碳原子的碳環(huán)芳基，盡管優(yōu)選未取代的基團(tuán)，它可為取代的或未取代的，如果取代，它具有至少一個(gè)定義并例舉如上的取代基β，這類(lèi)芳烷基的例子包括芐基，苯乙基，1-苯乙基，3-苯丙基，2-苯丙基，1-萘甲基，2-萘甲基，2-(1-萘基)乙基，2-(2-萘基)乙基，二苯甲基(即二苯基甲基)，三苯基甲基，雙(鄰-硝基-苯基)甲基，9-蒽基甲基，2，4，6-三甲基芐基，4-溴芐基，2-硝基芐基，4-硝基芐基，3-硝基芐基，4-甲氧基芐基和胡椒基；
具有2到6個(gè)碳原子的鏈烯基，如乙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，1-丙烯基，異丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-己烯基，2-異烯基，3-己烯基，4-己烯基，和5-己烯基，其中優(yōu)選乙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，1-丙烯基，異丙烯基和丁烯基，最優(yōu)選烯丙基和2-甲基烯丙基；具有1到6個(gè)碳原子，優(yōu)選1到4個(gè)碳原子的鹵代烷基，其中烷基部分如上述烷基中定義并例舉，鹵原子為氯，氟，溴或碘，如2，2，2-三氯乙基，2-鹵乙基(例如2-氯乙基，2-氟乙基，2-溴乙基或2-碘乙基)，2，2-二溴乙基以及2，2，2-三溴乙基；被取代甲硅烷基烷基，其中烷基部分定義并例舉如上，甲硅烷基可帶有多至3個(gè)選自具有1到6個(gè)碳原子的烷基以及未取代的或被至少一個(gè)選自定義并例舉如上的取代基β，例如2-三甲基甲硅烷基乙基所取代的苯基；苯基，其中苯基是未取代的或優(yōu)選被至少一個(gè)具有1到4個(gè)碳原子的烷基或酰氨基取代的苯基，例如，苯基，甲苯基和苯甲酰氨基苯基；苯甲酰甲基，其可以是未取代的或被至少一個(gè)定義并例舉如上的取代基β取代的苯甲酰甲基，例如苯甲酰甲基本身或?qū)︿灞郊柞＜谆?；環(huán)或無(wú)環(huán)萜烯基，例如牻牛兒基，橙花基，里哪基，植基，基(特別是間和對(duì)基)，苧基，蒈烷基，蒎烷基，冰片基，降蒈烷基，降蒎烷基，降冰片基，烯基，莰烯基和降冰片烯基； 烷氧甲基，其中烷氧基部分具有1到6個(gè)，優(yōu)選1到4個(gè)碳原子而其本身可被單個(gè)未取代的烷氧基取代，如甲氧甲基，乙氧甲基，丙氧甲基，異丙氧甲基，丁氧甲基和甲氧基乙氧甲基；脂族酰氧烷基，其中?；鶅?yōu)選烷?；?，更優(yōu)選具有2到6個(gè)碳原子的烷基，而烷基部分具有1到6個(gè)，優(yōu)選1到4個(gè)碳原子，如乙酰氧甲基，丙酰氧甲基，丁酰氧甲基，異丁酰氧甲基，新戊酰氧甲基，1-新戊酰氧乙基，1-乙酰氧乙基，1-異丁酰氧乙基，1-新戊酰氧丙基，2-甲基-1-新戊酰氧丙基，2-新戊酰氧丙基，1-異丁酰氧乙基，1-異丁酰氧丙基，1-乙酰氧丙基，1-乙酰氧-2-甲基丙基，1-丙酰氧乙基，1-丙酰氧丙基，2-乙酰氧丙基和1-丁酰氧乙基；環(huán)烷基取代的脂族酰氧烷基，其中?；鶅?yōu)選烷酰基，更優(yōu)選具有2到6個(gè)碳原子的烷?；h(huán)烷基取代基具有3到7個(gè)碳原子，而烷基部分具有1到6個(gè)，優(yōu)選1到4個(gè)碳原子，如(環(huán)己基乙酰氧基)甲基，1-(環(huán)己基乙酰氧基)乙基，1-(環(huán)己基乙酰氧基)丙基，2-甲基-1-(環(huán)己基乙酰氧基)丙基，(環(huán)戊基乙酰氧基)甲基，1-(環(huán)戊基乙酰氧基)乙基，1-(環(huán)戊基乙酰氧基)丙基和2-甲基-1-(環(huán)戊基乙酰氧基)丙基；烷氧基羰氧烷基，特別是1-(烷氧基羰氧基)乙基，其中烷氧基部分具有1到10個(gè)，優(yōu)選1到6個(gè)，并優(yōu)選1到4個(gè)碳原子，而烷基部分具有1到6個(gè)，優(yōu)選1到4個(gè)碳原子，如1-甲氧基羰氧乙基，1-乙氧基羰氧乙基，1-丙氧基羰氧乙基，1-異丙氧基羰氧乙基，1-丁氧基羰氧乙基，1-異丁氧基羰氧乙基，1-仲-丁氧基羰氧乙基，1-叔丁氧基羰氧乙基，1-(1-乙基丙氧基羰氧基)乙基和1-(1，1-二丙基丁氧基羰氧基)乙基，以及其他的烷氧基羰烷基，其中烷氧基和烷基都具有1到6個(gè)，優(yōu)選1到4個(gè)碳原子，如2-甲基-1-(異丙氧基羰氧基)丙基，2-(異丙氧基羰氧基)丙基，異丙氧基羰氧甲基，叔丁氧基羰氧甲基，甲氧基羰氧甲基和乙氧基羰氧甲基；環(huán)烷基羰氧烷基和環(huán)烷氧基羰氧烷基，其中環(huán)烷基具有3到10個(gè)，優(yōu)選3到7個(gè)碳原子，為單或多環(huán)并可任選地被至少一個(gè)(并優(yōu)選一個(gè))具有1到4個(gè)碳原子的烷基(例如選自上面例舉的烷基)取代，而烷基部分具有1到6個(gè)，更優(yōu)選1到4個(gè)碳原子(例如選自上面例舉的烷基)，最優(yōu)選甲基，乙基或丙基，例如1-甲基環(huán)己基羰氧甲基，1-甲基環(huán)己氧基羰氧甲基，環(huán)戊氧基羰氧甲基，環(huán)戊基羰氧甲基，1-環(huán)己氧基羰氧乙基，1-環(huán)己基羰氧乙基，1-環(huán)戊氧基羰氧乙基，1-環(huán)戊基羰氧乙基，1-環(huán)庚氧基羰氧乙基，1-環(huán)庚基羰氧乙基，1-甲基環(huán)戊基羰氧甲基，1-甲基環(huán)戊氧基羰氧甲基，2-甲基-1-(1-甲基環(huán)己基羰氧基)丙基，1-(1-甲基環(huán)己基羰氧基)丙基，2-(1-甲基環(huán)己基羰氧基)丙基，1-(環(huán)己基羰氧基)丙基，2-(環(huán)己基羰氧基)丙基，2-甲基-1-(1-甲基環(huán)戊基羰氧基)丙基，1-(1-甲基環(huán)戊基羰氧基)丙基，2-(1-甲基環(huán)戊基羰氧基)丙基，1-(環(huán)戊基羰氧基)丙基，2-(環(huán)戊基羰氧基)丙基，1-(1-甲基環(huán)戊基羰氧基)乙基，1-(1-甲基環(huán)戊基羰氧基)丙基，金剛烷氧基羰氧甲基，金剛烷基羰氧甲基，1-金剛烷氧基羰氧乙基以及1-金剛烷基羰氧乙基；環(huán)烷基烷氧基羰氧烷基，其中烷氧基具有單個(gè)環(huán)烷基取代基，環(huán)烷基取代基具有3到10個(gè)，優(yōu)選3到7個(gè)碳原子并且為單或多環(huán)，例如環(huán)丙基甲氧基羰氧甲基，環(huán)丁基甲氧基羰氧甲基，環(huán)戊基甲氧基羰氧甲基，環(huán)己基甲氧基羰氧甲基，1-(環(huán)丙基甲氧基羰氧基)乙基，1-(環(huán)丙基甲氧基羰氧基)乙基，1-(環(huán)丁基甲氧基羰氧基)乙基，1-(環(huán)戊基甲氧基羰氧基)乙基，1-(環(huán)戊基甲氧基羰氧基)乙基和1-(環(huán)己基甲氧基羰氧基)乙基；萜烯基羰氧烷基和萜烯氧基羰氧烷基，其中萜烯基例舉如上并優(yōu)選環(huán)狀萜烯基，例如1-(氧基羰氧基)乙基，1-(基羰氧基)乙基，氧基羰氧甲基，基羰氧甲基，1-(3-蒎氧基羰氧基)乙基，1-(3-蒎基羰氧基)乙基，3-蒎氧基羰氧甲基和3-蒎基羰氧甲基；5-烷基或5-苯基[可被至少一個(gè)定義并例舉如上的取代基β取代](2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)烷基，其中各烷基(可相同或不同)具有1到6個(gè)，優(yōu)選1到4個(gè)碳原子，例如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，(5-異丙基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，(5-叔丁基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基和1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)乙基；以及其它基團(tuán)，如2-苯并[c]呋喃酮基，2，3-二氫化茚基和2-氧代-4，5 ，6，7-四氫-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-4-基。
當(dāng)T，T1，T2，T3，T4，T5，T6，T7，T8，T′，T″，T″’，T″″，T″’″或Tet表示四唑基時(shí)，優(yōu)選四唑-5-基。
當(dāng)R1，B2或B5表示噁唑基時(shí)，優(yōu)選取代或未取代的噁唑-5-基。當(dāng)取代基在碳原子上時(shí)，它們可選自具有1到6個(gè)碳原子的烷基(如上面例舉的)，芳烷基和?；?如下面例舉的)，以及硝基，鹵原子和氰基。
當(dāng)B1，B2，B3，B4，B5，B6，B7，B8，B，B′，B″或E表示亞烷基時(shí)，它可為具有1到3個(gè)或1和4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。這樣的基團(tuán)的例子包括亞甲基、1，2-亞乙基、亞乙基、1，3-亞丙基，1，2-亞丙基，亞丙基，異亞丙基，1，4-亞丁基，亞丁基，1-甲基-1，2-亞乙基，2-甲基-1，2-亞乙基，1-甲基-1，3-亞丙基，2-甲基-1，3-亞丙基，3-甲基-1，3-亞丙基，1，5-亞戊基和1，6-亞己基，其中優(yōu)選亞甲基和1，2-亞乙基。
當(dāng)E表示氧化亞烷基時(shí)，它可以是具有1到3個(gè)或1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈氧化亞烷基。這樣的基團(tuán)的例子包括氧化亞甲基，氧化1，2-亞乙基，氧化-1，3-亞丙基，氧化-1，2-亞丙基，氧化-1，4-亞丁基，1-甲基氧化-1，2-亞乙基，2-甲基氧化-1，2-亞乙基，1-甲基氧化-1，3-亞丙基，2-甲氧基-1，3-亞丙基和3-甲氧基-1，3-亞丙基，其中優(yōu)選氧化亞甲基和氧化-1，2-亞乙基。
當(dāng)B2或B5表示的亞烷基由被保護(hù)的氨基取代或者當(dāng)R3或R13表示氨基保護(hù)基時(shí)，所用的保護(hù)基不是本發(fā)明的關(guān)鍵，這類(lèi)化合物中使用的任何保護(hù)基在這里同樣可以使用。合適的保護(hù)基的例子包括?；?，如低級(jí)脂族羧?；?，優(yōu)選烷酰基，特別是具有1到6個(gè)碳原子的烷酰基，或芳族羧?；?，優(yōu)選芳基部分定義及舉例如下文R1，R2，R12，R13，Y或取代基α的芳基羰基，例如脂族低級(jí)?；缂柞；?，乙?；；□；惗□；?，戊?；?，異戊酰基和新戊?；约胺减；?，如苯甲?；?-乙酰氧苯甲?；?，4-甲氧基苯甲?；?-甲氧基苯甲?；?-甲氧基苯甲?；?，4-甲基苯甲?；?，3-氟苯甲?；?，4-氟苯甲酰基，3-氯苯甲?；?，4-氯苯甲?；?，4-二氯苯甲?；?，3，4-二氟苯甲?；?，4-二甲氧基苯甲?；?，4-硝基苯甲?；?-氨基苯甲?；?，4-乙酰氨基苯甲?；?-萘酰基。其中，我們優(yōu)選乙?；?，苯甲?；彤惗□；?br> 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中由R3表示的芳族?；鶊F(tuán)也可以如上所定義和舉例。
當(dāng)R1，R2，R12，R15，Y或取代基α是芳基時(shí)，在一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)，更優(yōu)選一個(gè)碳環(huán)中，其具有6至14個(gè)碳原子，更優(yōu)選6至10個(gè)碳原子，最優(yōu)選6或10個(gè)碳原子，未取代的基團(tuán)的實(shí)例包括苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、苊基、蒽基和菲基，優(yōu)選苯基或萘基(1-或2-萘基)，更優(yōu)選苯基。這樣的基團(tuán)可以是未取代的或者它們?cè)谒霏h(huán)上可以具有至少一個(gè)取代基，優(yōu)選1至3個(gè)取代基，它們選自如下定義并例舉的一組取代基ψ。這種取代的基團(tuán)的實(shí)例包括苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基和4-氯苯基。然而，所述未取代的基團(tuán)，特別是苯基是優(yōu)選的。
取代基ψ的實(shí)例包括
具有1至4個(gè)碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，其中甲基、乙基、丙基和異丙基是優(yōu)選的；
具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，其中甲氧基和乙氧基是優(yōu)選的；和
鹵原子，例如氟、氯、溴和碘原子，其中氟、氯和溴原子是優(yōu)選的；
和
硝基。
當(dāng)R1，R2，R3，Y，取代基α，取代基β或取代基γ是芳烷基時(shí)，其可以是具有1至4個(gè)碳原子的烷基，它被至少一個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)，更優(yōu)選1或2個(gè)，最優(yōu)選一個(gè)芳基所取代，此芳基可以是任一如上定義并例舉的芳基。被這樣取代了的烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和仲丁基。優(yōu)選的芳烷基的實(shí)例包括芐基、1-苯乙基、2-苯乙基(＝苯乙基)、1-苯丙基、2-苯丙基、3-苯丙基、4-苯丁基、2-甲基-2-苯乙基、1-甲基-2-苯乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、茚基甲基、苊基甲基、蒽基甲基、菲基甲基、二苯甲基和三苯甲基，優(yōu)選芐基或萘甲基(1-或2-萘甲基)，更優(yōu)選芐基。這種基團(tuán)可以是未取代的或在環(huán)上可以具有至少一個(gè)取代基，優(yōu)選1至3個(gè)取代基，它們選自如上定義并例舉的一組取代基ψ。這種被取代了的基團(tuán)的實(shí)例包括芐基、2-甲基芐基、3-甲基芐基、4-甲基芐基、2-甲氧基芐基、3-甲氧基芐基、4-甲氧基芐基、 2-硝基芐基、3-硝基芐基、4-硝基芐基、2-氟芐基、3-氟芐基、4-氟芐基、2-氯芐基、3-氯芐基和4-氯芐基。然而，未取代的基團(tuán)，特別是芐基是優(yōu)選的。
當(dāng)R7和R8或R8和R6表示內(nèi)酯基時(shí)，它是含-O-C(O)-的基團(tuán)，并任選地是一個(gè)或多個(gè)亞甲基，即-(CH2)s-O-C(O)-(CH2)t-，在此s和t相同或不同且各是0或1至3的整數(shù)，優(yōu)選1或2，條件是(s+t)不大于5。
當(dāng)R10，R11，R12，R13或R14表示具有1至6個(gè)碳原子的羥基烷基時(shí)，它可以是具有1至6個(gè)，優(yōu)選1至4個(gè)，碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，實(shí)例包括羥甲基，1-或2-羥乙基，1-，2-或3-羥丙基，1-或2-羥基-2-甲基乙基，1-，2-，3-或4-羥丁基，1-，2-，3-，4-或5-羥戊基或1-，2-，3-，4-，5-或6-羥己基。其中，我們優(yōu)選那些具有1至4個(gè)碳原子的羥基烷基，優(yōu)選羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基和4-羥丁基，最優(yōu)選羥甲基。
當(dāng)Y1，Y2，Y3，Y4，R10，R11，R12，R14或R15表示鹵代烷基時(shí)，它可以是具有1至6個(gè)，優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，其中烷基部分如上述烷基那樣定義和舉例，鹵原子是氯、氟、溴或碘，例如三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、二碘甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、2，2，2，-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、2-鹵代乙基(例如2-氯乙基、2-氟乙基、2-溴乙基或2-碘乙基)，2，2-二溴乙基，2，2，2-三溴乙基，3-氟丙基，4-氟丁基，5-氟戊基，6-氟己基，3-氯丙基，4-氯丁基，5-氯戊基，6-氯己基基團(tuán)；
當(dāng)B2或B5被受保護(hù)的羥基基團(tuán)所取代時(shí)，此時(shí)對(duì)所用的羥基保護(hù)基的性質(zhì)沒(méi)有特別的限制，可以使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的任何羥基保護(hù)基。適合的基團(tuán)包括用化學(xué)方法(例如氫解、水解、電解或光分解)可裂解的保護(hù)基，以產(chǎn)生游離羥基，以及在體內(nèi)用生物方法例如水解可裂解的保護(hù)基。
可用化學(xué)方法裂解的羥基保護(hù)基的合適的實(shí)例包括脂族酰基，優(yōu)選具有1至25個(gè)碳原子，更優(yōu)選具有1至20個(gè)碳原子，更優(yōu)選具有1至6個(gè)碳原子，最優(yōu)選具有1至4個(gè)碳原子的鏈烷?；?例如甲?；?，乙酰基，丙?；?，丁?；?，異丁?；?，新戊酰基，戊酰基，異戊?；?，己酰基，庚?；?，辛?；?，十二烷?；耐轷；轷；?，十六烷酰基和十八烷?；?，其中乙酰基是最優(yōu)選的)；具有2至6個(gè)碳原子的鹵代鏈烷?；貏e是鹵代乙?；?例如氯代乙?；纫阴；?，三氯乙?；腿阴；?；低級(jí)烷氧基鏈烷酰基，其中烷氧基部分具有1至6個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)碳原子，且鏈烷酰部分具有2至6個(gè)碳原子，優(yōu)選乙?；?例如甲氧乙?；?；上述基團(tuán)的不飽和類(lèi)似物，特別是具有3至6個(gè)碳原子的鏈烯?；蛉蝉；鶊F(tuán)[例如丙烯酰，甲基丙烯酰，丙炔酰，丁烯酰，異丁烯酰和(E)-2-甲基-2-丁烯?；鵠；芳族?；?，優(yōu)選芳族碳?；渲蟹蓟糠志哂?至14個(gè)，更優(yōu)選6至10個(gè)，最優(yōu)選6個(gè)環(huán)碳原子，且是碳環(huán)基，它是未取代的或具有1至5個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)取代基，取代基選自上述定義并舉例的一組取代基ψ，所述的芳族?；?，例如，
未取代的基團(tuán)(例如苯甲酰，α-萘酰和β-萘酰)；鹵代芳基碳
?；?例如2-溴苯甲酰和4-氯苯甲酰)；低級(jí)烷基取代的芳基
碳酰，其中各烷基取代基具有1至6個(gè)，優(yōu)選1至4個(gè)碳原子(例
如2，4，6-三甲基苯甲?；?-甲苯?；?；低級(jí)烷氧基取代的
芳基碳?；?，其中各烷氧取代基優(yōu)選具有1至6個(gè)，更優(yōu)選具有1
至4個(gè)碳原子(例如4-甲氧苯甲酰基)；羰基取代的芳基碳?；?br> (例如2-羧基苯甲酰，3-羧基苯甲酰和4-羧基苯甲酰基)；
硝基取代的芳基碳酰基(例如4-硝基苯甲酰和2-硝基苯甲酰
基)；低級(jí)烷氧羰基取代的芳基碳?；渲懈魍檠豸驶〈鶅?yōu)
選具有2至6個(gè)碳原子[例如2-(甲氧羰基)苯甲?；鵠；和芳基
取代的芳基碳?；?，其中芳基取代基如上定義，除了如果它被另一
個(gè)芳基取代外，那個(gè)芳基本身未被芳基取代(例如4-苯基苯甲酰
基)；具有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基，其中1或2個(gè)是選自氧、硫和氮的雜原子，優(yōu)選氧或硫原子，所述基團(tuán)可以是未取代的或可以具有至少一個(gè)選自取代基ψ的取代基和氧原子，優(yōu)選鹵原子和烷氧基，其中所述雜環(huán)基的合適的實(shí)例包括
四氫吡喃基，它可以是取代的或未取代的，例如四氫吡喃-2-基，
3-溴四氧吡喃-2-基和4-甲氧基四氫吡喃-4-基，四氫噻
喃基，它可以是取代的或未取代的，例如四氫噻喃-2-基和4-
甲氧基四氫噻喃-4-基；四氫呋喃基和四氫噻吩基，它可以是取
代的或未取代的，例如四氫呋喃-2-基和四氫噻吩-2-基；三取代甲硅烷基，其中全部三個(gè)或兩個(gè)或一個(gè)取代基是具有1至5個(gè)，優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的烷基，沒(méi)有、一個(gè)或兩個(gè)取代基是芳基，定義如上，但優(yōu)選苯基或取代了的苯基，優(yōu)選三(低級(jí)烷基)甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，異丙基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，甲基二異丙基甲硅烷基，甲基二叔丁基甲硅烷基和三異丙基甲硅烷基；和三(低級(jí)烷基)甲硅烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)烷基被芳基取代，例如二苯基甲基甲硅烷基，二苯基丁基甲硅烷基，二苯基叔丁基甲硅烷基，二苯基異丙基甲硅烷基和苯基二異丙基甲硅烷基；烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各具有1至6個(gè)，優(yōu)選1至4個(gè)碳原子，特別是烷氧基甲基，和具有至少一個(gè)，優(yōu)選1至5個(gè)，更優(yōu)選1至3個(gè)，和最優(yōu)選1個(gè)取代基的那種基團(tuán)優(yōu)選低級(jí)烷氧基甲基和其它烷氧基烷基(例如甲氧甲基，乙氧甲基，丙氧甲基，異丙氧甲基，丁氧甲基和叔丁氧甲基)；被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基甲基(例如2-甲氧基乙氧基甲基)；鹵代低級(jí)烷氧甲基[例如2，2，2-三氯乙氧基甲基和雙(2-氯乙氧基)甲基]和低級(jí)烷氧基取代的乙基(例如1-乙氧乙基，1-甲基-1-甲氧乙基和1-異丙氧乙基)；其他取代了的乙基優(yōu)選鹵代乙基(例如2，2，2-三氯乙基)；和芳基氫硒基取代的乙基，其中芳基部分如上定義，例如2-(苯基氫硒基)乙基；芳烷基，優(yōu)選烷基部分具有1至4個(gè)，更優(yōu)選1至3個(gè)，最優(yōu)選1或2個(gè)碳原子，并被如上定義并例舉的1至3個(gè)芳基取代，它可以是未取代的(例如芐基，苯乙基，1-苯乙基，3-苯基丙基，α-萘甲基，β-萘甲基，二苯甲基，三苯甲基，α-萘基二苯甲基和9-蒽基甲基)或在芳基部分上被低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，硝基，鹵原子，氰基或具有1至3個(gè)碳原子的亞烷基二氧基，優(yōu)選亞甲基二氧基取代，實(shí)例包括
4-甲基芐基，2，4，6-三甲基芐基，3，4，5-三甲基芐基，4-
甲氧芐基，4-甲氧苯基二苯甲基，2-硝基芐基，4-硝基芐基，
4-氯苯甲?；?，4-溴芐基，4-氰基芐基，4-氰基芐基二苯
甲基，雙(2-硝基苯基)甲基和3，4-亞甲二氧芐基；烷氧羰基，特別是那種具有2至7個(gè)，更優(yōu)選2至5個(gè)碳原子的基團(tuán)，它可以是未取代的(例如甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基和異丁氧羰基)或被鹵原子或三取代的甲硅烷基所取代，例如，三(低級(jí)烷基甲硅烷基)基團(tuán)(例如2，2，2-三氯乙氧羰基和2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基)；鏈烯氧基羰基，其中鏈烯基部分具有2至6個(gè)，優(yōu)選2至4個(gè)碳原子(例如乙烯氧基羰基和烯丙氧基羰基)；磺基；和
芳基烷氧羰基，其中芳烷基部分定義并例舉如上，其中如果芳環(huán)被取代的話，它被至少一個(gè)選自如上定義并例舉的取代基ψ的取代，一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷氧基或硝基取代基所取代，例如芐氧羰基，4-甲氧基芐氧羰基，3，4-二甲氧基芐氧羰基，2-硝基芐氧羰基和4-硝基芐氧羰基中的一個(gè)。
通過(guò)生物方法例如酶水解在體內(nèi)能裂解的羥基保護(hù)基的實(shí)例包括酰氧基烷基，其中烷基部分具有1至6個(gè)碳原子，例如乙酰氧基甲基，二甲氨基乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，丁酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基和1-乙酰氧基乙基；
1-(烷氧羰氧基)烷基，其中烷氧基和烷基部分各具有1至6個(gè)碳原子，例如甲氧基羰氧基甲基，乙氧基羰氧基甲基，丙氧基羰氧基甲基，異丙氧基羰氧基甲基，丁氧基羰氧基甲基，異丁氧基羰氧基甲基，環(huán)己氧基羰氧基甲基，環(huán)己氧基羰氧基環(huán)己基甲基，1-甲氧基羰氧基乙基，1-乙氧基羰氧基乙基，1-丙氧基羰氧基乙基，1-異丙氧基羰氧基乙基，1-丁氧基羰氧基乙基，1-異丁氧基羰氧基乙基，1-叔丁氧基羰氧基乙基，1-環(huán)己氧基羰氧基乙基和1-乙氧基羰氧基丙基；羰氧基烷基基團(tuán)，包括氧代間二氧雜環(huán)戊烯基甲基，例如4-甲基氧代間二氧雜環(huán)戊烯基甲基，4-苯基-4-氧代間二氧雜環(huán)戊烯基甲基和氧代間二氧雜環(huán)戊烯基甲基；間二氧雜環(huán)戊烯烷基，脂族?；头甲艴；簧啥人崂珑臧膈サ柠}的任何殘基；生成磷酸鹽的任何殘基；氨基酸酯的殘基；和羰氧基烷氧羰基，例如新戊酰氧基甲氧羰基。
在上述基團(tuán)中，我們優(yōu)選脂族?；?，三取代的甲硅烷基，最優(yōu)選三取代甲硅烷基基團(tuán)。
當(dāng)Y1，Y2，Y3，Y4，T1，T2，T3，T4，T5，T6，T7，T8，R1，R2，R7，R7，R10，R11，R12，R13，R14，T，T′，T″，T″’，T″″或T″’″表示被保護(hù)的磺酰氨基，在此對(duì)所用的磺酰氨基保護(hù)基的性質(zhì)沒(méi)有特別的限制，和現(xiàn)有技術(shù)中已知的任何磺酰氨基保護(hù)基也同樣可用于此。
磺酰氨基的合適的保護(hù)基的非限制性實(shí)例包括?；俏慈〈幕虮恢辽僖粋€(gè)(優(yōu)選僅僅1個(gè))具有6至14個(gè)碳原子(最優(yōu)選苯基)的芳基所取代，例如低級(jí)脂族?；蚍甲艴；缰宓图?jí)?；缂柞；?，乙酰基，苯乙酰基，二苯乙?；；?，3-苯基丙酰基，丁?；惗□；祯；?，異戊?；托挛祯；环甲艴；?，例如苯甲?；?，4-乙酰氧基苯甲酰基，4-甲氧基苯甲?；?，3-甲氧基苯甲?；?-甲氧基苯甲?；?，4-甲基苯甲?；?，3-氟苯甲?；?-氟苯甲?；?，3-氯苯甲酰基，4-氯苯甲?；?，3，4-二氯苯甲?；?，3，4-二氟苯甲?；?，3，4-二甲基苯甲?；?-硝基苯甲?；?，4-氨基苯甲?；?，4-乙酰氨基苯甲?；?-苯基苯甲?；?-萘酰基。其中，我們優(yōu)選乙?；交阴；郊柞；彤惗□；?，最優(yōu)選苯基乙?；?。
當(dāng)本發(fā)明化合物含羧基基團(tuán)時(shí)，它可形成酯?；鶊F(tuán)的實(shí)例包括上面列出的羧基保護(hù)基，具有這些基團(tuán)的那些化合物可形成酯。在多數(shù)情況下，我們優(yōu)選提供游離酸形式的化合物；然而，當(dāng)化合物從酯的形式提供時(shí)，優(yōu)選酯基應(yīng)是一種在體內(nèi)容易離去的那種基團(tuán)，最優(yōu)選脂族酰氧烷基，烷氧基羰氧基烷基，環(huán)烷基羰氧基烷基，2-苯并[C]呋喃酮基和(5-取代-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基。
含有羧基的那些本發(fā)明化合物可以生成鹽。這樣鹽的實(shí)例包括與堿金屬例如鈉、鉀或鋰生成的鹽；與堿土金屬如鋇或鈣生成的鹽；與其他金屬如鎂或鋁生成的鹽；銨鹽；有機(jī)堿鹽，例如與三乙胺、二異丙胺、環(huán)己胺或二環(huán)己胺生成的鹽；以及與堿式氨基酸，例如與賴氨酸或精氨酸生成的鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物在它的分子中含有堿基時(shí)，它也能形成酸加成鹽。這種酸加成鹽的實(shí)例包括與無(wú)機(jī)酸，特別氫鹵酸(例如氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸或氫氯酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸生成的鹽；與低級(jí)烷基磺酸例如甲烷磺酸，三氟甲烷磺酸或乙烷磺酸生成的鹽；與芳基磺酸，例如苯磺酸或?qū)妆交撬嵘傻柠}；與有機(jī)羧酸，例如乙酸，富馬酸，酒石酸，草酸，馬來(lái)酸，蘋(píng)果酸，琥珀酸，苯甲酸，扁桃酸，抗壞血酸，乳酸，葡糖酸或檸檬酸生成的鹽；以及與氨基酸例如谷氨酸或天冬氨酸生成的鹽。
一類(lèi)優(yōu)選的本發(fā)明的化合物是那些式(I)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，其中Y1，Y2和Y4各表示氫原子；Y3表示氫原子，鹵原子，硝基，羥基，氨基，具有1至6個(gè)碳原子的烷基，具有1至6個(gè)碳原子的烷硫基，羧基，受保護(hù)的羧基或式-(O)p-B1-T1基團(tuán)，
其中T1表示羧基，受保護(hù)的羧基，四唑基，B1表示具有1至3個(gè)碳
原子的亞烷基，它是未取代的或被至少一個(gè)下面定義的取代基α所
取代，p是0或1；R1′表示氫原子，羧基，受保護(hù)的羧基，具有1至6個(gè)碳原子的烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基或式-B2-COOH基團(tuán)，其中T2表示羧基，受保護(hù)的羧基或四唑基，B2表示具有1至4個(gè)碳原子的亞烷基，它是未取代的或被氨基或受保護(hù)的氨基所取代；R2′表示氫原子，具有1至6個(gè)碳原子的烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基；
或R1′和R2′一起表示式(Id)
[其中R6表示氫原子或羥基； R7表示氫原子，羧基，受保護(hù)的羧基，或式-B3-T4基團(tuán)，其中T4 表示羧基，受保護(hù)的羧基或四唑基，B3表示具有1至4個(gè)碳原子的亞 烷基，它是未取代的或被至少一個(gè)取代基Y所取代；
R9表示氫原子或具有1至6個(gè)碳原子的烷硫基；
當(dāng)R9表示烷硫基時(shí)，R7和R8一起表示內(nèi)酯；
或
R8和R9共同表示氧基]；
或R1′和R2′共同表示式(Ie)基團(tuán) ；
或R1′和R2′一起表示式(Ic)基 ；R3表示氫原子或氨基保護(hù)基；和所述取代基α是羥基，芳基，芳烷基。
另一類(lèi)優(yōu)選的本發(fā)明的化合物是那些式(I)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，其中R1′表示氫原子；R2′表示氫原子；
或R1′和R2′一起表示式(If)基
R3表示氫原子，芳烷基，被下述定義的至少一個(gè)取代基ε所取代的芳烷基，或芳?；?；Y1表示氫原子，具有1至3個(gè)碳原子的烷基或式-E′-COOH基；Y2表示氫原子，具有1至3個(gè)碳原子的烷基，具有1至3個(gè)碳原子的烷硫基或式-E′-COOH基或-E′-Tet基團(tuán)，在此Tet表示四唑基；Y3表示式-E′-COOH基或-E′-Tet基，在此Tet如上定義；Y4表示氫原子，具有1至3個(gè)碳原子的烷基或鹵原子；和E′表示直接鍵，具有1至3個(gè)碳原子的亞烷基，它是未取代的或被至少一個(gè)如下定義的取代基γ所取代，或具有1至3個(gè)碳原子的氧化烯基，它是未取代的或被至少一個(gè)下述定義的取代基γ所取代。
特別優(yōu)選的一類(lèi)本發(fā)明化合物是如上定義的那些化合物，其中也可使用下述限定的任何一個(gè)或兩個(gè)或多個(gè)的任何結(jié)合(1)R1′和R2′起表示如上所示的式(If)基。(2)R3表示芳烷基，具有一個(gè)或多個(gè)取代基β的芳烷基或芳族酰基。(3)R3表示芳烷基或具有1個(gè)或多個(gè)取代基β的芳烷基。(4)R3表示芐基或具有一個(gè)或多個(gè)取代基β的芐基。(5)Y1表示氫原子，式-E′-COOH基，或式-E′-Tet基團(tuán)，在此E′和Tet如上所定義。(6)Y1表示氫原子。(7)Y2表示氫原子，具有1至6個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)碳原子的烷硫基，式-E′-COOH基團(tuán)，或式-E′-Tet基團(tuán)，在此E′和Tet如上所定義。(8)Y2表示具有1至6個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)碳原子的烷硫基。(9)Y4表示具有1至6個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)碳原子的烷基或鹵原子。(10)Y4表示具有1至6個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)碳原子的烷基。(11)E′表示直接鍵，具有1至3個(gè)碳原子的亞烷基，具有1至3個(gè)碳原子的取代了的亞烷基，它被至少一個(gè)如上定義的取代基α所取代，具有1至3個(gè)碳原子的氧化烯基或具有1至3個(gè)碳原子的被取代了的氧化烯基，它被上述定義的至少一個(gè)取代基α所取代。(12)E′表示直接鍵，具有1至3個(gè)碳原子的亞烷基，具有1至3個(gè)碳原子的取代了的亞烷基，它被至少一個(gè)上述定義的取代基α所取代，或具有1至3個(gè)碳原子的氧化烯基。(13)E′表示直接鍵，具有1至3個(gè)碳原子的亞烷基，具有1至3個(gè)碳原子的被取代了的亞烷基，它被至少一個(gè)下述定義的取代基α′所取代，具有1至3個(gè)碳原子的氧化烯基，或被取代了的具有1至3個(gè)碳原子的氧化烯基，它被至少一個(gè)下面定義的取代基α′所取代。(14)E′表示直接鍵，具有1至3個(gè)碳原子的亞烷基，被取代了的具有1至3個(gè)碳原子的亞烷基，它被至少一個(gè)下述定義的取代基α′所取代，或具有1至3個(gè)碳原子的氧化烯基團(tuán)。
上面在(13)和(14)中提及的取代基α′是芳烷基和被取代了的芳烷基，它被至少一個(gè)上面定義的取代基β所取代。
本發(fā)明的特定化合物的實(shí)例是式(I-1)表示的吲哚衍生物
其中全部取代基如下定義，未提及是氫的那些1-1. Ra＝CH3；Rf＝CH2COOH；1-2. Ra＝Et； Re＝COOH；1-3. Ra＝Et； Rf＝CH2COOH；1-4. Ra＝Et； Re＝CH2CH2COOH；1-5. Ra＝iBu；Re＝CH2COOH；1-6. Ra＝Bz； Rd＝CH2COOH；1-7. Ra＝Bz； Rd＝CH2COOH；Rh＝CH3；1-8. Ra＝Bz； Rd＝CH2COOH；Rh＝SCH3；1-9. Ra＝Bz； Re＝CH2COOH；1-10. Ra＝Bz； Rf＝CH2COOH；1-11. Ra＝Bz； Rf＝CH2COOH；Rh＝CH3；1-12. Ra＝Bz； Rf＝CH2COOH；Rh＝SCH3；1-13. Ra＝Bz；Rh＝CH2COOH；1-14. Ra＝2-ClBz；Re＝CH2COOH；Rh＝Et；1-15. Ra＝4-ClBz；Rf＝CH2COOH；1-16. Ra＝Bz；Rf＝CH2COOH；Rh＝Ph；1-17. Ra＝3-FBz；Rf＝CH2COOH； 1-18. Ra＝4-FBz；Rf＝CH2COOH； Rh＝SCH3；1-19. Ra＝3-MeOBz；Re＝CH2COOH；1-20. Ra＝4-MeOBz；Re＝CH2COOH；Rh＝SCH3；1-21. Ra＝3，4-diMeOBz；Rf＝CH2COOH；1-22. Ra＝Bz；Rf＝CH(CH3)COOH；1-23. Ra＝Bz；Rd＝CH(Bz)COOH；Rh＝SCH3；1-24. Ra＝Bz；Re＝CH(Bz)COOH；1-25. Ra＝Bz；Rd＝Cl；Rf＝CH(Bz)COOH；1-26. Ra＝Bz；Rd＝Cl；Rh＝CH(Bz)COOH；1-27. Ra＝Bz；Re＝CH(3-ClBz)COOH；Rh＝SCH3；1-28. Ra＝Bz；Rd＝CH3；Rf＝CH(4-FBz)COOH；1-29. Ra＝Bz；Rd＝Ph；Re＝CH(3-MeOBz)COOH；1-30. Ra＝Bz；Re＝Cl；Rf＝CH(3，4-diMeOBz)COOH;1-31. Ra＝3-ClBz；Re＝CH(3-ClBz)COOH；1-32. Ra＝3-ClBz；Re＝CH(3-FBz)COOH；Rh＝SCH3；1-33. Ra＝3-ClBz；Re＝CH(3，4-diMeOBz)COOH；1-34. Ra＝4-ClBz；Rf＝CH(4-ClBz)COOH；Rh＝SCH3；1-35. Ra＝3-FBz； Re＝CH(3-ClBz)COOH；1-36. Ra＝3-FBz；Rf＝CH(4-MeOBz)COOH；Rh＝CH3；1-37. Ra＝4-FBz；Rf＝CH(4-FBz)COOH；Rh＝SCH3；1-38. Ra＝4-FBz；Rf＝CH(4-MeOBz)COOH；1-39. Ra＝4-MeOBz；Rd＝CH3；Re＝CH(3-ClBz)COOH；1-40. Ra＝4-MeOBz；Rd＝F；Re＝CH(3-FBz)COOH；1-41. Ra＝4-MeOBz；Re＝CH(3-MeOBz)COOH；1-42. Ra＝3-ClBz；Rd＝CH3；Rf＝CH(Bz)COOH；1-43. Ra＝4-ClBz；Rf＝CH(Bz)COOH；1-44. Ra＝2-FBz；Rd＝CH3；Re＝CH(Bz)COOH；1-45. Ra＝2-FBz；Re＝CH(Bz)COOH；1-46. Ra＝3-FBz；Rf＝CH(Bz)COOH；1-47. Ra＝3-FBz；Rd＝CH3；Rf＝CH(Bz)COOH；1-48. Ra＝4-FBz；Re＝CH(Bz)COOH；1-49. Ra＝4-MeOBz；Rf＝CH(Bz)COOH；1-50. Ra＝4-MeOBz；Rf＝CH(Bz)COOH；Rh＝SCH3； 1-51. Ra＝3，4-diMeOBz；Re＝CH(Bz)COOH； 1-52. Ra＝3，4-diMeOBz；Rd＝CH3；Re＝CH(Bz)COOH；1-53. Ra＝3，4-diMeOBz；Rf＝CH(Bz)COOH； 1-54. Ra＝3，4-diMeOBz；Rd＝CH3；Rf＝CH(Bz)COOH；1-55. Ra＝4-NH2Bz；Rf＝CH(Bz)COOH；Rh＝SCH3；1-56. Ra＝Bz；Rf＝CH(2-PhEt)COOH；Rh＝SCH3；1-57. Ra＝Bz；Rf＝CH2CH2COOH；1-58. Ra＝2-ClBz；Re＝CH2CH2COOH；Rh＝SCH3；1-59. Ra＝3-ClBz；Rf＝CH2CH2COOH；1-60. Ra＝4-ClBz；Rf＝CH2CH2COOH；Re＝CH3； 1-61. Ra＝2-FBz；Rf＝CH2CH2COOH；1-62. Ra＝4-FBz；Re＝CH2CH2COOH；Rh＝SCH3；1-63. Ra＝2-MeOBz；Re＝CH2CH2COOH；1-64. Ra＝4-MeOBz；Rd＝CH3；Rf＝CH2CH2COOH；Rh＝SCH3；1-65. Ra＝3，4-diMeOBz；Re＝C2CH2COOH；Rh＝Pr；1-66. Ra＝4-NH2Bz；Re＝CH2CH2COOH；1-67. Ra＝Rz；Re＝CH2CH2CH2COOH；1-68. Ra＝Bz；Rb＝CH3；Re＝CH2COOH；Rh＝SCH3；1-69. Ra＝Bz；Rb＝CH3；Rd＝CH3；Re＝CH(3-MeOBz)COOH；1-70. Ra＝Bz；Rb＝CH3；Rf＝CH(2-PhEt)COOH；1-71. Ra＝Bz；Rb＝Ph；Re＝CH2COOH；Rh＝SCH3；1-72. Ra＝Bz；Rb＝Ph；Rd＝CH3；Re＝CH(3-MeOBz)COOH；1-73. Ra＝Bz；Rb＝Ph；Rf＝CH(2-PhEt)COOH；1-74. Ra＝Bz；Rc＝Ph；Re＝CH2COOH；Rh＝SCH3； 1-75. Ra＝Bz；Rc＝Ph；Rd＝CH3；Re＝CH(3-MeOBz)COOH；1-76. Ra＝Bz；Rc＝Ph；Rf＝CH(2-PhEt)COOH；1-77. Ra＝4-FBz；Rc＝Bz；Rf＝CH2COOH；Rh＝SCH3；1-78. Ra＝3-MeOBz；Rc＝Bz；Rd＝CH3；Re＝CH2COOH；1-79. Ra＝4-ClBz；Rc＝Bz；Re＝CH(3-MeOBz)COOH；
Rh＝CH3；1-80. Ra＝4-FBz；Rb＝CH3；Rc＝Ph；Rf＝CH2COOH； 1-81. Ra＝Bz；Rb＝CH3；Rc＝Ph；Re＝CH(Bz)COOH；
Rh＝SCH3；1-82. Ra＝3-ClBz；Rb＝CH3；Rc＝Ph；Re＝CH(3-FBz)COOH；1-83. Ra＝Bz；Rb＝CH3；Rc＝Ph；Re＝CH(2-PhEt)COOH；
Rh＝CH3；1-84. Ra＝Bz；Rb＝CH3；Rc＝Ph；Rf＝CH2CH2COOH；1-85. Ra＝Bz；Rb＝CH3；Rc＝Bz；Re＝CH2COOH；
Rh＝SCH3；1-86. Ra＝Bz；Rb＝CH3；Rc＝Bz；Re＝CH(3-MeOBz)COOH；1-87. Ra＝3-FBz；Rb＝CH3；Rc＝Bz；
Re＝CH(3-ClBz)COOH；1-88. Ra＝4-NH2Bz；Rb＝CH3；Rc＝Bz；Rd＝CH3；
Rf＝CH(Bz)COOH；1-89. Ra＝4-FBz；Rb＝CH3；Rc＝2-PhEt；Rd＝CH3；
Rf＝CH2COOH； 1-90. Ra＝Bz；Rb＝CH3；Rc＝2-PhEt；
Re＝CH(3-MeOBz)COOH；Rh＝SCH3；1-91. Ra＝4-FBz；Rb＝CH3；Rc＝2-PhEt；
Re＝CH(3-MeOBz)COOH；1-92. Ra＝4-ClBz；Rb＝CH3；Rc＝2-PhEt；
Rf＝CH(Bz)COOH；1-93. Ra＝4-ClBz；Rb＝Ph；Rc＝2-PhEt；Rf＝CH2COOH；1-94. Ra＝3-ClBz；Rb＝Ph；Rc＝2-PhEt；
Re＝CH(3-FBz)COOH；1-95. Ra＝3，4-diMeOBz；Rb＝Ph；Rc＝2-PhEt；
Rf＝CH(Bz)COOH；Rh＝CH3； 1-96. Ra＝4-ClBz；Rb＝Ph；Rc＝Pr；Rf＝CH2COOH；
Rh＝CH3；1-97. Ra＝Bz；Rb＝Ph；Rc＝Pr；Re＝CH(Bz)COOH；
Rh＝SCH3；1-98. Ra＝3-ClBz；Rb＝Ph；Rc＝Pr；Re＝CH(3-FBz)COOH；1-99. Ra＝4-ClBz；Rb＝Et；Rc＝Pr；Rd＝SCH3；
Rf＝CH2COOH；1-100.Ra＝Bz；Rb＝Et；Rc＝Pr；Re＝CH(Bz)COOH；
Rh＝Ph1-101.Ra＝3-ClBz；Rb＝Et；Rc＝Pr；
Re＝CH(3-FBz)COOH；Rh＝SCH3；1-102.Ra＝4-FBz；Rb＝Bz；Rc＝2-PhEt；Rf＝CH2COOH；
Rh＝Et；1-103.Ra＝Bz；Rb＝Bz；Rc＝2-PhEt；
Re＝CH(3-MeOBz)COOH；1-104.Ra＝3-FBz；Rb＝Bz；Rc＝2-PhEt；
Re＝CH(3-ClBz)COOH；1-105.Ra＝Bz；Rb＝4-FBz；Rc＝2-PhEt；Re＝CH2COOH；1-106.Ra＝Bz；Rb＝Bz；Rc＝2-PhEt；
Re＝CH(3-MeOBz)COOH；Rh＝CH3；1-107.Ra＝3-FBz；Rb＝Bz；Rc＝3-FPhEt；
Re＝CH(3-ClBz)COOH；1-108.Ra＝Bz；Rb＝4-FBz；Rc＝Bz；Re＝CH2COOH；
Rh＝SCH3；1-109.Ra＝Bz；Rb＝Bz；Rc＝Bz；Re＝CH(3-MeOBz)COOH；1-110.Ra＝3-ClBz；Rb＝3-MeCBz；Rc＝Bz；
Re＝CH(3-FBz)COOH；1-111.Ra＝4-FBz；Rf＝CH2COOH；Rh＝SCH3；1-112.Ra＝Bz；Rd＝CH3；Rf＝CH(4-FBz)COOH；1-113.Ra＝3-ClBz；Re＝CH(3-FBz)COOH；1-114.Ra＝4-MeOBz；Re＝CH(3-ClBz)COOH；1-115.Ra＝Bz；Rf＝CH(2-PhEt)COOH；Rh＝CH3；1-116.Ra＝4-ClBz；Rf＝CH2CH2COOH；Rh＝F；1-117.Ra＝4-FBz；Rf＝CH2COOCH2OCOC(CH3)3；Rh＝SCH3；1-118.Ra＝Bz；Rf＝CH(4-FBz)COOCH2OCOC(CH3)3；1-119.Ra＝3-ClBz；Rd＝CH3；
Re＝CH(3-FBz)COOCH2OCOC(CH3)3；1-120.Ra＝4-MeOBz；Re＝CH(3-ClBz)COOCH2OCOC(CH3)3；1-121.Ra＝Bz；Rf＝CH(2-PhEt)COOCH2OCOC(CH3)3；
Rh＝SCH3；1-122. Ra＝4-ClBz；Rf＝CH2CH2COOH2OCOC(CH3)3；1-123.Ra＝3-ClBz；Rf＝CH2COOCH3；Rh＝SCH3；1-124.Ra＝Bz；Rf＝CH(4-FBz)COOCH3；1-125.Ra＝3-FBz；Rd＝CH3；Rf＝CH(4-FBz)COOCH3；1-126.Ra＝Bz；Rf＝CH(2-PhEt)COOCH3；1-127.Ra＝3-ClBz；Rf＝CH2COOEt；1-128.Ra＝3-ClBz；Rf＝CH2COOEt；Rh＝SCH3；1-129.Ra＝3-ClBz；Re＝CH(3-FBz)COOEt；1-130.Ra＝3-FBz；Rf＝CH(4-FBz)COOEt；1-131.Ra＝Bz；Rd＝CH3；Rf＝CH(2-PhEt)COOEt；1-132.Ra＝Bz；Rf＝CH(2-PhEt)COOEt；1-133.Ra＝3-ClBz；Rf＝CH2COOCH2CH2OCOCH3；1-134.Ra＝3-ClBz；Rf＝CH2COOCH2CH2OCOCH3；Rh＝SCH3；1-135.Ra＝3-ClBz；Re＝CH(3-FBz)COOCH2CH2OCOCH3；1-136.Ra＝4-MeOBz；Re＝CH(3-ClBz)COOCH2CH2OCOCH3；
Rh＝CH3；1-137.Ra＝3-ClBz；Rf＝CH2COOCH2CH2N(CH3)2；1-138.Ra＝3-ClBz；Rf＝CH2COOCH2CH2N(CH3)2；Rh＝SCH3；1-139.Ra＝3-ClBz；Re＝CH(3-FBz)COOCH2CH2N(CH3)2；1-140.Ra＝4-MeOBz；Re＝CH(3-ClBz)COOCH2CH2N(CH3)2；1-141.Ra＝3-ClBz；Rf＝CH2CONHCH3；1-142.Ra＝Bz；Rf＝CH(4-FBz)CONHCH3； 1-143.Ra＝Bz；Rf＝CH(4-FBz)CONHCH3；Rh＝SCH3；1-144.Ra＝3-FBz；Rf＝CH(4-FBz)CONHCH3；1-145.Ra＝Bz；Rf＝CH(2-PhEt)CONHCH3；1-146.Ra＝3-ClBz；Rf＝CH2CONHCH2CH2OH；1-147.Ra＝Bz；Rf＝CH(4-FBz)CONHCH2CH2OH；1-148.Ra＝Bz；Rf＝CH(4-FBz)CONHCH2CH2OH；Rh＝CH3；1-149.Ra＝4-MeOBz；Re＝CH(3-ClBz)CONHCH2CH2OH；1-150.Ra＝4-ClBz；Rf＝CH2CH2CONHCH2CH2OH；1-151.Ra＝3-ClBz；Rf＝CH2CONHCH2CH2N(CH3)2；1-152.Ra＝3-ClBz；Rf＝CH2CONHCH2CH2N(CH3)2；Rh＝CH3；1-153.Ra＝Bz；Rf＝CH(4-FBz)CONHCH2CH2N(CH3)2；1-154.Ra＝4-MeOBz；Re＝CH(3-ClBz)CONHCH2CH2N(CH3)2；1-155.Ra＝4-ClBz；Rf＝CH2CH2CONHCH2CH2N(CH3)2；1-156.Ra＝Bz；Rb＝CH3；Rf＝OCH2COOH；Rh＝SCH3；1-157.Ra＝3-FBz；Rb＝CH3；Rd＝CH3；Rf＝OCH2COOH；1-158.Ra＝3，4-diMeOBz；Rb＝CH3；Rf＝OCH2COOH；1-159.Ra＝Bz；Rb＝CH3；Rf＝OCH(4-FBz)COOH；Rh＝SCH3；1-160.Ra＝3-ClBz；Rb＝CH3；Re＝OCH(3，4-diMeOBz)COOH；1-161.Ra＝4-MeOBz；Rb＝CH3；Re＝OCH(3-ClBz)COOH；1-162.Ra＝2-FBz；Rb＝CH3；Re＝OCH(Bz)COOH；Rh＝CH3；1-163.Ra＝2-FBz；Rb＝CH3；
Re＝OCH(Bz)COOCH2OCOC(CH3)3；Rh＝CH3；1-164.Ra＝Bz；Rb＝CH3；
Rf＝OCH(4-FBz)COOCH2CH2N(CH3)2；Rh＝SCH3；1-165.Ra＝Bz；Rb＝CH3；Rf＝OCH(4-FBz)COOCH2CH2N(CH3)2；Rh＝SCH3；1-165.Ra＝Bz；Rb＝CH3；Rf＝OCH2CH2COOH；Rh＝SCH3；1-166.Ra＝3-FBz；Rb＝CH3；Rd＝CH3；Rf＝OCH2CH2COOH；1-167.Ra＝3，4-diMeOBz；Rb＝CH3；Rf＝OCH2CH2COOH；1-168.Ra＝Bz；Rb＝CH3；Rf＝OCH2CH(4-FBz)COOH；
Rh＝SCH3；1-169.Ra＝3-ClBz；Rb＝CH3；
Re＝OCH2CH(3，4-diMeOBz)COOH；1-170.Ra＝4-MeOBz；Rb＝CH3；Re＝OCH2CH(3-ClBz)COOH；1-171.Ra＝2-FBz；Rb＝CH3；
Re＝OCH2CH(Bz)COOCH2OCOC(CH3)3；Rh＝CH3；1-172.Ra＝2-FBz；Rb＝CH3；
Re＝OCH2CH(Bz)COOCH2CH2N(CH3)2；Rh＝SCH3；1-173.Ra＝COPh；Rf＝CH(Bz)COOH；Rh＝SCH3；1-174.Ra＝COPh；Rf＝CH2COOH；1-175.Ra＝CO(2-Cl-Ph)；Re＝CH(3-MeOBz)COOH；Rh＝SCH3；1-176.Ra＝CO(3-Cl-Ph)；Rf＝CH2COOH；1-177.Ra＝CO(4-Cl-Ph)；Rf＝CH2COOH；Re＝CH3；1-178.Ra＝CO(2-F-Ph)；Rf＝CH(3-F-Ph)COOH；1-179.Ra＝CO(4-F-Ph)；Re＝CH2COOH；Rh＝SCH3；1-180.Ra＝CO(2-MeO-Ph)；Re＝CH(4-FBz)COOH；1-181.Ra＝CO(4-MeO-Ph)；Rd＝CH3；Rf＝CH2COOH；
Rh＝SCH3；1-182.Ra＝CO(3，4-MeO-Ph)；Re＝CH(3-ClBz)COOH；Rh＝Pr；1-183.Ra＝CO(4-NH2-Ph)；Re＝CH2COOH；1-184.Ra＝CO(4-F-Ph)；Re＝CH2COOCH2CH2N(CH3)2；
Rh＝SCH3；1-185.Ra＝CO(4-F-Ph)；Re＝CH(Bz)COOCH2CH2N(CH3)2；
Rh＝SCH3；1-186.Ra＝CO(2-MeO-Ph)；Re＝CH(Bz)COOCH2OCOC(CH3)3；1-187.Ra＝COCH3；Rf＝CH(Bz)COOH；Rh＝SCH3；1-188.Ra＝COCH3；Rf＝CH2COOH；1-189.Ra＝CHCOCH(CH3)2；Re＝CH2COOH；1-190.Ra＝COCH(CH3)2；Rf＝CH(Bz)COOH；Rh＝SCH3；1-191.Ra＝COCH(CH3)2；Re=CH(Bz)COOCH2CH2N(CH3)2；
Rh＝SCH3；1-192.Ra＝COCH(CH3)2；Re＝CH(Bz)COOCH2OCOC(CH3)3；1-193.Ra＝COCHEt；Re＝CH2COOH；1-194.Ra＝COCHEt；Re＝CH(Bz)COOH；1-195.Ra＝COCHCH2(CH3)2；Re＝CH2COOH；1-196.Ra＝COCHCH2(CH3)2；Rf＝CH(Bz)COOH；Rh＝SCH3；1-197.Ra＝COCHCH2(CH3)2；Re＝CH2COOCH2CH2N(CH3)2；
Rh＝SCH3；1-198.Ra＝COCHCH2(CH3)2；Re＝CH(Bz)COOCH2CH2N(CH3)2；
Rh＝SCH3；1-199.Ra＝COCHCH2(CH3)2；Re＝CH(Bz)COOCH2OCOC(CH3)3；1-200.Ra＝COCHCH2(CH3)2；Re＝CH(Bz)COOCH2OCOC(CH3)3；
Rh＝SCH3；1-201.Ra＝Bz；Re＝CH2Tet；1-202.Ra＝Bz；Rf＝CH2Tet；1-203.Ra＝Bz；Rf＝CH2CH2Tet；1-204.Ra＝4-FBz；Rf＝CH2CH2CH2Tet；1-205.Ra＝Bz；Re＝CH2CH2Tet；1-206.Ra＝Bz；Rd＝Tet；1-207.Ra＝(3-MeO)PhCH2；Rh＝Tet；1-208.Ra＝Bz；Rd＝CH2Tet；1-209.Ra＝Bz；Rh＝CH2Tet；1-210.Ra＝(4-F)PhCH2；Rd＝SO2NHCOCH3；1-211.Ra＝Bz；Re＝SO2NHCOCH3；1-212.Ra＝Bz；Rf＝SO2NHCOCH3；1-213.Ra＝(4-NO2)PhCH2；Rh＝SO2NHCOCH3；1-214.Ra＝Bz；Rd＝SO2NHCOCH2CH3；1-215.Ra＝Bz；Re＝SO2NHCOCH2CH3；1-216.Ra＝Bz；Rf＝SO2NHCOCH2CH3；1-217.Ra＝Bz；Rh＝SO2NHCOCH2CH3；1-218.Ra＝Bz；Rd＝SO2NHCOCH2Ph；1-219.Ra＝(4-Cl)PhCH2；Re＝SO2NHCOCH2Ph；1-220.Ra＝Bz；Rf＝SO2NHCOCH2Ph；1-221.Ra＝Bz；Rh＝SO2NHCOCH2Ph；1-222.Ra＝Bz；Rd＝CH2SO2NHCOCH3；1-223.Ra＝Bz；Re＝CH2SO2NHCOCH3；1-224.Ra＝4-(CF3)PhCH2；Rf＝CH2SO2NHCOCH3；1-225.Ra＝Bz；Rh＝CH2SO2NHCOCH3；1-226.Ra＝Bz；Rd＝CH2SO2NHCOCH2CH3；1-227.Ra＝Bz；Re＝CH2SO2NHCOCH2CH3；1-228.Ra＝Bz；Rf＝CH2SO2NHCOCH2CH3；1-229.Ra＝(4-MeO)PhCH2；Rh＝CH2SO2NHCOCH2CH3；1-230.Ra＝Bz；Rd＝CH2SO2NHCOCH2Ph；1-231.Ra＝Bz；Re＝CH2SO2NHCOCH2Ph；1-232.Ra＝Bz；Rf＝CH2SO2NHCOCH2Ph；1-233.Ra＝Bz；Rh＝CH2SO2NHCOCH2Ph；1-234.Ra＝Bz；Rd＝Tet；1-235.Ra＝4-(MeO2C)Bz；1-236.Ra＝4-(HOOC)Bz；1-237.Ra＝4-Tet-Bz；1-238.Ra＝4-Ph-Bz；Rd＝CN；1-239.Ra＝4-Ph-Bz；Rd＝CH2COOH；1-240.Ra＝Bz；Rb＝Me；Rc＝Me；Rf＝CH2COOH；1-241.Ra＝Bz；Rb＝Me；Rc＝Me；Rf＝CH2Tet.
