專利名稱：用作激素敏感性脂肪酶的抑制劑的1－芳基－4－(芳氧基羰基)－哌嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型取代的哌嗪氨基甲酸酯，包含這些化合物的藥物組合物，這些化合物作為藥物組合物的應(yīng)用，還涉及應(yīng)用這些化合物和組合物的處理方法。本發(fā)明的化合物是激素敏感性脂肪酶的抑制劑。因此，所述化合物適用于處理和/或預(yù)防與激素敏感性脂肪酶相關(guān)的疾病和障礙。
背景技術(shù)：
哺乳動(dòng)物系統(tǒng)的總能量體內(nèi)穩(wěn)態(tài)需要高度調(diào)節(jié)以保證在適當(dāng)時(shí)候獲得適當(dāng)?shù)牡孜?。在餐后狀態(tài)中，血漿葡萄糖水平升高，在2～3小時(shí)內(nèi)返回到餐前的水平。在這些2～3小時(shí)中，胰島素促進(jìn)骨骼肌和脂肪組織對葡萄糖的攝取并減少游離脂肪酸(FFA)從脂肪細(xì)胞的釋放，以保證兩種底物不彼此競爭。當(dāng)血漿葡萄糖水平降低時(shí)，血漿FFA有必要升高而使各種組織從利用葡萄糖轉(zhuǎn)向利用脂肪。
在有胰島素抵抗的個(gè)體中，F(xiàn)FA水平不像正常個(gè)體中那樣響應(yīng)胰島素而降低，阻止骨骼肌、脂肪和肝對葡萄糖的正常利用。此外，在胰島素敏感性和血漿FFA水平之間存在負(fù)相關(guān)性。
激素敏感性脂肪酶(HSL)是一種在脂肪組織、巨噬細(xì)胞、肌肉、腎上腺、睪丸和胰島中表達(dá)的酶(Kraemer和Shen，J.Lipid Res.2002，43，1585～1594)。在脂肪細(xì)胞中，HSL催化甘油三酯向甘油和脂肪酸的轉(zhuǎn)化。正是通過這種酶的調(diào)節(jié)而調(diào)節(jié)循環(huán)FFA的水平的。胰島素導(dǎo)致HSL的失活，在餐后狀態(tài)中，血漿FFA水平隨之降低，接著在吸收后的時(shí)段中，當(dāng)胰島素濃度下降和兒荼酚胺升高時(shí)，就發(fā)生酶的活化。HSL的活化導(dǎo)致血漿FFA的增大，因?yàn)樗鼈冊诮称陂g變成主要的能量來源。
HSL的活化-失活主要是通過cAMP蛋白激酶A和AMP依賴性激酶途徑介導(dǎo)的。存在這樣的化合物，例如煙酸及其衍生物，它們通過這些途徑降低HSL的活化并引起脂解作用的減弱，所述脂解作用導(dǎo)