其中，優(yōu)選化合物的序號(hào)為1-12，1-23，1-33，1-34，1-37，1-51，1-54，1-68，1-71，1-74，1-77，1-81，1-93，1-99，1-111，1-117，1-123，1-134，1-138，1-148，1-159，1-168，1-173，1-197，1-202，1-208，1-212，1-219，1-223，1-239和1-241，以及最優(yōu)選的化合物序號(hào)為1-12，1-34，1-37，1-77，1-93，1-202，1-208，1-219和1-239。
本發(fā)明具體化合物的其它實(shí)例是式(I-2)表示的四氫咔唑衍生物
其中所有取代基如下定義，未提及是氫的那些2-1. Rb＝CH2COOH；Rk＝CH3；2-2. Rc＝COOH；Rk＝Et；2-3. Rb＝CH2COOH；Rk＝Et；2-4. Rc＝CH2CH2COOH；Rk＝Et；2-5. Rc＝CH2COOH；Rk＝iBu；2-6. Ra＝CH2COOH；Rk＝Bz；2-7. Rb＝CH2COOH；Rk＝Bz；2-8. Rc＝CH2COOH；Rk＝Bz；2-9. Rd＝CH2COOH；Rk＝Bz；2-10.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOH；Rk＝Bz；2-11.Rc＝CH2COOH；Rk＝Bz；2-12.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOH；Rk＝Bz；2-13.Ra＝SCH3；Rc＝CH2COOH；Rk＝Bz；2-14.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOH；Rd＝SCH3；Rk＝Bz；2-15.Ra＝Et；Rc＝CH2COOH；Rk＝2-ClBz；2-16.Rb＝CH2COOH；Rk＝4-ClBz；2-17.Ra＝Ph；Rb＝CH2COOH；Rk＝Bz；2-18.Rb＝CH2COOH；Rk＝3-FBz；2-19.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOH；Rk＝4-FBz；2-20.Rc＝CH2COOH；Rk＝3-MeOBz；2-21.Ra＝SCH3；Rc＝CH2COOH；Rk＝4-MeOBz；2-22.Rb＝CH2COOH；Rk＝3，4-diMeOBz；2-23.Rb＝CH(CH3)COOH；Rk＝Bz；2-24.Ra＝SCH3；Rd＝CH(Bz)COOH；Rk＝Bz；2-25.Rc＝CH(Bz)COOH；2-26.Rb＝CH(Bz)COOH；Re＝Cl Rk＝Bz；2-27.Ra＝CH(Bz)COOH；Rh＝Cl Rk＝Bz；2-28.Ra＝SCH3；Rc＝CH(3-ClBz)COOH；Rk＝Bz；2-29.Rb＝CH(4-FBz)COOH；Rd＝CH3；Re＝OH；Rk＝Bz；2-30.Rc＝CH(3-MeOBz)COOH；Rd＝Ph；Re＝OCH3；Rk＝Bz；2-31.Rb＝CH(3，4-diMeOBz)COOH；Re＝Cl；Rk＝Bz；2-32.Rc＝CH(3-ClBz)COOH；Rf＝F Rk＝3-ClBz；2-33.Ra＝SCH3；Rc＝CH(3-FBz)COOH；Rk＝3-ClBz；2-34.Rc＝CH(3，4-diMeOBz)COOH；Rk＝3-ClBz；2-35.Ra＝SCH3；Rb＝CH(4-ClBz)COOH；Rk＝4-ClBz；2-36.Rc＝CH(3-ClBz)COOH；Rk＝3-FBz；2-37.Ra＝CH3；Rb＝CH(4-MeOBz)COOH；Rk＝3-FBz；2-38.Ra＝SCH3；Rb＝CH(4-FBz)COOH；Rd＝CH3；2-39.Rb＝CH(4-MeOBz)COOH；Rk＝4-FBz；2-40.Rc＝CH(3-ClBz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝4-MeOBz；2-41.Rc＝CH(3-FBz)COOH；Re＝OH；Rk＝4-MeOBz；2-42.Rc＝CH(3-MeOBz)COOH；Rf＝OH；Rk＝4-MeOBz；2-43.Rb＝CH(Bz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝3-ClBz；2-44.Rb＝CH(Bz)COOH；Rk＝4-ClBz；2-45.Rc＝CH(Bz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝2-FBz；2-46.Rc＝CH(Bz)COOH；Rk＝2-FBz；2-47.Rb＝CH(Bz)COOH；Rf＝Cl；Rk＝3-FBz；2-48.Rb＝CH(Bz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝3-FBz；2-49.Rc＝CH(Bz)COOH；Rk＝4-FBz；2-50.Rb＝CH(Bz)COOH；Re＝F；Rk＝4-MeOBz；2-51.Ra＝SCH3；Rb＝CH(Bz)COOH；Rk＝4-MeOBz；2-52.Rc＝CH(Bz)COOH；Rk＝3，4-diMeOBz；2-53.Rc＝CH(Bz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝3，4-diMeOBz；2-54.Rb＝CH(Bz)COOH；Rk＝3，4-diMeOBz；2-55.Ra＝SCH3；Rb＝CH(Bz)COOH；Rd＝CH3；
Rk＝3，4-diMeOBz；2-56.Ra＝SCH3；Rb＝CH(Bz)COOH；Rk＝4-NH2Bz；2-57.Ra＝SCH3；Rb＝CH(2-PhEt)COOH；Rk＝Bz；2-58.Rb＝CH2CH2COOH；Rf＝OH；Rk＝Bz；2-59.Ra＝SCH3；Rc＝CH2CH2COOH；Rk＝2-ClBz；2-60.Rb＝CH2CH2COOH；Rk＝3-ClBz； 2-61.Rc＝CH3；Rb＝CH2CH2COOH；Rf＝F；Rk＝4-ClBz；2-62.Rb＝CH2CH2COOH；Rk＝2-FBz；2-63.Ra＝SCH3；Rc＝CH2CH2COOH；Rk＝4-FBz；2-64.Rc＝CH2CH2COOH；Rk＝2-MeOBz；2-65.Ra＝SCH3；Rb＝CH2CH2COOH；Rd＝CH3；
Rk＝4-MeOBz；2-66.Ra＝Pr；Rc＝CH2CH2COOH；Rk＝3，4-diMeOBz；2-67.Rc＝CH2CH2COOH；Re＝OCH3；Rk＝4-NH2Bz；2-68.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOH；Re＝CH3；Rk＝Bz；2-69.Rb＝CH2COOH；Rd＝CH3；Rf＝CH3；Rk＝3-FBz；2-70.Ra＝CH3；Rb＝CH2COOH；Rk＝3，4-diMeOBz；2-71.Ra＝SCH3；Rb＝CH(4-FBz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝Bz；2-72.Rc＝CH(3，4-diMeOBz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝3-ClBz；2-73.Rc＝CH(3-ClBz)COOH；Re＝OR；Rk＝4-MeOBz；2-74.Ra＝CH3；Rc＝CH(Bz)COOH；Rf＝F；Rk＝2-FBz；2-75.Ra＝SCH3；Rc＝CH2COOH；Rf＝Ph；Rk＝Bz；2-76.Ra＝CH3；Rc＝CH(3-MeOBz)COOH；Rk＝Bz；2-77.Rb＝CH(2-PhEt)COOH；Rd＝Ph；Rk＝Bz；2-78.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOH；Rf＝Bz；Rk＝4-FBz；2-79.Rc＝CH2COOH；Rd＝CH3；Rh＝CH3；Rk＝3-MeOBz；2-80.Ra＝CH3；Rc＝CH(3-MeOBz)COOH；Rh＝Bz；2-81.Rb＝CH2COOH；Rd＝CH3；R8＝CH3；Rk＝4-FBz；2-82.Ra＝SCH3；Rc＝CH(Bz)COOH；Re＝OCH3；Rk＝Bz；2-83.Ra＝CH3；Rc＝CH(3-FBz)COOH；Rk＝3-ClBz；2-84.Ra＝CH3；Rb＝CH3；Rc＝CH(2-PhEt)COOH；Rf＝F；
Rk＝Bz；2-85.Ra＝CH3；Rb＝CH2CH2COOH；Rh＝OH；Rk＝Bz；2-86.Ra＝SCH3；Rb＝CH3；Rc＝CH2COOH；Re＝OH；
Rk＝Bz；2-87. Ra＝CH3；Rc＝CH(3-MeOBz)COOH；Rk＝Bz；2-88. Ra＝CH3；Rc＝CH(3-ClBz)COOH；Rh＝CH3；
Rk＝3-FBz；2-89. Rb＝CH(Bz)COOH；Rd＝CH3；Rf＝CH3；Rk＝4-NH2Bz；2-90. Ra＝SCH3；Rb＝4-FBz；Rc＝CH2COOH；Rk＝Bz；2-91. Ra＝CH3；Rb＝CH(2-PhEt)COOH；Rf＝OH；Rk＝Bz；2-92. Ra＝F；Rb＝CH2CH2COOH；Re＝OH；Rk＝4-ClBz；2-93. Rc＝CH(3-ClBz)COOCH2OCOC(CH3)3；Rk＝4-MeOBz；2-94. Ra＝SCH3；Rb＝CH(2-PhEt)COOCH2OCOC(CH3)3；
Rk＝Bz；2-95. Rb＝CH(4-FBz)COOCH3；Rd＝CH3；Rk＝3-FBz；2-96. Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOEt；Rk＝3-ClBz；2-97. Rb＝CH(2-PhEt)COOEt；Rk＝Bz；2-98. Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOCH2CH2OCOCH3；Rk＝3-ClBz；2-100.Rc＝CH(3-ClBz)COOCH2CH2N(CH3)2；Rk＝4-MeOBz；2-101.Rb＝CH(4-FBz)CONHCH3；Rk＝Bz；2-102.Ra＝CH3；Rb＝CH(4-FBz)CONHCH2CH2OH；Rk＝Bz；2-103.Rb＝CH2CONHCH2CH2N(CH3)2；Rk＝3-ClBz；2-104.Ra＝SCH3；Rb＝OCH2COOH；Re＝CH3；Rk＝Bz；2-105.Rb＝OCH2COOH Rd＝CH3；Rf＝CH3；Rk＝3-FBz；2-106.Ra＝SCH3；Rb＝OCH(4-FBz)COOCH2CH2N(CH3)2；
Rd＝CH3；Rk＝Bz2-107.Rb＝OCH2CH2COOH；Rd＝CH3；Rf＝CH3；Rk＝3-FBz；2-108.Ra＝CH3；Rb＝OCH2CH2COOH；Rk＝3，4-diMeORz；2-109.Rb＝CH2COOH；Rk＝CO(4-Cl-Ph)；2-110.Rc＝CH(4-MeOBz)COOH；Rk＝CO(2-F-Ph)；2-111.Rb＝CH(Ph)COOH；Rd＝CH3；Rk＝COCH3；2-112.Rb＝CH(CH2COOH；Rd＝CH3；Rk＝COEt；2-113.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOH；Rk＝COEt；2-114.Rb＝CH2COOH；Rd＝CH3；Rk＝CH2(thiophen-2-yl)；2-115.Rb＝CH2COOH；Rk＝CH2(thiophen-2-yl)；2-116.Rb＝CH2COOH；Rd＝CH3；Rk＝CH2(Pyridin-3-yl)；2-117.Ra＝COOH；Rk＝Bz；2-118.Rb＝COOH；Rk＝Bz；2-119.Rc＝COOH；Rk＝Bz；2-120.Rd＝COOH；Rk＝Bz；2-121.Ra＝CH3；Rb＝COOH；Rk＝Bz；2-122.Ra＝CH3；Rc＝COOH；Rk＝Bz；2-123.Ra＝CH3；Rd＝COOH；Rk＝Bz；2-124.Rb＝CH2Tet；Rk＝Bz；2-125.Ra＝SCH3；Rb＝CH2Tet；Rk＝Bz；2-127.Ra＝SCH3；Rb＝CH2CH2CH2Tet；Rk＝4-FBz；2-128.Ra＝CH3；Rb＝CH2CH2CH2Tet；Rk＝4-FBz；2-129.Rc＝CH2COOH；Rd＝O；Rk＝Bz；2-130.Rc＝CH2COOH；Rd＝O；2-131.Rb＝CH2COOH；Rk＝Bz；2-132.Rb＝CH(COOH)2；Rk＝Bz.
其中，優(yōu)選化合物的序號(hào)為2-10，2-13，2-14，2-19，2-32，2-36，2-46，2-57，2-68，2-80，2-94，2-100，2-122，2-125，2-126和2-128，以及最優(yōu)選的化合物的序號(hào)為2-10，2-94，2-122。
本發(fā)明具體化合物的其它實(shí)例是式(I-3)表示的咔唑衍生物
其中所有取代基如下定義，但未提及是氫的那些3-1. Rb＝CH2COOH；Rk＝CH3；3-2. Rc＝COOH；Rk＝Et；3-3. Rb＝CH2COOH；Rk＝Et；3-4. Rc＝CH2CH2COOH；Rk＝Et；3-5. Rc＝CH2COOH；Rk＝iBu；3-6. Ra＝CH2COOH；Rk＝Bz；3-7. Rb＝CH2COOH；Rk＝Bz；3-8. Rc＝CH2COOH；Rk＝Bz；3-9. Rd＝CH2COOH；Rk＝Bz；3-10.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOH；Rk＝Bz；3-11.Rc＝CH2COOH；Rk＝Bz；3-12.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOH；Rk＝Bz；3-13.Ra＝SCH3；Rc＝CH2COOH；Rk＝Bz；3-14.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOH；Rd＝SCH3；Rk＝Bz；3-15.Ra＝Et；Rc＝CH2COOH；Rk＝3-ClBz；3-16.Rb＝CH2COOH；Rk＝4-ClBz；3-17.Ra＝Ph；Rb＝CH2COOH；Rk＝Bz；3-18.Rb＝CH2COOH；Rk＝3-FBz；3-19.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOH；Rk＝4-FBz；3-20.Rc＝CH2COOH；Rk＝3-MeOBz；3-21.Ra＝SCH3；Rc＝CH2COOH；Rk＝4-MeOBz；3-22.Rb＝CH2COOH；Rk＝3，4-diMeOBz；3-23.Rb＝CH(CH3)COOH；Rk＝Bz；3-24.Ra＝SCH3；Rd＝CH(Bz)COOH；Rk＝Bz；3-25.RC＝CH(Bz)COOH；Rk＝Bz；3-26.Rb＝CH(Bz)COOH；Re＝Cl Rk＝Bz；3-27.Ra＝CH(Bz)COOH；Rh＝Cl Rk＝Bz；3-28.Ra＝SCH3；Rc＝CH(3-ClBz)COOH；Rk＝Bz；3-29.Rb＝CH(4-FBz)COOH；Rb＝CH3；Re＝OH；Rk＝Bz；3-30.Rc＝CH(3-MeOBz)COOH；Rd＝Ph；Re＝OCH3；Rk＝Bz；3-31.Rb＝CH(3，4-diMeOBz)COOH；Re＝Cl；Rk＝Bz；3-32.Rc＝CH(3-ClBz)COOH；Rf＝F Rk＝3-ClBz；3-33.Ra＝SCH3；Rc＝CH(3-FBz)COOH；Rk＝3-ClBz；3-34.Rc＝CH(3，4-diMeOBz)COOH；Rk＝3-ClBz；3-35.Ra＝SCH3；Rb＝CH(4-ClBz)COOH；Rk＝4-ClBz；3-36.Rc＝CH(3-ClBz)COOH；Rk＝3-FBz；3-37.Ra＝CH3；Rb＝CH(4-MeOBz)COOH；Rk＝3-FBz；3-38.Ra＝SCH3；Rb＝CH(4-FBz)COOH；Rd＝CH3；
Rk＝4-FBz；3-39.Rb＝CH(4-MeOBz)COOH；Rk＝4-FBz；3-40.Rc＝CH(3-ClBz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝4-MeOBz ；3-41.Rc＝CH(3-FBz)COOH；Re＝OH；Rk＝4-MeOBz；3-42.Rc＝CH(3-MeOBz)COOH；Rf＝OH；Rk＝4-MeOBz；3-43.Rb＝CH(Bz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝3-ClBz；3-44.Rb＝CH(Bz)COOH；Rk＝4-ClBz；3-45.Rc＝CH(Bz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝3-FBz；3-46.Rc＝CH(Bz)COOH；Rk＝3-FBz；3-47.Rb＝CH(Bz)COOH；Rf＝Cl；Rk＝3-FBz；3-48.Rb＝CH(Bz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝3-FBz；3-49.Rc＝CH(Bz)COOH；Rk＝4-FBz；3-5O.Rb＝CH(Bz)COOH；Re＝F；Rk＝4-MeOBz；3-51.Ra＝SCH3；Rb＝CH(Bz)COOH；Rk＝4-MeOBz；3-52.Rc＝CH(Bz)COOH；Rk＝3，4-diMeOBz；3-53.Rc＝CH(Bz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝3，4-diMeOBz；3-54.Rb＝CH(Bz)COOH；Rk＝3，4-diMeOBz；3-55.Ra＝SCH3；Rb＝CH(Bz)COOH；Rd＝CH3；
Rk＝3，4-diMeOBz；3-56.Ra＝SCH3；Rb＝CH(Bz)COOH；Rk＝4-NH2Bz；3-57.Ra＝SCH3；Rb＝CH(3-PhEt)COOH；Rk＝Bz；3-58.Rb＝CH2CH2COOH；Rf＝OH；Rk＝Bz；3-59.Ra＝SCH3；Rc＝CH2CH2COOH；Rk＝3-ClBz；3-60.Rb＝CH2CH2COOH；Rk＝3-ClBz；3-61.Rc＝CH3；Rb＝CH2CH2COOH；Rf＝F；Rk＝4-ClBz；3-62.Rb＝CH2CH2COOH；Rk＝3-FBz；3-63.Ra＝SCH3；Rc＝CH2CH2COOH；Rk＝4-FBz；3-64.Rc＝CH2CH2COOH；Rk＝3-MeOBz；3-65.Ra＝SCH3；Rb＝CH2CH2COOH；Rd＝CH3；
Rk＝4-MeOBz；3-66.Ra＝Pr；Rc＝CH2CH2COOH；Rk＝3，4-diMeOBz；3-67.Rc＝CH2CH2COOH；Re＝OCH3；Rk＝4-NH2Bz；3-68.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOH；Re＝CH3；Rk＝Bz；3-69. Rb＝CH2COOH；Rd＝CH3；Rf＝CH3；Rk＝3-FBz；3-70. Ra＝CH3；Rb＝CH2COOH；Rk＝3，4-diMeOBz；3-71. Ra＝SCH3；Rb＝CH(4-FBz)COOH；Rd＝CH3；
Rk＝Bz；3-72. Rc＝CH(3，4-diMeOBz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝3-ClBz；3-73. Rc＝CH(3-ClBz)COOH；Re＝OH；Rk＝4-MeOBz；3-74. Ra＝CH3；Rc＝CH(Bz)COOH；Rf＝F；Rk＝3-FBz；3-75. Ra＝SCH3；Rc＝CH2COOH；Rf＝Ph；Rk＝Bz；3-76. Ra＝CH3；Rc＝CH(3-MeOBz)COOH；Rk＝Bz；3-77. Rb＝CH(3-PhEt)COOH；Rd＝Ph；Rk＝Bz；3-78. Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOH；Rf＝Bz；Rk＝4-FBz；3-79. Rc＝CH2COOH；Rd＝CH3；Rh＝CH3；Rk＝3-MeOBz；3-80. Ra＝CH3；Rc＝CH(3-MeOBz)COOH；Rh＝Bz；
Rk＝4-ClBz；3-81. Rb＝CH2COOH；Rd＝CH3；R8＝CH3；Rk＝4-FBz；3-82. Ra＝SCH3；Rc＝CH(Bz)COOH；Re＝OCH3；Rk＝Bz；3-83. Ra＝CH3；Rc＝CH(3-FBz)COOH；Rk=3-ClBz3-84. Ra＝CH3；Rb＝CH3；Rc＝CH(3-PhEt)COOH；Rf＝F；
Rk＝Bz；3-85. Ra＝CH3；Rb＝CH2CH2COOH；Rh＝OH；Rk＝Bz；3-86. Ra＝SCH3；Rb＝CH；Rc＝CH2COOH；Re＝OH
Rk＝Bz；3-87. Ra＝CH3；Rc＝CH(3-MeOBz)COOH；Rk=Bz3-88. Ra＝CH3；Rc＝CH(3-ClBz)COOH；Rh＝CH3；
Rk＝3-FBz；3-89. Rb＝CH(Bz)COOH；Rd＝CH3；Rf＝CH3；Rk＝4-NH2Bz；3-90. Ra＝SCH3；Rb＝4-FBz；Rc＝CH2COOH；Rk＝Bz；3-91. Rc＝CH(3-MeOBz)COOH；Rd＝CH3；Rf＝CH3；Rb＝Bz；3-92. Rc＝CH(4-FBz)COOH；Rd＝F；Rf＝OH；Rb＝Bz；3-93. Ra＝SCH3；Rb＝CH2CH2COOH；Rk＝4-FBz；3-94. Rb＝CH(CH24-FBz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝Bz；3-95. Rc＝CH(CH23-FBz)COOH；Re＝Cl；Rk＝3-ClBz；3-96. Rc＝CH(CH23-ClBz)COOH；Rh＝CH3；Rk＝4-MeOBz；3-97. Ra＝CH3；Rb＝CHCH2(3-PhEt)COOH；Rf＝OH；
Rk＝Bz；3-98. Ra＝F；Rb＝CH2CH2COOH；Re＝OH；Rk＝4-ClBz；3-99. Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOCH2OCOC(CH3)3；Rk＝4-FBz；3-100.Rb＝CH(4-FBz)COOCH2OCOC(CH3)3；Rk＝Bz；3-101.Rc＝CH(3-FBz)COOCH2OCOC(CH3)3；Rd＝CH3；
Rk＝3-ClBz；3-102.Rc＝CH(3-ClBz)COOCH2OCOC(CH3)3；Rk＝4-MeOBz；3-103.Ra＝SCH3；Rb＝CH(3-PhEt)COOCH2OCOC(CH3)3；
Rk＝Bz；3-104.Rb＝CH2CH2COOCH2OCOC(CH3)3；Rk＝4-ClBz；3-105.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOCH3；Rk＝3-ClBz；3-106.Rb＝CH(4-FBz)COOCH3；Rk＝Bz；3-107.Rb＝CH(4-FBz)COOCH3；Rd＝CH3；Rk＝3-FBz；3-108.Rb＝CH(3-PhEt)COOCH3；Rk＝Bz；3-109.Rb＝CH2COOEt；Rk＝3-ClBz；3-110.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOEt；Rk＝3-ClBz；3-111.Rc＝CH(3-FBz)COOEt；Rk＝3-ClBz；3-112.Rb＝CH(4-FBz)COOEt；Rk＝3-FBz；3-113.Rb＝CH(3-PhEt)COOEt；Rd＝CH3；Rk＝Bz；3-114.Rb＝CH(3-PhEt)COOEt；Rk＝Bz；3-115.Rb＝CH2COOCH2CH2OCOCH3；Rk＝3-ClBz；3-116.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOCH2CH2OCOCH3；Rk＝3-ClBz；3-117.Rc＝CH(3-FBz)COOCH2CH2OCOCH3；Rk＝3-ClBz；3-118.Ra＝CH3；Rc＝CH(3-ClBz)COOCH2CH2OCOCH3；
Rk＝4-MeOBz；3-119.Rb＝CH2COOCH2CH2N(CH)2；Rk＝3-ClBz；3-120.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOCH2CH2N(CH3)2；Rk＝3-ClBz；3-121.Rc＝CH(3-FBz)COOCH2CH2N(CH3)2；Rk＝3-ClBz；3-122.Rc＝CH(3-ClBz)COOCH2CH2N(CH3)2；Rk＝4-MeOBz；3-123.Rb＝CH2CONHCH3；Rk＝3-ClBz；3-124.Rb＝CH(4-FBz)CONHCH3；Rk＝Bz；3-125.Ra＝SCH3；Rb＝CH(4-FBz)CONHCH3；Rk＝Bz；3-126.Rb＝CH(4-FBz)CONHCH3；Rk＝3-FBz；3-127.Rb＝CH(3-PhEt)CONHCH3；Rk＝Bz；3-128.Rb＝CH2CONHCH2CH2OH；Rk＝3-ClBz；3-129.Rb＝CH(4-FBz)CONHCH2CH2OH；Rk＝Bz；3-130.Ra＝CH3；Rb＝CH(4-FBz)CONHCH2CH2OH；Rk＝Bz；3-131.Rc＝CH(3-ClBz)CONHCH2CH2OH；Rk＝4-MeOBz；3-132.Rb＝CH2CH2CONHCH2CH2OH；Rk＝4-ClBz；3-133.Rb＝CH2CONHCH2CH2N(CH3)2；Rk＝3-ClBz；3-134. Ra＝CH3；Rb＝CH2CONHCH2CH2N(CH3)2；Rk＝3-ClBz；3-135. Rb＝CH(4-FBz)CONHCH2CH2N(CH3)2；Rk＝Bz；3-136. Rc＝CH(3-ClBz)CONHCH2CH2N(CH3)2；Rk＝4-MeOBz；3-137. Rb＝CH2CH2CONHCH2CH2N(CH3)2；Rk＝4-ClBz；3-138. Ra＝SCH3；Rb＝OCH2COOH；Re＝CH3；Rk＝Bz；3-139. Rb＝OCH2COOH Rd＝CH3；Rf＝CH3；Rk＝3-FBz；3-140. Ra＝CH3；Rb＝OCH2COOH；Rk＝3，4-diMeOBz；3-141. Ra＝SCH3；Rb＝OCH(4-FBz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝Bz；3-142. Rc＝OCH(3，4-diMeOBz)COOH Rd＝CH3；Rk＝3-ClBz；3-143. Rc＝OCH(3-ClBz)COOH；Re＝OH；Rk＝4-MeOBz；3-144. Ra＝CH3；Rc＝OCH(Bz)COOCH2OCOC(CH3)3；Rf＝F；
Rk＝3-FBz3-145. Ra＝SCH3；Rb＝OCH(4-FBz)COOCH2CH2N(CH3)2；
Rd＝CH3；Rk＝Bz；3-146. Ra＝SCH3；Rb＝OCH2CH2COOH；Re＝CH3；Rk＝Bz；3-147. Rb＝OCH2CH2COOH；Rd＝CH3；Rf＝CH3；Rk＝3-FBz；3-148. Ra＝CH3；Rb＝OCH2CH2COOH；Rk＝3，4-diMeOBz；3-149. Ra＝SCH3；Rb＝OCH2CH(4-FBz)COOH；Rd＝CH3；
Rk＝Bz；3-i50. Rc＝OCH(3，4-diMeOBz)CH2COOH；Rd＝CH3；
Rk＝3-ClBz；3-151. Rc＝OCH(3-ClBz)CH2COOH Re＝OH；Rk＝4-MeOBz；3-152. Ra＝CH3；Rc＝OCH2CH(Bz)COOCH2OCOC(CH3)3；
Rf＝F Rk＝3-FBz3-153. Ra＝SCH3；Rb＝OCH2CH(4-FBz)COOCH2CH2N(CH3)2；
Rd＝CH3；Rk＝Bz；3-154. Rb＝CH2COOH；Rd＝CH3；Rk＝COPh3-155. Rb＝CH2COOH；Rk＝CO(4-Cl-Ph)；3-156. Rc＝CH(3-FBz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝CO(3-F-Ph)；3-157. Rc＝CH(4-MeOBz)COOH；Rk＝CO(3-F-Ph)；3-158. Rb＝CH(3-PhEt)COOH；Rf＝Cl；Rk＝CO(3-F-Ph)；3-159. Rb＝CH(Bz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝CO(3-F-Ph)；3-160. Rc＝CH(Bz)COOH；Rk＝CO(4-F-Ph)；3-161. Rb＝CH(Bz)COOH；Re＝F；Rk＝CO(4-MeO-Ph)3-162. Ra＝SCH3；Rb＝CH(Bz)COOH；Rk＝COPh；3-163. Rc＝CH(Bz)COOH；Rk＝CO(3，4-MeO-Ph)；3-164. Rc＝CH(Bz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝CO(3，4-MeO-Ph)；3-165.Rb＝CH(Bz)COOH；Rk＝CO(3，4-MeO-Ph)；3-166.Rb＝CH2COOH；Rd＝CH3；Rk＝COCH3；3-167.Rb＝CH(Ph)COOH；Rd＝CH3；Rk＝COCH3；3-168.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOH；Rk＝COCH3；3-169.Ra＝SCH3；Rb＝CH(Bz)COOH；Rk＝COCH3；3-170.Rb＝CH2COOH；Rd＝CH3；Rk＝COCH(CH3)2；3-171.Rb＝CH(Ph)COOH；Rd＝CH3；Rk＝COCH(CH3)2；3-172.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOH；Rk＝COCH(CH3)2；3-173.Ra＝SCH3；Rb＝CH(Bz)COOH；Rk＝COCH(CH3)2；3-174.Rb＝CH2COOH；Rd＝CH3；Rk＝COCH(CH3)2；3-175.Rb＝CH2CH2COOH；Rd＝CH3；Rk＝COEt；3-176.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOH；Rk＝COEt；3-177.Rb＝CH2COOH；Rd＝CH3；Rk＝CH2(苯硫-3-基)；3-178.Rb＝CH2COOH；Rk＝CH2(苯硫-3-基)；3-179.Rc＝CH(3-FBz)COOH；Rd＝CH3；
Rk＝CH2(苯硫-3-基)；3-180.Rc＝CH(4-MeOBz)COOH；Rk＝CH2(苯硫-3-基)；3-181.Rc＝CH(4-MeOBz)COOCH2OCOC(CH3)3；
Rk＝CH2(苯硫-3-基)；3-182.Rb＝CH2COOH；Rd＝CH3；Rk＝CH2(苯硫-3-基)；3-183.Rb＝CH2COOH；Rk＝CH2(苯硫-3-基)；3-184.Rc＝CH(3-FBz)COOH；Rd＝CH3；
Rk＝CH2(苯硫-3-基)；3-185.Rc＝CH(4-MeOBz)COOH；Rk＝CH2(苯硫-3-基)；3-186.Rc＝CH(4-MeOBz)COOCH2OCOC(CH3)3；
Rk＝CH2(苯硫-3-基)；3-187.Rb＝CH2COOH；Rd＝CH3；Rk＝CH2(吡啶-3-基)；3-188.Rb＝CH2COOH；Rk＝CH2(吡啶-3-基)；3-189.Rc＝CH(3-FBz)COOH；Rd＝CH3；
Rk＝CH2(吡啶-3-基)；3-190.Rc＝CH(4-MeOBz)COOH；Rk＝CH2(吡啶-3-基)；3-191.Rc＝CH(4-MeOBz)COOCH2OCOC(CH3)3；
Rk＝CH2(吡啶-3-基)；3-192.Rb＝CH2COOH；Rd＝CH3；Rk＝CH2(吡啶-3-基)；3-193.Rb＝CH2COOH；Rk＝CH2(吡啶-3-基)；3-194.Rc＝CH(3-FBz)COOH；Rd＝CH3；
Rk＝CH2(吡啶-3-基)；3-195.Rc＝CH(4-MeOBz)COOH；Rk＝CH2(吡啶-3-基)；3-196.Rc＝CH(4-MeOBz)COOCH2OCOC(CH3)3；
Rk＝CH2(吡啶-3-基)；3-197.Rb＝CH2COOH；Rd＝CH3；Rk＝CH2(吡啶-4-基)；3-198.Rb＝CH2COOH；Rk＝CH2(吡啶-4-基)；3-199.Rc＝CH(3-FBz)COOH；Rd＝CH3；
Rk＝CH2(吡啶-4-基)；3-200.Rc＝CH(4-MeOBz)COOH；Rk＝CH2(吡啶-4-基)；3-201.Rb＝CH2Tet；Rk＝Bz；3-202.Ra＝SCH3；Rb＝CH2Tet；Rk＝Bz；3-203.Ra＝SCH3；Rb＝CH2CH2Tet；Rk＝4-FBz；3-204.Ra＝SCH3；Rb＝CH2CH2CH2Tet；Rk＝4-FBz；3-205.Ra＝CH3；Rb＝CH2Tet；Rk＝Bz；3-206.Ra＝SCH3；Rc＝Tet；Rk＝Bz；3-207.Ra＝SCH3；Rd＝Tet；Rk＝(3-MeO)PhCH3；3-208.Ra＝SCH3；Rc＝CH2Tet；Rk＝Bz；3-209.Ra＝SCH3；Rd＝CH2Tet；Rk＝(4-F)PhCH2；3-210.Ra＝CH3；Rb＝SO2NHCOCH3；Rk＝(4-F)PhCH2；3-211.Ra＝SCH3；Rb＝SO2NHCOCH3；Rk＝Bz；3-212.Ra＝CH3；RC＝SO2NHCOCH3；Rk＝CH2CH2CH3；3-213.Ra＝SCH3；Rd＝SO2NHCOCH3；Rk＝(4-Cl)PhCH2；3-214.Ra＝SCH3；Rb＝SO2NHCOCH2CH3；Rk＝Bz；3-215.Ra＝CH3；Rb＝SO2NHCOCH2CH3；Rk＝(4-F)PhCH2；3-216.Ra＝SCH3；Rc＝SO2NHCOCH2CH3；Rk＝CH3；3-217.Ra＝CH3；Rd＝SO2NHCOCH2CH3；Rk＝Bz；3-218.Ra＝CH3；Rb＝SO2NHCOCH2Ph；Rk＝(3，4-MeO)PhCH2；3-219.Ra＝SCH3；Rb＝SO2NHCOCH2Ph；Rk＝Bz；3-220.Ra＝CH3；Rc＝SO2NHCOCH2Ph；Rk＝Bz；3-221.Ra＝SCH3；Rd＝SO2NHCOCH2Ph；Rk＝(4-Cl)PhCH2；3-222.Ra＝SCH3；Rb＝CH2SO2NHCOCH3；Rk＝Bz；3-223.Ra＝CH3；Rb＝CH2SO2NHCOCH3；Rk＝Bz；3-224.Ra＝SCH3；Rc＝CH2SO2NHCOCH3；Rk＝(4-F)PhCH2；3-225.Ra＝CH3；Rd＝CH2SO2NHCOCH3；Rk＝(4-CF3)PhCH2；3-226.Ra＝CH3；Rb＝CH2SO2NHCOCH2CH3；Rk＝Bz；3-227.Ra＝SCH3；Rb＝CH2SO2NHCOCH2CH3；Rk＝Bz；3-228.Ra＝CH3；Rc＝CH2SO2NHCOCH2CH3；
Rk＝(4-NO2)PhCH2；3-229.Ra＝SCH3；Rd＝CH2SO2NHCOCH2CH3；Rk＝Bz；3-230.Ra＝SCH3；Rb＝CH2SO2NHCOCH2Ph；Rk＝(4-F)PhCH2；3-231.Ra＝CH3；Rb＝CH2SO2NHCOCH2Ph；Rk＝Bz；3-232.Ra＝SCH3；Rc＝CH2SO2NHCOCH2Ph；Rk＝Bz；3-233.Ra＝CH3；Rd＝CH2SO2NHCOCH2Ph；Rk＝(4-F)PhCH2；3-234.Rb＝C(CH3)2COOH；Rk＝Bz；3-235.Ra＝SMe；Rb＝CH2COOH；Rd＝n-Pr；Rk＝Bz；3-236.Ra＝SMe；Rb＝CH2Tet；Rd＝n-Pr；Rk＝Bz；3-237.Ra＝SMe；Rb＝OCH2COOR；Rd＝n-Pr；Rk＝Bz；3-238.Ra＝SMe；Rb＝CH(CH2Ph)COOH；Rd＝n-Pr；Rk＝Bz.
其中，優(yōu)選的化合物序號(hào)為3-12，3-13，3-19，3-32，3-38，3-41，3-42，3-57，3-63，3-73，3-82，3-86，93，3-101，3-105，3-116，3-120，3-140，3-153，3-161，3-169，3-179，3-202，3-203，3-205，3-212，3-219，3-223，3-235，和3-236，以及最優(yōu)選3-12，3-19，3-38，3-73，3-202，3-219和3-236
本發(fā)明具體化合物的其它實(shí)例為式(I-4)表示的噻喃并吲哚衍生物
其中所有取代基定義如下，未提及是氫的那些4-1.Ra＝COOH；n＝0；4-2.Rc＝COOH；Re＝CH3；n＝0；4-3.Re＝COOH；n＝0；4-4.Rf＝COOH；n＝0；4-5.Ra＝CH2COOH；n＝0；4-6.Rb＝CH2COOH；n＝0；4-7.Rd＝CH2COOH；n＝0；4-8.Ra＝CH2CH2COOH；n＝0；4-9.Rb＝CH2CH2COOH；n＝0；4-10. Rc＝CH2CH2COOH；n＝0；4-11. Ra＝Tet；n＝0；4-12. Rb＝Tet；n＝0；4-13. Rc＝Tet；n＝0；4-14. Ra＝CH2Tet；n＝0；4-15. Rc＝CH2Tet；n＝0；4-16. Ra＝CH2CH2Tet；n＝0；4-17. Rb＝CH2CH2Tet；Rf＝Cl；n＝0；4-18. Rb＝SO2NHCOCH3；n＝0；4-19. Rc＝SO2NHCOCH3；n＝O；4-20. Ra＝CH2SO2NHCOCH3；n＝0；4-21. Ra＝COOH；Rc＝CH3；n＝0；4-22. Rb＝COOH；Rc＝CH2CH3；n＝0；4-23. Ra＝CH3；Rc＝COOH；n＝0；4-24. Ra＝CH2COOH；Rc＝CH2CH3；n＝0；4-25. Rb＝CH2COOH；Rc＝CH3；Rf＝MeO；n＝0；4-26. Rb＝CH3；Rc＝CH2COOH；n＝0；4-27. Ra＝CH2CH2COOH；Rc＝CH3；n＝0；4-28. Rb＝CH2CH2COOH；Rc＝CH3；n＝0；4-29. Ra＝CH2CH3；Rc＝CH2CH2COOH；n＝0；4-30. Ra＝Tet；Rc＝CH3；n＝0；4-31. Rb＝Tet；Rc＝CH2Ph；n＝0；4-32. Ra＝CH3；Rb＝CH3；Rc＝Tet；n＝0；4-33. Ra＝CH2Tet；Rc＝Ph；n＝0；4-34. Rb＝CH2Tet；Rc＝CH3；n＝0；4-35.Ra＝CH2CH2Ph；Rb＝CH3；Rc＝CH2Tet；Rh＝CH3；
n＝0；4-36.Rb＝CH2CH2Tet；Rc＝CH3；n＝0；4-37.Ra＝CH3；Rc＝CH2CH2Tet；n＝0；4-38.Ra＝SO2NHCOCH3；Rc＝CH3；Rd＝Cl；n＝0；4-39.Rb＝CH3；Rc＝SO2NHCOCH3；n＝0；4-40.Ra＝CH2SO2NHCOCH3；Rc＝CH3；n＝0；4-41.Ra＝COOH；Rc＝(4-F)Ph；n＝0；4-42.Rb＝COOH；Rc＝(3-MeO)Ph；n＝O；4-43.Rb＝CH2COOH；Rc＝Ph；n＝0；4-44.Ra＝CH2CH2COOH；Rc＝(4-MeO)Ph；n＝0；4-45.Ra＝Ph；Rc＝CH2CH2COOH；n＝0；4-46.Ra＝Tet；Rc＝Ph；n＝0；4-47.Ra＝CH2Tet；Rc＝(3-F)Ph；n＝0；4-48.Rb＝CH2CH2CH3；Rc＝CH2Tet；n＝0；4-49.Ra＝CH2CH2Tet；Rc＝(3-NO2)Ph；n＝0；4-50.Rb＝SO2NHCOPh；Rc＝Ph；n＝0；4-51.Rb＝CH2SO2NHCOPh；Rc＝(4-NH2)Ph；n＝0；4-52.Ra＝Ph；Rc＝CH2SO2NHCOPh；n＝0；4-53.Ra＝COOH；Rc＝Ph；Ri＝CH2-(4-F)Ph；n＝0；4-54.Rb＝COOH；Rc＝(4-Cl)Ph；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-55.Ra＝Ph；Rb＝CH3；Rc＝COOH；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-56.Ra＝CH2COOH；Rc＝Ph；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-57.Rb＝CH2COOH；Rc＝Ph；Ri＝CH2-(4-NH2)Ph；n＝0；4-58.Rb＝(3-F)Ph；Rc＝CH2COOH；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-59.Ra＝CH2CH2COOH；Rc＝Ph；Ri＝CH2-(4-MeO)Ph；n＝0；4-60.Rb＝CH2CH2COOH；Rc＝(3-CH3CO)Ph；Ri＝CH2Ph；
n＝0；4-61.Ra＝Tet；Rc＝Ph；Ri＝CH2-(4-Cl)Ph；n＝0；4-62.Rb＝Tet；Rc＝Ph；Ri＝CH2Ph；Re＝F；n＝0；4-63.Ra＝Ph；Rc＝Tet；Ri＝CH2-(3，4-DiMeO)Ph；n＝0；4-64.Ra＝CH2Tet；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-65.Ra＝CH2CH2Tet；Rc＝Ph；Ri＝CH2-(4-F)Ph；n＝0；4-66.Ra＝Ph；Rc＝CH2CH2Tet；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-67.Ra＝SO2NHCOPh；Rc＝(3-NO2)Ph；Rh＝NO2；
Ri＝CH2Ph；n＝0；4-68.Rb＝CH2SO2NHCOPh；Rc＝Ph；Ri＝CH2-(4-Cl)Ph；n＝0；4-69.Ra＝COOH；Rb＝(3-F)Ph；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-70.Rb＝COOH；Rc＝Ph；Ri＝CH2-(4-NO2)Ph；n＝0；4-71.Ra＝CH3；Rb＝Ph；Rc＝COOH；Ri＝CH2-(3-F)Ph；n＝0；4-72.Ra＝CH2COOH；Rb＝(4-CH3CONH)Ph；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-73.Ra＝(3-F)Ph；Rb＝CH2COOH；Ri＝CH2-(4-F)Ph；n＝0；4-74.Ra＝CH2Ph；Rb＝CH2COOH；Ri＝CH2-(3，4-DiMeO)Ph；
n＝0；4-75.Ra＝CH2CH2COOH；Rb＝Ph；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-76.Ra＝(4-MeO)Ph；Rb＝CH2CH2COOH；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-77.Ra＝Tet；Rb＝Ph；Ri＝CH-(4-F)Ph；n＝0；4-78.Ra＝CH3；Rb＝Tet；Ri＝CH2-(3-MeO)Ph；n＝0；4-79.Ra＝(4-F)Ph；Rb＝Tet；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-80.Ra＝CH2Tet；Rb＝(4-MeO)Ph；Ri＝CH2-(4-F)Ph；n＝0；4-81.Ra＝CH2CH2Tet；Rb＝Ph；Ri＝CH2-(3-MeO)Ph；n＝0；4-82.Rb＝CH2CH2Tet；Rc＝(4-F)Ph；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-83.Ra＝SO2NHCOPh；Rb＝Ph；Ri＝CH2-(2-F)Ph；n＝0；4-84.Rb＝CH2SO2NHCOPh；Rc＝(3-Cl)Ph；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-85.Ra＝COOH；Rb＝(3-F)Ph；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-86.Ra＝Ph；Rb＝COOH；Ri＝CH2-(4-MeO)Ph；n＝0；4-87.Ra＝CH3；Rb＝COOH；Rc＝CH2CH2CH3；
Ri＝CH2-(3-F)Ph；n4-88.Ra＝CH2COOH；Rb＝(2-Cl)Ph；Ri＝CH2-(4-Cl)Ph；n＝0；4-89.Ra＝(4-MeO)Ph；Rb＝CH2COOH；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-90.Ra＝Ph；Rb＝CH2COOH；Rc＝CH2；
Ri＝CH2-(3-NH2)Ph；n＝0；4-91.Ra＝CH2CH2COOH；Rb＝(3，4-DiMeO)Ph；Rf＝NH2；
Ri＝CH2Ph；n＝0；4-92.Ra＝CH2CH3；Rb＝CH2CH2COOH；Ri＝CH2-(4-F)Ph；
n＝0；4-93.Ra＝Tet；Rb＝(4-NO2)Ph；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-94.Ra＝Ph；Rb＝Tet；Ri＝CH2-(4-MeO)Ph；n＝0；4-95.Ra＝Tet；Rb＝(3-Cl)Ph；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-96.Ra＝CH2Tet；Rb＝Ph；Ri＝CH2-(4-F)Ph；n＝0；4-97.Ra＝CH2CH2Tet；Rb＝Ph；Ri＝CH2-(3-F)Ph；n＝0；4-98.Rb＝CH2CH2Tet；Rc＝(4-F)Ph；Ri＝CH2-(4-F)Ph；n＝0；4-99.Ra＝SO2NHCOPh；Rb＝Ph；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-100. Rb＝CH2SO2NHCOPh；Rc＝Ph；Ri＝CH2-(3，4-DiMeO)Ph；
n＝0；4-101. Ra＝COOH；Rb＝CH3；Ri＝CH2-(3，4-DiMeO)Ph；n＝0；4-102. Rb＝COOH；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-103. Ra＝CH2COOH；Rb＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-104. Rb＝CH2COOH；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-105. Ra＝CH3；Rb＝CH2COOH；Rc＝CH3；
Ri＝CH2-(3，4-DiMeO)Ph；n＝0；4-106. Ra＝CH2CH2COOH；Rb＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-107. Rb＝CH2CH2COOH；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-108. Ra＝Tet；Rb＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-109. Ra＝CH3；Rb＝Tet；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-110. Ra＝CH3；Rc＝Tet；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-111. Ra＝CH2Tet；Rb＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-112. Ra＝CH2CH2TeT；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-113. Rb＝CH2CH2Tet；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-114. Ra＝SO2NHCOCH3；Rb＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-115. Ra＝CH3；Rb＝CH2SO2NHCOCH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-116. Ra＝COOH；Rb＝CH3；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-117. Ra＝CH3；Rb＝COOH；Rc＝CH3；
Ri＝CH2-(3，4-DiMeO)Ph；n＝0；4-118. Ra＝CH3；Rb＝CH3；Rc＝COOH；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-119. Ra＝CH2COOH；Rb＝CH3；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-120. Ra＝CH3；Rb＝CH2COOH；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-121. Ra＝CH3；Rb＝CH3；Rc＝CH2COOH；
Ri＝CH2-(3，4-DiMeO)Ph；n＝0；4-122. Ra＝CH2CH2COOH；Rb＝CH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2Ph；n＝0； 4-123. Ra＝CH3；Rb＝CH2CH2COOH；Rc＝CH3；
Ri＝CH2Ph；n＝0； 4-124. Ra＝Tet；Rb＝CH3；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-125. Ra＝CH3；Rb＝Tet；Rc＝CH3；
Ri＝CH2-(3，4-DiMeO)Ph；n＝0；4-126. Ra＝CH3；Rb＝CH3；Rc＝Tet；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-127. Ra＝CH2Tet；Rb＝CH3；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-128. Ra＝CH2CH2Tet；Rb＝CH3；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-129. Ra＝CH3；Rb＝CH2CH2Tet；Rc＝CH3；
Ri＝CH2-(3，4-DiMO)Ph；n＝0；4-130. Ra＝SO2NHCOCH3；Rb＝CH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2Ph；n＝0；4-131. Ra＝CH3；Rb＝CH2SO2NHCOCH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2Ph；n＝0；4-132. Ra＝COOH；Rb＝CH3；Rc＝CH3；Ri＝(3，4-DiMeO)Ph；n＝04-133 Ra＝CH3；Rb＝COOH；Rc＝CH3；Ri＝Ph；n＝0；4-134. Ra＝CH3；Rb＝CH3；Rc＝COOH；Ri＝Ph；n＝0；4-135. Ra＝CH2COOH；Rb＝CH3；Rc＝CH3；Ri＝Ph；n＝0；4-137. Ra＝CH3；Rb＝CH3；Rc＝CH2COOH；Ri＝Ph；n＝0；4-138. Ra＝CH2CH2COOH；Rb＝CH3；Rc＝CH3；Ri＝Ph；n＝0；4-140. Ra＝Tet；Rb＝CH3；Rc＝CH3；Ri＝Ph；n＝0；4-141. Ra＝CH2CH3；Rb＝Tet；Rc＝CH3；Ri＝Ph；n＝0；4-142. Ra＝CH3；Rb＝CH3；Rc＝Tet；Ri＝Ph；n＝0；4-143. Ra＝CH2Tet；Rb＝CH3；Rc＝CH3；Ri＝Ph；n＝0；4-144. Ra＝CH2CH2Tet；Rb＝CH3；Rc＝CH3；
Ri＝(3，4-DiMeO)Ph；n＝0；4-145. Ra＝CH3；Rb＝CH2CH2Tet；Rc＝CH3；Ri＝Ph；n＝0；4-146. Ra＝SO2NHCOCH3；Rb＝CH3；Rc＝CH3；
Ri＝(3，4-DiMeO)Ph；n＝0；4-147. Ra＝CH2CH3；Rb＝CH2SO2NHCOCH3；Rc＝CH3；
Ri＝Ph；n＝0；4-148. Ra＝COOH；Rb＝CH3；Rc＝CH3；Ri＝CH2CH2CH3；n＝0；4-149. Ra＝CH2CH3；Rb＝COOH；Rc＝CH3；
Ri＝CH2CH2CH2Ph；n＝0；4-150. Ra＝CH3；Rb＝COOH；Rc＝CH3；
Ri＝CH2CH2CH2CH3；n＝0；4-151. Ra＝CH2COOH；Rb＝CH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2CH2CH2CH3；n＝0；4-152. Ra＝CH3；Rb＝CH2COOH；Rc＝CH2CH3；
Ri＝CH2CH2CH3；n＝0；4-153. Ra＝CH2CH3；Rb＝CH3；Rc＝CH2COOH；
Ri＝CH2CH2CH3；n＝0；4-154. Ra＝CH2CH2COOH；Rb＝CH2CH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2CH2CH3；n＝0；4-155. Ra＝CH3；Rb＝CH2CH2COOH；Rc＝CH3；
Ri＝CH2CH2CH3；n＝0；4-156. Ra＝Tet；Rb＝CH3；Rc＝CH2-(3-Meo)Ph；
Ri＝CH2CH2CH3；n＝0；4-157. Ra＝CH3；Rb＝TeT；Rc＝CH3；Ri＝CH2CH2CH2Ph；n＝0；4-158. Ra＝CH2Ph；Rb＝Tet；Rc＝CH3；Ri＝CH2CH2CH3；n＝0；4-159. Ra＝CH2Tet；Rb＝CH2CH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2CH2CH2Ph；n＝0；4-160. Ra＝CH2CH2Tet；Rb＝CH3；Rc＝CH2CH3；
Ri＝CH2CH2CH3；n＝0；4-161. Ra＝CH3；Rb＝CH2CH2Tet；Rc＝CH2Ph；
Ri＝CH2CH2CH3；n＝0；4-162. Ra＝SO2NHCOCH3；Rb＝CH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2CH2-(4-Cl)Ph；n＝0；4-163. Ra＝CH2Ph；Rb＝CH2SO2NHCOCH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2CH2CH3；n＝0；4-164. Ra＝COOH；Rb＝CH3；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝1；4-165. Ra＝CH3；Rb＝COOH；Ri＝CH2Ph；n＝1；4-166. Ra＝CH2CH3；Rb＝COOH；Ri＝CH2CH3；n＝1；4-167. Ra＝CH2COOH；Rb＝CH2CH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2Ph；n＝1；4-168. Rb＝CH2COOH；Rc＝CH3；Ri＝CH2CH2CH3；n＝1；4-169. Ra＝CH3；Rb＝CH2COOH；Rc＝CH3；
Ri＝CH2CH2Ph；n＝1；4-170. Ra＝CH2CH2COOH；Rb＝CH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2Ph；n＝1；4-171. Ra＝CH3；Rb＝CH2CH2COOH；Rc＝CH3；
Ri＝CH2CH2CH3；n＝1；4-172. Ra＝Tet；Rb＝CH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2CH2-(4-F)Ph；n＝1；4-173. Ra＝CH3；Rb＝Tet；Rc＝CH3；
Ri＝CH2-(3，4-DiMeO)Ph；n＝1；4-174. Ra＝CH3；Rb＝CH3；Rc＝Tet；
Ri＝CH2CH2CH3；n＝1；4-175. Ra＝CH2Tet；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝1；4-176. Rb＝CH2Tet；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝1；4-177. Ra＝CH2Tet；Ri＝CH2Ph；n＝1；4-178. Ra＝CH2CH2Tet；Rb＝CH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2CH2CH3；n＝1；4-179. Rb＝CH2CH2Tet；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝1；4-180. Ra＝SO2NHCOCH3；Rb＝CH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2-(3-MeO)Ph；n＝1；4-181. Rb＝CH2SO2NHCOCH3；Rc＝CH3；Ri＝CH2CH3；n＝1；4-182. Ra＝COOH；Rb＝CH3；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝2；4-183. Ra＝CH3；Rb＝COOH；Ri＝CH2Ph；n＝2；4-184. Ra＝CH2CH3；Rc＝COOH；R1＝CH2CH3；n＝2；4-185. Ra＝CH2COOH；Rb＝CH2CH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2Ph；n＝2；4-186. Rb＝CH2COOH；Rc＝CH3；Ri＝CH2CH2CH3；n＝2；4-187. Ra＝CH3；Rb＝CH2COOH；Rc＝CH3；
Ri＝CH2CH2Ph；n＝2；4-188. Ra＝CH2CH2COOH；Rb＝CH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2Ph；n＝2；4-189. Ra＝CH3；Rb＝CH2CH2COOH；Rc＝CH3；
Ri＝CH2CH2CH3；n＝2；4-190. Ra＝Tet；Rb＝CH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2CH2-(4-F)Ph；n＝2；4-191. Ra＝CH3；Rb＝Tet；Rc＝CH3；
Ri＝CH2-(3，4-DiMeO)Ph；n＝2；4-192. Ra＝CH3；Rb＝CH3；Rc＝Tet；
Ri＝CH2CH2CH3；n＝2； 4-193. Ra＝CH2Tet；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝2；4-194. Rb＝CH2Tet；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝2；4-195. Ra＝CH2Tet；Ri＝CH2Ph；n＝2；4-196. Ra＝CH2CH2Tet；Rb＝CH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2CH2CH3；n＝2；4-197. Rb＝CH2CH2Tet；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝2；4-198. Ra＝SO2NHCOCH3；Rb＝CH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2-(3-MeO)Ph；n＝2；4-199. Rb＝CH2SO2NHCOCH3；Rc＝CH3；Ri＝CH2CH3；n＝2.
其中，優(yōu)選的化合物序號(hào)為4-5，4-15，4-35，4-56，4-57，4-64，4-68，4-73，4-89，4-103，4-104，4-120，4-135，4-136，4-143，4-152，4-168和4-193，以及最優(yōu)選No.4-56，4-57，4-64，4-103，4-135和4-143。
上面使用了下述縮寫(xiě)
iBu 異丁基；
Bz芐基；
Et乙基；
Me甲基；
Ph苯基；
Pr丙基；
Tet 四唑基。
通常，本發(fā)明優(yōu)選的化合物是下列實(shí)施例的那些化合物5，7，9，14，15，17，19，21，23，25，29，31，33，37，42，46，52，61，72，83，84，86，87，97，102，103，104，106，111，114，116，118，120，130，132，134，136，137，141，143，145，149，152，157，161，163，165，167，170，172，174，176，178，180，182，184，190，200，202，204，212，214，217，218，221，222，228，229，233和235，而最優(yōu)選的化合物是下列實(shí)施例的那些化合物5，7，9，14，17，19，21，25，83，84，86，87，97，103，116，118，132，136，137，141，149，152，161，165，180，190，200，204，212，218和233。
其他優(yōu)選的化合物是(9-芐基-1-異丙基-4-甲基咔唑-2-基)乙酸；(9-芐基-1-甲硫基-4-三氟甲基咔唑-2-基)乙酸；(9-芐基-4-甲硫基咔唑-3-基)乙酸；(9-芐基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸；(9-芐基-3-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸；(9-芐基-4-甲基-1-甲氧基咔唑-2-基)乙酸；(9-芐基-1-甲基-4-甲硫基咔唑-3-基)乙酸；(9-芐基-1-甲基-4-甲硫基咔唑-3-基)乙酸；(8-氮雜-9-芐基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸；和其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。
本發(fā)明化合物可用本技術(shù)領(lǐng)域人員熟知的制備此類(lèi)化合物的多種方法制備。例如，可用如下列出的反應(yīng)路線A至K來(lái)制備。
反應(yīng)路線A
其中R3表示氫原子，Y3表示羧甲基的式(I)化合物，即式(XIII)化合物可按下述反應(yīng)路線來(lái)制備
在此路線中，原料，式(XI)化合物可按伯氏化學(xué)(Chem.Ber.)，95，2205(1962)中所述下述步驟制備。
上式中，R1，R2，R3，Y1，Y2和Y4如上所定義。步驟A1
在此步驟中，式(XII)羧酸化合物通過(guò)式(XI)氰基化合物水解來(lái)制備。
本反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑存在下，優(yōu)選在含水溶劑存在下完成。對(duì)所用溶劑性質(zhì)沒(méi)有特別限制，但須對(duì)反應(yīng)或所用反應(yīng)物無(wú)不良影響，且能溶解反應(yīng)物，至少部分溶解。適合的溶劑的實(shí)例包括醚，例如乙醚，四氫呋喃，二噁烷或二甲氧基乙烷；醇，如甲醇或乙醇；以及醇和水的混合物。其中，我們優(yōu)選醇或醇和水的混合物。
類(lèi)似地在此對(duì)所用堿的性質(zhì)沒(méi)有特別的限制，在常規(guī)的水解反應(yīng)中通常使用的任何堿同樣可用于此。適合的堿的實(shí)例包括堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰；堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰，氫氧化鈉或氫氧化鉀；和堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋇。其中，我們優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀。
與堿的反應(yīng)能在寬溫度范圍進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明不是關(guān)鍵。優(yōu)選的反應(yīng)溫度應(yīng)取決于這些因素如溶劑的性質(zhì)，原料或所用試劑。然而，通常，我們發(fā)現(xiàn)于0℃至150℃，更優(yōu)選25℃至100℃，或于反應(yīng)介質(zhì)回流溫度下能方便地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時(shí)間范圍也可非常廣，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用的試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，只要此反應(yīng)在上面所列出的優(yōu)選條件下完成，30分至24小時(shí)期間，更優(yōu)選1至10小時(shí)通常就足夠了。
反應(yīng)完成后，能用常規(guī)的方法從反應(yīng)混合物中分離所需化合物。例如，一種適合的方法包括用水洗滌有機(jī)相；分離含有所需化合物的有機(jī)相；在干燥劑上干燥所得的溶液，干燥劑例如無(wú)水硫酸鎂；蒸餾出溶劑。如果需要，將這樣得到的所需化合物用一般方法進(jìn)一步純化，例如重結(jié)晶、再沉淀或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法。步驟A2
在本步驟中，將按步驟A1所述制備的式(XII)羧酸化合物進(jìn)行Amdt-Eistert合成，以使亞甲基連接于羧基上，且生成式(XIII)化合物，該化合物可以是本發(fā)明化合物。
在本步驟的第一個(gè)反應(yīng)中，式(XII)羧酸化合物首先轉(zhuǎn)化為它的?；u，優(yōu)選酰氯，方法是與鹵化劑反應(yīng)，優(yōu)選氯化劑，例如草酰氯、碳酰氯、磷酰氯或五氯化磷，優(yōu)選草酰氯。反應(yīng)通常且優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特別的限制，但須對(duì)反應(yīng)或所用試劑無(wú)不良影響且能溶解所述試劑，至少在某種程度上溶解。適合的溶劑的實(shí)例包括鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；醚，如乙醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；和酰胺，例如甲酰胺、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。其中，我們優(yōu)選鹵代烴(特別是二氯甲烷)或酰胺(特別是二甲基甲酰胺)。
反應(yīng)能在很寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。優(yōu)選的反應(yīng)溫度應(yīng)取決于這些因素例如溶劑的性質(zhì)，以及原料或所用試劑。然而，通常，我們發(fā)現(xiàn)于0℃至50℃，更優(yōu)選于約室溫能方便地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需時(shí)間范圍也非常廣，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上面所列出的優(yōu)選條件下完成，則30分鐘至24小時(shí)期間，更優(yōu)選1至12小時(shí)通常就足夠了。
本步驟的下一反應(yīng)中，通過(guò)與重氮甲烷反應(yīng)將按上述制備的酰鹵，優(yōu)選酰氯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的重氮甲酮。反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑存在下完成。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特別的限制，只要對(duì)反應(yīng)或所用試劑無(wú)不良影響，且能溶解該試劑，至少在某種程度上溶解。適合的溶劑的實(shí)例包括醚，如乙醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；醇，如甲醇或乙醇；酮，如丙酮或甲基乙基酮；和水。其中，我們優(yōu)選醇(特別是甲醇)或醚(特別是乙醚)。
反應(yīng)能在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。優(yōu)選的反應(yīng)溫度應(yīng)取決于這些因素，例如溶劑的性質(zhì)及所用原料或試劑。然而，通常，我們發(fā)現(xiàn)于0℃至50℃，更優(yōu)選于約室溫能方便地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需時(shí)間也可非常廣，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上面列出的優(yōu)選條件下完成，則5至30小時(shí)范圍，優(yōu)選10至24小時(shí)通常就足夠了。
在本步驟的最后反應(yīng)中，在催化劑，優(yōu)選重金屬催化劑，例如銀或氧化銀存在下，通過(guò)與水反應(yīng)將重氮甲酮轉(zhuǎn)化為所需的式(XIII)化合物。反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑存在下完成。對(duì)所用的溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特別的限制，但須對(duì)反應(yīng)或所用試劑無(wú)不良影響，且能溶解，至少在某種程度上能溶解該試劑。適合的溶劑的實(shí)例包括醚，例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；醇，例如甲醇或乙醇；酮，例如丙酮或甲乙酮；和水。其中，我們優(yōu)選醇(特別是甲醇)。
反應(yīng)能在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。優(yōu)選的反應(yīng)溫度應(yīng)取決于那些因素如溶劑的性質(zhì)，所用的原料或試劑。然而，通常，我們發(fā)現(xiàn)于10℃至150℃，更優(yōu)選反應(yīng)介質(zhì)的回流溫度下能方便地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需時(shí)間也可非常廣，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上面列出的優(yōu)選條件下完成，1至20小時(shí)期間，更優(yōu)選3至10小時(shí)通常就足夠了。
上述任何一個(gè)或全部反應(yīng)完成后，用常規(guī)方法可從反應(yīng)混合物中分離所需化合物。例如，一種適合的方法包括用水洗滌有機(jī)相；分離含所需化合物的有機(jī)相；用干燥劑如無(wú)水硫酸鎂干燥所得溶液，蒸餾出溶劑。如果需要，用常規(guī)方法可進(jìn)一步純化這樣得到的所需要的化合物，常規(guī)方法如重結(jié)晶、再沉淀或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法。
反應(yīng)路線B
式中R3優(yōu)選表示氫原子和Y3表示2-羧乙基的式(I)化合物，即式(XVIII)化合物可按下面反應(yīng)路線所示制備
反應(yīng)路線B
上式中，R1，R2，R3，Y1，Y2和Y4如上定義，R16和R17相同或不同，各表示羧基保護(hù)基。
對(duì)R16和R17表示的羧基保護(hù)基的性質(zhì)沒(méi)有特別的限制，本技術(shù)領(lǐng)域熟知的任何羧基保護(hù)基同樣可用于本發(fā)明?？捎糜诒痉磻?yīng)的這種基團(tuán)的實(shí)例包括由上面定義并例舉的涉及可由Y1表示的羧基保護(hù)基的那些保護(hù)基。步驟B1
在本涉及中，式(XIV)化合物被還原為式(XV)甲?；衔?。
該反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑存在下完成。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特別限制，但須對(duì)反應(yīng)或所用試劑無(wú)不良影響且能溶解，至少在一定程度上能溶解該試劑。優(yōu)選的溶劑是非極性的。合適溶劑的實(shí)例包括脂族烴，例如己烷；芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；醇，例如甲醇或乙醇。其中，我們優(yōu)選醇(特別是甲醇)、鹵代烴(特別是二氯甲烷)和醚(特別是四氫呋喃)。
對(duì)所用還原劑的性質(zhì)也沒(méi)有特別限制，一般用于常規(guī)反應(yīng)的任何還原劑也可用于此。合適的還原劑的實(shí)例包括硼氫化鈉、氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁、三叔丁氧基氫化鋁鋰和三甲氧基氫化鋁鋰。
反應(yīng)可在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。優(yōu)選的反應(yīng)溫度應(yīng)取決于這些因素，如溶劑的性質(zhì)，和所用原料或試劑。然而，通常，我們發(fā)現(xiàn)于-78℃至50℃，更優(yōu)選-60℃至25℃和最優(yōu)選于約室溫下反應(yīng)可順利進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間范圍也可非常寬，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)是在上面列出的優(yōu)選條件下完成，5分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選10分鐘至12小時(shí)通常就足夠了。
反應(yīng)完成后，用常規(guī)方法可從反應(yīng)混合物中分離所需化合物。例如，一種適合的方法包括適當(dāng)?shù)刂泻头磻?yīng)混合物；如有不溶物，將其濾出；加水和水不混溶的有機(jī)溶劑，例如乙酸乙酯；用水洗滌有機(jī)相；分離含所需化合物的有機(jī)相，用干燥劑干燥萃取液，干燥劑如無(wú)水硫酸鎂；餾出溶劑。如果需要，可將這樣得到的所需化合物用常規(guī)方法進(jìn)一步純化，方法如重結(jié)晶、再沉淀或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法。步驟B2
在本步驟中，用維悌希(Wittig)反應(yīng)由式(XV)化合物制備式(XVI)化合物，式(XV)化合物是按步驟B1所述的方法制得的。
將式(XV)化合物與維悌希(Wittig)試劑反應(yīng)，在此情況下于此類(lèi)反應(yīng)常規(guī)條件下優(yōu)選烷基或芳烷基二(烷基或芳基)二氧磷基乙酸酯。反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑存在下完成。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特別的限制，但須對(duì)反應(yīng)或所用試劑無(wú)不良影響，且能溶解，至少在某種程度上溶解該試劑。適合的溶劑的實(shí)例包括芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；醚如乙醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；腈，例如乙腈或異丁腈；酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三酰胺；和亞砜，例如二甲基亞砜或四氫噻吩砜。其中，我們優(yōu)選四氫呋喃。
該反應(yīng)可在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。通常，我們發(fā)現(xiàn)于0℃至80℃，更優(yōu)選于0℃至20℃能順利地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需時(shí)間范圍也很寬，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)是在上面所列出的優(yōu)選條件下完成，5分鐘至5小時(shí)，更優(yōu)選10分鐘至30分鐘通常應(yīng)足夠。
反應(yīng)完成后，用常規(guī)方法可從反應(yīng)混合物中分離所需化合物。例如，一種適合的方法包括如果有不溶物，將其濾出；加水和與水不混溶的有機(jī)溶劑，例如乙酸乙酯；用水或水溶液洗滌有機(jī)相；分離含所需化合物的有機(jī)相；用干燥劑，例如無(wú)水硫酸鎂干燥萃取液；餾出溶劑。如果需要，用常規(guī)方法將這樣得到的所需化合物進(jìn)一步純化，這種方法如重結(jié)晶、再沉淀或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法。步驟B3
在本步驟中，將按步驟B2所述制備的式(XVI)化合物中的碳-碳雙鍵還原為碳-碳單鍵，以制備式(XVII)化合物。
在此可用本類(lèi)型反應(yīng)中常用的還原方法，雖然催化還原方法是優(yōu)選的。該反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑存在下完成。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特別的限制，但須對(duì)反應(yīng)或所用試劑無(wú)不良影響，且能溶解，至少在某種程度上能溶解該試劑。適合的溶劑的實(shí)例包括芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；和醇，例如甲醇或乙醇。其中，我們優(yōu)選醇(特別是甲醇)和醚(特別是四氫呋喃)。
對(duì)所用催化劑的性質(zhì)也無(wú)特別的限制，通常用于常規(guī)反應(yīng)的任何催化劑也可用于此。適合的催化劑的實(shí)例包括鈀、鈀/碳、鉑或阮內(nèi)鎳。
該反應(yīng)可在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。優(yōu)選的反應(yīng)溫度應(yīng)取決于這些因素，如溶劑的性質(zhì)，和所用原料或試劑。然而，通常，我們發(fā)現(xiàn)于-20℃至40℃，更優(yōu)選0℃至25℃，最優(yōu)選約室溫下能順利進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需時(shí)間范圍也很寬，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上面所列出的優(yōu)選條件下完成，5分鐘至24小時(shí)，更優(yōu)選10分鐘至12小時(shí)的時(shí)間通常就足夠了。
反應(yīng)完成后，用常規(guī)方法可從反應(yīng)混合物中分離所需化合物。例如，一種合適的方法包括濾出所用催化劑，然后餾出溶劑。如果需要，用常規(guī)方法進(jìn)一步純化這樣得到的所需化合物，這些方法如重結(jié)晶、再沉淀或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法。步驟B4
在此步驟中，將式(XVII)化合物水解以除去羧基保護(hù)基R17，得到所需式(XVIII)化合物。反應(yīng)通常并優(yōu)選在堿存在下完成。
該反應(yīng)也通常并優(yōu)選在溶劑存在下完成。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特別的限制，但須對(duì)反應(yīng)或所用試劑無(wú)不良影響，且能溶解，至少在某種程度上溶解該試劑。適合的溶劑的實(shí)例包括醚，如四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；醇，如甲醇或乙醇；醇和水的混合物。其中，我們優(yōu)選醇或醇和水的混合物。
對(duì)所用堿的性質(zhì)也沒(méi)有特別的限制，通常用于此類(lèi)常規(guī)反應(yīng)中的任何堿也可用于此。適合的堿的實(shí)例包括堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰；堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰，或堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋇。其中，我們優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀。
與堿的反應(yīng)可在一寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。優(yōu)選的反應(yīng)溫度應(yīng)取決于這些因素，例如溶劑的性質(zhì)，和所用原料或試劑。然而，通常，我們發(fā)現(xiàn)于0°至150℃，更優(yōu)選10°至50℃，最優(yōu)選于約室溫能順利進(jìn)行該反應(yīng)。反應(yīng)所需時(shí)間范圍也非常寬，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上面列出的優(yōu)選條件下完成，則30分鐘至24小時(shí)，更優(yōu)選1至10小時(shí)的時(shí)間通常就足夠了。
反應(yīng)完成后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離所需化合物。例如，一種合適的方法包括適當(dāng)?shù)刂泻头磻?yīng)混合物；如果有不溶物，將其濾出；加入水和水不溶混的有機(jī)溶劑，例如乙酸乙酯；用水或適合的水溶液洗滌有機(jī)相；分離含所需化合物的有機(jī)相；用干燥劑，例如無(wú)水硫酸鎂干燥萃取液；餾出溶劑。如果需要，將這樣得到的所需產(chǎn)物用常規(guī)方法進(jìn)一步純化，這些方法如重結(jié)晶、再沉淀或多種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法。
反應(yīng)路線C
在本反應(yīng)路線中，制備式(XXIV)或(XXV)化合物。
反應(yīng)路線C
上式中，Y1，Y2，Y3和Y4定義如上， R18表示羧基保護(hù)基，例如如上定義并例舉的。步驟C1
在路易斯酸存在下，使式(XIX)化合物與乙酸酐反應(yīng)以制備式(XX)化合物。
反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑存在下完成。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)無(wú)特別的限制，但須對(duì)反應(yīng)或所用試劑無(wú)不良影響，并能溶解，至少在某種程度上溶解該試劑。優(yōu)選非極性溶劑。適合的溶劑的實(shí)例包括脂族烴，如己烷；芳烴，如苯、甲苯或二甲苯；醚，如乙醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；和醇，如甲醇或乙醇。其中，我們優(yōu)選鹵代烴(特別是二氯甲烷)和醚(特別是乙醚)。
對(duì)所用路易斯酸的性質(zhì)也無(wú)特別限制，在常規(guī)反應(yīng)中通常使用的任何路易斯酸也可用于此。適合的路易斯酸的實(shí)例包括三氟化硼、二乙醚合三氟化硼、四氯化鈦和四氯化錫。
反應(yīng)可在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。優(yōu)選的反應(yīng)溫度應(yīng)取決于這些因素，例如溶劑的性質(zhì)，和所用原料或試劑。然而，通常，我們發(fā)現(xiàn)于0℃至反應(yīng)介質(zhì)的沸騰溫度，更優(yōu)選30℃至反應(yīng)介質(zhì)沸騰溫度，反應(yīng)能順利進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間范圍很寬，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度，和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上面所列出的條件下完成，30分鐘至10小時(shí)通常就足夠了。
反應(yīng)完成后，用常規(guī)方法可從反應(yīng)混合物中分離所需化合物。例如，一種適合的方法包括適當(dāng)?shù)刂泻头磻?yīng)混合物；如果存在不溶物，將其濾出；加入水和水不混溶的有機(jī)溶劑，如乙酸乙酯；用水或適當(dāng)?shù)乃芤合礈煊袡C(jī)相；分離含所需化合物的有機(jī)相；用干燥劑，如無(wú)水硫酸鎂干燥萃取液；餾出溶劑。如果需要用常規(guī)方法進(jìn)一步純化這樣得到的所需產(chǎn)物，這些方法如重結(jié)晶、再沉淀或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法。步驟C2
在此步驟中，按步驟C1中所述制得的式(XX)化合物在狄耳斯-阿爾德反應(yīng)中與式(XXI)的丙酸酯反應(yīng)，得到式(XXII)和(XXIII)化合物的混合物。
反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑存在下完成。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)無(wú)特別限制，但須對(duì)反應(yīng)或所用試劑無(wú)不良影響，且能溶解，至少在某種程度上溶解該試劑。優(yōu)選非極性溶劑。適合的溶劑的實(shí)例包括脂族烴，例如己烷；芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；和醇，例如甲醇或乙醇。其中，我們優(yōu)選醇(特別是甲醇)，鹵代烴(特別是二氯甲烷)，醚(特別是四氫呋喃)和芳烴(特別是二甲苯)。
該反應(yīng)可在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。優(yōu)選的反應(yīng)溫度應(yīng)取決于這些因素，例如溶劑的性質(zhì)，和所用原料或試劑。然而，通常，我們發(fā)現(xiàn)于0℃至反應(yīng)介質(zhì)的沸騰溫度，更優(yōu)選30℃至反應(yīng)介質(zhì)的沸騰溫度下能順利地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需時(shí)間范圍也可非常寬，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)是在上面所列出的優(yōu)選條件下完成，30分鐘至10小時(shí)范圍通常就足夠了。
反應(yīng)完成后，用常規(guī)方法可從反應(yīng)混合物中分離所需化合物。例如，一種適合的方法包括通過(guò)蒸餾，優(yōu)選在真空下除去溶劑，以留下所需產(chǎn)物，如果需要，可將該產(chǎn)物用常規(guī)方法進(jìn)一步純化，這樣的方法如重結(jié)晶、再沉淀或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法。
在本步驟可分離式(XXII)和(XXIII)化合物的混合物或可如步驟C3和C4以混合物形式使用。步驟C3和C4
在此兩步驟中，將式(XXII)和(XXIII)化合物水解，分別得到式(XXIV)和(XXV)化合物。在此步驟涉及的反應(yīng)基本上與反應(yīng)路線B的步驟B4中所涉及的相同，并可用同一試劑和反應(yīng)條件進(jìn)行。
反應(yīng)路線D
在本路線中，將按化學(xué)藥學(xué)公報(bào)(Chem.Pharm.Bull.)29，1601(1981)所述方法制備的式(XXVI)化合物進(jìn)行水解，得到式(XXVII)化合物
在上式中，R3和R18定義如上；R19和R20相同或不同，各表示具有1至6個(gè)碳原子的烷基。這種烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、己基和異己基。其中，我們優(yōu)選那些具有1至4個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和異丁基，最優(yōu)選甲基。
在本步驟中涉及的反應(yīng)基本上與反應(yīng)路線B的步驟B4中所涉及的相同，且可用相同的試劑和反應(yīng)條件進(jìn)行。
反應(yīng)路線E
在本路線中，將式(XXVIII)化合物，即其中R3表示氫原子的式(I)化合物，轉(zhuǎn)化為式(XXIX)化合物，即其中R3表示氨基保護(hù)基，特別是烷基、芳烷基或?；氖?I)化合物
上式中，R1，R2，Y1，Y2，Y3和Y4定義如上；R3表示烷基、芳烷基或?；?如上述涉及R3所定義并例舉的)；X表示離去基團(tuán)。
該反應(yīng)涉及使式(XXVIII)化合物與適量的，例如1至4當(dāng)量(更優(yōu)選2至3當(dāng)量)式R3′-X(在此，R3′和X定義如上)化合物在溶劑中，在堿存在下或不存在下，優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。
對(duì)X表示的離去基團(tuán)的性質(zhì)沒(méi)有特別限制，只要是能作為親核殘基離去的基團(tuán)，例如現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的那些基團(tuán)。優(yōu)選的離去基團(tuán)的實(shí)例包括鹵原子，例如氯、溴和碘原子；低級(jí)烷氧基羰氧基，例如甲氧基羰氧基和乙氧基羰氧基；鹵代烷氧基羰氧基，例如氯乙酰氧基、二氯乙酰氧基、三氯乙酰氧基和三氟乙酰氧基；低級(jí)鏈烷磺酰氧基，例如甲烷磺酰氧基和乙烷磺酰氧基；低級(jí)鹵代烷磺酰氧基，例如三氟甲烷磺酰氧基和五氟乙烷磺酰氧基；和芳基磺酰氧基，例如苯磺酰氧基，對(duì)甲苯磺酰氧基和對(duì)硝基苯磺酰氧基。其中，我們優(yōu)選鹵原子、低級(jí)鹵代烷磺酰氧基和芳基磺酰氧基。
該反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑存在下完成。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特別的限制，只要對(duì)反應(yīng)或所用試劑無(wú)不良影響，并能溶解，至少在某種程度上能溶解試劑。適合的溶劑的實(shí)例包括脂族烴，例如己烷和庚烷；芳烴，例如苯、甲苯和二甲苯；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯和二氯苯；酯，如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯；醚，例如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚；腈，例如乙腈和異丁腈；和酰胺，例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰三酰胺。其中，我們優(yōu)選醚(特別是二甲氧基乙烷或四氫呋喃)和酰胺(特別是二甲基甲酰胺)。
對(duì)所用堿的性質(zhì)也沒(méi)有特別的限制，通常用于此類(lèi)型常規(guī)反應(yīng)中的任何堿也可用于此。適合的堿的實(shí)例包括堿金屬氫化物，例如氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀；堿金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或甲醇鋰；和有機(jī)金屬堿，例如丁基鋰或二異丙基酰胺化鋰。其中，我們優(yōu)選堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鋰或氫化鈉)。
該反應(yīng)可在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。優(yōu)選的反應(yīng)溫度取決于這些因素，例如溶劑的性質(zhì)，所用原料或試劑。然而，通常，我們發(fā)現(xiàn)對(duì)于烷基化或芳烷基化，于-20℃至60℃，更優(yōu)選0℃至20℃，對(duì)?；?78℃至室溫，優(yōu)選-78℃至0℃，反應(yīng)能順利進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間范圍也可非常寬，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)是在上面列出的優(yōu)選條件下完成，5分鐘至24小時(shí)，更優(yōu)選5分鐘至6小時(shí)范圍通常就足夠了。
反應(yīng)完成后，用常規(guī)方法可從反應(yīng)混合物中分離所需化合物。例如，一種適合的方法包括適當(dāng)?shù)刂泻头磻?yīng)混合物；如果有不溶物，將其濾出；加入水和水不溶混的有機(jī)溶劑，例如乙酸乙酯；用水洗滌有機(jī)相；分離含所需化合物的有機(jī)相；用干燥劑，如無(wú)水硫酸鎂干燥萃取液，蒸餾出溶劑。如果需要，將這樣得到的所需化合物用常規(guī)方法進(jìn)一步純化，這些常規(guī)方法如重結(jié)晶、再沉淀或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法。
另外，當(dāng)R3′表示?；鶗r(shí)，式R3′-X化合物可被相應(yīng)的式R3″-O-R3″(在此，R3″表示?；?的酐替代。此反應(yīng)可在堿存在或不存在下進(jìn)行，并在包括如上所述的溶劑、溫度和時(shí)間的同一條件下進(jìn)行。
反應(yīng)路線F
在此路線中，將涉及取代基γ如上定義并例舉的烷基或芳烷基引入式(XXX)化合物，得到式(XXXI)化合物
上式中，R1，R2，R3，Y1，Y2和Y4如上定義；R″表示如上涉及取代基γ定義并例舉的烷基或芳烷基，A′表示具有比式(I)化合物中相應(yīng)基團(tuán)少一個(gè)碳原子的未取代的亞烷基或氧化烯基；R18和X如上定義并例舉。反應(yīng)優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑存在下完成。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特別的限制，但須對(duì)反應(yīng)或所用試劑無(wú)不良影響，且能溶解，至少某種程度上溶解該試劑。適合的溶劑的實(shí)例包括芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；亞砜，例如二甲基亞砜或四氫噻吩砜。其中，我們優(yōu)選醚(特別是四氫呋喃或二甲氧基乙烷)和酰胺(特別是二甲基甲酰胺)。
對(duì)所用堿的性質(zhì)也沒(méi)有特別限制，一般用于此常規(guī)反應(yīng)的堿也可用于此。適合的堿的實(shí)例包括堿金屬氫化物，例如氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀；堿金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或甲醇鋰；和有機(jī)堿，例如丁基鋰或二異丙基酰胺化鋰。其中，我們優(yōu)選堿金屬氫化物(特別是氫化鋰或氫化鈉)。
該反應(yīng)可在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。優(yōu)選的反應(yīng)溫度應(yīng)取決于這些因素，如溶劑的性質(zhì)，和所用原料或試劑。然而，通常，我們發(fā)現(xiàn)于-20℃至60℃，更優(yōu)選0℃至20℃溫度下反應(yīng)能順利進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間范圍也非常寬，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)是在上面列出的優(yōu)選條件下完成，5分鐘至24小時(shí)，更優(yōu)選5分鐘至6小時(shí)范圍通常就足夠了。
反應(yīng)完成后，可用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離所需化合物。例如，適合的方法包括適當(dāng)?shù)刂泻头磻?yīng)混合物；如果存在不溶物，將其濾出；加入水和不不溶混有機(jī)溶劑，例如乙酸乙酯；用水洗滌有機(jī)相；分離含所需化合物的有機(jī)相；用干燥劑，例如無(wú)水硫酸鎂干燥萃取液；蒸餾出溶劑。如果需要，將這樣得到的所需化合物用常規(guī)方法進(jìn)一步純化，這些常規(guī)方法是重結(jié)晶、再沉淀或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法。
反應(yīng)路線G
本反應(yīng)路線制備4-位上有兩個(gè)甲硫基和5-位上有橋氧基的吲哚衍生物，該化合物是制備本發(fā)明某些化合物的有用的原料
上式中，R1，R2，R3，Y3和Y4定義如上。步驟G1
本步驟中，將式(XXXII)化合物與甲基甲基亞磺酰甲基硫醚反應(yīng)，得到式(XXXIII)化合物。
該反應(yīng)優(yōu)選在酸存在下進(jìn)行。對(duì)所用酸的性質(zhì)沒(méi)有特別限制，此類(lèi)常規(guī)反應(yīng)中一般所用的任何酸均可用于此。適合的酸的實(shí)例包括路易斯酸，例如三氟化硼、二乙醚合三氟化硼、四氯化鈦和四氯化錫；無(wú)機(jī)酸，特別是氫鹵酸(例如氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸或氫氯酸)、硝酸、碳酸、硫酸或磷酸；低級(jí)烷基磺酸，例如甲磺酸、三氟甲磺酸或乙磺酸；芳基磺酸，例如苯磺酸或?qū)妆交撬幔挥袡C(jī)羧酸，例如乙酸或苯甲酸。
該反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑存在下完成。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特別限制，但須對(duì)反應(yīng)或所用試劑無(wú)不良影響，且能溶解，至少在某種程度上能溶解該試劑。優(yōu)選的溶劑是非極性的。適合的溶劑的實(shí)例包括芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；和亞砜，例如二甲基亞砜或四氫噻吩砜。其中，我們優(yōu)選醚(特別是四氫呋喃或二甲氧基乙烷)和酰胺(特別是二甲基甲酰胺)。
該反應(yīng)可在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。優(yōu)選的反應(yīng)溫度應(yīng)取決于這些因素，例如溶劑的性質(zhì)，所用原料或試劑。然而，通常，我們發(fā)現(xiàn)于-78℃至反應(yīng)介質(zhì)回流溫度，更優(yōu)選0℃至反應(yīng)介質(zhì)回流溫度下能順利進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需時(shí)間范圍也非常寬，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)是在上面所列出的優(yōu)選條件下完成，10分鐘至24小時(shí)，更優(yōu)選30分鐘至6小時(shí)范圍通常就足夠了。
反應(yīng)完成后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離所需化合物。例如，一種適合的方法包括適當(dāng)?shù)刂泻头磻?yīng)混合物；如果存在不溶物，將其濾除；加入水和水不溶混有機(jī)溶劑，例如乙酸乙酯；用水洗滌有機(jī)相；分離含所需化合物的有機(jī)相；用干燥劑，如無(wú)水硫酸鎂干燥萃取液；蒸餾出溶劑。如果需要，可將這樣得到的所需化合物用常規(guī)方法進(jìn)一步純化，這種常規(guī)方法如重結(jié)晶、再沉淀或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法。步驟G2
在本步驟中，式(XXXIII)化合物用酸處理進(jìn)行閉環(huán)，得到式(XXXIV)化合物。
該反應(yīng)在酸存在下進(jìn)行。對(duì)所用酸的性質(zhì)無(wú)特別限制，在常規(guī)反應(yīng)中通常所用的任何酸均可用于此。適合的酸的實(shí)例包括路易斯酸，例如三氟化硼、二乙醚合三氟化硼、四氯化鈦和四氯化錫；無(wú)機(jī)酸，特別是氫鹵酸(例如氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸或氫氯酸)、硝酸、碳酸、硫酸或磷酸；低級(jí)烷基磺酸，例如甲磺酸、三氟甲磺酸或乙磺酸；芳基磺酸，例如苯磺酸或?qū)妆交撬幔缓陀袡C(jī)羧酸，例如乙酸或苯甲酸。
反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑存在下完成。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)無(wú)特別限制，但須對(duì)反應(yīng)或所用試劑無(wú)不良影響，并能溶解，至少在某種程度上能溶解該試劑。優(yōu)選非極性溶劑。適合的溶劑的實(shí)例包括芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；和亞砜，例如二甲亞砜或四氫噻吩砜。其中，我們優(yōu)選醚(特別是四氫呋喃或二甲氧基乙烷)和酰胺(特別是二甲基甲酰胺)。
該反應(yīng)能在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。優(yōu)選的反應(yīng)溫度應(yīng)取決于這些因素如溶劑的性質(zhì)和所用原料或試劑。然而，通常，我們發(fā)現(xiàn)從0℃至200℃，更優(yōu)選從約室溫至150℃下能順利進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需時(shí)間范圍也非常寬，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)是在上面所列出的優(yōu)選條件下完成，10分鐘至24小時(shí)，更優(yōu)選30分鐘至6小時(shí)范圍通常就足夠了。
反應(yīng)完成后，用常規(guī)方法可從反應(yīng)混合物中分離所需化合物。例如，一種適合的方法包括適當(dāng)?shù)刂泻头磻?yīng)混合物；如果存在不溶物，將其濾出；加入水和水不溶混有機(jī)溶劑，例如乙酸乙酯；用水洗滌有機(jī)相；分離含所需化合物的有機(jī)相；用干燥劑，例如無(wú)水硫酸鎂干燥萃取液；并餾出溶劑。如果需要，可以用常規(guī)方法進(jìn)一步純化這樣得到的所需化合物，這樣的方法包括重結(jié)晶、再沉淀或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法。
反應(yīng)路線H
用下述反應(yīng)可將含羧基的化合物轉(zhuǎn)化為含四唑基甲基的相應(yīng)化合物步驟H1
在本步驟，在惰性溶劑中將羧酸化合物與氰基化合物反應(yīng)(優(yōu)選堿金屬氰化物，例如氰化鈉或氰化鉀，或三烷基甲硅烷基氰，其中烷基部分具有1至6個(gè)碳原子，例如三甲基甲硅烷基氰)。當(dāng)使用三烷基甲硅烷基氰時(shí)，將這樣得到的鄰三烷基甲硅烷基衍生物然后用酸處理，得到所需氰基甲基化合物。
當(dāng)使用堿金屬氰化物時(shí)，每摩爾羧酸化合物優(yōu)選使用1至3當(dāng)量，更優(yōu)選1.2至2當(dāng)量。反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑存在下完成。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)無(wú)特別限制，但須對(duì)反應(yīng)或所用試劑無(wú)不良作用，并能溶解，至少在某種程度上溶解該試劑。適合的溶劑的實(shí)例包括醚，如乙醚、四氫呋喃或二噁烷；鹵代烴，特別鹵代脂族烴，如二氯甲烷或氯仿；醇，例如甲醇或乙醇；水；或水和一種或多種這些溶劑的混合物。反應(yīng)能在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。通常，我們發(fā)現(xiàn)于-10℃至80℃，更優(yōu)選0℃至30℃反應(yīng)能順利進(jìn)行。反應(yīng)所需溫度范圍也非常寬，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)是在上面列出的優(yōu)選條件下完成，1至24小時(shí)，更優(yōu)選2至16小時(shí)通常就足夠了。如果需要，加入亞硫酸氫鈉可加快此反應(yīng)。反應(yīng)完成后，可用常規(guī)方法分離產(chǎn)物，例如用水不溶混有機(jī)溶劑(例如乙酸乙酯)萃取反應(yīng)混合物并從萃取液中蒸發(fā)溶劑。如果必要，用常規(guī)方法進(jìn)一步純化所得產(chǎn)物，這些方法如重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法。
如果使用三烷基甲硅烷基氰，每摩爾羧酸化合物優(yōu)選使用1至2當(dāng)量，更優(yōu)選1.05至1.2當(dāng)量，反應(yīng)優(yōu)選在催化量的碘化鋅存在下進(jìn)行。反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑存在下完成。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)無(wú)特殊限制，但須對(duì)反應(yīng)或所用試劑無(wú)不良影響，且能溶解，至少在某種程度上溶解該試劑。適合的溶劑的實(shí)例包括醚，如乙醚、四氫呋喃或二噁烷；鹵代烴，特別是鹵代脂族烴，如二氯甲烷和氯仿。反應(yīng)能在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。通常，我們發(fā)現(xiàn)于-10℃至80℃，更優(yōu)選于10℃至40℃反應(yīng)能順利進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間范圍也非常寬，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)是在上面所列出的優(yōu)選條件下進(jìn)行，30分鐘至24小時(shí)，更優(yōu)選1至16小時(shí)范圍通常就足夠了。反應(yīng)完成后，于其鄰三烷基甲硅烷基衍生物形式的氰基化合物通過(guò)下述步驟可以得到濃縮反應(yīng)混合物，用水不溶混有機(jī)溶劑萃取濃縮液，用弱堿水溶液，例如碳酸氫鈉溶液洗滌萃取液，并蒸出溶劑。如果必要，用常規(guī)方法可進(jìn)一步純化所得產(chǎn)物，這些方法如重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法。
然后除去鄰三烷基甲硅烷基。在適合的溶劑中用催化量的酸(例如對(duì)甲苯磺酸、甲烷磺酸或氫氯酸)處理來(lái)進(jìn)行該反應(yīng)，溶劑的性質(zhì)不是關(guān)鍵，但須對(duì)反應(yīng)或所用試劑無(wú)不良影響并能溶解，至少在某種程度上能溶解該試劑。適合的溶劑的實(shí)例包括醇，例如甲醇或乙醇。反應(yīng)能在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。通常，我們發(fā)現(xiàn)于-20℃至60℃，更優(yōu)選于約室溫下反應(yīng)能順利進(jìn)行。反應(yīng)所需溫度范圍也非常寬，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)是在上面所列出的優(yōu)選條件下完成，10分鐘至5小時(shí)，更優(yōu)選30分鐘至2小時(shí)通常就足夠了。
本步驟的化合物是其中原來(lái)化合物的羧基被氰基甲基取代了的化合物，即它比原來(lái)的化合物多一個(gè)碳原子。
反應(yīng)完成后，用常規(guī)方法可從反應(yīng)混合物中分離該產(chǎn)物，例如，濃縮該反應(yīng)混合物，用水不溶混有機(jī)溶劑例如乙酸乙酯萃取濃縮物，用弱堿性水溶液例如碳酸氫鈉水溶液洗滌，蒸餾出溶劑。如果必要，用常規(guī)方法進(jìn)一步純化所得產(chǎn)物，這些方法例如重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法。步驟H2
本步驟可以代替步驟H1并制備與原羧酸化合物相同碳原子數(shù)的氰基化合物。
在本步驟的第一部分，用羧酸化合物(或其活性衍生物，例如低級(jí)烷基酯，例如甲酯、酰鹵，例如酰氯，或酸酐，可按公知的方法制備)與氨反應(yīng)將所述羧酸化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氨基甲?；衔铩?br> 反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑存在下完成。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)無(wú)特別限制，但須對(duì)反應(yīng)或所用試劑無(wú)不良影響并能溶解，至少某種程度上能溶解該試劑。適合的溶劑的實(shí)例包括醚，例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；醇，如甲醇或乙醇；酮，如丙酮或甲乙酮；和水。其中我們優(yōu)選醇(特別是甲醇)。
反應(yīng)能在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。通常，我們發(fā)現(xiàn)于10℃至50℃，優(yōu)選于約室溫下反應(yīng)能順利進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間范圍很寬，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)是在上面列出的優(yōu)選條件下進(jìn)行，1小時(shí)至10天，更優(yōu)選10小時(shí)至8天通常就足夠了。
然后將所得氨基甲酰基化合物脫水，得到氰基化合物。
使相應(yīng)的氨基甲?；衔锱c脫水劑反應(yīng)可進(jìn)行該反應(yīng)，脫水劑優(yōu)選酸酐，例如乙酐、三氟乙酐、甲磺酸酐或三氟甲磺酸酐，或亞硫酰氯。反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑存在下完成。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)無(wú)特別限制，但須對(duì)反應(yīng)或所用試劑無(wú)不良影響并能溶解，至少在某種程度上能溶解該試劑。適合的溶劑的實(shí)例包括烴，例如苯、甲苯、二甲苯和庚烷；鹵代烴，特別是鹵代脂族烴，例如二氯甲烷和氯仿；醚，例如乙醚、四氫呋喃和二噁烷；和酯，例如乙酸乙酯和乙酸丁酯。反應(yīng)在有機(jī)胺，優(yōu)選三乙胺、吡啶或N-甲基嗎啡存在下完成。
反應(yīng)能在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。通常，我們發(fā)現(xiàn)于-10℃至100℃，更優(yōu)選0℃至50℃下反應(yīng)能順利進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間范圍也非常寬，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而只要反應(yīng)是在上面列出的優(yōu)選條件下進(jìn)行，10分鐘至16小時(shí)，更優(yōu)選30分鐘至6小時(shí)通常就足夠了。
反應(yīng)完成后，通過(guò)向反應(yīng)混合物中加入弱堿水溶液(例如碳酸氫鈉水溶液)和水不溶混有機(jī)溶劑，例如乙酸乙酯，分離所得有機(jī)溶劑層并餾出溶劑能分離出該產(chǎn)物。如果必要，然后可用常規(guī)方法進(jìn)一步純化該產(chǎn)物，例如，通過(guò)重結(jié)晶，或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法。步驟H3
在此步驟中，將按步驟H1所述得到的氰基甲基化合物或按步驟H2所述得到的氰基化合物中所含的氰基轉(zhuǎn)化為四唑基制備四唑基甲基或四唑基化合物。該步驟可使用下述三種反應(yīng)中的任一種進(jìn)行。反應(yīng)(a)與堿金屬疊氮化物反應(yīng)
在鹵化銨存在下，使相應(yīng)的氰基甲基或氰基化合物與適量，例如1至5當(dāng)量，更優(yōu)選1至3當(dāng)量的堿金屬疊氮化物，例如疊氮化鋰、疊氮化鈉或疊氮化鉀，優(yōu)選疊氮化鈉反應(yīng)來(lái)進(jìn)行該反應(yīng)。反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)無(wú)特別限制，但須對(duì)反應(yīng)或所涉及的試劑無(wú)不良影響，并能溶解，至少在某種程度上能溶解該試劑。適合的溶劑的實(shí)例包括醚，如二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷；醇，如甲醇或乙醇；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；和亞砜，如二甲基亞砜。鹵化銨的量對(duì)每摩爾氰基甲基或氰基化合物優(yōu)選從0.5至2當(dāng)量，更優(yōu)選1至1.2當(dāng)量。適合的鹵化銨的實(shí)例包括氟化銨、氯化銨和溴化銨，優(yōu)選氯化銨。
反應(yīng)能在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。通常，我們發(fā)現(xiàn)于70℃至150℃，更優(yōu)選90℃至120℃反應(yīng)能順利進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間范圍也很寬，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)是在上面所列優(yōu)選條件下進(jìn)行，10小時(shí)至7天，更優(yōu)選1至5天通常就足夠了。
反應(yīng)完成后，用常規(guī)方法可從反應(yīng)混合物分離出產(chǎn)物。例如將水和水不溶混的有機(jī)溶劑，如乙酸乙酯加入反應(yīng)混合物中，并分離有機(jī)溶劑層，然后蒸出溶劑，得到產(chǎn)物。如果必要，用常規(guī)方法進(jìn)一步純化所得產(chǎn)物，例如重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法。反應(yīng)(b)與三烷基或三芳基錫疊氮化物的反應(yīng)
通過(guò)使氰基氰基化合物與適合量例如1至3當(dāng)量，更優(yōu)選1至2當(dāng)量三烷基錫疊氮化物或三芳基錫疊氮化物反應(yīng)進(jìn)行該反應(yīng)。三烷基錫疊氮化合物實(shí)例包括那些化合物，其中各烷基具有1至6個(gè)碳原子，如三甲基錫疊氮化物，三乙基錫疊氮化物或三丁基錫疊氮化物。三芳基錫疊氮化物的實(shí)例包括三苯基錫疊氮化物和三甲苯基錫疊氮化物。該反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)無(wú)特別限制，但須對(duì)反應(yīng)或所用試劑無(wú)不良影響，并能溶解，至少在某種程度上能溶解該試劑。適合的溶劑的實(shí)例包括烴，如苯、甲苯、二甲苯或庚烷；鹵代烴，如二氯甲烷或氯仿；醚，如二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷；酯，如乙酸乙酯或乙酸丁酯；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；和亞砜，如二甲基亞砜。然后將所得錫加合物用酸(優(yōu)選氫氯酸或硫酸)，堿(優(yōu)選堿金屬氫氧化合，如氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀，或堿金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)或堿金屬氟化物(優(yōu)選氟化鈉或氟化鉀)處理。反應(yīng)通常優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)無(wú)特別限制，但須對(duì)反應(yīng)或所用試劑無(wú)不良影響，并能溶解該試劑，至少在某種程度上能溶解。適合的溶劑的實(shí)例包括上述那些溶劑；醇，如甲醇或乙醇；水和含水醇。
該反應(yīng)能在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。通常，我們發(fā)現(xiàn)與錫的反應(yīng)于60℃至150℃，更優(yōu)選于80℃至120℃能順利進(jìn)行，用酸，堿或氟化物處理于約室溫下能順利進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間范圍也非常寬，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)是在上面所列出的優(yōu)選條件下進(jìn)行，8小時(shí)至7天，更優(yōu)選1至5天對(duì)與錫化合物的反應(yīng)通常就足夠了，而用酸，堿或氟化物處理通常則需30分鐘至24小時(shí)，更優(yōu)選1至6小時(shí)。
反應(yīng)完成后，用常規(guī)方法可從反應(yīng)混合物中分離該產(chǎn)物。例如，將水和水不溶混的有機(jī)溶劑，例如乙酸乙酯加入反應(yīng)混合物中，分離有機(jī)溶劑層，然后蒸出溶劑，得到該產(chǎn)物。如果必需，用常規(guī)方法將所得產(chǎn)物進(jìn)一步純化，例如重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法。反應(yīng)(c)與三烷基或三芳基錫鹵化物和堿金屬疊氮化物的反應(yīng)
用反應(yīng)(b)中所述的同一方法進(jìn)行該反應(yīng)，但是用合適量例如1至3當(dāng)量，更優(yōu)選1至2當(dāng)量的三烷基或三芳基錫鹵化物(例如三甲基錫氯化物，三乙基錫氯化物，三丁基錫氯化物或三苯基錫氯化物)和合適量例如1至3當(dāng)量，更優(yōu)選1至2當(dāng)量的堿金屬疊氮化物(優(yōu)選疊氮化鈉或疊氮化鉀)來(lái)代替三烷基或三芳基錫疊氮化物。
反應(yīng)完成后，用常規(guī)方法可從反應(yīng)混合物中分離該產(chǎn)物。例如，向反應(yīng)混合物中加入水和水不溶混的有機(jī)溶劑例如乙酸乙酯，分離有機(jī)溶劑層，然后蒸出溶劑，得到產(chǎn)物。如果必要，用常規(guī)方法進(jìn)一步純化所得產(chǎn)物，例如重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法。
反應(yīng)路線I
將含羧基烷基的化合物與堿，然后與分子氧(優(yōu)選氧氣)反應(yīng)使羧基部分α-羥基化的方法使含羧基烷基的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的α-羥基羰基化合物。
對(duì)所用堿的性質(zhì)沒(méi)有特別的限制，用于常規(guī)的α-羥基化反應(yīng)的任何一般堿均可使用。適合的堿的實(shí)例包括有機(jī)金屬堿，如丁基鋰，二異丙基酰胺化鋰，六甲基二硅疊氮化鈉和六甲基二硅疊氮化鋰(可用下述US-A-4347375中所述方法制備)。其中我們優(yōu)選六甲基二硅疊氮化鈉或六甲基二硅疊氮化鋰(特別是六甲基二硅疊氮化鋰)。
反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)無(wú)特別限制，但須對(duì)反應(yīng)或所用試劑無(wú)不良影響并能溶解，至少在某種程度上溶解該試劑。優(yōu)選的溶劑是非極性的。適合的溶劑的實(shí)例包括芳烴，如苯、甲苯、二甲苯；醚，如乙醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷。其中，我們優(yōu)選醚，特別是四氫呋喃。
反應(yīng)能在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。優(yōu)選的反應(yīng)溫度應(yīng)取決于這些因素如溶劑的性質(zhì)，和所用原料或試劑。然而，通常，我們發(fā)現(xiàn)于-20℃至100℃，更優(yōu)選約0℃至50℃，反應(yīng)能順利進(jìn)行。
反應(yīng)所需時(shí)間范圍也很寬，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)是在上面所列出的優(yōu)選條件下進(jìn)行，10分鐘至24小時(shí)，更優(yōu)選30分鐘至60小時(shí)通常就足夠了。
反應(yīng)完成后，用常規(guī)方法可從反應(yīng)混合物中分離所需化合物。例如，一種適合的方法包括加入水和水不溶混的有機(jī)溶劑，如乙酸乙酯；用水洗滌有機(jī)相；分離含所需化合物的有機(jī)相；用干燥劑例如無(wú)水硫酸鎂干燥所得溶液；餾出溶劑。如果需要，可將這樣得到的所需化合物用常規(guī)方法進(jìn)一步純化，例如重結(jié)晶、再沉淀或多種色譜技術(shù)中的一種，特別是柱色譜法。
反應(yīng)路線J
上式中，R2，R3，Y1，Y2，Y3和Y4定義如上，R51表示甲基或氫原子。步驟J
在此步驟中，用氧代磷酰氯和二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺通過(guò)Vilsmeier反應(yīng)從式(XXXV)吲哚化合物制備式(XXXVI)乙?；衔?。
反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑存在下完成。對(duì)所用溶劑性質(zhì)無(wú)特別限制，但須或者對(duì)反應(yīng)或者對(duì)所用溶劑無(wú)不良影響，并能溶解，至少在某種程度上能溶解該溶劑。合適的溶劑的實(shí)例包括脂族烴，如己烷；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；醚，如乙醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；和酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。我們優(yōu)選使用二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。我們優(yōu)選使用二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺作溶劑，特別是也用這些化合物作為反應(yīng)劑。
反應(yīng)能在寬溫度范圍進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。優(yōu)選的反應(yīng)溫度應(yīng)取決于這些因素如溶劑和原料的性質(zhì)。然而，通常，我們發(fā)現(xiàn)于-20℃至200℃，更優(yōu)選0℃至100℃，最優(yōu)選于約5℃至10℃反應(yīng)能順利進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間范圍也非常寬，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，當(dāng)反應(yīng)在上面列出的優(yōu)選條件下進(jìn)行時(shí)，5分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選10分鐘至12小時(shí)通常就足夠了。
反應(yīng)完成后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離所需化合物。例如，一種合適的方法包括適當(dāng)?shù)刂泻头磻?yīng)混合物；如果存在任何不溶物，將其濾出；加入水和水不溶混的有機(jī)溶劑，例如乙酸乙酯；用水洗滌有機(jī)相；分離含所需化合物的有機(jī)相；用干燥劑，如無(wú)水硫酸鎂干燥萃取液；減壓蒸發(fā)除去溶劑。如果需要，可將這樣得到的化合物用常規(guī)方法進(jìn)一步純化，這些方法如重結(jié)晶、再沉淀、各種色譜技術(shù)中的任一種，特別是柱色譜法。
反應(yīng)路線K
上式中，R1，R2，R3，Y1，Y2和Y3如上定義，R50表示具有1至6個(gè)碳原子的烷基，X表示離去基團(tuán)。步驟K1
在此步驟中，將式(XXXVII)化合物的甲硫基分別氧化為式(XXXVIII)或(XXXIX)化合物的亞磺?；蚧酋；?。
通常用于此類(lèi)反應(yīng)的任何氧化方法均可用于此，雖然優(yōu)選催化氧化法。
反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)無(wú)特別限制，但須或者對(duì)反應(yīng)或者對(duì)所用試劑無(wú)不良影響，并能溶解，至少在某種程度上能溶解該試劑。優(yōu)選非極性溶劑，適合的溶劑的實(shí)例包括脂族烴，如己烷；芳烴，如苯、甲苯或二甲苯；醚，如乙醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；醇，如甲醇或乙醇。我們優(yōu)選使用鹵代烴或醚作溶劑，特別是二氯甲烷或四氫呋喃。
對(duì)所用試劑的性質(zhì)也沒(méi)有特別限制，通常用于常規(guī)反應(yīng)中的任何催化劑也可用于此。適合的催化劑的實(shí)例是間氯過(guò)苯甲酸。
反應(yīng)能在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。優(yōu)選的反應(yīng)溫度應(yīng)取決于這些因素，如溶劑的性質(zhì)，所用原料或試劑。然而，通常，我們發(fā)現(xiàn)于-78℃至80℃，更優(yōu)選0℃至50℃，最優(yōu)選于約室溫反應(yīng)能順利進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間范圍也非常寬，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，當(dāng)反應(yīng)是在上面所列出的優(yōu)選條件下進(jìn)行時(shí)，5分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選約10分鐘至12小時(shí)通常足夠。
當(dāng)反應(yīng)完成后，可用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離目的化合物。例如，一種合適的方法包括適當(dāng)?shù)刂泻头磻?yīng)混合物；如果存在不溶物，將其濾出；加入水和水不溶混的有機(jī)溶劑，如乙酸乙酯；用水洗滌有機(jī)相；分離含所需化合物的有機(jī)相；用干燥劑如無(wú)水硫酸鎂干燥萃取液；減壓蒸發(fā)除去溶劑。如果需要，然后用常規(guī)方法進(jìn)一步純化目的化合物，如重結(jié)晶、再沉淀，或各種色譜技術(shù)中的任何一種，特別是柱色譜法。步驟K2
在此步驟中，按四面體通訊(Tetrahedron Letters)25卷，No.17,1753(1984)中所述，用Pummerer重排從式(XXXVIII)或(XXXIX)化合物制備式(XL)化合物。式(XXXVIII)或(XXXIX)可按上述步驟K1中所述方法制備。
在此類(lèi)反應(yīng)常規(guī)條件下，將式(XXXVIII)或(XXXIX)化合物與強(qiáng)羧酸酐反應(yīng)，此情況下優(yōu)選三鹵乙酸酐，如三氟乙酸酐。然后將反應(yīng)混合物適當(dāng)干燥，例如用無(wú)水硫酸鎂處理，然后水解。水解或者用醇，例如甲醇或乙醇，或者用酸性水溶液，例如乙酸水溶液來(lái)完成。
反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)無(wú)特別限制，但須或者對(duì)反應(yīng)或者對(duì)所用試劑無(wú)不良影響，并能溶解，至少在某種程度上能溶解該試劑。合適的溶劑的實(shí)例包括芳烴，如苯、甲苯或二甲苯；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；醚，如乙醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；腈，如乙腈或異丁腈；酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；和亞砜，如二甲基亞砜或四氫噻吩砜。其中，我們優(yōu)選鹵代烴，如二氯乙烷。
反應(yīng)可在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。通常，我們發(fā)現(xiàn)于-50℃至80℃，更優(yōu)選0℃至30℃，最優(yōu)選于約室溫反應(yīng)能順利進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間范圍也很寬，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，當(dāng)反應(yīng)在上面所列出的條件下進(jìn)行時(shí)，5分鐘至5小時(shí)，更優(yōu)選10分鐘至30分鐘通常就足夠了。
反應(yīng)完成后，用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離目的化合物。例如，一種合適的方法包括如果存在不溶物，將其濾出，加入水和水不溶混的有機(jī)溶劑，如乙酸乙酯；用水或水溶液洗滌有機(jī)相；分離含目的化合物的有機(jī)相；用干燥劑，如無(wú)水硫酸鎂干燥萃取液；餾出溶劑。如果需要，然后用常規(guī)方法進(jìn)一步純化目的化合物，如重結(jié)晶、再沉淀或多種色譜技術(shù)中的任一種，特別是柱色譜法。步驟K3
本反應(yīng)涉及使式(XL)化合物與式R50-X化合物(在此R50和X定義如上)反應(yīng)，得到式(XLI)化合物。式R50X化合物的適合量是例如1至4當(dāng)量(更優(yōu)選2至3當(dāng)量)，并優(yōu)選是在溶劑中，在堿存在或不存在下，但優(yōu)選在堿存在下。
對(duì)由X表示的離去基團(tuán)的性質(zhì)無(wú)特別限制，只要它是能作為例如現(xiàn)有技術(shù)熟知的親核殘基離去的基團(tuán)。優(yōu)選的離去基團(tuán)的實(shí)例包括鹵原子，如氯、溴和碘原子；低級(jí)烷氧基羰氧基，如甲氧基羰氧基和乙氧基羰氧基；鹵代烷基羰氧基，例如氯乙酰氧基、二氯乙酰氧基、三氯乙酰氧基和三氟乙酰氧基；鏈烷磺酰氧基，如甲磺酰氧基和乙磺酰氧基；低級(jí)鹵代鏈烷磺酰氧基，例如三氟甲磺酰氧基和五氟乙磺酰氧基；和芳基磺酰氧基，如苯基磺酰氧基，對(duì)甲苯磺酰氧基和對(duì)硝基苯磺酰氧基。其中，我們優(yōu)選鹵原子，低級(jí)鹵代鏈烷磺酰氧基和芳基磺酰氧基。
反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)無(wú)特別限制，但須或者對(duì)反應(yīng)或者對(duì)所用試劑無(wú)不良影響，并能溶解，至少在某種程度上溶解該試劑。合適的溶劑的實(shí)例包括脂族烴，如己烷和庚烷；芳烴，如苯、甲苯和二甲苯；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯和二氯苯；酯，如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和碳酸二乙酯；醚，如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧乙烷和二甘醇二甲醚；腈，如乙腈和異丁腈；和酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺。我們優(yōu)選使用醚或酰胺作溶劑，特別是二甲氧基乙烷，四氫呋喃或二甲基甲酰胺。
對(duì)所用堿的性質(zhì)無(wú)特別限制，本類(lèi)型一般反應(yīng)中所用的任何堿均可用于此。優(yōu)選的堿的實(shí)例包括有機(jī)堿，如N-甲基嗎啉、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環(huán)己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-(1-吡咯烷基)吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺和N，N-二乙基苯胺。如果需要，可用催化量的4-(N，N-二甲基氨基)吡啶，4-(1-吡咯烷基)吡啶或其他堿的混合物。為促進(jìn)該反應(yīng)，可將季銨鹽(如氯化芐基三乙銨或氯化四丁基銨)或冠醚(如二苯并-18-冠醚-6)加入此反應(yīng)系統(tǒng)。
反應(yīng)可在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。優(yōu)選的反應(yīng)溫度應(yīng)取決于這些因素，如溶劑的性質(zhì)，和所用原料或試劑。然而，通常，我們發(fā)現(xiàn)于-20℃至60℃，更優(yōu)選0℃至20℃能順利進(jìn)行任何烷基化或芳烷基化反應(yīng)。我們發(fā)現(xiàn)于-78℃至室溫，更優(yōu)選-78℃至0℃，能順利進(jìn)行任何?；磻?yīng)。
反應(yīng)所需時(shí)間范圍也很寬，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，當(dāng)反應(yīng)在上面列出的優(yōu)選條件下進(jìn)行時(shí)， 5分鐘至24小時(shí)，更優(yōu)選5分鐘至6小時(shí)通常就足夠了。
反應(yīng)完成后，可用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離目的化合物。例如，一種適合的方法包括適當(dāng)?shù)刂泻头磻?yīng)混合物；如果存在不溶物，將其濾出；加入水和水不溶混的有機(jī)溶劑，例如乙酸乙酯；用水洗滌有機(jī)相；分離含目的化合物的有機(jī)相；用干燥劑，如無(wú)水硫酸鎂干燥萃取液；餾出溶劑。如果需要，用常規(guī)方法可進(jìn)一步純化目的化合物，這些方法如重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)中的任一種，特別是柱色譜法。
另外，步驟K2和K3可作為“一鍋”反應(yīng)完成。這樣，與強(qiáng)羧酸酐反應(yīng)后，將適合的水解劑，R50-X和堿全部同時(shí)加入反應(yīng)混合物中。包括溫度和時(shí)間類(lèi)似于上述的類(lèi)似條件下完成該反應(yīng)。本發(fā)明各種化合物的制備舉例于下述非限制性實(shí)施例中。
實(shí)施例12-羥基-1，1-二甲硫基-1，2，3，4-四氫咔唑-2-基)乙酸叔丁基酯1(a)3-(吲哚-3-基)丙酸甲酯
在冰冷卻下，將36.2g粉末狀碳酸鉀加到24.8g 3-(吲哚-3-基)丙酸的500ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中，接著加入10.2ml碘代甲烷的50ml N，N-二甲基甲酰胺溶液。然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。之后，將冰水加到反應(yīng)混合物中，水層用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液然后用水洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)濃縮。將產(chǎn)生的剩余物用500g硅膠進(jìn)行柱層析，用己烷和乙酸乙酯的4∶1v/v混合物作為洗脫劑，產(chǎn)物25.8g標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。1(b) 3-(4-甲硫基-4-甲基亞磺?；?3-氧代丁烯-1-基)吲哚
在冰冷卻下，將11.2g甲基甲基亞磺酰基硫化物的四氫呋喃溶液加到13.1g氫化鈉(在礦物油中55％ w/w分散體)在100ml四氫呋喃中的懸浮液中。然后將反應(yīng)混合物加熱至室溫并攪拌2小時(shí)。在如上實(shí)施例1(a)中所得的12.2g 3-(吲哚-3-基)丙酸甲酯在50ml四氫呋喃中的溶液隨后被加到反應(yīng)混合物中，將其隨后回流2小時(shí)，然后通過(guò)加入1N鹽酸水溶液酸化。水層用乙酸乙酯萃取，產(chǎn)生的有機(jī)萃取液用水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)濃縮。這樣得到的剩余物用400g硅膠進(jìn)行柱層析，用己烷和乙酸乙酯1∶2v/v混合物作洗脫劑，產(chǎn)生16.8g標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。1(c) 1，1-二甲硫基-1，2，3，4-四氫咔唑-3-酮
將680mg對(duì)甲苯磺酸加到如實(shí)施例1(b)得到的10.6g 3-(4-甲硫基-4-甲基亞磺?；?3-氧代丁烯-1-基)吲哚在150ml四氫呋喃和40ml苯的混合物中。反應(yīng)混合物隨后被回流3小時(shí)，然后通過(guò)加入飽和的碳酸氫鈉水溶液而中和。通過(guò)減壓蒸發(fā)從產(chǎn)生的混合物中除去溶劑，將乙酸乙酯加到剩余物中。水層然后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)生的剩余物用300g硅膠進(jìn)行柱層析，用己烷和乙酸乙酯9∶1v/v混合物作洗脫劑，產(chǎn)生9.7g標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。1(d) (2-羥基-1，1-二甲硫基-1，2，3，4-四氫咔唑-2-基)乙酸叔丁基酯
在-78℃的溫度下將53ml 1.7M正丁基鋰的己烷溶液加到13.9g二異丙基胺在50ml甲苯中的溶液中。然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃，并攪拌15分鐘。然后將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，將實(shí)施例1(c)中得到的5.0g 1，1-二甲硫基-1，2，3，4-四氫咔唑-3-酮在10ml甲苯中的溶液加到該冷卻的溶液中。反應(yīng)混合物隨后攪拌30分鐘，然后加熱至室溫并攪拌2小時(shí)。之后，將飽和的氯化銨水溶液加到反應(yīng)混合物中。水層用甲苯萃取，有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)生的剩余物用250g硅膠進(jìn)行柱層析，用苯作洗脫劑，產(chǎn)生6.8g標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。
實(shí)施例2(1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯
將2.5ml冰醋酸加到3.37g如實(shí)施例1中得到的(2-羥基1，1-二甲硫基-1，2，3，4-四氫咔唑-2-基)乙酸叔丁酯在40ml二甲苯中的溶液中。反應(yīng)混合物隨后回流1小時(shí)，然后通過(guò)加入飽和碳酸氫鈉水溶液而中和。水層用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)生的剩余物用80g硅膠進(jìn)行柱層析，用苯和乙酸乙酯19∶1v/v混合物作洗脫劑，產(chǎn)生2.40g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)137-138℃，50mg 2-羥基-1-甲硫基咔唑(熔點(diǎn)138-140℃)，85mg(2-羥基-1-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑-2-基)乙酸叔丁酯(熔點(diǎn)156-157℃)和125mg 3，3a，4，5，10，10b-六氫-3a-羥基-10b-甲硫基呋喃并[2，3-a]咔唑-2-酮(以無(wú)定形固體得到)。
上面所得各化合物的核磁共振譜[(CDCl3，270MHz)，δppm]結(jié)果如下(1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯
1.46(9H，單峰)；
2.36(3H，單峰)；
4.05(2H，單峰)；
7.21(1H，兩重峰，J＝7.8Hz)；
7.24(1H，三重峰，J＝7.9Hz)；
7.42(1H，三重峰，J＝7.9Hz)；
7.49(1H，兩重峰，J＝7.9Hz)；
7.99(1H，兩重峰，J＝7.9Hz)；
8.04(1H，兩重峰，J＝7.8Hz)；
8.62(1H，寬單峰)。2-羥基-1-甲硫基咔唑
2.33(3H，單峰)；
6.77(1H，單峰)；
6.93(1H，兩重峰，J＝8.4Hz)；
7.22(1H，三重峰，J＝7.7Hz)；
7.36(1H，三重峰，J＝7.7Hz)；
7.45(1H，兩重峰，J＝7.7Hz)；
7.94(1H，兩重峰，J＝8.4Hz)；
7.96(1H，兩重峰，J＝7.7Hz)；
8.39(1H，寬單峰)。(2-羥基-1-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑-2-基)乙酸叔丁酯
1.49(9H，單峰)；
2.3-2.5(2H，多重峰)；
2.60(1H，兩重峰，J＝14.6Hz)；
2.69(1H，兩重峰，J＝14.6Hz)；
3.02(1H，ddd，J＝5.1，8.7，17.4Hz)；
3.23(1H，td，J＝5.1，17.4Hz)；
4.59(1H，單峰)；
7.1-7.2(1H，多重峰)；
7.3-7.5(2H，多重峰)；
7.66(1H，兩重峰，J＝7.9Hz)；
8.81(1H，寬單峰)。3，3a，4，5，10，10b-六氫-3a-羥基-10b-甲硫基呋喃并[2，3-a]咔唑-2-酮
2.08(3H，單峰)；
2.12(1H，ddd，J＝5.9，9.9，13.9Hz)；
2.27(1H，ddd，J＝3.3，5.9，13.9Hz)；
2.70(1H，兩重峰，J＝16.8Hz)；
2.74(1H，ddd，J＝5.9，9.9，17.2Hz)；
2.78(1H，兩重峰，J＝16.8Hz)；
3.02(1H，ddd，J＝3.3，5.9，17.2Hz)；
3.17(1H，單峰)；
7.14(1H，三重峰，J＝7.6Hz)；
7.28(1H，三重峰，J＝7.6Hz)；
7.38(1H，兩重峰，J＝7.6Hz)；
7.53(1H，兩重峰，J＝7.6Hz)
8.40(1H，寬單峰)。
實(shí)施例3(1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸
將5ml甲酸加到51mg實(shí)施例2中得到的(1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯中。反應(yīng)混合物然后被溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。隨后減壓除去甲酸，殘?jiān)靡宜嵋阴ズ图和橹亟Y(jié)晶，產(chǎn)生44mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)210-212℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.36(3H，單峰)；
4.20(2H，單峰)；
7.22(1H，兩重峰，J＝7.9Hz)；
7.2-7.3(1H，多重峰)；
7.44(1H，三重峰，J＝7.6Hz)；
7.48(1H，三重峰，J＝7.6Hz)；
8.01(1H，兩重峰，J＝7.9Hz)；
8.04(1H，兩重峰，J＝7.6Hz)；
8.63(1H，寬單峰)。
實(shí)施例4(9-芐基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯
98mg實(shí)施例2所得的(1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯在1mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液在冰冷卻下被加到13mg氫化鈉(在礦物油中55％w/w分散體)在2ml N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中。將51ml溴化芐加到反應(yīng)混合物中，然后攪拌1小時(shí)。之后，將飽和氯化銨水溶液加到反應(yīng)混合物中。水層用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用水洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)生的剩余物用4g硅膠進(jìn)行柱層析，用己烷和苯1∶2v/v混合物作洗脫劑，產(chǎn)物120mg標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.43(9H，單峰)；
1.98(3H，單峰)；
4.09(2H，單峰)；
6.35(2H，單峰)；
7.03(2H，兩重峰，J＝6.5Hz)；
7.1-7.5(7H，多重峰)；
8.08(2H，兩重峰，J＝7.9Hz)。
實(shí)施例5(9-芐基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例3的方法并用相關(guān)的原料比，但用實(shí)施例4得到的(9-芐基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯作原料，以定量得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)182-183℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.95(3H，單峰)；
4.22(2H，單峰)；
6.34(2H，單峰)；
7.03(2H，兩重峰，J＝7.7Hz)；
7.1-7.5(7H，多重峰)；
8.0-8.2(2H，多重峰)。
實(shí)施例6[9-(4-氯芐基)-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯
按類(lèi)似于實(shí)施例4所述的方法并用相關(guān)比例的原料，但用4-氯芐基氯作為原料，以96％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例7[9-(4-氯芐基)-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸
按實(shí)施例3所述的方法并用相關(guān)比例的原料，但用實(shí)施例6得到的[9-(4-氯芐基)-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯作原料，以定量得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)176-178℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.01(3H，單峰)；
4.23(2H，單峰)；
6.30(2H，單峰)；
6.96(2H，兩重峰，J＝8.4Hz)；
7.1-7.4(5H，多重峰)；
7.43(1H，三重峰，J＝7.6Hz)；
8.0-8.2(2H，多重峰)。
實(shí)施例8[9-(4-氟芐基)-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯
按實(shí)施例4中所述的類(lèi)似的方法并用相關(guān)比例的原料，但用4-氟芐基溴作原料，以98％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例9[9-(4-氟芐基)-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例3所述的方法并用相關(guān)比例的原料，但用實(shí)施例8中得到的[9-(4-氟芐基)-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯作原料，以定量得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)156-157℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.00(3H，單峰)；
4.22(2H，單峰)；
6.30(2H，單峰)；
6.8-7.1(4H，多重峰)；
7.2-7.4(3H，多重峰)；
7.43(1H，三重峰，J＝8.0Hz)；
8.08(1H，兩重峰，J＝7.8Hz)；
8.10(1H，兩重峰，J＝7.9Hz)。
實(shí)施例10[9-(4-硝基芐基)-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯
按類(lèi)似于實(shí)施例4所述的方法并用相關(guān)比例的原料，但用4-硝基芐基溴作原料，以94％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例11[9-(4-硝基芐基)-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例3所述的方法并用相關(guān)比例的原料，但用實(shí)施例10得到的[9-(4-硝基芐基)-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯作原料，以定量得到標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.02(3H，單峰)；
4.21(2H，單峰)；
6.41(2H，單峰)；
7.17(2H，兩重峰，J＝8.5Hz)；
7.2-7.4(5H，多重峰)；
7.44(1H，三重峰，J＝7.5Hz)；
8.0-8.2(4H，多重峰)。
實(shí)施例12(9-芐基-1-甲硫基咔唑-2-基)羥基乙酸叔丁酯
在冰冷卻下，將0.47ml 1.0M六甲基二硅氮化鋰在四氫呋喃中的溶液加到65mg如實(shí)施例4得到的(9-芐基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯在5ml四氫呋喃中的溶液中。反應(yīng)混合物在氧氣氛存在下攪拌1小時(shí)。之后，往反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液。水層用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)生的剩余物用1.5g硅膠進(jìn)行柱層析，用己烷和乙酸乙酯3∶1v/v的混合物作洗脫劑，產(chǎn)生43mg標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.34(9H，單峰)；
2.09(3H，單峰)；
3.69(1H，寬單峰)；
6.23(1H，單峰)；
6.37(2H，單峰)；
7.01(2H，兩重峰，J＝7.8Hz)；
7.1-7.5(7H，多重峰)；
8.09(1H，兩重峰，J＝7.9Hz)；
8.13(1H，兩重峰，J＝8.0Hz)。
實(shí)施例13(9-芐基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸芐基酯a) 按類(lèi)似于實(shí)施例1和2所述的方法并用相關(guān)比例的原料，但用3-(吲哚-3-基)丁酸作原料，得到(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸芐基酯，不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步。b) 在冰冷卻下，將2.42g在上面a)中得到的(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸芐基酯在40ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液加到280mg氫化鈉(在礦物油中55％w/w的分散體)在30ml N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中。隨后將1.1g溴化芐加到反應(yīng)混合物中，然后攪拌1小時(shí)。之后，將飽和氯化銨水溶液加到反應(yīng)混合物中。水層用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用水洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)濃縮。將產(chǎn)生的剩余物用80g硅膠進(jìn)行柱層析，用己烷和苯1∶2v/v的混合物作洗脫劑，產(chǎn)生2.7g標(biāo)題化合物油狀物，和195mg 2-(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)-3-苯基丙酸芐基酯，也為油狀物。
實(shí)施例14(9-芐基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酯
將50ml乙醇和50ml 2N氫氧化鈉水溶液加到1.16g如實(shí)施例13a)中所得的(9-芐基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸芐基酯中。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，之后通過(guò)加入1N鹽酸水溶液酸化，然后減壓蒸發(fā)濃縮。將乙酸乙酯加到這樣得到的剩余物中。用乙酸乙酯萃取水層，有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)生的剩余物用20g硅膠進(jìn)行柱層析，用己烷和乙酸乙酯的1∶1v/v混合物作洗脫劑，然后用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，產(chǎn)生0.9g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)219-220℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.96(3H，單峰)；
2.89(3H，單峰)；
4.15(1H，單峰)；
6.40(2H，單峰)；
7.0-7.5(9H，多重峰)；
8.19(1H，兩重峰，J＝7.9Hz)。
實(shí)施例152-(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)-3-苯基丙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例14中所述的方法并用相關(guān)比例的原料，但用實(shí)施例13所得的2-(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)-3-苯基丙酸芐基酯作原料，以93％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)186-187℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.16(3H，單峰)；
2.91(3H，單峰)；
3.11(1H，dd，J＝7.5，13.7Hz)；
3.53(1H，dd，J＝7.5，13.7Hz)；
5.18(1H，三重峰，J＝7.5Hz)；
7.1-7.6(9H，多重峰)；
8.17(1H，兩重峰，J＝7.9Hz)；
8.70(1H，寬單峰)。
實(shí)施例162-(9-芐基-1-甲硫基咔唑-2-基)-3-苯基丙酸叔丁基酯
在冰冷卻下，將826mg在實(shí)施例2中得到的(1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁基酯在5ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液被加到220mg氫化鈉(在礦物油中55％w/w的分散體)在10ml N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中。然后將855mg溴化芐加到反應(yīng)混合物中，然后溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。之后，將飽和氯化銨水溶液加到反應(yīng)混合物中。水層用乙酸乙酯萃取，有機(jī)提取液用水洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)生的剩余物用30g硅膠進(jìn)行柱層析，用己烷和苯的1∶2v/v混合物作洗脫劑，產(chǎn)生1.21g標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.30(9H，單峰)；
1.89(3H，單峰)；
2.99(1H，dd，J＝7.2，13.7Hz)；
3.41(1H，dd，J＝8.0，13.7Hz)；
5.23(1H，dd，J＝7.2，8.0Hz)；
6.31(2H，單峰)；
6.9-7.5(14H，多重峰)；
8.07(1H，兩重峰，J＝7.7Hz)；
8.13(1H，兩重峰，J＝8.2Hz)。
實(shí)施例172-(9-芐基-1-甲硫基咔唑-2-基)-3-苯基丙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例3中所述的方法并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例1 6中所得的2-(9-芐基-1-甲硫基咔唑-2-基)-3-苯基丙酸叔丁酯作原料，以99％的產(chǎn)率得到的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)154-156℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.86(3H，單峰)；
3.06(1H，dd，J＝7.5，13.7Hz)；
3.48(1H，dd，J＝7.5，13.7Hz)；
5.39(1H，三重峰，J＝7.5Hz)；
6.32(2H，單峰)；
6.9-7.0(2H，多重峰)；
7.1-7.5(12H，多重峰)；
8.09(1H，兩重峰，J＝7.8Hz)；
8.15(1H，兩重峰，J＝8.2Hz)。
實(shí)施例182-[9-(4-氯芐基)-1-甲硫基咔唑-2-基]-3-(4-氯苯基)丙酸叔丁酯
按類(lèi)似于實(shí)施例16所述的方法并用相關(guān)比例的原料，但用4-氯芐基氯作原料，以95％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例192-[9-(4-氯芐基)-1-甲硫基咔唑-2-基]-3-(4-氯苯基)丙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例3所述的方法并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例18所得的2-(9-(4-氯芐基)-1-甲硫基咔唑-2-基)-3-(4-氯苯基)丙酸叔丁酯作原料，以定量得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)104-107℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.95(3H，單峰)；
3.02(1H，dd，J＝7.5，13.8Hz)；
3.43(1H，dd，J＝7.5，13.8Hz)；
5.35(1H，三重峰，J＝7.5Hz)；
6.27(2H，單峰)；
6.8-7.5(12H，多重峰)；
8.0-8.2(2H，多重峰)。
實(shí)施例202-[9-(4-氟芐基)-1-甲硫基咔唑-2-基]-3-(4-氟苯基)丙酸叔丁酯
按類(lèi)似于實(shí)施例16所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用4-氟芐基溴作原料，以97％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例212-[9-(4-氟芐基)-1-甲硫基咔唑-2-基]-3-(4-氟苯基)丙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例3所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例20所得的2-[9-(4-氟芐基)-1-甲硫基咔唑-2-基]-3-(4-氟苯基)丙酸叔丁酯作原料，以定量得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)90-94℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.93(3H，單峰)；
3.03(1H，dd，J＝7.5，13.7Hz)；
3.44(1H，dd，J＝7.5，13.7Hz)；
5.36(1H，三重峰，J＝7.5Hz)；
6.25(2H，單峰)；
6.7-7.5(12H，多重峰)；
8.0-8.2(2H，多重峰)。
實(shí)施例222-[9-(4-硝基芐基)-1-甲硫基咔唑-2-基]-3-(4-硝基苯基)丙酸叔丁酯
按類(lèi)似于實(shí)施例16中所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用4-硝基芐基溴作原料，以92％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例232-[9-(4-硝基芐基)-1-甲硫基咔唑-2-基]-3-(4-硝基苯基)丙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例3中所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例22所得的2-[(9-(4-硝基芐基)-1-甲硫基咔唑-2-基]-3-(4-硝基苯基)丙酸叔丁酯作原料，以定量得到標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.96(3H，單峰)；
3.13(1H，dd，J＝7.5，13.7Hz)；
3.56(1H，dd，J＝7.5，13.7Hz)；
5.37(1H，三重峰，J＝7.5Hz)；
6.28(1H，兩重峰，J＝17.8Hz)；
6.47(1H，兩重峰，J＝17.8Hz)；
7.12(2H，兩重峰，J＝8.7Hz)；
7.2-7.5(6H，多重峰)；
8.0-8.2(6H，多重峰)。
實(shí)施例242-[9-芐基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]-3-苯基丙酸芐基酯
在冰冷卻下，將100mg如實(shí)施例13a)所得的(9-芐基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸芐基酯在1ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液加到23mg氫化鈉(在礦物油中55％w/w的分散體)在3mlN，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中。然后將91mg溴化芐加到反應(yīng)混合物中，然后溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。之后，將飽和氯化銨水溶液加到反應(yīng)混合物中。水層用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)物的剩余物用3g硅膠進(jìn)行柱色譜分離，用己烷和苯1∶2v/v的混合物作洗脫劑，產(chǎn)生142mg標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例252-(9-芐基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)-3-苯基丙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例14所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用實(shí)施例24中所得的2-(9-芐基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)-3-苯基丙酸芐基酯作原料，以91％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)199-200℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.85(3H，單峰)；
2.92(3H，單峰)；
3.03(1H，dd，J＝7.4，13.7Hz)；
3.46(1H，dd，J＝7.4，13.7Hz)；
5.38(1H，三重峰，J＝7.4Hz)；
6.36(2H，單峰)；
6.99(2H，兩重峰，J＝7.9Hz)；
7.1-7.5(12H，多重峰)；
8.20(1H，兩重峰，J＝7.8Hz)。
實(shí)施例261-甲基咔唑-2-羧酸
將4ml乙醇和4ml 2N氫氧化鉀水溶液加到100mg 1-甲基咔唑-2-羧酸乙酯[根據(jù)在C.J.穆迪和K.F.拉亨土拉在化學(xué)會(huì)志帕金分冊(cè)I，673(1990)中所述的方法得到的]。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后通過(guò)加入1N鹽酸水溶液酸化，然后減壓蒸發(fā)濃縮。將乙酸乙酯加到剩余物中。水層用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)生的剩余物用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，產(chǎn)生81mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)＞240℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.89(3H，單峰)；
7.24(1H，三重峰，J＝8.0Hz)；
7.45(1H，三重峰，J＝8.0Hz)；
7.52(1H，兩重峰，J＝8.0Hz)；
7.90(1H，兩重峰，J＝8.4Hz)；
7.94(1H，兩重峰，J＝8.4Hz)；
8.09(1H，兩重峰，J＝8.0Hz)；
8.89(1H，寬單峰)。
實(shí)施例271-甲基咔唑-3-羧酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用1-甲基咔唑-3-羧酸乙酯作原料，以92％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)＞240℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.61(3H，單峰)；
7.26(1H，三重峰，J＝7.8Hz)；
7.43(1H，三重峰，J＝7.8Hz)；
7.51(1H，兩重峰，J＝7.8Hz)；
7.98(1H，單峰)；
8.10(1H，兩重峰，J＝7.8Hz)；
8.71(1H，單峰)；
9.20(1H，寬單峰)。
實(shí)施例289-芐基-1-甲基咔唑-2-羧酸乙酯
在冰冷卻下，將29mg 1-甲基咔唑-2-羧酸乙酯在1ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液加到10mg氫化鈉(在礦物油中55％w/w的分散體)在2ml N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中。然后將29mg溴化芐加到反應(yīng)混合物中，然后在冰冷卻下攪拌1小時(shí)。之后，將飽和氯化銨水溶液加到反應(yīng)混合物中。水層用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)生的剩余物用1g硅膠進(jìn)行柱層析，用己烷和乙酸乙酯9∶1v/v的混合物作洗脫劑，產(chǎn)生38mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)79-80℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.40(3H，三重峰，J＝7.1Hz)；
2.80(3H，單峰)；
4.3 8(2H，四重峰，J＝7.1Hz)；
5.79(2H，單峰)；
7.07(2H，兩重峰，J＝6.5Hz)；
7.2-7.5(6H，多重峰)；
7.66(1H，兩重峰，J＝8.2Hz)；
7.99(1H，兩重峰，J＝8.2Hz)；
8.12(1H，兩重峰，J＝8.0Hz)。
實(shí)施例299-芐基-1-甲基咔唑-2-羧酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例28中所得的9-芐基-1-甲基咔唑-2-羧酸乙酯作原料，以94％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)215-216℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.85(3H，單峰)；
5.80(2H，單峰)；
7.0-7.1(2H，多重峰)；
7.2-7.4(5H，多重峰)；
7.44(1H，三重峰，J＝7.5Hz)；
7.76(1H，兩重峰，J＝8.1Hz)；
7.99(1H，兩重峰，J＝8.1Hz)；
8.12(1H，兩重峰，J＝7.5Hz)。
實(shí)施例309-芐基-1-甲基咔唑-3-羧酸乙酯
按類(lèi)似于實(shí)施例28所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用1-甲基咔唑-3-羧酸乙酯作原料，以96％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物；熔點(diǎn)118-119℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.44(3H，三重峰，J＝7.1Hz)；
2.64(3H，單峰)；
4.43(2H，四重峰，J＝7.1Hz)；
5.74(2H，單峰)；
6.9-7.0(2H，多重峰)；
7.2-7.5(6H，多重峰)；
7.87(1H，單峰)；
8.16(1H，兩重峰，J＝8.2Hz)；
8.72(1H，單峰)。
實(shí)施例319-芐基-1-甲基咔唑-3-羧酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26中所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例30中所得的9-芐基-1-甲基咔唑-3-羧酸乙酯作原料，以92％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)＞240℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.70(3H，單峰)；
5.83(2H，單峰)；
7.0-7.1(2H，多重峰)；
7.2-7.4(5H，多重峰)；
7.46(1H，三重峰，J＝7.6Hz)；
7.93(1H，單峰)；
8.18(1H，兩重峰，J＝7.6Hz)；
8.79(1H，單峰)。
實(shí)施例32(1-甲基咔唑-3-基)乙酸甲酯
在冰冷卻下，將73mg草酰氯加到92mg如實(shí)施例27中所得的1-甲基咔唑-3-羧酸在5ml二氯甲烷中的溶液中。然后將1滴N，N-二甲基甲酰胺加到反應(yīng)混合物中，隨后溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)濃縮。將10ml乙醚和重氮甲烷在乙醚中的過(guò)量溶液加到這樣得到的剩余物中，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?夜。將乙酸然后飽和碳酸氫鈉水溶液加到反應(yīng)混合物中。水層用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用水洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)生的剩余物用2g硅膠進(jìn)行柱層析，用己烷和乙酸乙酯1∶1v/v混合物作洗脫劑。隨后，將6mg氧化銀加到洗脫的剩余物在5ml甲醇中的溶液中。反應(yīng)混合物被回流5小時(shí)，濾除無(wú)機(jī)物，減壓蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)生的剩余物用2g硅膠進(jìn)行柱層析，用己烷和乙酸乙酯2∶1v/v混合物作洗脫劑，產(chǎn)生90mg標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例33(1-甲基咔唑-3-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例32所得的(1-甲基咔唑-3-基)乙酸甲酯作原料，以93％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)177-179℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.56(3H，單峰)；
3.81(2H，單峰)；
7.1-7.5(5H，多重峰)；
7.85(1H，單峰)；
7.97(1H，寬單峰)；
8.04(1H，兩重峰，J＝7.9Hz)。
實(shí)施例349-芐基-1-甲基咔唑-2-甲醛(carbaldehyde)
在-78℃將1.6ml 1.5M氫化二異丁基鋁的己烷溶液加到213mg如實(shí)施例28中所得的9-芐基-1-甲基咔唑-2-羧酸乙酯在5ml二氯甲烷中的溶液中。反應(yīng)混合物在此溫度下攪拌1小時(shí)，溫?zé)嶂潦覝?，然后在室溫再攪?小時(shí)。之后，往反應(yīng)混合物中依次加入0.1ml水，0.1ml 1N氫氧化鈉水溶液和0.3ml水。濾出沉淀的結(jié)晶，濾液然后減壓蒸發(fā)濃縮。往100mg這樣得到的剩余物中加入187mg重鉻酸吡啶鎓和分子篩4A，接著加入2ml二氯甲烷。產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用Florisil(商標(biāo))過(guò)濾，減壓蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)生的剩余物用2g硅膠進(jìn)行柱層析，用己烷和乙酸乙酯的5∶1v/v混合物作洗脫劑，產(chǎn)生94mg標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。
實(shí)施例353-(9-芐基-1-甲基咔唑-2-基)-3-丙酸乙酯
在冰冷卻下，將90mg二乙基膦乙酸乙酯加到18mg氫化鈉(在礦物油中55％w/w的分散體)在2ml四氫呋喃中的懸浮液中，并將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。然后將83mg如實(shí)施例34中得到的9-芐基-1-甲基咔唑-2-甲醛的四氫呋喃溶液加到反應(yīng)混合物中，然后攪拌15分鐘。之后，將飽和氯化銨水溶液加到反應(yīng)混合物中。水層用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓真空濃縮。產(chǎn)生的剩余物用2g硅膠進(jìn)行柱層析，用己烷和乙酸乙酯的5∶1v/v混合物作洗脫劑，產(chǎn)生97mg標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。
實(shí)施例363-(9-芐基-1-甲基咔唑-2-基)丙酸乙酯
10mg 10％w/w的Pd/C被加到89mg如實(shí)施例35所得的3-(9-芐基-1-甲基咔唑-2-基)-3-丙酸乙酯在各1ml甲醇和四氫呋喃中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下氫氣流中攪拌1小時(shí)，濾除催化劑，減壓蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)生的剩余物用2g硅膠進(jìn)行柱層析，用己烷和乙酸乙酯的5∶1v/v混合物作洗脫劑，產(chǎn)生85mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)114-115℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.24(3H，三重峰，J＝7.2Hz)；
2.57(3H，單峰)；
2.59(2H，三重峰，J＝8.2Hz)；
3.11(2H，三重峰，J＝8.2Hz)；
4.13(2H，四重峰，J＝7.2Hz)；
5.76(2H，單峰)；
7.0-7.4(8H，多重峰)；
7.37(1H，三重峰，J＝7.0Hz)；
7.91(1H，兩重峰，J＝7.9Hz)；
8.06(1H，兩重峰，J＝7.8Hz)。
實(shí)施例373-(9-芐基-1-甲基咔唑-2-基)丙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26中所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例36中所得的3-(9-芐基-1-甲基咔唑-2-基)丙酸乙酯作原料，以97％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)160-162℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.57(3H，單峰)；
2.66(2H，三重峰，J＝8.1Hz)；
3.13(2H，三重峰，J＝8.1Hz)；
5.77(2H，單峰)；
7.0-7.4(9H，多重峰)；
7.92(1H，兩重峰，J＝7.9Hz)；
8.07(1H，兩重峰，J＝7.7Hz)。
實(shí)施例38(咔唑-2-基)硫代乙酰嗎啉
96mg嗎啉和18mg硫粉被加到157mg 2-乙?；沁騕根據(jù)由S.G.P.普朗特和S.B.C.威廉姆斯，化學(xué)會(huì)志，1142(1934)所述的方法得到的]。反應(yīng)混合物在80℃攪拌5小時(shí)，然后通過(guò)加入0.5N鹽酸酸化。水層用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)生的剩余物用5g硅膠進(jìn)行柱層析，用己烷和乙酸乙酯的2∶1v/v混合物作洗脫劑，產(chǎn)生195mg標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。
實(shí)施例39(咔唑-2-基)乙酸
將1ml 4N氫氧化鉀水溶液加到100mg如實(shí)施例38中所得的(咔唑-2-基)硫代乙酰嗎啉在2ml乙醇中的溶液中。反應(yīng)混合物被回流10小時(shí)，然后通過(guò)加入1N鹽酸水溶液酸化，然后減壓蒸發(fā)濃縮。將乙酸乙酯加到剩余物中。水層用乙酸乙酯提取，有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)生的剩余物用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，產(chǎn)生68mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)150-152℃。核磁共振譜(六氘代二甲亞砜，270MHz)，δppm
3.76(2H，單峰)；
7.1-7.5(5H，多重峰)；
7.99(1H，兩重峰，J＝8.2Hz)；
8.02(1H，兩重峰，J＝9.2Hz)；
9.21(1H，寬單峰)。
實(shí)施例402-乙?；?9-芐基咔唑
按類(lèi)似于實(shí)施例28中所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用2-乙?；沁蜃髟希?5％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。
實(shí)施例41(9-芐基咔唑-2-基)乙酰嗎啉
按類(lèi)似于實(shí)施例38所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例40所得的2-乙?；?9-芐基咔唑作原料，以88％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。
實(shí)施例42(9-芐基咔唑-2-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例39所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例41中所得的(9-芐基咔唑-2-基)乙酰嗎啉作原料，以86％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)149-150℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
3.80(2H，單峰)；
5.50(2H，單峰)；
7.1-7.5(10H，多重峰)；
8.07(1H，兩重峰，J＝7.6Hz)；
8.10(1H，兩重峰，J＝6.6Hz)。
實(shí)施例43(1-甲硫基咔唑-2-基氧基)乙酸叔丁酯
將135mg粉末狀碳酸鉀加到112mg如實(shí)施例2所得的2-羥基-1-甲硫基咔唑在4ml丙酮中的溶液中。將956mg溴代乙酸叔丁酯加到反應(yīng)混合物中，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，減壓蒸發(fā)濃縮。水層用乙酸乙酯提取。有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。產(chǎn)生的剩余物用3g硅膠進(jìn)行柱層析，用己烷和乙酸乙酯9∶1v/v混合物作洗脫劑，產(chǎn)生140mg標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例44(1-甲硫基咔唑-2-基氧基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例3中所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例43中所得的(1-甲硫基咔唑-2-基氧基)乙酸叔丁酯作原料，定量得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)179-180℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.50(3H，單峰)；
4.82(2H，單峰)；
6.79(1H，兩重峰，J＝8.6Hz)
7.20(1H，三重峰，J＝7.9Hz)；
7.37(1H，三重峰，J＝7.9Hz)；
7.47(1H，兩重峰，J＝7.9Hz)；
7.92(1H，兩重峰，J＝8.6Hz)；
7.96(1H，兩重峰，J＝7.9Hz)；
8.89(1H，寬單峰)。
實(shí)施例45(9-芐基-1-甲硫基咔唑-2-基氧基)乙酸叔丁酯
按類(lèi)似實(shí)施例28所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例43中所得的(1-甲硫基咔唑-2-基氧基)乙酸叔丁酯作原料，以94％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例46(9-芐基-1-甲硫基咔唑-2-基氧基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例3所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例45所得的(9-芐基-1-甲硫基咔唑-2-基氧基)乙酸叔丁酯作原料，以定量得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)188-189℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.04(3H，單峰)；
4.85(2H，單峰)；
6.25(2H，單峰)；
6.89(1H，兩重峰，J＝8.2Hz)；
7.01(2H，兩重峰，J＝6.7Hz)；
7.1-7.5(6H，多重峰)；
8.05(1H，兩重峰，J＝7.9Hz)；
8.10(1H，兩重峰，J＝8.4Hz)。
實(shí)施例47(2-羥基-1-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑-2-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例3所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例2所得的2-羥基-1-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑-2-基)乙酸叔丁酯為原料，以98％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)156-157℃。核磁共振譜(六氘代二甲亞砜，270MHz)，δppm
2.34(1H，ddd，J＝5.2，8.3，13.5Hz)；
2.55(1H，td，J＝5.2，13.5Hz)；
2.72(2H，單峰)；
3.03(1H，ddd，J＝5.2，8.3，17.3Hz)；
3.20(1H，td，J＝5.2，17.3Hz)；
7.10(1H，三重峰，J＝7.8Hz)；
7.32(1H，三重峰，J＝7.8Hz)；
7.46(1H，兩重峰，J＝7.8Hz)；
7.62(1H，兩重峰，J＝7.8Hz)；
11.1(1H，寬單峰)。
實(shí)施例481，2，3，4-四氫咔唑-3-羧酸乙酯
1.08g苯肼和1.84g 4-氧代環(huán)己烷羧酸乙酯在25ml乙酸中的溶液被回流30分鐘然后倒入冰水中。水層用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液充分洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)生的剩余物用50g硅膠進(jìn)行柱層析，用己烷和乙酸乙酯的4∶1v/v混合物作洗脫劑，然后用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，產(chǎn)生2.28g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)95-96℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.30(3H，三重峰，J＝7.1Hz)；
1.9-2.1(1H，多重峰)；
2.2-2.4(1H，多重峰)；
2.7-3.0(4H，多重峰)；
3.08(1H，dd，J＝5.1，15.1Hz)；
4.20(2H，四重峰，J＝7.1Hz)；
7.08(1H，三重峰，J＝7.1Hz)；
7.13(1H，三重峰，J＝7.1Hz)；
7.27(1H，兩重峰，J＝7.1Hz)；
7.47(1H，兩重峰，J＝7.1Hz)；
7.72(1H，寬單峰)。
實(shí)施例491，2，3，4-四氫咔唑-3-羧酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26中所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例48中所得的1，2，3，4-四氫咔唑-3-羧酸乙酯作原料，以95％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)198-199℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.0-2.2(1H，多重峰)；
2.2-2.4(1H，多重峰)；
2.7-3.2(5H，多重峰)；
7.09(1H，三重峰，J＝6.8Hz)；
7.14(1H，三重峰，J＝6.8Hz)；
7.29(1H，兩重峰，J＝6.8Hz)；
7.48(1H，兩重峰，J＝6.8Hz)；
7.73(1H，寬單峰)。
實(shí)施例501，2，3，4-四氫咔唑-3-羧酸芐基酯
將5.53g粉狀狀碳酸鉀加到4.34g如實(shí)施例49所得的1，2，3，4-四氫咔唑-3-羧酸在100ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。將3.76g溴化芐加到反應(yīng)混合物中，然后在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，之后，混合物通過(guò)加入0.5N鹽酸水溶液中和。水層用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用水洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)生的剩余物用150g硅膠進(jìn)行柱層析，用己烷和乙酸乙酯的4∶1v/v混合物作洗脫劑，并用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，產(chǎn)生6.04g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)104-105℃。
實(shí)施例519-苯甲?；?1，2，3，4-四氫咔唑-3-羧酸芐基酯
在冰冷卻下，將291mg如實(shí)施例50中所得的1，2，3，4-四氫咔唑-3-羧酸芐基酯在2ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液加到87mg氫化鈉(在礦物油中55％w/w的分散體)在4ml N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中。將0.12ml苯甲酰氯加到反應(yīng)混合物中，然后攪拌1小時(shí)。之后，將飽和氯化銨水溶液加到反應(yīng)混合物中。水層用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用水洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)生的剩余物用10g硅膠進(jìn)行柱層析，用己烷和乙酸乙酯5∶1v/v混合物作洗脫劑，產(chǎn)生384mg標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例529-苯甲?；?1，2，3，4-四氫咔唑-3-羧酸
將20mg 10％w/w Pd/C加到100mg如實(shí)施例51中所得的9-苯甲?；?1，2，3，4-四氫咔唑-3-羧酸芐基酯在各5ml甲醇和四氫呋喃中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下在氫氣流中攪拌3小時(shí)，濾除催化劑，減壓蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)生的剩余物用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，產(chǎn)生75mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)189-190℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.9-2.0(1H，多重峰)；
2.2-2.4(1H，多重峰)；
2.8-3.2(5H，多重峰)；
7.07(2H，兩重峰，J＝3.8Hz)；
7.20(1H，td，J＝4.0，7.9Hz)；
7.4-7.8(6H，多重峰)。
實(shí)施例539-異丁酰基-1，2，3，4-四氫咔唑-3-羧酸芐基酯
按類(lèi)似于實(shí)施例51中所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用異丁酰氯作原料，以83％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例549-異丁?；?1，2，3，4-四氫咔唑-3-羧酸
按類(lèi)似于實(shí)施例52中所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例53中所得的9-異丁酰基-1，2，3，4-四氫咔唑-3-羧酸芐基酯作原料，以98％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.34(3H，兩重峰，J＝6.6Hz)；
1.36(3H，兩重峰，J＝6.6Hz)；
1.9-2.1(1H，多重峰)；
2.3-2.4(1H，多重峰)；
2.8-3.3(5H，多重峰)；
3.50(1H，septet，J＝6.6Hz)；
7.2-7.4(2H，多重峰)；
7.44(1H，dd，J＝1.8，7.2Hz)；
7.88(1H，dd，J＝2.1，6.8Hz)。
實(shí)施例559-芐基-1，2，3，4-四氫咔唑-3-羧酸乙酯
按類(lèi)似于實(shí)施例48中所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用芐基苯基肼作原料，以89％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.28(3H，三重峰，J＝7.1Hz)；
1.9-2.1(1H，多重峰)；
2.2-24(1H，多重峰)；
2.6-3.0(4H，多重峰)；
3.12(1H，dd，J＝5.3，15.3Hz)；
4.19(2H，四重峰，J＝7.1Hz)；
5.20(1H，兩重峰，J＝17.0Hz)；
5.27(1H，兩重峰，J＝17.0Hz)；
6.9-7.0(2H，多重峰)；
7.0-7.4(6H，多重峰)；
7.5-7.6(1H，多重峰)。
實(shí)施例569-芐基-1，2，3，4-四氫咔唑-3-羧酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26中所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例55中所得的9-芐基-1，2，3，4-四氫咔唑-3-羧酸乙酯作原料，以93％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)195-196℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.9-2.2(1H，多重峰)；
2.3-2.4(1H，多重峰)；
2.6-3.1(4H，多重峰)；
3.17(1H，dd，J＝5.1，10.1Hz)；
5.22(1H，兩重峰，J＝16.9Hz)；
5.29(1H，兩重峰，J＝16.9Hz)；
6.9-7.0(2H，多重峰)；
7.0-7.3(6H，多重峰)；
7.52(1H，dd，J＝3.1，5.8Hz)。
實(shí)施例574-氧代環(huán)己亞基乙酸乙酯亞乙基縮醛
按類(lèi)似于實(shí)施例35中所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用環(huán)己烷-1，4-二酮單亞乙基縮醛作原料，以87％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例584-氧代環(huán)己基乙酸乙酯亞乙基縮醛
按類(lèi)似于實(shí)施例36所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例57所得的4-氧代環(huán)己亞基乙酸乙酯亞乙基縮醛作原料，以95％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例594-氧代環(huán)己基乙酸乙酯
將50ml 1N鹽酸水溶液加到5.0g如實(shí)施例58中所得的4-氧代環(huán)己基乙酸乙酯亞乙基縮醛在50ml丙酮中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，通過(guò)加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和，然后減壓蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)生的剩余物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)生的剩余物用100g硅膠進(jìn)行柱層析，用己烷和乙酸乙酯4∶1v/v混合物作洗脫劑，產(chǎn)物3.9g標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例60(1，2，3，4-四氫咔唑-3-基)乙酸乙酯
按類(lèi)似于實(shí)施例48所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例59所得的4-氧代環(huán)己基乙酸乙酯作原料，以90％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)122-123℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.29(3H，三重峰，J＝7.1Hz)；
1.6-1.8(1H，多重峰)；
2.0-2.2(1H，多重峰)；
2.3-2.5(4H，多重峰)；
2.7-3.0(3H，多重峰)；
4.18(2H，四重峰，J＝7.1Hz)；
7.07(1H，三重峰，J＝7.0Hz)；
7.12(1H，三重峰，J＝7.0Hz)；
7.27(1H，兩重峰，J＝7.0Hz)；
7.44(1H，兩重峰，J＝7.0Hz)；
7.70(1H，寬單峰)。
實(shí)施例61(1，2，3，4-四氫咔唑-3-基)乙酸
按類(lèi)似實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例60中所得的(1，2，3，4-四氫咔唑-3-基)乙酸乙酯作原料，以95％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)209-210℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.6-1.8(1H，多重峰)；
2.0-2.3(1H，多重峰)；
2.3-3.0(7H，多重峰)；
7.01(1H，三重峰，J＝7.5Hz)；
7.07(1H，三重峰，J＝7.5Hz)；
7.29(1H，兩重峰，J＝7.5Hz)；
7.41(1H，兩重峰，J＝7.5Hz)；
8.98(1H，寬單峰)。
實(shí)施例62(9-芐基-1，2，3，4-四氫咔唑-3-基)乙酸乙酯
按類(lèi)似于實(shí)施例55和56所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例59中所得的4-氧代環(huán)己基乙酸乙酯作原料，以91％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.28(3H，三重峰，J＝7.1Hz)；
1.5-1.7(1H，多重峰)；
2.0-2.1(1H，多重峰)；
2.3-2.5(4H，多重峰)；
2.6-2.7(2H，多重峰)；
2.9-3.0(1H，多重峰)；
4.17(2H，四重峰，J＝7.1Hz)；
5.21(1H，兩重峰，J＝17.7Hz)；
5.28(1H，兩重峰，J＝17.7Hz)；
6.9-7.3(8H，多重峰)；
7.49(1H，兩重峰，J＝6.5Hz)。
實(shí)施例63(9-芐基-1，2，3，4-四氫咔唑-3-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用實(shí)施例61所得的(9-芐基-1，2，3，4-四氫咔唑-3-基)乙酸乙酯作原料，以97％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)156-158℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.6-1.8(1H，多重峰)；
2.0-2.1(1H，多重峰)；
2.3-2.8(6H，多重峰)；
3.01(1H，dd，J＝4.1，14.9Hz)；
5.20(1H，兩重峰，J＝17.9Hz)；
5.27(1H，兩重峰，J＝17.9Hz)；
6.9-7.3(8H，多重峰)；
7.50(1H，兩重峰，J＝6.3Hz)。
實(shí)施例642-(吲哚-6-基)乙酸烯丙基酯
將750mg 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽在室溫下加到450mg 2-(吲哚-6-基)乙酸[根據(jù)藥物化學(xué)通報(bào)(Chem.Pharm.Bull.)，20.，2163(1972)所述的方法合成]，0.27ml烯丙醇和480mg 4-二甲基氨基吡啶在20ml二氯甲烷中的溶液中，產(chǎn)生的混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物通過(guò)加入3％鹽酸水溶液酸化，接著用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸發(fā)除去溶劑。產(chǎn)生的剩余物用10g硅膠進(jìn)行柱層析，用己烷和乙酸乙酯4∶1v/v混合物作洗脫劑，產(chǎn)生480mg標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
8.10(1H，寬單峰)；
7.58(1H，兩重峰，J＝8.0Hz)；
7.34(1H，單峰)；
7.18(1H，多重峰)；
7.05(1H，兩重峰，J＝8.0Hz)；
6.52(1H，多重峰)；
5.80-6.00(1H，多重峰)；
5.15-5.35(2H，多重峰)；
4.55-4.65(2H，多重峰)；
3.75(2H，單峰)。
實(shí)施例652-芐基-2-(1-芐基吲哚-6-基)乙酸烯丙基酯
和2-(1-芐基吲哚-6-基)乙酸烯丙基酯
在冰冷卻下，將100mg如實(shí)施例64中所得的2-(吲哚-6-基)乙酸乙酯在1ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液加到20mg氫化鈉(在礦物油中55％的分散物)在1ml N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中，反應(yīng)混合物在此溫度下攪拌15分鐘。在冰冷卻下，將0.06ml溴化芐加到反應(yīng)混合物中，產(chǎn)生的混合物再攪拌30分鐘。反應(yīng)完成后，將水加到反應(yīng)混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸發(fā)除去溶劑。剩余物用10g硅膠，依次用5％v/v乙酸乙酯的己烷溶液，和10％乙酸乙酯的己烷溶液柱層析純化。
從第一部分(5％洗脫劑)得到44mg 2-芐基-2-(1-芐基吲哚-6-基)乙酸烯丙基酯，和
從第二部分(10％洗脫劑)得到70mg 2-(1-芐基吲哚-6-基)乙酸烯丙基酯。上面化合物各自的核磁共振譜[(CDCl3，270MHz)，δppm]結(jié)果如下2-芐基-2-(1-芐基吲哚-6-基)乙酸烯丙基酯
7.61(1H，兩重峰，J＝8.2Hz)；
7.05-7.40(13H，多重峰)；
6.54(1H，兩重峰，J＝3.0Hz)；
5.65-5.85(1H，多重峰)；
5.33(2H，單峰)；
5.05-5.20(2H，多重峰)；
4.50-4.60(2H，多重峰)；
3.99(1H，dd，J＝8.8，6.6Hz)；
3.46(1H，dd，J＝13.6，8.8Hz)；
3.09(1H，dd，J＝13.6，6.6Hz)2-(1-芐基吲哚-6-基)乙酸烯丙基酯
7.59(1H，兩重峰，J＝8.2Hz)；
7.00-7.30(8H，多重峰)；
6.51(1H，兩重峰，J＝3.4Hz)；
5.75-5.95(1H，多重峰)；
5.29(2H，單峰)；
5.10-5.30(2H，多重峰)；
4.50-4.60(2H，多重峰)；
3.71(2H，單峰)。
實(shí)施例662-芐基-2-(1-芐基吲哚-6-基)乙酸
將6mg四(三苯膦)鈀，7mg三苯膦和65mg 2-乙基己酸鈉加到104mg如實(shí)施例65所得的2-芐基-2-(1-芐基吲哚-6-基)乙酸烯丙基酯在5ml二氯甲烷中的溶液中，產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物通過(guò)加入3％鹽酸水溶液酸化，接著用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸發(fā)除去溶劑。產(chǎn)生的剩余物用5g硅膠進(jìn)行柱層析，用己烷和乙酸乙酯1∶1v/v混合物作洗脫劑，產(chǎn)生61mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)，熔點(diǎn)148-150℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
7.58(1H，兩重峰，J＝8.0Hz)；
7.00-7.30(13H，多重峰)；
6.50(1H，兩重峰，J＝8.0Hz)；
5.28(2H，單峰)；
3.93(1H，三重峰，J＝8.0Hz)；
3.42(1H，dd，J＝13.8，8.0Hz)；
3.05(1H，dd，J＝13.8，8.0Hz)。
實(shí)施例672-(1-芐基吲哚-6-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例66所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用16mg如實(shí)施例65所得的2-(1-芐基吲哚-6-基)乙酸烯丙基酯作原料，得到6mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)，熔點(diǎn)109-111℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
7.60(1H，兩重峰，J＝8.0Hz)
7.00-7.35(8H，多重峰)；
6.51(1H，兩重峰，J＝4.0Hz)；
5.30(2H，單峰)；
3.72(2H，單峰)。
實(shí)施例682-(1-苯甲?；胚?6-基)乙酸烯丙基酯
按類(lèi)似實(shí)施例65所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例64所得的2-(吲哚-6-基)乙酸烯丙基酯，和0.05ml苯甲酰氯作原料，得到65mg標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
8.41(1H，單峰)；
7.20-7.80(8H，多重峰)；
6.61(1H，兩重峰，J＝4.0Hz)；
5.80-6.00(1H，多重峰)；
5.20-5.40(2H，多重峰)；
4.55-4.70(2H，多重峰)；
3.84(2H，單峰)。
實(shí)施例692-(1-苯甲酰基吲哚-6-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例66所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例68所得的2-(1-苯甲酰基吲哚-6-基)乙酸烯丙基酯作原料，得到26mg標(biāo)題化合物，為固體物，熔點(diǎn)113-115℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
8.38(1H，單峰)；
7.20-7.80(8H，多重峰)；
6.59(1H，兩重峰，J＝4.0Hz)；
3.82(2H，單峰)。
實(shí)施例701-苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉
1.0g(6.24mmol)色胺和0.73g(0.87mmol)苯甲醛在10ml乙酸中的混合物被回流3小時(shí)。反應(yīng)完全后，蒸去溶劑，剩余物通過(guò)加入飽和碳酸氫鈉水溶液使成堿性，接著用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸發(fā)濃縮給出1.82g粗混合物。產(chǎn)生的剩余物用35g硅膠進(jìn)行柱層析，用9∶1體積的二氯甲烷和甲醇混合物作洗脫劑，產(chǎn)生1.43g(92％)標(biāo)題化合物。產(chǎn)物隨后用二氯乙烷和己烷重結(jié)晶，產(chǎn)生0.72g淺黃褐色晶體。
實(shí)施例71(1-苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-2-基)乙酸芐基酯
在冰冷卻下，將147mg(1.45mmol)三乙胺和277mg(1.21mmol)溴代乙酸芐基酯依次加到300mg(1.21mmol)如實(shí)施例70所得的1-苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉在10ml二氯甲烷中的溶液中，產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。之后，將277mg溴代乙酸芐基酯和183mg三乙胺加到反應(yīng)混合物中，產(chǎn)生的混合物放置2天。放置結(jié)束時(shí)，先加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然后再往反應(yīng)混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。產(chǎn)生的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除乙酸乙酯給出0.61g粗混合物。產(chǎn)生的剩余物用13g硅膠進(jìn)行柱層析，用9∶1體積的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，以定量產(chǎn)生0.49g標(biāo)題化合物，為黃色晶體。產(chǎn)物隨后用乙酸乙酯重結(jié)晶產(chǎn)生0.37g標(biāo)題化合物，為黃色晶體，熔點(diǎn)130.8-132.0℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.80-3.30(4H，多重峰)；
3.36(1H，兩重峰，J＝16Hz)；
3.50(1H，兩重峰，J＝16Hz)；
5.07(1H，單峰)；
5.12(1H，兩重峰，J＝16Hz)；
5.18(1H，兩重峰，J＝16Hz)；
7.05-7.57(15H，多重峰)。
實(shí)施例72(1-苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-2-基)乙酸
在氫氣流中將催化量的10％w/w Pd/C加到260.2mg(0.656mmol)如實(shí)施例71中所得的(1-苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-2-基)乙酸芐基酯在甲醇和四氫呋喃各2ml中的溶液中，氫化進(jìn)行3小時(shí)。將Pd/C催化劑從反應(yīng)混合物中濾除，減壓蒸發(fā)除去溶劑給出0.32g粗混合物。產(chǎn)生的剩余物用5g硅膠進(jìn)行柱層析，用二氯甲烷和甲醇19∶1體積的混合物作洗脫劑，產(chǎn)生0.05g標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末，熔點(diǎn)157-164℃(分解)。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
3.20-4.13(6H，多重峰)；
6.11(1H，單峰)；
7.15-7.65(10H，多重峰)；
8.07(1H，單峰)。
實(shí)施例73[9-(4-甲氧基芐基)-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯
按類(lèi)似于實(shí)施例4所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用4-甲氧基芐基溴作原料，以98％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例74[9-(4-甲氧基芐基)-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例3所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例73中所得的[9-(4-甲氧基芐基)-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯作原料，以定量得到標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.01(3H，單峰)；
3.71(3H，單峰)；
4.22(2H，單峰)；
6.28(2H，單峰)；
6.75(2H，兩重峰，J＝8.7Hz)；
6.96(2H，兩重峰，J＝8.7Hz)；
7.2-7.5(4H，多重峰)；
8.07(1H，兩重峰，J＝7.6Hz)；
8.09(1H，兩重峰，J＝7.9Hz)。
實(shí)施例759-芐基-1-甲硫基咔唑-2-乙酰胺
將過(guò)量重氮甲烷的乙醚溶液加到按實(shí)施例5所得的150mg 9-芐基-1-甲硫基咔唑-2-乙酸在3ml乙醚中的溶液中。產(chǎn)生的反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后加入冰乙酸。隨后將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)濃縮。將10ml飽和的溶于甲醇的氨加到產(chǎn)生的剩余物在5ml甲醇中的溶液中，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?天。之后，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)濃縮，產(chǎn)生的剩余物用400mg硅膠進(jìn)行柱層析，用己烷和乙酸乙酯4∶1體積的混合物作洗脫劑，產(chǎn)生131mg標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。
實(shí)施例769-芐基-1-甲硫基咔唑-2-乙腈
在室溫下將32mg對(duì)甲苯磺酰氯加到20mg如實(shí)施例75所得的9-芐基-1-甲硫基咔唑-2-乙酰胺在0.6ml吡啶中的溶液中。然后將反應(yīng)混合物加熱至60℃并攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入水。水層用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用0.5N鹽酸水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)生的剩余物用50mg硅膠進(jìn)行柱層析，用己烷和乙酸乙酯4∶1體積的混合物作洗脫劑，產(chǎn)生18mg標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例775-[(9-芐基-1-甲硫基咔唑)-2-基甲基]-1H-四唑
在室溫下將64mg氯化銨和78mg疊氮化鈉加到13mg如實(shí)施例76中所得的9-芐基-1-甲硫基咔唑-2-乙腈在3ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。然后將反應(yīng)混合物加熱至130℃并攪拌1天。之后，反應(yīng)混合物被冷至室溫并加入水。水層用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)生的剩余物用40mg硅膠進(jìn)行柱層析，用己烷和乙酸乙酯1∶5體積比的混合物作洗脫劑，產(chǎn)生14mg標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.91(3H，單峰)；
4.81(2H，單峰)；
6.30(2H，單峰)；
6.9-7.1(2H，多重峰)；
7.1-7.5(7H，多重峰)；
8.1-8.2(2H，多重峰)。
實(shí)施例782-[4-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-2-(吲哚-2-基硫基)丁基]-4，4-二甲基-2-噁唑啉a)2-(4-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-2-羥基丁基)-4，4-二甲基-2-噁唑啉
在-78℃于攪拌下，將5.2ml 1.6M正丁基鋰的己烷溶液滴加到940mg 2，4，4-三甲基-2-噁唑啉在20ml四氫呋喃中的溶液中。產(chǎn)生的混合物在-78℃攪拌1小時(shí)。之后，在攪拌下，保持溫度于-78℃，將2.00g 3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-丙醛[如在加拿大化學(xué)雜志(Can.J.Chem.)，71，695(1993)中所述制備]在10ml四氫呋喃中的溶液被加到反應(yīng)混合物中。在-78℃繼續(xù)攪拌15分鐘，然后使反應(yīng)混合物至室溫并攪拌30分鐘。攪拌結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴ポ腿　Ｒ宜嵋阴ゲ糠钟盟?，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)除去溶劑。產(chǎn)生的剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯和己烷50％v/v的混合物作洗脫劑，給出2.18g標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm
1.05(9H，單峰)，
1.26(6H，單峰)，
1.70-1.80(2H，多重峰)，
2.35-2.45(2H，多重峰)，
3.75-3.90(2H，多重峰)，
3.90(2H，單峰)，
4.15-4.20(1H，多重峰)，
4.25(1H，寬單峰)，
7.30-7.70(10H，多重峰)。b)2-[4-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-2-(吲哚-2-基硫基)丁基]-4，4-二甲基-2-噁唑啉
在室溫于攪拌下，將960mg四溴化碳加到800mg 2-(4-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-2-羥基丁基)-4，4-二甲基-2-噁唑啉[如上a)中所述制備]和760mg三苯膦在20ml二氯甲烷中的混合物中，在此溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘。之后，減壓蒸發(fā)除去溶劑，剩余物被溶于10ml丙酮中。產(chǎn)生的溶液被加到280mg二氫吲哚-2-硫酮[如化學(xué)藥物學(xué)通報(bào)(Chem.Pharm.Bull.)，32，877，(1984)中所述制備]和400mg碳酸鉀在20ml丙酮中的懸浮液中，此混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。攪拌結(jié)束時(shí)，減壓蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)生的剩余物用水稀釋?zhuān)缓笥靡宜嵋阴ポ腿?。然后將乙酸乙酯部分用水洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后減壓蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)生的剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用20％v/v的在己烷中的乙酸乙酯作洗脫劑，給出460mg標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm
1.05(9H，單峰)，
1.38(3H，單峰)，
1.42(3H，單峰)，
1.70-1.80(2H，多重峰)，
2.30-2.60(2H，多重峰)，
3.35-3.45(1H，多重峰)，
3.70-3.85(2H，多重峰)，
4.02(2H，單峰)，
6.58(1H，單峰)，
7.05-7.70(14H，多重峰)。
實(shí)施例792-[4-羥基-2-(吲哚-2-基硫基)丁基]-4，4-二甲基-2-噁唑啉
在室溫于攪拌下，將1ml 1M氟化四正丁基銨的四氫呋喃溶液加到460mg 2-[4-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-2-(吲哚-2-基硫基)丁基]-4，4-二甲基-2-噁唑啉[如實(shí)施例78b)中所述制備]在20ml四氫呋喃中的溶液中，在此溫度繼續(xù)攪拌30分鐘。之后，反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)缓笥靡宜嵋阴ポ腿?。乙酸乙酯部分用水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。然后通過(guò)減壓蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)生的剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用60％v/v的在己烷中的乙酸乙酯作洗脫劑，給出165mg標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm
1.36(3H，單峰)，
1.40(3H，單峰)，
1.70-1.85(2H，多重峰)，
2.45-2.55(2H，多重峰)，
3.30-3.45(1H，多重峰)，
3.70-4.00(2H，多重峰)，
4.02(2H，單峰)，
6.67(1H，單峰)，
7.05-7.60(4H，多重峰)。
實(shí)施例802-(2，3，4，9-四氫噻喃[2，3-b]吲哚-2-基)甲基-4，4-二甲基-2-噁唑啉
在攪拌和冰冷卻下，將0.05ml甲磺酰氯加到165mg 2-[4-羥基-2-(吲哚-2-基硫基)丁基]-4，4-二甲基-2-噁唑啉(如實(shí)施例79中所述制備)和0.10ml三乙胺在5ml二氯甲烷中的混合物中，繼續(xù)攪拌30分鐘。攪拌結(jié)束時(shí)，反應(yīng)混合物用水稀釋然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯部分然后用水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。然后減壓蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)生的剩余物被溶于5ml二氯甲烷和5ml苯的混合物中。然后在室溫于攪拌下，將0.26ml 3M乙基溴化鎂乙醚溶液加到此混合物中，繼續(xù)攪拌30分鐘。攪拌結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液洗滌，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯部分然后用水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)生的剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用30％v/v在己烷中的乙酸乙酯作洗脫劑，給出73mg標(biāo)題化合物，為固體。核磁共振譜(CDCl3)，δppm
1.38(6H，單峰)，
2.05-2.40(2H，多重峰)，
2.68(2H，兩重峰，J＝7.0Hz)，
2.88(2H，三重峰，J＝7.0Hz)，
3.75-3.85(1H，多重峰)，
3.95(2H，單峰)，
7.05-7.40(4H，多重峰)，
7.73(1H，寬單峰)。
實(shí)施例81 2-(9-芐基-2，3，4，9-四氫噻喃并[2，3-b]吲哚-2-基)甲基-4， 4-二甲基-2-噁唑啉
在攪拌和冰冷卻下，將71mg 2-(2，3，4，9-四氫硫代吡喃并[2，3-b]吲哚-2-基)甲基-4，4-二甲基-2-噁唑啉(如實(shí)施例80所述制備)在1ml二甲基甲酰胺中的溶液加到11mg氫化鈉(在礦物油中55％w/w的分散體)在1ml二甲基甲酰胺中的懸浮液中。在此溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后于冰冷卻下將0.03ml溴化芐加到反應(yīng)混合物中。繼續(xù)再攪拌1小時(shí)。攪拌結(jié)束時(shí)，反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)缓笥靡宜嵋阴ポ腿?。乙酸乙酯部分然后用水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥。然后減壓蒸發(fā)濃縮除去溶劑，產(chǎn)生的剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用20％v/v的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脫劑，給出71mg標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm
1.28(6H，單峰)，
2.05-2.40(2H，多重峰)，
2.68(2H，兩重峰，J＝7.0Hz)，
2.94(2H，三重峰，J＝7.0Hz)，
3.75-3.85(1H，多重峰)，
3.93(2H，單峰)，
5.19(2H，單峰)，
7.05-7.45(9H，多重峰)。
實(shí)施例822-(9-芐基-2，3，4，9-四氫噻喃并[2，3-b]吲哚-2-基)乙酸乙酯
將60mg 2-(9-芐基-2，3，4，9-四氫噻喃并[2，3-b]吲哚-2-基)甲基-4，4-二甲基-2-噁唑啉(如實(shí)施例81中所述制備)溶于5％v/v在乙醇中的硫酸中，混合物被回流6小時(shí)。之后，反應(yīng)混合物通過(guò)加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯部分然后用水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。然后減壓蒸發(fā)濃縮除去溶劑，產(chǎn)生的剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用20％v/v乙酸乙酯和己烷混合物作洗脫劑，給出46mg標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm
1.25(3H，三重峰，J＝7.0Hz)，
2.05-2.35(2H，多重峰)，
2.65-2.80(2H，多重峰)，
2.80-2.95(2H，多重峰)，
3.80-3.90(1H，多重峰)，
4.16(2H，四重峰，J＝7.0Hz)，
5.20(2H，單峰)，
7.05-7.45(9H，多重峰)。實(shí)施例832-(9-芐基-2，3，4，9-四氫噻喃并[2，3-b]吲哚-2-基)乙酸
將0.5ml 3％w/w氫氧化鉀水溶液加到44mg 2-(9-芐基-2.3，4，9-四氫噻喃并[2，3-b]吲哚-2-基)乙酸乙酯(如實(shí)施例82中所述制備)在2ml乙醇中的混合物中。然后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。攪拌結(jié)束時(shí)，通過(guò)加入3％w/v鹽酸水溶液使反應(yīng)混合物成酸性，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯部分然后用水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。然后減壓蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)生的剩余物用己烷和乙酸乙酯重結(jié)晶，給出37mg標(biāo)題化合物，為固體，熔點(diǎn)164-167℃。核磁共振譜(CDCl3)，δppm
2.18-2.40(2H，多重峰)，
2.70-2.85(2H，多重峰)，
2.85-3.05(2H，多重峰)，
3.80-3.90(1H，多重峰)，
5.20(2H，單峰)，
7.05-7.50(9H，多重峰)。
實(shí)施例845-(9-芐基-2，3，4，9-四氫噻喃并[2，3-b]吲哚-2-基)甲基四唑(a)在攪拌和冰冷卻下，將0.015ml氯代甲酸乙酯加到45mg 2-(9-芐基-2，3，4，9-四氫噻喃并[2，3-b]吲哚-2-基)乙酸(如實(shí)施例83中所述制備)和0.02ml三乙胺在2ml四氫呋喃中的混合物中，繼續(xù)攪拌15分鐘。之后，將過(guò)量溶于甲醇中的氨加到反應(yīng)混合物中，然后再攪拌15分鐘。攪拌結(jié)束時(shí)，產(chǎn)生的混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯部分然后用水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。然后減壓蒸發(fā)除去溶劑給出21mg酰胺，為固體。核磁共振譜(CDCl3)，δppm
2.05-2.35(2H，多重峰)，
2.55(2H，兩重峰，J＝7.0Hz)，
2.80-3.00(2H，多重峰)，
3.85-3.95(1H，多重峰)，
5.19(2H，單峰)，
5.42(1H，寬單峰)，
5.67(1H，寬單峰)，
7.05-7.45(9H，多重峰)。(b)在攪拌和冰冷卻下，將0.017ml三氟乙酸酐加到20mg在(a)中制備的化合物和0.02ml吡啶在1ml二氯甲烷中的混合物中，在冰冷卻下繼續(xù)攪拌30分鐘。攪拌結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯部分然后依次用3％w/v鹽酸水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后減壓蒸發(fā)除去溶劑，給出20mg腈，為油狀物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm
2.20-2.40(2H，多重峰)，
2.75(2H，兩重峰，J＝7.0Hz)，
2.80-3.05(2H，多重峰)，
3.60-3.70(1H，多重峰)，
5.18(2H，單峰)，
7.05-7.45(9H，多重峰)。(c)將30mg疊氮化鈉和30mg氯化銨加到20mg在(b)中制備的化合物在2ml二甲基甲酰胺中的混合物中。反應(yīng)混合物在130℃攪拌12小時(shí)。攪拌結(jié)束時(shí)，反應(yīng)混合物通過(guò)加入3％w/v鹽酸水溶液而酸化。混合物然后用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯部分用水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)生的剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯作洗脫劑，給出14mg標(biāo)題化合物，為固體，熔點(diǎn)160-165℃。核磁共振譜(CDCl3)，δppm
2.10-2.35(2H，多重峰)，
2.85-3.00(2H，多重峰)，
3.15-3.35(2H，多重峰)，
3.70-3.80(1H，多重峰)，
5.20(2H，單峰)，
7.00-7.45(10H，多重峰)。
實(shí)施例852-(9-芐基-2，3，4，9-四氫噻喃并[2，3-b]吲哚-2-基)乙酸二苯基甲基酯
在室溫，攪拌下，將過(guò)量二苯基重氮甲烷加到100mg 2-(9-芐基-2，3，4，9-四氫噻喃并[2，3-b]吲哚-2-基)乙酸(如實(shí)施例83中所述制備)在5ml乙酸乙酯中的混合物中，在此溫度下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。攪拌結(jié)束時(shí)，減壓蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)生的剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用6％v/v乙酸乙酯和己烷混合物作洗脫劑，給出139mg標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm
2.00-2.30(2H，多重峰)，
2.70-3.00(4H，多重峰)，
3.80-3.90(1H，多重峰)，
5.15(2H，單峰)，
6.92(1H，單峰)，
7.00-7.50(19H，多重峰)。
實(shí)施例862-(9-芐基-1-氧-2，3，4，9-四氫噻喃并[2，3-b]吲哚-2-基)乙酸
在攪拌和冰冷卻下，將40mg間氯過(guò)氧化苯甲酸加到100mg 2-(9-芐基-2，3，4，9-四氫噻喃并[2，3-b]吲哚-2-基)乙酸二苯基甲基酯(如實(shí)施例85中所述制備)在5ml二氯甲烷中的混合物中，繼續(xù)攪拌30分鐘。攪拌結(jié)束時(shí)，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋?zhuān)缓笙扔蔑柡吞妓釟溻c水溶液洗，再用水洗，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后減壓蒸發(fā)濃縮除去溶劑。在攪拌和冰冷卻下，將2.5ml茴香醚和2.5ml三氟乙酸加到101mg產(chǎn)生的剩余物中，繼續(xù)攪拌15分鐘。攪拌結(jié)束時(shí)，反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯部分然后用水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。然后減壓蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)生的剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯作洗脫劑，給出38mg粉末狀標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm
2.30-2.70(2H，多重峰)，
3.05-3.15(2H，多重峰)，
3.20-3.35(2H，多重峰)，
4.05-4.15(1H，多重峰)，
5.55(2H，單峰)，
7.05-7.60(9H，多重峰)。
實(shí)施例872-(9-芐基-1，1-二氧-2，3，4，9-四氫噻喃并[2，3-b]吲哚-2-基)乙酸
在攪拌和冰冷卻下，將40mg間氯過(guò)氧化苯甲酸加到50mg 2-(9-芐基-2，3，4，9-四氫噻喃并[2，3-b]吲哚-2-基)乙酸二苯基甲基酯(如實(shí)施例85中所述制備)在5ml二氯甲烷中的溶液中，在室溫繼續(xù)攪拌1小時(shí)。攪拌結(jié)束時(shí)，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋?zhuān)缓笙扔蔑柡吞妓釟溻c水溶液洗，再用水洗，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后減壓蒸發(fā)除去溶劑。在攪拌和冰冷卻下，將1ml茴香醚和1ml三氟乙酸加到48mg產(chǎn)生的剩余物中，繼續(xù)攪拌30分鐘。攪拌結(jié)束時(shí)，反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯部分然后用水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。然后減壓蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)生的剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯作洗脫劑，給出22mg粉末狀標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm
2.40-2.80(2H，多重峰)，
3.05-3.15(2H，多重峰)，
3.20-3.35(2H，多重峰)，
4.10-4.20(1H，多重峰)，
5.55(2H，單峰)，
7.05-7.60(9H，多重峰)。
實(shí)施例881-芐基-4-氰基吲哚
將類(lèi)似于實(shí)施例65所述的方法，但用4-氰基吲哚作原料，以94％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
5.37(2H，單峰)，
6.77(1H，兩重峰，J＝3.4Hz)，
7.05-7.50(9H，多重峰)。
實(shí)施例894-乙?；?1-芐基吲哚
在冰冷卻下，將3.3ml 2M甲基碘化鎂的乙醚溶液加到1.00g 1-芐基-4-氰基吲哚(如實(shí)施例88中所述制備)在50ml四氫呋喃中的溶液中，反應(yīng)混合物被攪拌1小時(shí)。之后，將飽和氯化銨水溶液加到反應(yīng)混合物中。水層用乙醚萃取，產(chǎn)生的有機(jī)部分用水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)生的剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用50g硅膠，用己烷和乙酸乙酯4∶1v/v混合物作洗脫劑，產(chǎn)生1.00g標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.57(3H，單峰)，
5.45(2H，單峰)，
7.00-7.50(10H，多重峰)。
實(shí)施例90(1-芐基吲哚-4-基)硫基乙酰嗎啉
按類(lèi)似于實(shí)施例3 8所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用4-乙酰基-1-芐基吲哚(如實(shí)施例89所述制備)作原料，以53％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
3.29(2H，三重峰，J＝5.2Hz)，
3.56(2H，三重峰，J＝5.2Hz)，
3.76(2H，三重峰，J＝5.2Hz)，
4.41(2H，三重峰，J＝5.2Hz)，
4.63(2H，單峰)，
5.33(2H，單峰)，
6.60(1H，兩重峰，J＝3.2Hz)，
7.00-7.35(9H，多重峰)。
實(shí)施例91(1-芐基吲哚-4-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例39所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用(1-芐基吲哚-4-基)硫基乙?；鶈徇?如實(shí)施例90所述制備)作原料，以42％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)138-140℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
3.93(2H，單峰)，
5.31(2H，單峰)，
6.59(1H，兩重峰，J＝3.4Hz)，
7.00-7.35(9H，多重峰)。
實(shí)施例925-(1-芐基吲哚-4-基)甲基-1H-四唑
按類(lèi)似于實(shí)施例84所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用50mg(1-芐基吲哚-4-基)乙酸(如實(shí)施例91所述制備)作原料，得到12mg標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體，熔點(diǎn)201-205℃(分解)。核磁共振譜(CDCl3和四氘代甲醇，270MHz)，δppm
4.57(2H，單峰)，
5.33(2H，單峰)，
6.47(1H，兩重峰，J＝3.2Hz)，
7.00-7.55(9H，多重峰)。
實(shí)施例935-(1-芐基吲哚-4-基)-1H-四唑
按類(lèi)似于實(shí)施例77中所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用1-芐基-4-氰基吲哚(如實(shí)施例88中所述制備)作原料，以84％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)224-228℃(分解)。核磁共振譜(CDCl3和四氘代甲醇，270MHz)，δppm
5.41(2H，單峰)，
7.00-7.55(10H，多重峰)。
實(shí)施例94N-甲磺酰基(9-芐基咔唑-2-基)乙酰胺
在冰冷卻下，將0.055ml(0.63mmol)草酰氯加到100mg(0.32mmol)(9-芐基咔唑-2-基)乙酸(如實(shí)施例42所述制備)在3ml二氯甲烷中的混合物中，全部在室溫?cái)嚢?0分鐘。之后，減壓蒸發(fā)除去溶劑。在冰冷卻下，將5ml二氯甲烷，0.08ml(0.99mmol)吡啶和60mg(0.63mmol)甲磺酰胺加到這樣得到的剩余物中。反應(yīng)混合物然后在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)行完全后，將水加到反應(yīng)混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)部分然后用水洗并用無(wú)水硫酸鈉干燥，通過(guò)減壓蒸發(fā)除去溶劑。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜用30g硅膠純化，用5％v/v甲醇的乙酸乙酯溶液作洗脫劑，產(chǎn)生46mg標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
3.01(3H，單峰)，
3.83(2H，單峰)，
5.51(2H，單峰)，
7.10-7.95(12H，多重峰)。
實(shí)施例95N-甲磺?；?(9-芐基-1-甲基咔唑-2-基)甲酰胺
按類(lèi)似于實(shí)施例94所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用(9-芐基-1-甲基咔唑-2-基)羧酸(如實(shí)施例29所述制備)作原料，以44％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.85(3H，單峰)，
3.03(3H，單峰)，
5.72(2H，單峰)，
7.10-7.65(10H，多重峰)，
8.10(1H，兩重峰，J＝7.0Hz)。
實(shí)施例96N-乙?；?(9-芐基-1-甲基咔唑-2-基)甲磺酰胺a)在冰冷卻下，將400mg(1.21mmol)(9-芐基-1-甲基咔唑-2-基)羧酸乙酯(如實(shí)施例28所述制備)在10ml四氫呋喃中的溶液加到92mg(2.42mmol)氫化鋁鋰在10ml四氫呋喃中的懸浮液中，產(chǎn)生的混合物被攪拌30分鐘。之后，將0.4ml 4％w/w氫氧化鈉水溶液加到反應(yīng)混合物中。濾除沉淀物，濾液通過(guò)減壓蒸發(fā)濃縮給出320mg(1.11mmol)醇，為油狀物。b)在冰冷卻下，將350mg(1.68mmol)五氯化磷加到320mg在a)中得到的化合物和0.18ml(2.23mmol)吡啶在15ml二氯甲烷中的溶液中。反應(yīng)混合物被攪拌30分鐘。之后，加入水，水層用乙醚萃取。有機(jī)部分然后用水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)濃縮給出氯化物，為油狀物。c)在上面b)中得到的全部和140mg(1.11mmol)亞硫酸鈉被加到5ml水和2ml二甲亞砜的混合物中，產(chǎn)生的混合物被加熱至130℃并保持在此溫度14小時(shí)。減壓蒸發(fā)除去溶劑，剩余物用甲醇萃取，將濾液濃縮給出磺酸的鈉鹽，為無(wú)定形固體。d)將450mg(2.16mmol)五氯化磷和1滴POCl3加到上面c)中得到的粉末狀化合物中，混合物在70℃加熱2小時(shí)。之后，在冰冷卻下加入大大過(guò)量的濃氨水到反應(yīng)混合物中。全體然后在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，有機(jī)部分用水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。然后減壓蒸發(fā)除去溶劑，剩余物通過(guò)用30g硅膠的硅膠柱色譜純化，用10％v/v甲醇的乙酸乙酯溶液作洗脫劑，產(chǎn)生98mg磺酰胺，為無(wú)定形固體。核磁共振譜(CDCl3和四氘代甲醇，270MHz)，δppm
2.90(3H，單峰)，
3.87(2H，單峰)，
5.51(2H，單峰)，
7.10-7.85(11H，多重峰)。e)將0.04ml(0.56mmol)乙酰氯加到96mg(0.27mmol)在上面d)中得到的磺酰胺在0.15ml(1.85mmol)吡啶和2ml二氯甲烷混合物中的溶液中，全體在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完全后，將水加到反應(yīng)混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸發(fā)除去溶劑。剩余物通過(guò)用10g硅膠的硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯作洗脫劑，產(chǎn)生32mg標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.48(3H，單峰)，
3.08(3H，單峰)，
3.84(2H，單峰)，
5.51(2H，單峰)，
7.10-7.85(11H，多重峰)。
實(shí)施例975-[(9-芐基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基甲基]-1H-四唑
按類(lèi)似于實(shí)施例75-77所述的方法，但用9-芐基-4-甲硫基咔唑-2-乙酸開(kāi)始，制備標(biāo)題化合物。得到標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.91(3H，單峰)，
2.87(3H，單峰)，
4.76(2H，單峰)，
6.34(2H，兩重峰，J＝17Hz)，
6.9-7.0(2H，多重峰)，
7.08(1H，單峰)，
7.2-7.5(6H，多重峰)，
8.21(1H，兩重峰，J＝8Hz)。
實(shí)施例984-(吲哚-1-基)甲基苯甲酸甲酯
按類(lèi)似于實(shí)施例65所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用吲哚和4-(溴代甲基)苯甲酸甲酯作原料，得到標(biāo)題化合物，為固體。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
3.88(3H，單峰)，
5.37(2H，單峰)，
6.57(1H，兩重峰，J＝3.2Hz)，
7.10-7.30(7H，多重峰)，
7.68(1H，兩重峰，J＝6.2Hz)，
8.05(2H，兩重峰，J＝8.2Hz)。
實(shí)施例994-(吲哚-1-基)甲基苯甲酸
按類(lèi)似于實(shí)施例83中所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用4-(吲哚-1-基)甲基苯甲酸甲酯作原料，得到固體標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)163-165℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
5.41(2H，單峰)，
6.60(1H，兩重峰，J＝3.3Hz)，
7.05-7.30(6H，多重峰)，
7.68(1H，兩重峰，J＝6.2Hz)，
8.03(2H，兩重峰，J＝8.2Hz)。
實(shí)施例1005-[4-(吲哚-1-基)甲基]苯基-1H-四唑
按類(lèi)似于實(shí)施例75-77中所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用4-(吲哚-1-基)甲基苯甲酸作原料，得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)181-184℃(分解)。核磁共振譜(CDCl3和四氘代甲醇，270MHz)，δppm
5.40(2H，單峰)，
6.59(1H，兩重峰，J＝3.2Hz)，
7.05-7.30(6H，多重峰)，
7.68(1H，兩重峰，J＝6.2Hz)，
7.98(2H，兩重峰，J＝8.2Hz)。
實(shí)施例1011-(4-苯基芐基)-4-氰基吲哚
按類(lèi)似于實(shí)施例65中所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用4-氰基吲哚和4-苯基芐基氯作原料，得到固體狀標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
5.40(2H，單峰)，
6.78(1H，兩重峰，J＝3.0Hz)，
7.10-7.60(13H，多重峰)。
實(shí)施例1022-[1-(4-苯基芐基)吲哚-4-基]乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例89、90和91中所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用1-(4-苯基芐基)-4-氰基吲哚作原料，得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)159-160℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
3.94(2H，單峰)，
5.36(2H，單峰)，
6.62(1H，兩重峰，J＝3.2Hz)，
7.04(1H，兩重峰，J＝7.1Hz)，
7.10-7.60(12H，多重峰)。
實(shí)施例1032-(9-芐基-4-甲基-2，3，4，9-四氫噻喃并[2，3-b]吲哚-2-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例78、79、80、81、82和83中所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-丁醇作原料，得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)158-162℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.44(3H，兩重峰，J＝6.8Hz)，
2.10-2.20(2H，多重峰)，
2.76(2H，兩重峰，J＝7.0Hz)，
3.25-3.40(1H，多重峰)，
3.80-3.95(1H，多重峰)，
5.20(2H，單峰)，
7.05-7.60(9H，多重峰)。
實(shí)施例1045-(9-芐基-4-甲基-2，3，4，9-四氫噻喃并[2，3-b]吲哚-2-基)甲基-1H-四唑
按類(lèi)似于實(shí)施例84中所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用2-(9-芐基-4-甲基-2，3，4，9-四氫噻喃并[2，3-b]吲哚-2-基)乙酸作原料，得到固體標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)176-178℃。核磁共振譜(CDCl3和四氘代甲醇，270MHz)，δppm
1.41(3H，兩重峰，J＝6.9Hz)，
2.03-2.25(2H，多重峰)，
3.25-3.45(3H，多重峰)，
3.90-4.05(1H，多重峰)，
5.18(2H，單峰)，
7.05-7.60(9H，多重峰)。
實(shí)施例1051-芐基-2，3-二甲基-6-乙?；胚?br> 按類(lèi)似于實(shí)施例40和65中所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用2，3-二甲基吲哚作原料，得到固體狀標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.30(6H，單峰)，
2.62(3H，單峰)，
5.37(2H，單峰)，
6.95(1H，兩重峰，J＝2.0Hz)，
7.20-7.30(4H，多重峰)，
7.53(1H，兩重峰，J＝8.4Hz)，
7.71(1H，兩重峰，J＝8.4Hz)，
7.92(1H，單峰)。
實(shí)施例1062-(1-芐基-2，3-二甲基吲哚-6-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例89、90和91所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用1-芐基-2，3-二甲基-6-乙酰基吲哚作原料，得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)137℃(分解)。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.25(6H，單峰)，
3.69(2H，單峰)，
5.27(2H，單峰)，
6.90-7.50(8H，多重峰)。
實(shí)施例1075-(1-芐基-2，3-二甲基吲哚-6-基)甲基-1H-四唑
按類(lèi)似于實(shí)施例75、76和77所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用(1-芐基-2，3-二甲基吲哚-6-基)乙酸作原料，得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)160-163℃(分解)。核磁共振譜(CDCl3和四氘代甲醇，270MHz)，δppm
2.26(3H，單峰)，
2.27(3H，單峰)，
4.33(2H，單峰)，
5.26(2H，單峰)，
6.90-7.30(7H，多重峰)，
7.46(1H，兩重峰，J＝8.0Hz)。
實(shí)施例1085-(9-芐基咔唑-2-基)甲基-1H-四唑
按與實(shí)施例75、76和77所述類(lèi)似的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用2-(9-芐基咔唑-2-基)乙酸作原料，得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)175-184℃(分解)。核磁共振譜(CDCl3和四氘代甲醇，270MHz)，δppm
4.44(2H，單峰)，
5.50(2H，單峰)，
7.05-7.45(10H，多重峰)，
8.08(2H，三重峰，J＝7.8Hz)。
實(shí)施例109(9-芐基-1，2，3，4-四氫咔唑-2-基)丙二酸二乙酯
標(biāo)題化合物通過(guò)按類(lèi)似于實(shí)施例48所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用N，N-芐基苯基肼和3-氧代環(huán)己基丙二酸二乙酯作原料而得到。
實(shí)施例110(9-芐基-1，2，3，4-四氫咔唑-2-基)丙二酸
標(biāo)題化合物通過(guò)按類(lèi)似于實(shí)施例26中所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用(9-芐基-1，2，3，4-四氫咔唑-2-基)丙二酸二乙酯作原料而得到。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.6-1.9(1H，多重峰)，
2.1-2.4(1H，多重峰)，
2.5-3.0(5H，多重峰)，
3.39(1H，兩重峰，J＝8.4Hz)，
5.23(2H，單峰)，
6.9-7.6(9H，多重峰)。
實(shí)施例111(9-芐基-1，2，3，4-四氫咔唑-2-基)乙酸
將200mg如實(shí)施例110中所述得到的(9-芐基-1，2，3，4-四氫咔唑-2-基)丙二酸在5ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液回流2小時(shí)。減壓蒸發(fā)除去溶劑。產(chǎn)生的剩余物用5g硅膠進(jìn)行柱層析，用乙酸乙酯和己烷1∶2v/v混合物作洗脫劑，然后用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，產(chǎn)生162mg標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.5-1.8(1H，多重峰)，
2.0-2.2(1H，多重峰)，
2.3-2.6(4H，多重峰)，
2.7-3.0(3H，多重峰)，
5.24(2H，單峰)，
6.9-7.3(8H，多重峰)，
7.4-7.6(1H，多重峰)。
實(shí)施例112(9-芐基-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑-3-基)乙酸乙酯
在冰冷卻下，將227mg 2，3-二氯-5，6-二氰基-對(duì)苯醌(DDQ)在2ml四氫呋喃中滴加到174mg如實(shí)施例62中所述得到的(9-芐基-1，2，3，4-四氫咔唑-3-基)乙酸乙酯在4.5ml四氫呋喃和0.5ml水中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。然后將飽和氯化鈉水溶液加到反應(yīng)混合物中，水層用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)生的剩余物用8g硅膠進(jìn)行柱層析，用乙酸乙酯和己烷2∶3v/v混合物作洗脫劑，然后用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，產(chǎn)生169mg標(biāo)題化合物。
實(shí)施例113(9-芐基-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑-3-基)乙酸
標(biāo)題化合物通過(guò)按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用(9-芐基-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑-3-基)乙酸乙酯作原料而得到。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.0-2.2(1H，多重峰)，
2.3-2.5(1H，多重峰)，
2.45(1H，兩重峰，J＝11.3Hz)，
2.9-3.2(4H，多重峰)，
5.35(2H，單峰)，
7.0-7.1(2H，多重峰)，
7.2-7.4(6H，多重峰)，
8.26(1H，兩重峰，J＝6.6Hz)。
實(shí)施例114(1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)乙酸異丙酯
標(biāo)題化合物通過(guò)按類(lèi)似實(shí)施例1和2所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用1，1-二甲硫基-2-氧代-4-丙基-1，2，3，4-四氫咔唑作原料而得到。
實(shí)施例115(9-芐基-1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)乙酸異丙酯
標(biāo)題化合物通過(guò)按類(lèi)似于實(shí)施例13中所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用(1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)乙酸異丙酯作原料而得到。
實(shí)施例116(9-芐基-1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)乙酸
標(biāo)題化合物通過(guò)按類(lèi)似于實(shí)施例26中所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用(9-芐基-1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)乙酸異丙酯作原料而得到。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.13(3H，三重峰，J＝7.4Hz)，
1.8-2.0(1H，多重峰)，
1.97(3H，單峰)，
3.20(3H，三重峰，J＝7.8Hz)，
4.15(2H，單峰)，
6.40(2H，單峰)，
7.0-7.5(8H，多重峰)，
8.0-8.2(2H，多重峰)。
實(shí)施例1172-(9-芐基-1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)-3-苯基丙酸異丙酯
標(biāo)題化合物通過(guò)按類(lèi)似于實(shí)施例13所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用(1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)乙酸異丙酯作原料而得到。
實(shí)施例1182-(9-芐基-1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)-3-苯基丙酸
標(biāo)題化合物通過(guò)按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用2-(9-芐基-1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)-3-苯基丙酸異丙酯作原料而得到。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.12(3H，三重峰，J＝7.3Hz)，
1.84(3H，單峰)，
1.8-2.0(1H，多重峰)，
3.05(1H，dd，J＝13.7Hz，J＝7.2Hz)，
3.1-3.4(2H，多重峰)，
3.47(1H，dd，J＝13.7Hz，J＝7.8Hz)，
5.37(1H，三重峰，J＝7.5Hz)，
6.35(2H，單峰)，
6.9-7.5(14H，多重峰)，
8.11(1H，兩重峰，J＝7.9Hz)。
實(shí)施例119(1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)氧基乙酸叔丁基酯
標(biāo)題化合物通過(guò)按類(lèi)似于實(shí)施例43所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用2-羥基-1-甲硫基-4-丙基咔唑作原料而得到。
實(shí)施例120(1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)氧基乙酸
標(biāo)題化合物通過(guò)按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用(1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)氧基乙酸叔丁酯作原料而得到。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.10(3H，三重峰，J＝7.4Hz)，
1.8-2.0(1H，多重峰)，
2.43(3H，單峰)，
3.15(2H，三重峰，J＝7.7Hz)，
4.86(2H，單峰)，
6.63(1H，單峰)，
7.26(1H，三重峰，J＝7.6Hz)，
7.41(1H，三重峰，J＝7.6Hz)，
7.49(1H，兩重峰，J＝7.6Hz)，
8.00(1H，兩重峰，J＝7.6Hz)，
8.62(1H，寬單峰)。
實(shí)施例121(9-芐基-1，2，3，4-四氫咔唑-2-基)乙酸甲酯
標(biāo)題化合物通過(guò)按類(lèi)似于實(shí)施例85中所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用(9-芐基-1，2，3，4-四氫咔唑-2-基)乙酸和重氮甲烷作原料而得到。
實(shí)施例122(9-芐基-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑-2-基)乙酸甲酯
標(biāo)題化合物通過(guò)按類(lèi)似于實(shí)施例112所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用(9-芐基-1，2，3，4-四氫咔唑-2-基)乙酸甲酯和重氮甲烷作原料而得到。
實(shí)施例123(9-芐基-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑-2-基)乙酸
標(biāo)題化合物通過(guò)按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用(9-芐基-4-氧代-1，2，3，4-四氫咔唑-2-基)乙酸甲酯作原料而得到。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.3-3.0(6H，多重峰)，
3.17(1H，dd，J＝16.4Hz，J＝4.4Hz)，
5.35(2H，單峰)，
6.9-7.1(2H，多重峰)，
7.2-7.4(6H，多重峰)，
8.27(1H，兩重峰，J＝8.0Hz)。
實(shí)施例124[1-(3-芐氧基芐基)吲哚-4-基]硫基乙酰基嗎啉
按類(lèi)似于實(shí)施例88、89和90所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用3-芐氧基芐基氯作原料，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。
實(shí)施例125[1-(3-芐氧基芐基)吲哚-4-基]乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例39所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例124中得到的[1-(3-芐氧基芐基)吲哚-4-基]硫基乙酰嗎啉作原料，得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)130-133℃，產(chǎn)率80％。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
3.93(2H，單峰)；
4.97(2H，單峰)；
5.27(2H，單峰)；
6.57-7.40(14H，多重峰)。
實(shí)施例126[1-(4-吡啶基甲基)吲哚-4-基]硫代乙酰嗎啉
按類(lèi)似于實(shí)施例88、89和90所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用4-吡啶基甲基氯作原料，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。
實(shí)施例127[1-(4-吡啶基甲基)吲哚-4-基]乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例39所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例126中所得的[1-(4-吡啶基甲基)吲哚-4-基]硫基乙酰嗎啉作原料，以79％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。核磁共振譜(CDCl3+四氘代甲醇，270MHz)，δppm
3.81(2H，單峰)；
5.32(2H，單峰)；
6.68(1H，兩重峰，J＝3.5Hz)；
6.92-7.13(6H，多重峰)；
8.41(2H，兩重峰，J＝6.4Hz)。
實(shí)施例1285-[1-(3-芐氧基芐基)吲哚-4-基]甲基-1H-四唑
按類(lèi)似于實(shí)施例75、76和77中所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，使用如實(shí)施例125所得的[1-(3-芐氧基芐基)吲哚-4-基]乙酸作原料，得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)172-174℃。核磁共振譜(CDCl3+四氘代甲醇，270MHz)，δppm
4.58(2H，單峰)；
4.98(2H，單峰)；
5.29(2H，單峰)；
6.46(1H，兩重峰，J＝3.2Hz)；
6.70(1H，單峰)；
6.71(1H，兩重峰，J＝7.1Hz)；
6.87(1H，dd，J＝8.7，1.9Hz)；
7.00(1H，兩重峰，J＝7.3Hz)；
7.1-7.4(9H，多重峰)。
實(shí)施例129(1-二苯基甲基吲哚-4-基)硫代乙酰嗎啉
按類(lèi)似于實(shí)施例88、89和90所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用二苯基甲基溴作原料，得到標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例130(1-二苯基甲基吲哚-4-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例39所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但是如實(shí)施例129所得的(1-二苯基甲基吲哚-4-基)硫基乙酰嗎啉作原料，以定量得標(biāo)題化合物，為固體，熔點(diǎn)170-175℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
3.92(2H，單峰)；
6.53(2H，兩重峰，J＝3.3Hz)；
6.81(1H，單峰)；
6.84(1H，兩重峰，J＝3.3Hz)；
7.0-7.4(13H，多重峰)。
實(shí)施例131(9-芐基-4-甲基-1-丙氧基咔唑-2-基)乙酸甲酯
按類(lèi)似于實(shí)施例220所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用碘代丙烷作原料，以90％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例132(9-芐基-4-甲基-1-丙氧基咔唑-2-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例14所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例131所得的(9-芐基-4-甲基-1-丙氧基咔唑-2-基)乙酸甲酯作原料，以88％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為固體，熔點(diǎn)175-177℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
0.82(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；
1.67(2H，六重峰，J＝7.2Hz)；
2.84(3H，單峰)；
3.67(2H，三重峰，J＝6.9Hz)；
3.84(2H，單峰)；
5.89(2H，單峰)；
6.92(1H，單峰)；
7.02-7.42(8H，多重峰)；
8.17(1H，兩重峰，J＝7.4Hz)。
實(shí)施例133(9-芐基-1-芐氧基-4-甲基咔唑-2-基)乙酸甲酯
按類(lèi)似于實(shí)施例220所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用芐基溴作原料，以93％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例134(9-芐基-1-芐氧基-4-甲基咔唑-2-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例14所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例133所得的(9-芐基-1-芐氧基-4-甲基咔唑-2-基)乙酸甲酯作原料，以88％的產(chǎn)率得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)187-191℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.86(3H，單峰)；
3.86(2H，單峰)；
4.81(2H，單峰)；
5.86(2H，單峰)；
6.90-7.42(14H，多重峰)；
8.19(1H，兩重峰，J＝7.9Hz)。
實(shí)施例135[9-(3-芐氧基芐基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯
按類(lèi)似于實(shí)施例4所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯和3-芐氧基芐基氯作原料，以78％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例136[9-(3-芐氧基芐基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例3所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例135中所得的[9-(3-芐氧基芐基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯作原料，以85％的產(chǎn)率得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)178-180℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.92(3H，單峰)；
2.89(3H，單峰)；
4.19(2H，單峰)；
4.90(2H，單峰)；
6.33(2H，單峰)；
6.6-7.5(13H，多重峰)；
8.18(1H，兩重峰，J＝7.8Hz)。
實(shí)施例1375-[9-(3-芐氧基芐基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]甲基-1H-四唑
按類(lèi)似于實(shí)施例75、76和77所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例136所得的[9-(3-芐氧基芐基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸作原料，得固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)205-207℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.86(3H，單峰)；
2.87(3H，單峰)；
4.78(2H，單峰)；
4.92(2H，單峰)；
6.34(2H，單峰)；
6.60-7.50(13H，多重峰)；
8.20(1H，兩重峰，J＝7.8Hz)。
實(shí)施例138[4-甲基-1-甲硫基-9-(3-硝基芐基)咔唑-2-基]乙酸叔丁酯
按類(lèi)似于實(shí)施例4所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁基酯和3-硝基芐基溴作原料，以83％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例139[4-甲基-1-甲硫基-9-(3-硝基芐基)咔唑-2-基]乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例3所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例138所得的[4-甲基-1-甲基-9-(3-硝基芐基)硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯作原料，以98％的產(chǎn)率得固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)196-201℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.02(3H，單峰)；
2.90(3H，單峰)；
4.19(2H，單峰)；
6.42(2H，單峰)；
7.09(1H，單峰)；
7.15-7.50(5H，多重峰)；
8.06(1H，兩重峰，J＝6.6Hz)；
8.07(1H，單峰)；
8.21(1H，兩重峰，J＝7.7Hz)。
實(shí)施例140[9-(3-氟代芐基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯
按類(lèi)似于實(shí)施例4所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯和3-氟芐基溴作原料，以90％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例141[9-(3-氟芐基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例3所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例140所得的[9-(3-氟芐基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯作原料，以97％的產(chǎn)率得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)195-202℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.98(3H，單峰)；
2.89(3H，單峰)；
4.20(2H，單峰)；
6.36(2H，單峰)；
6.70-6.90(3H，多重峰)；
7.07(1H，單峰)；
7.15-7.50(4H，多重峰)；
8.20(1H，兩重峰，J＝7.9Hz)。
實(shí)施例142[9-(4-氟芐基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯
按類(lèi)似于實(shí)施例4所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯和4-氟芐基溴作原料，以91％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例143[9-(4-氟芐基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例3中所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例142所得的[9-(4-氟芐基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯作原料，以97％的產(chǎn)率得固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)189-194℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.98(3H，單峰)；
2.89(3H，單峰)；
4.20(2H，單峰)；
6.33(2H，單峰)；
6.85-7.03(4H，多重峰)；
7.06(1H，單峰)；
7.25-7.50(3H，多重峰)；
8.19(1H，兩重峰，J＝8.0Hz)。
實(shí)施例144[9-(3-氯芐基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯
按類(lèi)似于實(shí)施例4所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯和3-氯芐基溴作原料，以86％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例145[9-(3-氯芐基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例3所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例144所得的[9-(3-氯芐基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯作原料，以定量得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)205-210℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.97(3H，單峰)；
2.89(3H，單峰)；
4.19(2H，單峰)；
6.33(2H，單峰)；
6.85(1H，兩重峰，J＝6.5Hz)；
7.06(1H，單峰)；
7.10-7.50(6H，多重峰)；
8.19(1H，兩重峰，J＝7.8Hz)。
實(shí)施例146{9-[(1-甲基-2-吡啶酮-4-基)甲基]-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基}乙酸叔丁酯
按類(lèi)似于實(shí)施例4所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯和氯代(1-甲基-2-吡啶酮-4-基)甲烷作原料，以87％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例147{9-((1-甲基-2-吡啶酮-4-基)甲基芐基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基}乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例3所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例146所得的{9-[(1-甲基-2-吡啶酮-4-基)甲基芐基]-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基}乙酸叔丁酯作原料，以定量得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)188-197℃。核磁共振譜(CDCl3+四氘代甲醇，270MHz)，δppm
2.16(3H，單峰)；
2.88(3H，單峰)；
3.46(3H，單峰)；
4.14(2H，單峰)；
5.91(1H，dd，J＝7.1，1.9Hz)；
6.17(1H，單峰)；
6.22(2H，單峰)；
7.08(1H，單峰)；
7.18(1H，兩重峰，J＝7.0Hz)；
7.20-7.54(3H，多重峰)；
8.18(1H，兩重峰，J＝8.1Hz)。
實(shí)施例148[9-(3，4-二氯芐基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯
按類(lèi)似于實(shí)施例4所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯和3，4-二氯芐基氯作原料，以82％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例149[9-(3，4-二氯芐基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例3所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例148所得的[9-(3，4-二氯芐基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯作原料，以定量得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)110-120℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.02(3H，單峰)；
2.89(3H，單峰)；
4.20(2H，單峰)；
6.30(2H，單峰)；
6.80(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)；
7.07(1H，單峰)；
7.21(1H，兩重峰，J＝1.9Hz)；
7.26-7.50(4H，多重峰)；
8.19(1H，兩重峰，J＝7.4Hz)。
實(shí)施例150[9-甲磺?；?4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯
按類(lèi)似于實(shí)施例4所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯和甲磺酰氯作原料，以95％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例151(9-甲磺?；?4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例3所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例1 50中得到的(9-甲磺?；?4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯作原料，以定量得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)217-218℃。核磁共振譜(CDCl3+四氘代甲醇，270MHz)，δppm
2.22(3H，單峰)；
2.78(3H，單峰)；
3.53(3H，單峰)；
4.15(2H，單峰)；
7.30(1H，單峰)；
7.37-7.50(2H，多重峰)；
7.90(1H，兩重峰，J＝7.6Hz)；
8.00(1H，兩重峰，J＝8.1Hz)。
實(shí)施例1525-[9-(3，4-二氯芐基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]甲基-1H-四唑
按類(lèi)似于實(shí)施例75、76和77所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例149所得的[9-(3，4-二氯芐基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸作原料，得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)242-245℃。核磁共振譜(CDCl3+四氘代甲醇，270MHz)，δppm
1.97(3H，單峰)；
2.87(3H，單峰)；
4.79(2H，單峰)；
6.30(2H，單峰)；
6.81(1H，dd，J＝8.6，1.9Hz)；
7.05(1H，單峰)；
7.18(1H，兩重峰，J＝1.7Hz)；
7.28-7.35(5H，多重峰)。
實(shí)施例153(1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)乙酸異丙酯a)3-(吲哚-3-基)己酸乙酯
在室溫下，將10.7g(148mmol)丁醛逐漸加到300ml 11.6g吲哚(98.6mmol)和14.2g Meldrum’s酸(98.6mmol)的乙腈溶液中。將500mg脯氨酸加到反應(yīng)混合物中，然后攪拌過(guò)夜。減壓蒸發(fā)除去溶劑。將剩余物溶于200ml吡啶中，并將15ml乙醇和2.5g銅粉加到產(chǎn)生的溶液中。然后將反應(yīng)混合物回流4小時(shí)，然后濾除銅粉。減壓蒸發(fā)除去溶劑。剩余物進(jìn)行柱層析(洗脫劑15％v/v乙酸乙酯的己烷溶液)產(chǎn)生20.1g(78％)標(biāo)題化合物，為油狀物。b)1，1-二甲硫基-4-丙基-1，2，3，4-四氫咔唑-2-酮
按類(lèi)似于實(shí)施例1a)和1b)所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如上面a)中所得的3-(吲哚-3-基)己酸乙酯作原料，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。c)(2-羥基-1，1-二甲硫基-4-丙基-1，2，3，4-四氫咔唑-2-基)乙酸異丙酯
按類(lèi)似于實(shí)施例1d)所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如上面b)中得到的1，1-二甲硫基-4-丙基-1，2，3，4-四氫咔唑-2-酮，和乙酸異丙酯作原料，以81％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為油狀物。d)(1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)乙酸異丙酯
按類(lèi)似于實(shí)施例2中所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如上面c)中所得的(2-羥基-1，1-二甲硫基-4-丙基-1，2，3，4-四氫咔唑-2-基)乙酸異丙酯作原料，以89％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。
實(shí)施例154(1-甲基咔唑-2-基)硫基乙酰嗎啉a)2-乙?；?1-甲基咔唑
在-78℃，將15ml 1.5M甲基鋰(22mmol)乙醚溶液加到30ml1.25g 1-甲基咔唑-2-基羧酸(5.5mmol，如實(shí)施例26中所得)的乙醚溶液中。然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。之后，將混合物倒入0.5N鹽酸水溶液中。水層用乙酸乙酯萃取，產(chǎn)生的有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)除去溶劑。剩余物進(jìn)行柱層析(洗脫劑25％v/v的乙酸乙酯的己烷溶液)產(chǎn)生1.08g(88％)標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。b)(1-甲基咔唑-2-基)硫基乙酰嗎啉
按類(lèi)似于實(shí)施例38所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如上面a)中所得的2-乙?；?1-甲基咔唑作原料，以75％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例155(1-甲基咔唑-2-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例39所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例154所得的(1-甲基咔唑-2-基)硫基乙酰嗎啉作原料，以85％的產(chǎn)率得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)121℃(分解)。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.51(3H，單峰)；
3.86(2H，單峰)；
7.11(1H，兩重峰，J＝7.9Hz)；
7.22(1H，三重峰，J＝7.9Hz)；
7.3-7.5(2H，多重峰)；
7.88(1H，兩重峰，J＝7.9Hz)；
8.01(1H，寬單峰)；
8.03(1H，兩重峰，J＝7.9Hz)。
實(shí)施例156[9-(3-硝基芐基)咔唑-2-基]乙酰嗎啉a)咔唑-2-基乙酰嗎啉
將過(guò)量1N氫氧化鉀水溶液加到50ml 3.10g如實(shí)施例38中所得的(咔唑-2-基)硫基乙酰嗎啉(10mmol)的乙醇溶液中，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。水層通過(guò)將氯化氫水溶液加到混合物中酸化，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。產(chǎn)生的有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)除去溶劑。剩余物進(jìn)行柱色譜分離(洗脫劑80％v/v乙酸乙酯的己烷溶液)產(chǎn)生2.54g(86％)標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。b)[9-(3-硝基芐基)咔唑-2-基]乙酰嗎啉
按類(lèi)似于實(shí)施例4中所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如上面a)中所得的(咔唑-2-基)乙酰嗎啉作原料，以83％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。
實(shí)施例157[9-(3-硝基芐基)咔唑-2-基]乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例39所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例156所得的[9-(3-硝基芐基)咔唑-2-基]乙酰嗎啉作原料，以81％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
3.55(2H，單峰)；
5.17(2H，單峰)；
6.9-7.4(7H，多重峰)；
7.6-7.9(4H，多重峰)。
實(shí)施例158[9-(3-乙酰氨基芐基)咔唑-2-基]乙酸甲酯a)[9-(3-硝基芐基)咔唑-2-基]乙酸甲酯
按類(lèi)似于實(shí)施例1a)所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用實(shí)施例157所得的[9-(3-硝基芐基)咔唑-2-基]乙酸作原料，以定量得到標(biāo)題化合物，為油狀物。b)[9-(3-乙酰氨基芐基)咔唑-2-基]乙酸甲酯
將20mg 10％w/w的Pd/C制劑加到溶有114mg如上面a)中所得的[9-(3-硝基芐基)咔唑-2-基]乙酸甲酯(0.30mmol)的2ml 1∶1v/v乙醇和四氫呋喃混合物中。反應(yīng)混合物然后在室溫在氫氣流中攪拌3小時(shí)。之后濾除催化劑，減壓蒸發(fā)除去溶劑產(chǎn)生胺化合物。這樣得到的化合物被溶于0.5ml吡啶中，然后將0.5ml無(wú)水乙酸加到產(chǎn)生的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后加入過(guò)量的水。水層用乙酸乙酯萃取，產(chǎn)生的有機(jī)層依次用稀鹽酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸發(fā)除去溶劑。剩余物進(jìn)行柱色譜分離(洗脫劑40％v/v乙酸乙酯的己烷溶液)產(chǎn)生110mg(93％)標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例159[9-(3-乙酰氨基芐基)咔唑-2-基]乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例14所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例158中所得的[9-(3-乙酰氨基芐基)咔唑-2-基]乙酸甲酯作原料，以98％的產(chǎn)率得固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)138-140℃(分解)。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.06(3H，單峰)；
3.76(2H，單峰)；
5.49(2H，單峰)；
6.94(1H，兩重峰，J＝7.3Hz)；
7.06(1H，單峰)；
7.1-7.4(6H，多重峰)；
7.67(1H，兩重峰，J＝7.9Hz)；
8.0-8.1(2H，多重峰)。
實(shí)施例160[9-(4-芐氧基芐基)咔唑-2-基]乙酰嗎啉
按類(lèi)似于實(shí)施例156b)所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用4-芐氧基芐基氯作原料，以77％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。
實(shí)施例161[9-(4-芐氧基芐基)咔唑-2-基]乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例39所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例160所得的[9-(4-芐氧基芐基)咔唑-2-基]乙酰嗎啉作原料，以90％的產(chǎn)率得到固體標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)169-171℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
3.81(2H，單峰)；
4.98(2H，單峰)；
5.44(2H，單峰)；
6.85(2H，兩重峰，J＝8.7Hz)；
7.07(2H，兩重峰，J＝8.7Hz)；
7.1-7.5(10H，多重峰)；
8.0-8.1(2H，多重峰)。
實(shí)施例162[9-(4-羥基芐基)咔唑-2-基]乙酸甲酯a)[9-(4-芐氧基芐基)咔唑-2-基]乙酸甲酯
按類(lèi)似于實(shí)施例1a)所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例161所得的[9-(4-芐氧基芐基)咔唑-2-基]乙酸作原料，以定量得到標(biāo)題化合物，為油狀物。b)[9-(4-羥基芐基)咔唑-2-基]乙酸甲酯
按類(lèi)似于實(shí)施例52所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如上面a)中所得的[9-(4-芐氧基芐基)咔唑-2-基]乙酸甲酯作原料，以75％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例163[9-(4-羥基芐基)咔唑-2-基]乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例14所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例162所得的[9-(4-羥基芐基)咔唑-2-基]乙酸甲酯作原料，以定量得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)216℃(分解)。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
3.80(2H，單峰)；
5.44(2H，單峰)；
6.75(2H，兩重峰，J＝8.5Hz)；
7.02(2H，兩重峰，J＝8.5Hz)；
7.1-7.3(2H，多重峰)；
7.3-7.4(3H，多重峰)；
7.47(1H，單峰)；
8.0-8.1(2H，多重峰)。
實(shí)施例164[9-(3-芐氧基芐基)咔唑-2-基]乙酰嗎啉
按類(lèi)似于實(shí)施例156b)所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用3-芐氧基芐基氯作原料，以79％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。
實(shí)施例165[9-(3-芐氧基芐基)咔唑-2-基]乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例39所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例164中所得的[9-(3-芐氧基芐基)咔唑-2-基]乙酰嗎啉作原料，以89％的產(chǎn)率得固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)154-156℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
3.79(2H，單峰)；
4.91(2H，單峰)；
5.45(2H，單峰)；
6.7-6.8(2H，多重峰)；
6.82(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)；
7.1-7.4(10H，多重峰)；
7.41(1H，三重峰，J＝7.5Hz)；
8.0-8.1(2H，多重峰)。
實(shí)施例166[9-(3-羥基芐基)咔唑-2-基]乙酸甲酯
按類(lèi)似于實(shí)施例162所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例165中所得的[9-(3-芐氧基芐基)咔唑-2-基]乙酸作原料，得到標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例167[9-(3-羥基芐基)咔唑-2-基]乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例14所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例166所得的[9-(3-羥基芐基)咔唑-2-基]乙酸甲酯作原料，以定量得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)186-187℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
3.79(2H，單峰)；
5.47(2H，單峰)；
6.54(1H，單峰)；
6.7-6.8(2H，多重峰)；
7.12(1H，三重峰，J＝7.8Hz)；
7.1-7.5(5H，多重峰)；
8.0-8.1(2H，多重峰)。
實(shí)施例168(1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例114所得的(1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)乙酸異丙酯作原料，以95％的產(chǎn)率得固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)160-161℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.10(3H，三重峰，J＝7.3Hz)；
1.8-1.9(2H，多重峰)；
2.34(3H，單峰)；
3.16(2H，三重峰，J＝7.7Hz)；
4.17(2H，單峰)；
7.01(1H，單峰)；
7.26(1H，三重峰，J＝7.7Hz)；
7.43(1H，三重峰，J＝7.7Hz)；
7.51(1H，兩重峰，J＝7.7Hz)；
8.05(1H，兩重峰，J＝7.7Hz)；
8.70(1H，寬單峰)。
實(shí)施例169[1-甲硫基-9-(3-硝基芐基)-4-丙基咔唑-2-基]乙酸異丙酯
按類(lèi)似于實(shí)施例4所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例114所得的(1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)乙酸異丙酯，和3-硝基芐基氯作原料，以80％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例170[1-甲硫基-9-(3-硝基芐基)-4-丙基咔唑-2-基]乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例169所得的[1-甲硫基-9-(3-硝基芐基)-4-丙基咔唑-2-基]乙酸異丙酯作原料，以定量得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)150℃(分解)。核磁共振譜(CDCl3+(CD3)2CO，270MHz)，δppm
1.13(3H，三重峰，J＝7.3Hz)；
1.8-2.0(2H，多重峰)；
2.02(3H，單峰)；
3.21(2H，三重峰，J＝7.8Hz)；
4.20(2H，單峰)；
6.42(2H，單峰)；
7.09(1H，單峰)；
7.2-7.5(5H，多重峰)；
8.0-8.2(3H，多重峰)。
實(shí)施例1712-[1-甲硫基-9-(3-硝基芐基)-4-丙基咔唑-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙酸異丙酯
按類(lèi)似于實(shí)施例16所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例114所得的(1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)乙酸異丙酯，和3-硝基芐基氯作原料，以88％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例1722-[1-甲硫基-9-(3-硝基芐基)-4-丙基咔唑-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例171所得的2-[1-甲硫基-9-(3-硝基苯基)-4-丙基咔唑-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙酸異丙酯作原料，以定量得標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.12(3H，三重峰，J＝7.4Hz)；
1.8-2.0(2H，多重峰)；
2.00(3H，單峰)；
3.1-3.3(3H，多重峰)；
3.56(1H，dd，J＝13.9，7.5Hz)；
5.38(1H，三重峰，J＝7.5Hz)；
6.31(1H，兩重峰，J＝17.4Hz)；
6.40(1H，兩重峰，J＝17.4Hz)；
7.1-7.5(7H，多重峰)；
7.18(1H，單峰)；
7.9-8.2(5H，多重峰)。
實(shí)施例173[9-(3-乙酰氨基芐基)-1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基]乙酸異丙酯
按類(lèi)似于實(shí)施例158所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例169所得的[1-甲硫基-9-(3-硝基芐基)-4-丙基咔唑-2-基]乙酸異丙酯作原料，得標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例174[9-(3-乙酰氨基芐基)-1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基]乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例173所得的[9-(3-乙酰氨基芐基)-1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基]乙酸異丙酯作原料，以定量得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)130-134℃(分解)。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.14(3H，三重峰，J＝7.4Hz)；
1.8-2.0(2H，多重峰)；
2.02(3H，單峰)；
2.07(3H，單峰)；
3.20(2H，三重峰，J＝7.8Hz)；
4.20(2H，單峰)；
6.36(2H，單峰)；
6.76(1H，兩重峰，J＝7.3Hz)；
7.0-7.5(6H，多重峰)；
7.60(1H，兩重峰，J＝8.0Hz)；
8.10(1H，兩重峰，J＝8.0Hz)；
8.40(1H，寬單峰)。
實(shí)施例175[1-甲硫基-9-(4-硝基芐基)-4-丙基咔唑-2-基]乙酸異丙酯
按類(lèi)似于實(shí)施例4所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例114所得的(1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)乙酸異丙酯和4-硝基芐基溴作原料，以76％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例176[1-甲硫基-9-(4-硝基芐基)-4-丙基咔唑-2-基]乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例175所得的[1-甲硫基-9-(4-硝基芐基)-4-丙基咔唑-2-基]乙酸異丙酯作原料，以定量得標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。核磁共振譜(CDCl3+(CD3)2CO，270MHz)，δppm
1.13(3H，三重峰，J＝7.3Hz)；
1.8-2.0(2H，多重峰)；
1.99(3H，單峰)；
3.20(2H，dd，J＝8.8，6.9Hz)；
4.18(2H，單峰)；
6.43(2H，單峰)；
7.08(1H，單峰)；
7.18(2H，兩重峰，J＝8.9Hz)；
7.2-7.4(1H，多重峰)；
7.43(1H，三重峰，J＝7.5Hz)；
8.0-8.2(4H，多重峰)。
實(shí)施例177[9-(4-乙酰氨基芐基)-1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基]乙酸異丙酯
按類(lèi)似于實(shí)施例158b)所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例175所得的[1-甲硫基-9-(4-硝基芐基)-4-丙基咔唑-2-基]乙酸異丙酯作原料，得到標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例178[9-(4-乙酰氨基芐基)-1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基]乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例177所得的[9-(4-乙酰氨基芐基)-1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基]乙酸異丙酯作原料，以定量得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)219-221℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.13(3H，三重峰，J＝7.3Hz)；
1.8-2.0(2H，多重峰)；
2.12(3H，單峰)；
2.15(3H，單峰)；
3.20(2H，三重峰，J＝7.8Hz)；
4.19(2H，單峰)；
6.35(2H，單峰)；
6.99(2H，兩重峰，J＝8.5Hz)；
7.08(1H，單峰)；
7.26(1H，三重峰，J＝7.5Hz)；
7.3-7.5(4H，多重峰)；
7.88(1H，寬單峰)；
8.10(1H，兩重峰，J＝7.5Hz)。
實(shí)施例179[9-(4-氯芐基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯
按類(lèi)似于實(shí)施例4所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯和4-氯芐基氯作原料，以92％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例180[9-(4-氯芐基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例3所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例179所得的[9-(4-氯芐基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯作原料，以定量得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)198-199℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.99(3H，單峰)；
2.89(3H，單峰)；
4.19(2H，單峰)；
6.33(2H，單峰)；
6.95(2H，兩重峰，J＝8.4Hz)；
7.06(1H，單峰)；
7.19(2H，兩重峰，J＝8.4Hz)；
7.2-7.4(2H，多重峰)；
7.43(1H，三重峰，J＝7.6Hz)；
8.19(1H，兩重峰，J＝7.6Hz)。
實(shí)施例181(9-芐基-6-甲氧基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸異丙酯
按類(lèi)似于實(shí)施例114所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用5-甲氧基吲哚和乙醛作原料，得到標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例182(9-芐基-6-甲氧基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例181所得的(9-芐基-6-甲氧基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸異丙酯作原料，以97％的產(chǎn)率得固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)205-206℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.95(3H，單峰)；
2.87(3H，單峰)；
3.92(3H，單峰)；
4.18(2H，單峰)；
6.34(2H，單峰)；
7.0-7.3(8H，多重峰)；
7.70(1H，兩重峰，J＝2.5Hz)。
實(shí)施例183(9-芐基-5-甲氧基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸異丙酯
按類(lèi)似于實(shí)施例114所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用4-甲氧基吲哚和乙醛作原料，得到標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例184(9-芐基-5-甲氧基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例183所得的(9-芐基-5-甲氧基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸異丙酯作原料，以定量得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)214-216℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.91(3H，單峰)；
2.99(3H，單峰)；
3.99(3H，單峰)；
4.15(2H，單峰)；
6.37(2H，單峰)；
6.69(1H，兩重峰，J＝8.1Hz)；
6.9-7.1(4H，多重峰)；
7.1-7.3(3H，多重峰)；
7.32(1H，三重峰，J＝8.1Hz)。
實(shí)施例185(9-芐基-6-羥基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸異丙酯
在-78℃，將0.48ml 1.0M三溴化硼(0.48mmol)的二氯甲烷溶液加到1ml 106mg如實(shí)施例181所得的(9-芐基-6-甲氧基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸異丙酯(0.24mmol)的二氯甲烷溶液中。然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃并攪拌3小時(shí)。之后，將反應(yīng)混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，水層用二氯甲烷萃取。產(chǎn)生的有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸發(fā)除去溶劑。剩余物進(jìn)行柱層析(洗脫劑15％v/v乙酸乙酯的己烷溶液)產(chǎn)生81mg(79％)標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例186(9-芐基-6-羥基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例185所得的(9-芐基-6-羥基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸異丙酯作原料，以94％的產(chǎn)率得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)219-222℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.99(3H，單峰)；
2.84(3H，單峰)；
4.17(2H，單峰)；
6.35(2H，單峰)；
7.0-7.4(9H，多重峰)；
7.69(1H，單峰)。
實(shí)施例187(4-異丙基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸異丙酯
按類(lèi)似于實(shí)施例114所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用異丁酯作原料，得到標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例188(4-異丙基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例187所得的(4-異丙基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸異丙酯作原料，以定量得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)171-173℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.47(6H，兩重峰，J＝6.8Hz)；
2.35(3H，單峰)；
3.91(1H，sep，J＝6.8Hz)；
4.19(2H，單峰)；
7.11(1H，單峰)；
7.25(1H，三重峰，J＝7.7Hz)；
7.43(1H，三重峰，J＝7.7Hz)；
7.51(1H，兩重峰，J＝7.7Hz)；
8.14(1H，兩重峰，J＝7.7Hz)；
8.72(1H，寬單峰)。
實(shí)施例189(9-芐基-4-異丙基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸異丙酯
按類(lèi)似于實(shí)施例4所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例187所得的(4-異丙基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸異丙酯作原料，以83％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例190(9-芐基-4-異丙基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，使用如實(shí)施例189所得的(9-芐基-4-異丙基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸異丙酯作原料，以定量得固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)170-171℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.49(6H，兩重峰，J＝6.8Hz)；
1.94(3H，單峰)；
4.00(1H，sep，J＝6.8Hz)；
4.22(2H，單峰)；
6.39(2H，單峰)；
7.0-7.1(2H，多重峰)；
7.1-7.5(7H，多重峰)；
8.21(1H，兩重峰，J＝7.9Hz)。
實(shí)施例1913-(1-芐基吲哚-3-基)丙酸
在-5℃將8ml 1.00g吲哚-3-基丙酸的二甲基甲酰胺溶液逐漸加到4ml 460mg(10.6mmol)氫化鈉(在礦物油中55％w/v的分散體)在二甲基甲酰胺中的懸浮液中，產(chǎn)生的混合物在此溫度攪拌30分鐘。之后，將1.8g(10.6mmol)芐基溴加到混合物中，然后溫?zé)嶂潦覝?，攪?0分鐘，倒入冰水中，用1N鹽酸水溶液酸化。產(chǎn)生的水層用二氯甲烷萃取。萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸發(fā)除去溶劑。剩余物用乙酸乙酯和己烷1∶1v/v混合物重結(jié)晶，產(chǎn)生1.15g(79％)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)121-122℃。
實(shí)施例192(1-芐基吲哚-3-基)硫代乙酰嗎啉
按類(lèi)似于實(shí)施例4和90所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用3-乙酰基吲哚作原料，得標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例193(1-芐基吲哚-3-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例39所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例192所得的(1-芐基吲哚-3-基)硫基乙酰嗎啉作原料，以76％的產(chǎn)率得固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)155-156℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
3.82(2H，單峰)；
5.30(2H，單峰)；
7.11-7.67(10H，多重峰)。
實(shí)施例194(1-芐基-3-甲?；胚?6-基)乙酸甲酯a)(1-芐基吲哚-6-基)乙酸甲酯
按類(lèi)似于實(shí)施例1a)所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例67所得的(1-芐基吲哚-6-基)乙酸作原料，以98％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為油狀物。b)(1-芐基-3-甲酰基吲哚-6-基)乙酸甲酯
在室溫下，將18mg(0.12mmol)氯化氧磷逐漸加到4ml 25mg(0.09mmol)如上面a)中所得的(1-芐基吲哚-6-基)乙酸甲酯的二甲基甲酰胺溶液中，產(chǎn)生的混合物被攪拌30分鐘。之后，將過(guò)量2N氫氧化鈉水溶液加到混合物中，然后攪拌10分鐘。水層用二氯甲烷萃取，萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸發(fā)除去溶劑。剩余物進(jìn)行柱層析(洗脫劑25％v/v乙酸乙酯的己烷溶液)產(chǎn)生23mg(83％)標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例195(1-芐基-3-甲?；胚?6-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例14所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例194所得的(1-芐基-3-甲酰基吲哚-6-基)乙酸甲酯作原料，以92％的產(chǎn)率得固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)162-163℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
3.74(2H，單峰)；
5.33(2H，單峰)；
7.17-8.28(9H，多重峰)；
9.96(1H，單峰)。
實(shí)施例196(3-苯甲?；?1-芐基吲哚-6-基)乙酸甲酯
按類(lèi)似于實(shí)施例194b)所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用N，N-二甲基苯甲酰胺作原料，以70％的產(chǎn)率得油狀標(biāo)題化合物。
實(shí)施例197(3-苯甲?；?1-芐基吲哚-6-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例14的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例196所得的(3-苯甲?；?1-芐基吲哚-6-基)乙酸甲酯作原料，以90％的產(chǎn)率得固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)195-196℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
3.75(2H，單峰)；
5.35(2H，單峰)；
7.24-8.39(14H，多重峰)。
實(shí)施例198(3-乙?；?1-芐基吲哚-6-基)乙酸甲酯
按類(lèi)似于實(shí)施例194b)所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用N，N-二甲基乙酰胺作原料，以75％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例199(3-乙酰基-1-芐基吲哚-6-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例14所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例198所得的(3-乙?；?1-芐基吲哚-6-基)乙酸甲酯作原料，以88％的產(chǎn)率得固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)211-212℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.50(3H，單峰)；
3.73(2H，單峰)；
5.33(2H，單峰)；
7.14-7.35(7H，多重峰)；
7.72(1H，單峰)；
8.34(1H，兩重峰，J＝8.0Hz)。
實(shí)施例200(9-芐基-1-甲基亞磺?；?4-甲基咔唑-2-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如下面實(shí)施例215所得的(9-芐基-1-甲亞磺?；?4-甲基咔唑-2-基)乙酸異丙酯作原料，以96％的產(chǎn)率得固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)210℃(分解)。核磁共振譜(d6-DMSO，270MHz)，δppm
2.74(3H，單峰)；
2.83(3H，單峰)；
3.94(1H，兩重峰，J＝16.0Hz)；
4.30(1H，兩重峰，J＝16.0Hz)；
6.18(2H，單峰)；
6.86(2H，兩重峰，J＝7.26Hz)；
7.01(1H，單峰)；
7.17-7.53(6H，多重峰)；
8.20(1H，兩重峰，J＝7.88Hz)。
實(shí)施例201(9-芐基-1-甲磺?；?4-甲基咔唑-2-基)乙酸異丙酯
在室溫下將44mg(0.25mmol)間氯過(guò)氧化苯甲酸加到6ml 100mg(0.23mmol)如下面實(shí)施例215所得的(9-芐基-1-甲亞磺?；?4-甲基咔唑-2-基)乙酸異丙酯的二氯甲烷溶液中，混合物被攪拌30分鐘。之后，將飽和碳酸氫鈉水溶液加到混合物中，水層用二氯甲烷萃取，萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸發(fā)除去溶劑。剩余物進(jìn)行柱層析(洗脫劑50％v/v乙酸乙酯的己烷溶液)產(chǎn)生90mg(87％)標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。
實(shí)施例202(9-芐基-1-甲磺?；?4-甲基咔唑-2-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例201所得的(9-芐基-1-甲磺?；?4-甲基咔唑-2-基)乙酸異丙酯作原料，以95％的產(chǎn)率得固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)167-168℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.94(3H，單峰)；
3.06(3H，單峰)；
4.31(2H，單峰)；
6.25(2H，單峰)；
6.77(2H，兩重峰，J＝7.7Hz)；
7.03(1H，單峰)；
7.14-7.46(6H，多重峰)；
8.20(1H，兩重峰，J＝7.7Hz)。
實(shí)施例203(4.9-二甲基-1-甲基亞磺?；沁?2-基)乙酸異丙酯a)(4，9-二甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸異丙酯
按類(lèi)似于實(shí)施例4所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸異丙酯和甲基碘作原料，以80％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為油狀物。b)(4，9-二甲基-1-甲亞磺?；沁?2-基)乙酸異丙酯
按類(lèi)似于下面實(shí)施例215所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如上面a)中所得的(4，9-二甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸異丙酯作原料，以89％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例204(4.9-二甲基-1-甲亞磺酰基咔唑-2-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例203所得的(4，9-二甲基-1-甲亞磺?；沁?2-基)乙酸異丙酯作原料，以84％的產(chǎn)率得固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)219-220℃。核磁共振譜(d6-DMSO，270MHz)，δppm
2.79(3H，單峰)；
3.13(3H，單峰)；
3.85(2H，寬單峰)；
4.41(3H，單峰)；
6.89(1H，單峰)；
7.28(1H，三重峰，J＝7.4Hz)；
7.51(1H，三重峰，J＝7.4Hz)；
7.63(1H，兩重峰，J＝7.8Hz)；
8.14(1H，兩重峰，J＝7.8Hz)。
實(shí)施例205(1-芐硫基-4，9-二甲基咔唑-2-基)乙酸異丙酯
按類(lèi)似于下面的實(shí)施例216所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例203所得的(4，9-二甲基-1-甲亞磺酰基咔唑-2-基)乙酸異丙酯和芐基溴作原料，以72％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例206(1-芐硫基-4，9-二甲基咔唑-2-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例205所得的(1-芐硫基-4，9-二甲基咔唑-2-基)乙酸異丙酯作原料，以82％的產(chǎn)率得固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)187-188℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.85(3H，單峰)；
3.83(2H，單峰)；
3.90(2H，單峰)；
4.32(3H，單峰)；
6.93-7.57(9H，多重峰)；
8.16(1H，兩重峰，J＝7.9Hz)。
實(shí)施例207(4，9-二甲基-1-異丙硫基咔唑-2-基)乙酸異丙酯
按類(lèi)似于下面實(shí)施例216所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例203所得的(4，9-二甲基-1-甲亞磺?；沁?2-基)乙酸異丙酯和異丙基碘作原料，以65％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例208(4，9-二甲基-1-異丙基硫基咔唑-2-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例207所得的(4，9-二甲基-1-異丙硫基咔唑-2-基)乙酸異丙酯作原料，以90％的產(chǎn)率得固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)205-206℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.17(6H，兩重峰，J＝6.73Hz)；
2.85(3H，單峰)；
3.06(1H，hepted，J＝6.7Hz)；
4.23(2H，寬單峰)；
4.41(3H，單峰)；
7.01(1H，單峰)；
7.25-7.54(3H，多重峰)；
8.15(1H，兩重峰，J＝7.8Hz)。
實(shí)施例209(4，9-二甲基-1-丙硫基咔唑-2-基)乙酸異丙酯
按類(lèi)似于下面實(shí)施例216所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例203所得的(4，9-二甲基-1-甲亞磺?；沁?2-基)乙酸異丙酯和丙基碘作原料，以69％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例210(4，9-二甲基-1-丙硫基咔唑-2-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例209所得的(4，9-二甲基-1-丙硫基咔唑-2-基)乙酸異丙酯作原料，以84％的產(chǎn)率得固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)187-188℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
0.94(3H，三重峰，J＝7.3Hz)；
1.56(2H，六重峰，J＝7.4Hz)；
2.66(2H，三重峰，J＝7.54Hz)；
2.85(3H，單峰)；
4.22(2H，單峰)；
4.44(3H，單峰)；
7.00(1H，單峰)；
7.24-7.47(3H，多重峰)；
8.15(1H，兩重峰，J＝7.9Hz)。
實(shí)施例211[4-甲基-1-甲硫基-9-(2-苯乙基)咔唑-2-基]乙酸叔丁酯
按類(lèi)似于實(shí)施例4所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯和2-苯乙基溴作原料，以77％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例212[4-甲基-1-甲硫基-9-(2-苯乙基)咔唑-2-基]乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例3所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例211所得的[4-甲基-1-甲硫基-9-(2-苯乙基)咔唑-2-基]乙酸叔丁酯作原料，以定量得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)181-182℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.29(3H，單峰)；
2.86(3H，單峰)；
3.04(2H，三重峰，J＝8.1Hz)；
4.25(2H，單峰)；
5.17(2H，三重峰，J＝8.1Hz)；
7.04(1H，單峰)；
7.25-7.36(6H，多重峰)；
7.51(2H，兩重峰，J＝3.3Hz)；
8.17(1H，兩重峰，J＝7.9Hz)。
實(shí)施例213[4-甲基-1-甲硫基-9-(3-苯基丙基)咔唑-2-基]乙酸叔丁酯
按類(lèi)似于實(shí)施例4所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯和3-苯基丙基溴作原料，以74％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為油狀物。
實(shí)施例214[4-甲基-1-甲硫基-9-(3-苯基丙基)咔唑-2-基]乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例3所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例213所得的[4-甲基-1-甲硫基-9-(3-苯基丙基)咔唑-2-基]乙酸叔丁酯作原料，以定量得固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)155-156℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.13(2H，三重峰，J＝7.6Hz)；
2.2(3H，單峰)；
2.73(2H，三重峰，J＝7.6Hz)；
2.84(3H，單峰)；
4.22(2H，單峰)；
4.94(2H，三重峰，J＝7.6Hz)；
7.00(1H，單峰)；
7.17-7.48(8H，多重峰)；
8.14(1H，兩重峰，J＝7.8Hz)。
實(shí)施例215(9-芐基-4-甲基-1-甲亞磺酰基咔唑-2-基)乙酸異丙酯
在冰冷卻下，將750mg 80％v/v在水中的間氯過(guò)氧化苯甲酸逐漸加到40ml如類(lèi)似實(shí)施例115標(biāo)題化合物的方法所得的(9-芐基-1-甲硫基-4-甲基咔唑-2-基)乙酸異丙酯(1.00g)的二氯甲烷溶液中，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。之后，反應(yīng)混合物用過(guò)量乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c水溶液洗滌。產(chǎn)生的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸發(fā)除去溶劑。剩余物進(jìn)行柱層析(洗脫劑50-60％v/v乙酸乙酯的己烷溶液)產(chǎn)生719mg固體狀標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.23(3H，兩重峰，J＝6.6Hz)；
1.27(3H，兩重峰，J＝6.6Hz)；
2.51(3H，單峰)；
2.91(3H，單峰)；
4.18(1H，兩重峰，J＝16.7Hz)；
4.70(1H，寬單峰)；
5.03(1H，多重峰)；
6.06(2H，寬單峰)；
6.90-7.50(9H，多重峰)；
8.22(1H，兩重峰，J＝7.8Hz)。
實(shí)施例216(9-芐基-4-甲基-1-正丙硫基咔唑-2-基)乙酸異丙酯
將0.1ml無(wú)水三氟乙酸加到5ml 100mg如實(shí)施例215所得的(9-芐基-4-甲基-1-甲亞磺?；沁?2-基)乙酸異丙酯的二氯甲烷溶液中，反應(yīng)混合物被回流30分鐘。然后減壓蒸發(fā)除去溶劑，剩余物被溶于2ml二氯甲烷中。然后在室溫下將0.5ml正丙基碘，1ml三乙胺和1ml甲醇全部加到產(chǎn)生的溶液中，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。之后，反應(yīng)混合物用過(guò)量乙酸乙酯稀釋?zhuān)来斡孟←}酸水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。產(chǎn)生的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸發(fā)除去溶劑。剩余物進(jìn)行柱層析(洗脫劑4-6％v/v乙酸乙酯的己烷溶液)產(chǎn)生86mg固體狀標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
0.78(3H，三重峰，J＝7.4Hz)；
1.22(6H，兩重峰，J＝6.6Hz)；
1.33(2H，多重峰)；
2.38(2H，三重峰，J＝7.4Hz)；
2.89(3H，單峰)；
4.12(2H，單峰)；
5.04(1H，多重峰)；
6.42(2H，單峰)；
6.95-7.45(9H，多重峰)；
8.19(1H，兩重峰，J＝7.8Hz)。
實(shí)施例217
(9-芐基-4-甲基-1-正丙硫基咔唑-2-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例216所得的96mg(9-芐基-1-正丙硫基-4-甲基咔唑-2-基)乙酸異丙酯，得到64mg固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)190-193℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
0.81(3H，三重峰，J＝7.4Hz)；
1.38(2H，多重峰)；
2.41(2H，三重峰，J＝7.4Hz)；
2.94(3H，單峰)；
4.25(2H，單峰)；
6.46(2H，單峰)；
7.00-7.50(9H，多重峰)；
8.24(1H，兩重峰，J＝7.8Hz)。
實(shí)施例218(9-芐基-4-甲基-1-異丙硫基咔唑-2-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例216和217所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用異丙基碘作原料，得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)207-210℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
0.99(6H，兩重峰，J＝6.6Hz)；
2.89(3H，單峰)；
2.90(1H，多重峰)；
4.23(2H，單峰)；
6.41(2H，單峰)；
7.00-7.45(9H，多重峰)；
8.28(1H，兩重峰，J＝7.8Hz)。
實(shí)施例219(9-芐基-1-羥基-4-甲基咔唑-2-基)乙酸甲酯a)10-芐基-5-甲基-2，3-二氫呋喃并[2，3-a]咔唑-2-酮
按類(lèi)似于實(shí)施例4所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用5-甲基-2，3-二氫呋喃并[2，3-a]咔唑-2-酮[如Y.Oikawa，M.Tanaka，H.Hirasawa和O.Yonemitsu在化學(xué)藥物學(xué)通報(bào)，29，1606(1981)中所述得到的]，以88％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。b)(9-芐基-1-羥基-4-甲基咔唑-2-基)乙酸甲酯
在冰冷卻下，將0.5ml 1M甲醇鈉的甲醇溶液加到5ml如上面實(shí)施例219a)所得的10-芐基-5-甲基-2，3-二氫呋喃并[2，3-a]咔唑-2-酮(80mg)的甲醇溶液中，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。之后，反應(yīng)混合物用過(guò)量氯化銨水溶液稀釋?zhuān)缓笥靡宜嵋阴ポ腿?。產(chǎn)生的有機(jī)層用水洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸發(fā)除去溶劑。剩余物進(jìn)行柱層析(洗脫劑15-20％乙酸乙酯的己烷溶液)產(chǎn)生83mg固體狀標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.80(3H，單峰)；
3.75(3H，單峰)；
3.82(2H，單峰)；
6.00(2H，單峰)；
6.72(1H，單峰)；
7.10-7.50(8H，多重峰)；
8.09(1H，單峰)；
8.16(1H，兩重峰，J＝7.8Hz)。
實(shí)施例220(9-芐基-1-甲氧基-4-甲基咔唑-2-基)乙酸甲酯
在室溫下，將120mg無(wú)水碳酸鉀和0.14ml甲基碘加到4ml 80mg如實(shí)施例219所得的(9-芐基-1-羥基-4-甲基咔唑-2-基)乙酸甲酯的二甲基甲酰胺溶液中，反應(yīng)混合物被攪拌1小時(shí)。之后，反應(yīng)混合物用過(guò)量乙酸乙酯稀釋?zhuān)缓笥蔑柡吐然c水溶液洗滌。產(chǎn)生的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸發(fā)除去溶劑。剩余物進(jìn)行柱層析(洗脫劑15-20％v/v乙酸乙酯的己烷溶液)產(chǎn)生84mg固體狀標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.84(3H，單峰)；
3.62(3H，單峰)；
3.71(3H，單峰)；
3.82(2H，單峰)；
5.88(2H，單峰)；
6.91(1H，單峰)；
7.05-7.45(8H，多重峰)；
8.17(1H，兩重峰，J＝7.8Hz)。
實(shí)施例221(9-芐基-1-甲氧基-4-甲基咔唑-2-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用80mg如實(shí)施例220所得的(9-芐基-1-甲氧基-4-甲基咔唑-2-基)乙酸甲酯，得到61mg固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)200-202℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.84(3H，單峰)；
3.63(3H，單峰)；
3.85(2H，單峰)；
5.87(2H，單峰)；
6.91(1H，單峰)；
7.05-7.45(8H，多重峰)；
8.17(1H，兩重峰，J＝7.8Hz)。
實(shí)施例222[9-(4-甲氧羰基芐基)-1-甲基咔唑-2-基]乙酸a)[9-(4-甲氧羰基芐基)-1-甲基咔唑-2-基]乙酸甲酯
按類(lèi)似于實(shí)施例4所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用(1-甲基咔唑-2-基)乙酸甲酯和4-甲氧羰基芐基溴作原料，得到標(biāo)題化合物，為油狀物。b)[9-(4-甲氧羰基芐基)-1-甲基咔唑-2-基]乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例14所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如上面a)中所得的[9-(4-甲氧羰基芐基)-1-甲基咔唑-2-基]乙酸甲酯作原料，得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)200-202℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.50(3H，單峰)；
3.83(2H，單峰)；
3.88(3H，單峰)；
5.77(2H，單峰)；
7.10-7.45(7H，多重峰)；
7.98(2H，兩重峰，J＝8.0Hz)；
8.10(1H，兩重峰，J＝8.2Hz)。
實(shí)施例223[9-(4-羧基芐基)-1-甲基咔唑-2-基]乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例222所得的[9-(4-甲氧羰基芐基)-1-甲基咔唑-2-基]乙酸作原料，得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)220-225℃(分解)。核磁共振譜(CDCl3+四氘代甲醇，270MHz)，δppm
2.52(3H，單峰)；
3.82(2H，單峰)；
5.80(2H，單峰)；
7.10-7.50(7H，多重峰)；
7.93(2H，兩重峰，J＝8.0Hz)；
8.10(1H，兩重峰，J＝8.2Hz)。
實(shí)施例224[9-(4-氨基甲酰基芐基)-1-甲基咔唑-2-基]乙酸乙酸(如實(shí)施例222所得的)在室溫下用溶于甲醇中的氨處理，給出固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)255-260℃(分解)。核磁共振譜(CDCl3+四氘代甲醇，270MHz)，δppm
2.50(3H，單峰)；
3.86(2H，單峰)；
5.78(2H，單峰)；
7.10-740(7H，多重峰)；
7.92(2H，兩重峰，J＝8.0Hz)；
8.06(1H，兩重峰，J＝8.2Hz)。
實(shí)施例225(1-芐基吲哚-6-基)丙烯酸甲酯
按類(lèi)似于實(shí)施例35和4所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用吲哚-6-基甲醛，得到標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
3.79(3H，單峰)；
5.33(2H，單峰)；
6.40(1H，兩重峰，J＝18.0Hz)；
6.58(1H，兩重峰，J＝3.2Hz)；
7.10-7.40(8H，多重峰)；
7.61(1H，兩重峰，J＝8.0Hz)；
7.88(1H，兩重峰，J＝18.0Hz)。
實(shí)施例226(1-芐基吲哚-6-基)丙烯酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例225所得的(1-芐基吲哚-6-基)丙烯酸甲酯，得固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)202-204℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
5.33(2H，單峰)；
6.40(1H，兩重峰，J＝18.0Hz)；
6.57(1H，兩重峰，J＝3.2Hz)；
7.10-7.50(9H，多重峰)；
7.86(1H，兩重峰，J＝18.0Hz)。
實(shí)施例227(1-芐基吲哚-6-基)丙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例36和26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例225所得的(1-芐基吲哚-6-基)丙烯酸甲酯，得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)104-106℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.68(2H，三重峰，J＝8.0Hz)；
3.02(2H，三重峰，J＝8.0Hz)；
5.31(2H，單峰)；
6.50(2H，兩重峰，J＝3.2Hz)；
6.89(1H，兩重峰，J＝8.4Hz)；
7.10-7.40(7H，多重峰)；
7.58(1H，兩重峰，J＝8.4Hz)。
實(shí)施例228N-(9-芐基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基乙?；?甲磺酰胺
將74.6mg(0.26mmol)羰基二咪唑加到1ml 50mg(0.13mmol)如實(shí)施例14所得的(9-芐基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸的四氫呋喃溶液中，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。之后，將43.8mg(0.26mmol)甲磺酰胺和70.0mg(0.26mmol)1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯加到混合物中，首先在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后回流2小時(shí)。之后，將過(guò)量水加到混合物中，產(chǎn)生的水層用乙酸乙酯萃取。萃取的有機(jī)層先用水洗，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸發(fā)除去溶劑。剩余物進(jìn)行柱層析(洗脫劑50％v/v乙酸乙酯的己烷溶液)產(chǎn)生48mg(80％)標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.93(3H，單峰)；
2.91(3H，單峰)；
3.22(3H，單峰)；
4.10(2H，單峰)；
6.35(2H，單峰)；
6.97-7.53(9H，多重峰)；
8.00(1H，單峰)；
8.22(1H，兩重峰，J＝7.9Hz)。
實(shí)施例229{9-[2-(3-氯苯基)乙基]-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基}乙酸a){9-[2-(3-氯苯基)乙基]-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基}乙酸叔丁酯
按類(lèi)似于實(shí)施例4所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯和2-(3-氯苯基)乙基溴作原料，以73％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為油狀物。b){9-[2-(3-氯苯基)乙基]-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基}乙酸
將類(lèi)似于實(shí)施例3所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如a)中所得的{9-[2-(3-氯苯基)乙基]-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基}乙酸叔丁酯作原料，以定量得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)171-178℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.29(3H，單峰)；
2.86(3H，單峰)；
2.95-3.05(2H，多重峰)；
4.24(2H，單峰)；
5.10-5.20(2H，多重峰)；
7.05(1H，單峰)；
7.13-7.53(7H，多重峰)；
8.17(1H，兩重峰，J＝7.9Hz)。
實(shí)施例230(1-甲硫基-4-三氟甲基咔唑-2-基)乙酸a)1-(吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙基丙二酸二乙酯
在氮?dú)饬髦?，?00mg(17.4mmol)鈉加到10ml 2.23g(13.9mmol)丙二酸二乙酯的甲苯溶液中，將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)。之后反應(yīng)混合物被冷至室溫，并加入6ml 1.00g(4.6mmol)1-(吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙醇的甲苯溶液。產(chǎn)生的混合物然后回流30分鐘。之后，往混合物中加入100ml乙醇，用稀鹽酸水溶液酸化，并減壓蒸發(fā)除去溶劑。產(chǎn)生的水層用乙酸乙酯萃取，萃取的有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)除去溶劑。剩余物進(jìn)行柱層析(洗脫劑20％v/v乙酸乙酯的己烷溶液)產(chǎn)生1.49g(91％)標(biāo)題化合物。b)3-(吲哚-3-基)-4，4，4-三氟丁酸
按類(lèi)似于實(shí)施例109和110所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如上面a)所得的1-(吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙基丙二酸二乙酯作原料，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)定形固體。c)(1-甲硫基-4-三氟甲基咔唑-2-基)乙酸異丙酯
按類(lèi)似于實(shí)施例1和2所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如上面b)中所得的3-(吲哚-3-基)-4，4，4-三氟丁酸作原料，得標(biāo)題化合物，為油狀物。d)(1-甲硫基-4-三氟甲基咔唑-2-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如上面c)所得的(1-甲硫基-4-三氟甲基咔唑-2-基)乙酸異丙酯作原料，以定量得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)115-120℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.39(3H，單峰)；
4.22(2H，單峰)；
7.28-7.56(4H，多重峰)；
8.28(1H，兩重峰，J＝8.2Hz)；
8.88(1H，單峰)。
實(shí)施例231(9-芐基-1-甲硫基-4-三氟甲基咔唑-2-基)乙酸a)(9-芐基-1-甲硫基-4-三氟甲基咔唑-2-基)乙酸異丙酯
按類(lèi)似于實(shí)施例4所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例230c)所得的(1-甲硫基-4-三氟甲基咔唑-2-基)乙酸異丙酯作原料，以88％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為油狀物。b)(9-芐基-1-甲硫基-4-三氟甲基咔唑-2-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如上面a)所得的(9-芐基-1-甲硫基-4-三氟甲基咔唑-2-基)乙酸異丙酯作原料，以定量得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)166-167℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
1.97(3H，單峰)；
4.24(2H，單峰)；
6.40(2H，單峰)；
7.03-7.56(9H，多重峰)；
8.36(1H，兩重峰，J＝8.1Hz)。
實(shí)施例232(4-甲硫基咔唑-3-基)乙酸a)(4-甲硫基咔唑-3-基)乙酸異丙酯
按類(lèi)似于實(shí)施例1a)、34、35、36、1b)、1c)、1d)和2所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用吲哚-2-基羧酸作原料，得到標(biāo)題化合物，為油狀物。b)(4-甲硫基咔唑-3-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如上面a)所得的(4-甲硫基咔唑-3-基)乙酸異丙酯作原料，以定量得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)200-210℃(分解)。核磁共振譜(CDCl3+四氘代甲醇，270MHz)，δppm
240(3H，單峰)；
4.18(2H，單峰)；
7.20-7.50(5H，多重峰)；
8.87(1H，兩重峰，J＝8.0Hz)。
實(shí)施例233(9-芐基-4-甲硫基咔唑-3-基)乙酸a)(9-芐基-4-甲硫基咔唑-3-基)乙酸異丙酯
按類(lèi)似于實(shí)施例4所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例232a)所得的(4-甲硫基咔唑-3-基)乙酸異丙酯作原料，以91％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為油狀物。b)(9-芐基-4-甲硫基咔唑-3-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如上面a)所得的(9-芐基-4-甲硫基咔唑-3-基)乙酸異丙酯作原料，以定量得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)181-189℃。核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm
2.42(3H，單峰)；
4.22(2H，單峰)；
5.51(2H，單峰)；
7.10-7.50(10H，多重峰)；
8.94(1H，兩重峰，J＝7.9Hz)。
實(shí)施例234(9-芐基-1-異丙硫基咔唑-4-甲基-2-基)甲基-1H-四唑
按類(lèi)似于實(shí)施例75、 76和77所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例218所得的(9-芐基-1-異丙硫基-4-甲基咔唑-2-基)乙酸作原料，得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)231-232℃。核磁共振譜(四氘代甲醇，270MHz)，δppm
1.03(6H，兩重峰，J＝6.7Hz)；
2.94(4H，多重峰)；
4.83(2H，寬單峰)；
6.43(2H，寬單峰)；
6.98-7.47(9H，多重峰)；
8.21(1H，兩重峰，J＝7.9Hz)。
實(shí)施例235(9-芐基-4-異丙基-1-異丙硫基咔唑-2-基)乙酸a)(9-芐基-4-異丙基-1-異丙硫基咔唑-2-基)乙酸異丙酯
按類(lèi)似于實(shí)施例216所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如實(shí)施例189所得的(4-異丙基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸異丙酯作原料，以77％的產(chǎn)率得標(biāo)題化合物，為油狀物。b)(9-芐基-4-異丙基-1-異丙硫基咔唑-2-基)乙酸
按類(lèi)似于實(shí)施例26所述的方法，并用相關(guān)比例的原料，但用如上面a)中所得到的(9-芐基-4-異丙基-1-異丙硫基咔唑-2-基)乙酸異丙基酯作原料，以定量得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)217-218℃核磁共振譜(CDCl3+四氘代甲醇，比例為20∶1v/v，270MHz)，δppm
0.98(6H，兩重峰，J＝6.8Hz)；
1.50(6H，兩重峰，J＝6.8Hz)；
2.80(1H，五重峰，J＝6.8Hz)；
3.99(1H，五重峰，J＝6.8Hz)；
4.23(2H，單峰)；
6.42(2H，單峰)；
7.04-7.42(9H，多重峰)；
8.20(1H，兩重峰，J＝7.9Hz)。
本發(fā)明化合物可以任何適于治療的方式給藥。例如，本發(fā)明化合物可以片劑、膠囊、顆粒、粉末或糖漿口服給藥，或通過(guò)靜脈注射，或以栓劑等非胃腸道給藥。這些藥劑可通過(guò)將本發(fā)明化合物與一種或多種輔助劑，如賦形劑(例如有機(jī)賦形劑包括糖衍生物，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇或山梨糖醇；淀粉衍生物，如玉米淀粉、漿狀土豆、α-淀粉、糊精或羧甲基淀粉，纖維素衍生物，如結(jié)晶纖維素、低羥丙基取代的纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣或內(nèi)橋式羧甲基纖維素鈉；阿拉伯膠；葡聚糖；和支鏈淀粉；無(wú)機(jī)賦形劑包括硅酸鹽類(lèi)，如輕硅酸酐、合成的硅酸鋁或偏硅酸鋁酸鎂；磷酸鹽，如磷酸鈣；碳酸鹽，如碳酸鈣；和硫酸鹽，如硫酸鈣)；潤(rùn)滑劑(例如金屬硬脂酸鹽，如硬脂酸、硬脂酸鈣或硬酸鎂；滑石；膠體二氧化硅；蠟，如蜂蠟或鯨蠟；硼酸；己二酸；硫酸鹽，如硫酸鈉；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL-亮氨酸；脂族酸鈉鹽；十二烷基硫酸鹽，如十二烷基硫酸鈉或十二烷基硫酸鎂；硅酸鹽類(lèi)，如硅酸酐或硅酸水合物；和前述的淀粉衍生物)；粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇；和與上述賦形劑相似的化合物)；崩解劑(例如與上述賦形劑相似的化合物；和化學(xué)改性的淀粉-纖維素，如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，羧甲基淀粉鈉或橋式聚乙烯吡咯烷酮)；穩(wěn)定劑(例如對(duì)羥基苯甲酸酯，如羥苯甲酸甲酯或羥苯甲酸丙酯；醇，如氯丁醇、芐醇或苯乙醇；潔爾滅；酚，如苯酚或甲酚；乙基汞硫代水楊酸鈉；脫氫乙酸；和山梨酸)；矯正劑(例如甜味劑、醋或香料如常用的這類(lèi)物質(zhì))；稀釋劑等混合而制備。
本發(fā)明化合物也可通過(guò)任何其他合適的途徑，如非胃腸道、靜脈內(nèi)、滴眼劑、栓劑、皮膚斑貼和持續(xù)釋放劑型給藥，如合適和/或需要時(shí)可使用任何合適的賦形劑、防腐劑、調(diào)味劑、著色劑和其他成分。
劑量取決于患者的狀況和年齡、給藥的途徑和類(lèi)型，例如，本發(fā)明化合物每日口服劑量為從0.01到1000mg/kg體重(優(yōu)選0.05到200mg/kg體重)，既可以單劑量形式，也可以分劑量形式。
生物活性
如下所述，可測(cè)定本發(fā)明化合物在ml毒蕈堿性受體上的別構(gòu)活性，盡管我們的測(cè)定不一定詳盡，而且如果需要的話，也可使用其他測(cè)定方法證實(shí)別構(gòu)。
如下所述，顯然本發(fā)明也設(shè)想任何附屬的測(cè)定，以及通過(guò)任何一種或多種這樣的測(cè)定證實(shí)具有別構(gòu)作用的任何化合物和任何化合物的用途。
在下列測(cè)定中，使用只表達(dá)一種類(lèi)型的毒蕈堿性受體，如ml，并且不顯示高水平的乙酰膽堿酯酶活性的細(xì)胞。
一種合適的細(xì)胞系為CHO(Chinese Hamster Ovary)，它可容易地進(jìn)行基因工程改造以只表達(dá)一種亞型的受體。CHO細(xì)胞膜的制備
為了得到大量所需的細(xì)胞膜，可使用530cm2培養(yǎng)面積的平板。使表達(dá)ml，m2，m3和m4受體的CHO細(xì)胞分別在含10％胎牛血清和抗生素的MEM alpha介質(zhì)中生長(zhǎng)。當(dāng)細(xì)胞長(zhǎng)滿時(shí)，將其用10ml含10mMEDTA(pH7.4)的20mM HEPES洗滌兩次，刮入相同的緩沖液中并用Polytron(商標(biāo))勻漿器勻漿(在5-6進(jìn)行5sec×2)。通過(guò)離心(40000×g，10min，4℃)得到膜小球，將其再懸浮于20mM HEPES-0.1mM EDTA(pH7.4)中。將離心和再懸浮重復(fù)兩次以洗滌細(xì)胞膜，測(cè)量膜蛋白后，將該膜(1或2mg蛋白/ml)在-70℃貯存。3H-NMS結(jié)合的ACh抑制
直接測(cè)定法僅測(cè)量高親和性狀態(tài)下ACh(＝乙酰膽堿)的結(jié)合，間接測(cè)定僅測(cè)量低親和性狀態(tài)下的作用。這可通過(guò)在測(cè)定中引入0.2mMGTP實(shí)現(xiàn)。在該測(cè)定中將固定濃度的3H-NMS(粗略的Kd值)在有無(wú)固定濃度的ACh(近于IC50值)的情況下培養(yǎng)，并測(cè)量三種濃度的試劑的效應(yīng)，在有無(wú)ACh存在的情況下再進(jìn)行一次。
對(duì)3H-NMS結(jié)合的影響的計(jì)算如下試劑存在下的結(jié)合由其不存在時(shí)的結(jié)合的百分比表示，如果該影響是抑制性的，IC50可通過(guò)圖解估計(jì)。該測(cè)定也包括單一高濃度的3H-NMS(4nM，約為Kd的30倍)，由它可估計(jì)Bmax(即結(jié)合最大值)。假設(shè)該試劑僅有別構(gòu)作用，僅改變3H-NMS的親和性而不影響B(tài)max′，該試劑存在下的3H-NMS親和性可被估計(jì)，由此可估計(jì)別構(gòu)作用。


圖1a、b和c表示對(duì)冷的ACh結(jié)合的影響。這些圖顯示理論上的數(shù)據(jù)以及下述的轉(zhuǎn)化的影響。圖1a和1b中，3H-NMS和冷ACh以其Kd濃度存在；圖1a中，試劑對(duì)3H-NMS具有負(fù)性別構(gòu)作用，而在圖1b中，它對(duì)3H-NMS具有正性別構(gòu)作用。左邊一組顯示測(cè)定中3H-NMS特別結(jié)合的量。如果ACh的親和性被試劑降低，如圖1a和1b頂部一組所示，由ACh的抑制將降低，但恢復(fù)的數(shù)量也取決于試劑對(duì)3H-NMS單獨(dú)結(jié)合的影響。為了計(jì)算對(duì)ACh結(jié)合的作用，應(yīng)首選計(jì)算以它的無(wú)ACh時(shí)的對(duì)照組的百分率表示的ACh抑制作用。接著假設(shè)分步抑制率與分步占據(jù)率相同，試劑百分抑制率按無(wú)試劑時(shí)的抑制百分率表示。這些轉(zhuǎn)換的結(jié)果如中間的一組所示。按無(wú)試劑時(shí)的抑制百分率表示試劑存在下的ACh抑制率可以相同的比例從試劑對(duì)冷的乙酰膽堿結(jié)合的作用看到對(duì)3H-NMS和3H-ACh的作用，通常是優(yōu)選的。
如果用于間接測(cè)定中的3H-NMS的濃度約為Kd值或更低，上述轉(zhuǎn)換可提供試劑作用的定量和半定量的測(cè)量。如果使用更高濃度的3H-NMS，或者如果試劑對(duì)3H-NMS具有正性別構(gòu)作用，這些轉(zhuǎn)換的結(jié)果可能使人誤解。這可從圖1c中發(fā)現(xiàn)，高濃度的3H-NMS以及對(duì)3H-NMS的正性別構(gòu)作用使試劑對(duì)以對(duì)照組抑制率的百分比表示的ACh結(jié)合具有抑制作用，即使該試劑實(shí)際上對(duì)ACh親和性具有正性作用。這個(gè)問(wèn)題可通過(guò)估計(jì)ACh親和性及由此產(chǎn)生的別構(gòu)作用而緩減或消除。假設(shè)ACh以單一的親和態(tài)結(jié)合，即它的親和曲線的斜率為1，于是可由對(duì)照組結(jié)合的百分抑制率計(jì)算IC50。該值可用于估計(jì)上述3H-NMS親和性以計(jì)算ACh親和性。試劑對(duì)3H-NMS和冷的ACh的別構(gòu)作用如圖1a-1c的右邊部分所示。親和常數(shù)(pKi)的估計(jì)
如果用于這項(xiàng)測(cè)定中的三種濃度的試劑適當(dāng)，并且該試劑具有抑制作用，就可能估計(jì)該試劑在與3H-NMS以及熱的和冷的ACh競(jìng)爭(zhēng)中的表觀親和性(pKi)。別構(gòu)轉(zhuǎn)換顯示與測(cè)定中3H-NMS和冷ACh的濃度無(wú)關(guān)的，并且當(dāng)測(cè)定中采用冷ACh時(shí)，與對(duì)3H-NMS結(jié)合的作用無(wú)關(guān)，但包括一些假設(shè)的，試劑的效力。我們首先從圖中讀出pIC50值的數(shù)據(jù)，然后使用從競(jìng)爭(zhēng)拮抗學(xué)說(shuō)推導(dǎo)出的校正系數(shù)將其轉(zhuǎn)化成pKi值-這種校正也可用于負(fù)性別構(gòu)試劑[分子藥理學(xué)33，187，(1988)]([Ehlert，Mol.Pharmacol.33，187，(1988)])。為了表示3H-NMS濃度的影響，使用Cheng-Prussof方程將3H-NMS的pIC50值轉(zhuǎn)化成pKi值
Ki＝IC50/([3H-NMS]/Kd+1)冷Ach存在下的相當(dāng)校正系數(shù)為
Ki＝IC50/([3H-NMS]/Kd+[ACh]/Ka+1)當(dāng)達(dá)不到50％的抑制率(在作用弱的試劑中常見(jiàn))時(shí)，經(jīng)常不能從圖中讀出pIC50值，但使用別構(gòu)測(cè)量便可得到50％抑制率，在這種情況下按pKi值從圖中讀出該值，而不需要進(jìn)一步轉(zhuǎn)換。使用非線性回歸分析估計(jì)pKi值和弱的別構(gòu)作用
在通過(guò)對(duì)圖進(jìn)行目視檢查估計(jì)pKi值快速并且一般可行的同時(shí)，有兩種情況仍需使用多次-消耗曲線-適應(yīng)程序。首先，即使達(dá)不到50％抑制率，但數(shù)據(jù)中有清晰的，可定量的抑制傾向。第二，從數(shù)據(jù)大致可想到該試劑為弱的別構(gòu)試劑。如果試劑是強(qiáng)別構(gòu)的，或競(jìng)爭(zhēng)性的，抑制劑，它最大將產(chǎn)生100％的抑制率，它對(duì)3H-NMS的pKi值將大約等于它對(duì)熱的或冷的ACh的pKi值。但是，對(duì)于弱的別構(gòu)試劑，最大抑制率將小于結(jié)合的100％，從圖中直接讀出的pKi值將低估它的“真正的”pKi。給出少量正常實(shí)驗(yàn)條件下的數(shù)據(jù)使抑制曲線的斜率統(tǒng)一是有必要的，合適的估計(jì)僅在其標(biāo)準(zhǔn)差較低的情況下可以被接受(約0.3log單位的pIC50以及最大抑制率的15％的估計(jì)值)。當(dāng)％抑制率數(shù)據(jù)合適時(shí)，可使用校正系數(shù)將pIC50轉(zhuǎn)化為pKi值。方法
將膜(10μg蛋白質(zhì))在含20mM HEPES+100mM NaCl+10mMMgCl2(在3H-NMS測(cè)定中+0.2mM GTP)，pH7.4的1.12ml(3H-NMS)或0.25ml(3H-ACh)的緩沖液中，在30℃培養(yǎng)兩小時(shí)。通過(guò)使用30-位Brandel細(xì)胞收集器的在0.1％聚乙烯亞胺(polyethylenimine)中浸泡的Wbatman GF/B玻璃纖維過(guò)濾器過(guò)濾收集結(jié)合的放射性配體，并用液體閃爍計(jì)數(shù)測(cè)量其放射性。在1μM QNB存在下測(cè)量非特異性結(jié)合。繪制和分析
被測(cè)定的3H-NMS含有0.2mM GTP，所使用的3H-NMS的濃度為約4和0.15nM。固定的ACh濃度為30μM。用4nM 3H-NMS測(cè)量總的和非特異性的結(jié)合以估計(jì)Bmax。使用0.15nM 3H-NMS，單獨(dú)以及各以三種濃度存在的四種試劑的存在下，測(cè)量有和無(wú)ACh存在時(shí)的結(jié)合，并用QNB單獨(dú)測(cè)量非特異性結(jié)合。各個(gè)點(diǎn)重復(fù)測(cè)量一次(0.15nm 3H-NMS單獨(dú)測(cè)量進(jìn)行四次)。
按上述分析數(shù)據(jù)，并使用Minitab程序制圖。如果可能的話，從圖中目測(cè)估計(jì)IC50值。
本發(fā)明的某些化合物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于下面活性表中。各化合物的實(shí)驗(yàn)濃度為3μg/ml。
活性表實(shí)施例化合物對(duì)ACh結(jié)合的影響
5 2.62
7 3.55
8 3.46
14 3.89
15 2.42
17 2.50
23 2.72
37 2.09
46 2.21
61 2.11
77 3.69
83 2.08
84 3.30
91 2.76
97 4.97
116 3.99
132 2.68
134 3.40
136 2.36
141 3.81
143 5.36
145 5.27
149 6.49
152 2.02
165 2.24
172 2.59
176 2.08
180 5.02
182 2.57
190 4.78200 3.59202 2.66206 2.13210 2.03212 4.93214 4.34217 3.99218 4.91229 5.79231 3.78233 2.26235 2.8權(quán)利要求
1.一種式(I)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯
其中
Z表示亞甲基、次甲基、式＞NH基團(tuán)或式＝N-基團(tuán)，以及W表示亞甲基、次甲基、硫原子或式＞S→(O)v基團(tuán)，其中v為1或2，條件是當(dāng)W表示式＞S→(O)v基團(tuán)時(shí)，Z不表示式＞NH基團(tuán)；
各…表示單鍵或雙鍵，條件是當(dāng)W表示硫原子或式＞S→(O)v基團(tuán)時(shí)，W和Z之間的…鍵表示單鍵；
Y1、Y2、Y3和Y4中至少有一個(gè)表示羧基、被保護(hù)的羧基、磺酰氨基、被保護(hù)的磺酰氨基或式-(A)p-B1-T1基團(tuán)，
其中A表示氧原子或硫原子，T1表示羧基、硫代羧基、二硫代羧基、被保護(hù)的羧基、被保護(hù)的硫代羧基、被保護(hù)的二硫代羧基、磺酰氨基、被保護(hù)的磺酰氨基或四唑基，B1表示一個(gè)直接的鍵、具有1到4個(gè)碳原子的亞烷基，或具有1到4個(gè)碳原子并被至少一個(gè)選自定義如下的取代基α取代的亞烷基，以及p為0或1；
任何一個(gè)定義與上述不同的基團(tuán)Y1、Y2、Y3和Y4可以相同或不同，各表示氫原子、鹵原子、硝基、羥基、硫醇基、氨基、具有1到6個(gè)碳原子的烷基、具有1到6個(gè)碳原子并被氧代基或至少一個(gè)定義如下的取代基γ取代的烷基、具有1到6個(gè)碳原子的烷氧基、具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基、具有1到6個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?、具有1到6個(gè)碳原子的烷基磺酰基、芳基、芳烷氧基、芳烷硫基，
以及Y1與Y2一起表示內(nèi)酯基或氧代基；
R1和R2之一表示氫原子、具有1到6個(gè)碳原子的烷基、具有1到6個(gè)碳原子的烷酰基、芳基、具有7到15個(gè)碳原子的芳羰基、芳烷基、羧基、被保護(hù)的羧基、磺酰氨基、被保護(hù)的磺酰氨基，或式-(O)q-B2-T2基團(tuán)， 其中T2表示羧基、被保護(hù)的羧基、磺酰氨基、被保護(hù)的磺酰氨基或四 唑基，B2表示具有1到6個(gè)碳原子的亞烷基或具有1到6個(gè)碳原子并 具有一個(gè)或多個(gè)選自氨基、被保護(hù)的氨基、羥基和被保護(hù)的羥基的取 代基的亞烷基，以及q為0或1；另一個(gè)R1和R2表示氫原子、具有1到6個(gè)碳原子的烷基、芳基或芳烷基，
或R1和R2一起表示式(Ib′)基團(tuán)
[其中R10、R11和R12相同或不同，各表示氫原子、羥基、鹵原子、鹵 代烷基、具有1到6個(gè)碳原子的烷基、具有1到6個(gè)碳原子并具有至 少一個(gè)定義如下的取代基γ的烷基、具有1到6個(gè)碳原子的烷氧基、具 有1到6個(gè)碳原子的烷硫基、具有1到6個(gè)碳原子的烷基亞磺?；? 具有1到6個(gè)碳原子的烷基磺?；鵠；R3表示氫原子或氨基保護(hù)基；
上述芳基為具有6到14個(gè)碳原子的碳環(huán)芳基，它可未取代或由至少一個(gè)選自定義如下的取代基β取代；
上述芳烷基的烷基部分具有1到3個(gè)碳原子，芳基部分定義如上；取代基α羥基、具有1到6個(gè)碳原子的烷基、具有1到6個(gè)碳原子的烷氧基、具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基、定義如上的芳基和定義如上的芳烷基；取代基β鹵原子、硝基、羥基、氨基、被保護(hù)的氨基、具有1到6個(gè)碳原子的烷基、具有2到7個(gè)碳原子的烷氧羰基、羧基、甲酰氨基(carboxamide)和其中芳烷基部分定義如上的芳烷氧基；取代基γ羥基、鹵原子和定義如上的芳基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中W為次甲基、亞甲基或硫原子。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中W為次甲基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中…表示雙鍵。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4中至少一個(gè)表示羧基、磺酰氨基或式-(A)p-B1-T1基團(tuán)。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4中至少一個(gè)表示式-(A)p-B1-T1基團(tuán)。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中A表示氧原子。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中T1表示羧基、硫代羧基、二硫代羧基或四唑基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中T1表示羧基或四唑基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中B1表示具有1到4個(gè)碳原子的亞烷基或具有1到4個(gè)碳原子并被至少一個(gè)芳烷基取代的亞烷基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中該亞烷基具有1或2個(gè)碳原子。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中p為0。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中定義不如上的Y1、Y2、Y3和Y4中的任何基團(tuán)相同或不同，各表示氫原子、羥基、具有1到6個(gè)碳原子的烷基、具有1到6個(gè)碳原子的烷氧基、具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基、具有1到6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰基、具有1到6個(gè)碳原子的烷基磺?；?、芳基烷氧基、芳基烷硫基，
以及Y1和Y2一起可表示氧代基。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中定義不如上的Y1、Y2、Y3和Y4中任何基團(tuán)相同或不同，各表示氫原子、具有1到6個(gè)碳原子的烷基、具有1到6個(gè)碳原子的烷氧基或具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2之一表示氫原子、具有1到6個(gè)碳原子的烷基或芳基。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2之一表示氫原子或具有1到4個(gè)碳原子的烷基。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R1和R2中的另一個(gè)表示氫原子、具有1到6個(gè)碳原子的烷基和芳基。
18.權(quán)利要求16的化合物，其中R1和R2中的另一個(gè)表示氫原子或具有1到4個(gè)碳原子的烷基。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2一起表示上述式(Ia)基團(tuán)。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中R10、R11和R12相同或不同，各表示氫原子、鹵原子、具有1到6個(gè)碳原子的烷基、具有1到6個(gè)碳原子的烷氧基或1到6個(gè)碳原子的烷硫基。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中R3表示芳烷基。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中R3表示芐基或苯乙基。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中R3表示被至少一個(gè)選自鹵原子和硝基的取代基取代的芐基或苯乙基。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中R3表示芐基。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中所述的芳基選自具有6到10個(gè)碳原子的碳環(huán)芳基和具有6到10個(gè)碳原子并具有至少一個(gè)選自取代基β的取代基的碳環(huán)芳基。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中所述的芳烷基未被取代或被至少一個(gè)選自鹵原子或硝基的取代基取代。
27.一種式(I)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯
其中W為-S-，-C…或式＞S→(O)v基團(tuán)，其中v為1或2；
Z為-C…，＞N-或＝N-；
虛線分別表示它們所連接的鍵為單鍵或雙鍵；
Y1表示氫原子、硫醇基、羥基、氰基、乙酰基、具有1到6個(gè)碳原子的烷基、具有1或2個(gè)碳原子的全鹵烷基、具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基、具有1或2個(gè)選自下面取代基g的取代基的烷基、芳烷基或被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基f的取代基取代的芳烷基；
Y2和Y3相同或不同，各表示氫原子、具有1到6個(gè)碳原子的烷基、羧基、具有1到6個(gè)碳原子的烷羰基、羥基、具有1到6個(gè)碳原子的烷氧基、被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基g的取代基取代的烷氧基、氰基、氨基甲?；⑹?CONR30R31基團(tuán)，其中R30和R31定義如下、具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基、被一個(gè)或多個(gè)選自下文所列的取代基f的取代基取代的烷硫基或者被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基h的取代基取代的烷基；
Y4表示氫原子、具有1到6個(gè)碳原子的烷基、具有1到6個(gè)碳原子的烷氧基、芳氧基、具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、硫醇基、甲基磺?；⒓谆鶃喕酋；蚍剂蚧?；
R3表示具有1到6個(gè)碳原子的烷羰基、氫原子、甲磺?；⒕哂?到6個(gè)碳原子的烷基、苯甲?；?、被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基f的取代基取代的苯甲?；?、芳基、被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基f的取代基取代的芳基、具有1到6個(gè)碳原子并被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基h的取代基取代的烷基、其中烷基部分具有1到6個(gè)碳原子的芳烷基或者其中烷基具有1到6個(gè)碳原子而芳基部分被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基f的取代基取代的芳烷基；
R2和R1相同或不同，各表示氫原子或具有1到6個(gè)碳原子的烷基，
或R1和R2一起形成在連接R2和R1的鍵上稠合的苯基，該苯基可任選地被一個(gè)或多個(gè)下列的取代基f取代，一個(gè)環(huán)碳原子可任選地被氮原子取代；
上述芳基和上述芳烷基的芳基部分為具有6到14個(gè)碳原子的、未取代或由至少一個(gè)選自定義如下的取代基f的取代基取代的碳環(huán)芳基；取代基f芳氧基、硝基、鹵原子、氨基甲?；?、羥基、具有1到6個(gè)碳原子的烷氧基、四唑基、羧基和芳基；取代基g芳基、羧基、氰基、羥基、鹵原子、硫醇基、氨基和單-或雙-烷基氨基，其中所述烷基各具有1到6個(gè)碳原子、式CONR30R31基團(tuán)，其中R30和R31各表示具有1到6個(gè)碳原子的烷基或與和它們連接的氮一起形成環(huán)基或雜環(huán)基，或者式CSNR30R31基團(tuán)，其中R30和R31定義如上；取代基h四唑基、羧基、苯基、被一個(gè)或多個(gè)選自上述的取代基f的取代基取代的苯基、氨基甲?；?、磺酰氨基、被保護(hù)的磺酰氨基、carbonylulfonamidegroups、羥基、具有1到6個(gè)碳原子的烷氧基、硫醇基、具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基、芳基、雜環(huán)基、羰基、硫羰基、式CONR30R31基團(tuán)，其中R30和R31各表示具有1到6個(gè)碳原子的烷基或與和它們連接的氮形成環(huán)基或雜環(huán)基，或者式CSNR30R31基團(tuán)，其中R30和R31定義如上；條件是當(dāng)虛線表示單鍵時(shí)，Y1、Y2、Y3、Y4和R3不能都為氫原子，任何Y1、Y2、Y3和Y4都可表示氧代基和/或任何Y1、Y2、Y3和Y4都可表示兩個(gè)如Y1、Y2、Y3和Y4表示的基團(tuán)。
28.一種式(I)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯
其中Y1、Y2、Y3和Y4相同或不同，各表示氫原子、鹵原子、硝基、氰基、羥基、硫醇基、氨基、具有1到6個(gè)碳原子的烷基、具有1到6個(gè)碳原子并被氧代基或至少一個(gè)定義如下的取代基α取代的烷基、具有1到6個(gè)碳原子的鹵代烷基、具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基、羧基、被保護(hù)的羧基、磺酰氨基、被保護(hù)的磺酰氨基或式-(O)p-B1-T1基團(tuán)，
其中T1表示羧基、硫代羧基、二硫代羧基、被保護(hù)的羧基、被保護(hù)的硫代羧基、被保護(hù)的二硫代羧基、磺酰氨基、被保護(hù)的磺酰氨基或四唑基，B1表示直接的鍵或具有1到4個(gè)碳原子，未被取代或至少被一個(gè)定義如下的取代基α取代的亞烷基，以及p為0或1；
R1和R2之一表示氫原子、具有1到6個(gè)碳原子的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、被取代的芳烷基、噁唑基、被取代的噁唑基、羧基、被保護(hù)的羧基、磺酰氨基、被保護(hù)的磺酰氨基，或式-(A)p-B2-T2基團(tuán)，其中A表示氧原子或硫原子，T2表示羧基、被保護(hù)的羧基、磺酰氨基、被保護(hù)的磺酰氨基、或四唑基，B2表示具有1到6個(gè)碳原子，未被取代或具有一個(gè)或多個(gè)選自氨基、被保護(hù)的氨基、羥基、被保護(hù)的羥基、噁唑基和被取代的噁唑基的取代基的亞烷基，以及p定義如上；
而另一個(gè)R1和R2表示氫原子、具有1到6個(gè)碳原子的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基或被取代的芳烷基；
或
R1和R2一起表示式(Ia)基團(tuán)
[其中R4和R4′相同或不同，各表示氫原子或具有1到6個(gè)碳原子的烷基；R5和R5′相同或不同，各表示氫原子或式-(O)p-(CH2)n-T3基團(tuán)，其中T3表示羧基、被保護(hù)的羧基、磺酰氨基、被保護(hù)的磺酰氨基，或四唑基以及n＝0，1或2，而p定義如上；R6表示氫原子或羥基；R7表示氫原子、羧基、被保護(hù)的羧基、磺酰氨基、被保護(hù)的磺酰氨基，或式-(O)p-B3-T4基團(tuán)，其中T4表示羧基、被保護(hù)的羧基、磺酰氨基、被保護(hù)的磺酰氨基，或四唑基，B3表示具有1到4個(gè)碳原子，未被取代或由至少一個(gè)取代基α取代的亞烷基，以及p定義如上；R8表示氫原子；
或當(dāng)R9表示具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基時(shí)，R7和R8一起表示內(nèi)酯基；R9表示氫原子或具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基；
或R8和R9一起表示氧代基]；
或
R1和R2一起表示式(Ib)基團(tuán)
[其中R10、R11、R12和R13相同或不同，各表示氫原子、具有1到6個(gè)碳原子的烷基、具有1到6個(gè)碳原子的羥烷基、具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、羧基、被保護(hù)的羧基、磺酰氨基、被保護(hù)的磺酰氨基，或式-(O)p-B4-T5基團(tuán)， 其中T5表示羧基、被保護(hù)的羧基、磺酰氨基、被保護(hù)的磺酰氨基或 四唑基，B4表示具有1到4個(gè)碳原子，未取代或被至少一個(gè)取代基 α取代的亞烷基，以及p定義如上]；
或 R1和R2一起表示式(Ic)基團(tuán)
[其中R14表示氫原子、具有1到6個(gè)碳原子的烷基、具有1到6個(gè)碳 原子的羥烷基、羥基、羧基、被保護(hù)的羧基、磺酰氨基、被保護(hù)的磺 酰氨基，或式-(O)p-B4-T5基團(tuán)，其中T5、B4和p定義如上；R15和R16 相同或不同，各表示氫原子、具有1到6個(gè)碳原子的烷基或芳基；Z 為亞甲基、式＞NH基團(tuán)或式＞N-基團(tuán)，以及W為亞甲基、硫原子 或式＞S→(O)q基團(tuán)，其中q為0、1或2，優(yōu)選1或2，條件是W 和Z中至少有一個(gè)為亞甲基]；
R3表示氫原子或氨基保護(hù)基；以及
所述取代基α為羥基、芳基、芳烷基和被取代的芳烷基。
29.一種式II所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯
其中Y3′表示氫原子、鹵原子、硝基、羥基、氨基、具有1到6個(gè)碳原子的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、被取代的芳烷基，或者，當(dāng)R1′和R2′都為氫原子時(shí)，式-B-T基團(tuán)，其中T表示羧基、磺酰氨基、被保護(hù)的磺酰氨基或四唑基，以及B表示具有1到4個(gè)碳原子并可任選地被苯基或芐基取代的亞烷基，上述苯基或芐基可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子、硝基、羥基、氨基和甲基的取代基所取代；R1′表示氫原子或式-B′-T′基團(tuán)，其中T′表示羧基、磺酰氨基、被保護(hù)的磺酰氨基，或四唑基以及B′表示具有1到4個(gè)碳原子并可任選地被氨基取代的亞烷基；
R2表示氫原子；
或
R1′和R2′一起表示式(Ia)基團(tuán)
[其中R4和R4′相同或不同，各表示氫原子或具有1到6個(gè)碳原子的烷基；R5和R5′同或不同，各表示氫原子或式-(CH2)n-T″基團(tuán)，其中T″表示羧基、磺酰氨基、被保護(hù)的磺酰氨基，或四唑基，以及n＝0、1或2；R6表示氫原子或羥基；R7表示氫原子或式-(CH2)m-T基團(tuán)，其中T表示羧基、磺酰氨基、被保護(hù)的磺酰氨基，或四唑基，以及m＝0、1或2；R8表示氫原子或與R6一起表示內(nèi)酯基；R9表示氫原子、氧代基或甲硫基]；
或 R1′和R2′一起表示式(Ib″)基團(tuán)
[其中R10′表示氫原子或具有1到6個(gè)碳原子的烷基； R11′表示氫原子或式-(CH2)n-T″″基團(tuán)，其中T″″表示羧基、磺酰氨基、 被保護(hù)的磺酰氨基，或四唑基，以及n定義如上； R12′表示氫原子、羥基、羧基、磺酰氨基、被保護(hù)的磺酰氨基，或式 -(O)p-B″-T″′″基團(tuán)，其中T″′″表示羧基、磺酰氨基、被保護(hù)的磺酰氨 基，或四唑基，p＝0或1，以及B″表示具有1到4個(gè)碳原子并可任 選地被羥基、苯基或芐基取代的亞烷基，上述苯基或芐基可任選地被 一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子、硝基、羥基、氨基和甲基的取代基取代； R13表示氫原子、具有1到6個(gè)碳原子的烷基或甲硫基]；以及
R3表示氫原子或具有1到6個(gè)碳原子，被氧代基和/或苯基取代的烷基，上述苯基可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子、硝基、羥基、氨基和甲基的取代基取代。
30.一種式(II)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯
其中
R1′和R2′之一表示氫原子、具有1到6個(gè)碳原子的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、被取代的芳烷基、噁唑基、被至少一個(gè)定義如下的取代基β′取代的噁唑基、式-(A)p-B5-COOH基團(tuán)，其中A表示氧原子或硫原子，p為0或1，B5表示具有1到6個(gè)碳原子并且未被取代或被至少一個(gè)選自氨基、被保護(hù)的氨基、羥基、被保護(hù)的羥基、噁唑基和被取代的噁唑基的取代基取代的亞烷基；
R1′和R2′中的另一個(gè)表示氫原子、具有1到6個(gè)碳原子的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基或被取代的芳烷基；
或
R1′和R2′一起表示式(Id)、(Ie)或(Ic)基團(tuán)
R14和R10′相同或不同，各表示羥基、具有1到6個(gè)碳原子的鹵代烷基、具有1到6個(gè)碳原子的羥烷基、羧基、被保護(hù)的羧基、磺酰氨基、被保護(hù)的磺酰氨基，或式-(O)p-B6-T6基團(tuán)，
其中B6表示具有1到4個(gè)碳原子并且未被取代或被至少一個(gè)定義如下的取代基γ′所取代的亞烷基，T6表示羧基、被保護(hù)的羧基、磺酰氨基、被保護(hù)的磺酰氨基或四唑基，以及p定義如上；
R15和R12′相同或不同，各表示氫原子、具有1到6個(gè)碳原子的烷基、具有1到6個(gè)碳原子的鹵代烷基，或芳基；
Z表示亞甲基、式＞NH基團(tuán)或式＞N-基團(tuán)；
W表示亞甲基、硫原子或式＞S→(O)q基團(tuán)，其中q定義如上；
條件是W和Z中至少有一個(gè)是亞甲基；
R11′表示氫原子、具有1到6個(gè)碳原子的鹵代烷基，或具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基；
R6表示羥基；
R7表示羧基、被保護(hù)的羧基、磺酰氨基、被保護(hù)的磺酰氨基，或式-B7-T7基團(tuán)， 其中B7表示具有1到4個(gè)碳原子的并且未被取代或被至少一個(gè)定義如 下的取代基γ′取代的亞烷基，T7表示羧基、被保護(hù)的羧基、磺酰氨基、 被保護(hù)的磺酰氨基，或四唑基；
R9表示氫原子或具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基；
或
當(dāng)R9表示具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基時(shí)，R7和R8一起表示內(nèi)酯基；
或
R9和R8一起表示氧代基；
R3表示氫原子或氨基保護(hù)基；
Y3′表示氫原子、鹵原子、羧基、被保護(hù)的羧基、磺酰氨基、被保護(hù)的磺酰氨基，或式-B8-T8基團(tuán)， 其中B8表示具有1到4個(gè)碳原子，未被取代或被至少一個(gè)定義如下的 取代基γ′取代的亞烷基，以及T8表示羧基、被保護(hù)的羧基、磺酰氨基、 被保護(hù)的磺酰氨基，或四唑基；
上述取代基β′選自具有1到6個(gè)碳原子的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、羧基、硝基、鹵原子和氰基；
上述取代基γ′選自羥基、芳烷基和被取代的芳烷基。
31.一種式(I)所示的化合物
其中
R1′表示氫原子；
R2′表示氫原子；
或
R1′和R2′一起表示式(If)基團(tuán)
R3表示氫原子、芳烷基、被至少一個(gè)定義如下的取代基ε取代的芳烷基，或芳族酰基；
Y1表示氫原子、硫醇基、具有1到6個(gè)碳原子的烷基、具有1到6個(gè)碳原子的鹵代烷基、磺酰氨基、被保護(hù)的磺酰氨基，或式-E-COOH基團(tuán)；
Y2表示氫原子、具有1到6個(gè)碳原子的烷基、具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基、具有1到6個(gè)碳原子的鹵代烷基、磺酰氨基、被保護(hù)的磺酰氨基，或式-E-COOH或-E-Tet基團(tuán)，其中Tet表示四唑基；
Y3表示具有1到6個(gè)碳原子的鹵代烷基、磺酰氨基、被保護(hù)的磺酰氨基、式-E-COOH或-E-Tet基團(tuán)，其中Tet定義如上；
Y4表示氫原子、具有1到6個(gè)碳原子的烷基、具有1到6個(gè)碳原子的鹵代烷基或鹵原子；以及
E表示具有1到4個(gè)碳原子的，未被取代或被至少一個(gè)定義如下的取代基γ′取代的亞烷基，或具有1到3個(gè)碳原子的，未被取代或被至少一個(gè)定義如下的取代基γ′取代的氧化烯基；條件是
(1)當(dāng)R1′和R2′都表示氫原子時(shí)，Y1、Y2和Y3中至少有一個(gè)表示式-E-COOH基團(tuán)，而R2不能表示氫原子；
(2)當(dāng)R1′和R2′一起表示式(If)基團(tuán)，Y3表示羧基而R3表示氫原子時(shí)，Y1、Y2和Y4不能都表示氫原子；
(3)當(dāng)R1′和R2′一起表示式(If)基團(tuán)，Y3表示羧基，Y2表示氫原子，以及Y1和Y4中之一表示羧基時(shí)，R3不能表示氫原子；
(4)當(dāng)R1′和R2′起表示式(If)基團(tuán)，Y3表示羧基，以及Y1、Y2和Y4中至少有一個(gè)表示烷基時(shí)，R3不能表示氫原子；
(5)當(dāng)R1′和R2′一起表示式(If)基團(tuán)，Y3表示羧基而Y4表示鹵原子時(shí)，Y1和Y2不能都表示氫原子；
上述取代基γ′選自具有1到6個(gè)碳原子的烷基、芳烷基，和被至少一個(gè)定義如下的取代基ε取代的芳烷基；
上述取代基ε選自鹵原子和硝基。
32.一種式(III)所示的化合物
其中
虛線環(huán)指它所處的環(huán)是完全不飽和的；
R20表示可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子、氨基、硝基和羥基的取代基取代的芐基；
R21表示式-Q-Alk-COOH基團(tuán)，
其中Q表示氧原子或直接的鍵，Alk表示低級(jí)亞烷基，Alk可任選地被芐基取代，該芐基可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子、氨基、硝基和羥基的取代基進(jìn)一步取代；
R22表示氫原子；
R23表示氫原子或低級(jí)烷基；以及
r＝0或1；
或
虛線環(huán)指示中心的三環(huán)結(jié)構(gòu)為1，2，3，4-四氫咔唑；
R20、R21和R23都表示氫原子，而R22表示被羧基取代的低級(jí)烷氧基；
以及r＝1。
33.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，其中
Y1、Y2和Y4各表示氫原子；
Y3表示氫原子、鹵原子、硝基、羥基、氨基、具有1到6個(gè)碳原子的烷基、具有1至6個(gè)碳原子的烷硫基、羧基、被保護(hù)的羧基或式-(O)p-B1-T1基團(tuán)，
其中T1表示羧基、被保護(hù)的羧基或四唑基，B1表示具有1到3個(gè)碳原子，未被取代或被至少一個(gè)選自如下的取代基α′取代的亞烷基，以及p為0或1；
R1′表示氫原子、羧基、被保護(hù)的羧基、具有1到6個(gè)碳原子的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、被取代的芳烷基或式-B2-COOH基團(tuán)，其中T2表示羧基、被保護(hù)的羧基或四唑基，B2表示具有1到4個(gè)碳原子，未被取代或被氨基或被保護(hù)的氨基取代的亞烷基；
R2′表示氫原子、具有1到6個(gè)碳原子的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基或被取代的芳烷基；
或
R1′和R2′一起表示式(Id)基團(tuán)
[其中R6表示氫原子或羧基；R7表示氫原子、羧基、被保護(hù)的羧基，或式-B3-T4基團(tuán)，其中T4表示羧基、被保護(hù)的羧基或四唑基，而B(niǎo)3表示具有1到4個(gè)碳原子，未被取代或被至少一個(gè)取代基γ′取代的亞烷基；R9表示氫原子或具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基；當(dāng)R9表示烷硫基時(shí)，R7和R8一起表示內(nèi)酯基；
或R8和R9一起表示氧代基]；
或R1′和R2′一起表示式(Ie)基團(tuán)
[其中R10′表示具有1到6個(gè)碳原子的羥烷基、羥基、羧基、被保護(hù)的羧基，或式-(O)p-B4-T5基團(tuán)， 其中T5表示羧基、被保護(hù)的羧基或四唑基，B4表示具有1到4個(gè) 碳原子，未被取代或被至少一個(gè)取代基γ′取代的亞烷基，以及p定義 如上]；
或 R1′和R2′一起表示式(Ic)基團(tuán)
[其中R14表示具有1到6個(gè)碳原子的羥烷基、羥基、羧基、被保護(hù)的 羧基或式-(O)p-B4-T5基團(tuán)，其中T5、B4和p定義如上；R15和R16相 同或不同，各表示氫原子、具有1到6個(gè)碳原子的烷基或芳基；而Z 為亞甲基、式＞NH基團(tuán)或式＞N-基]；
R3表示氫原子或氨基保護(hù)基；以及
上述取代基α′為羥基、芳基和芳烷基。
34.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，其中R1′表示氫原子；R2′表示氫原子；
或R1′和R2′一起表示式(If)基團(tuán)
R3表示氫原子、芳烷基、被至少一個(gè)定義如下的取代基ε取代的芳烷基，或芳族?；?；
Y1表示氫原子、具有1到3個(gè)碳原子的烷基或式-E′-COOH基團(tuán)；
Y2表示氫原子、具有1到3個(gè)碳原子的烷基、具有1到3個(gè)碳原子的烷硫基或者式-E′-COOH或-E′-Tet基團(tuán)，其中Tet表示四唑基；
Y3表示式-E′-COOH或-E′-Tet基團(tuán)，其中Tet定義如上；
Y4表示氫原子、具有1到3個(gè)碳原子的烷基或鹵原子；以及
E′表示直接的鍵、具有1到3個(gè)碳原子的，未被取代或被至少一個(gè)定義如下的取代基γ′取代的亞烷基，或具有1到3個(gè)碳原子，未被取代或被至少一個(gè)定義如下的取代基γ′取代的氧化烯基。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中R1′和R2′一起表示式(If)基團(tuán)。
36.權(quán)利要求34的化合物，其中R3表示芳烷基、具有一個(gè)或多個(gè)取代基β′的芳烷基或芳族酰基。
37.權(quán)利要求34的化合物，其中R3表示芳烷基或者具有1個(gè)或多個(gè)取代基β′的芳烷基。
38.權(quán)利要求34的化合物，其中R3表示芐基或具有一個(gè)或多個(gè)取代基β′的芐基。
39.權(quán)利要求34的化合物，其中Y1表示氫原子、式-E′-COOH的基團(tuán)，或式-E′-Tet基團(tuán)，其中Tet是四唑基。
40.權(quán)利要求34的化合物，其中Y1表示氫原子。
41.權(quán)利要求34的化合物，其中Y2表示氫原子、具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基、式-E′-COOH基團(tuán)，或式-E′-Tet基團(tuán)，其中Tet為四唑基。
42.權(quán)利要求34的化合物，其中Y2表示具有1到3個(gè)碳原子的烷硫基。
43.權(quán)利要求34的化合物，其中Y2表示具有1到6個(gè)碳原子的烷硫基。
44.權(quán)利要求34的化合物，其中Y2表示具有1到3個(gè)碳原子的烷硫基。
45.權(quán)利要求34的化合物，其中Y4表示鹵原子或具有1到6個(gè)碳原子的烷基。
46.權(quán)利要求34的化合物，其中Y4表示具有1到3個(gè)碳原子的烷基。
47.權(quán)利要求34的化合物，其中E′表示直接的鍵、具有1到3個(gè)碳原子的亞烷基、具有1到3個(gè)碳原子并被至少一個(gè)取代基α′取代的亞烷基、具有1到3個(gè)碳原子的氧化烯基，或具有1到3個(gè)碳原子并被至少一個(gè)取代基α′取代的氧化烯基。
48.權(quán)利要求34的化合物，其中E′表示直接的鍵、具有1到3個(gè)碳原子的亞烷基、具有1到3個(gè)碳原子并被至少一個(gè)取代基α′取代的亞烷基，或具有1到3個(gè)碳原子的氧化烯基。
49.權(quán)利要求34的化合物，其中E′表示直接的鍵、具有1到3個(gè)碳原子的亞烷基、具有1到3個(gè)碳原子并被至少一個(gè)選自芳烷基和被至少一個(gè)取代基β′取代的芳烷基的取代基取代的亞烷基、具有1到3個(gè)碳原子的氧化烯基或具有1到3個(gè)碳原子并被至少一個(gè)選自芳烷基和被至少一個(gè)取代基β′取代的芳烷基的取代基取代的氧化烯基。
50.權(quán)利要求34的化合物，其中E′表示直接的鍵、具有1到3個(gè)碳原子的亞烷基、具有1到3個(gè)碳原子并被至少一個(gè)選自芳烷基和被至少一個(gè)取代基β′取代的芳烷基取代的取代基取代的亞烷基，或具有1到3個(gè)碳原子的氧化烯基。
51.權(quán)利要求1的化合物在治療癡呆中的用途。
52.權(quán)利要求1的化合物在治療阿爾茨海默氏病和譫妄中的用途。
53.權(quán)利要求1的化合物作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜劑的用途。
54.權(quán)利要求1的化合物在生產(chǎn)治療阿爾茨海默氏病藥物中的用途。
55.一種在哺乳動(dòng)物體內(nèi)調(diào)節(jié)ml受體反應(yīng)的方法，包括對(duì)患者使用有效量的選擇的別構(gòu)效應(yīng)物以調(diào)節(jié)該受體的步驟。
56.權(quán)利要求54的方法，其中別構(gòu)效應(yīng)物在該受體上與乙酰膽堿具有正性協(xié)同作用。
57.權(quán)利要求54的方法，其中所說(shuō)的選擇的別構(gòu)效應(yīng)物為權(quán)利要求1的化合物。
58.權(quán)利要求54的方法，其中所說(shuō)的選擇的別構(gòu)效應(yīng)物為權(quán)利要求2的化合物。
全文摘要
式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，其中Z表面亞甲基、次甲基、式＞NH基團(tuán)或式＞N-基團(tuán)；和W表示亞甲基、次甲基、硫原子或式μS→(O)v基團(tuán)，其中v為1或2；為單鍵或雙鍵；Y1、Y2、Y3和Y4中至少一個(gè)表示羧基、磺酰氨基或式-(A)p-B1-T1基團(tuán)，其中A為S或O，T1為羧基、硫代羧基、二硫代羧基、磺酰氨基或四唑基，B1為一個(gè)鍵，任選地被取代的亞烷基，而p為0或1；其他的Y1、Y2、Y3和Y4相同或不同，為H、鹵素、硝基、OH、SH、NH2，任選地被取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、芳基、芳烷氧基、芳烷硫基，而Y1+Y2可一起為內(nèi)酯或氧代基；R1和R2之一為H、烷基、烷酰基、芳基、芳基羰基、芳烷基、羧基、磺酰氨基或式-(O)q-B2-T2基團(tuán)，其中T2為COOH、磺酰氨基或四唑基，B2為任選地被取代的亞烷基，而q為0或1；另一個(gè)R1和R2為H、烷基、芳基或芳烷基，或R1和R2一起表示式(Ib＇)基團(tuán)，其中[R10、R11和R12相同或不同，各為H、OH、鹵素、鹵代烷基、任選地被取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基或烷基磺?；鵠；R3為H或氨基保護(hù)基；它們?yōu)槎巨A性受體的別構(gòu)效應(yīng)物，可用于與毒蕈堿性受體有關(guān)的疾病的治療和預(yù)防。
文檔編號(hào)C07D403/04GK1166169SQ9519526
公開(kāi)日1997年11月26日 申請(qǐng)日期1995年7月27日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月27日
發(fā)明者N·伯索爾, S·拉扎雷諾, 成戶俊二, 杉本雅彥, 小山和男, 丸本真志 申請(qǐng)人:三共株式會(huì)社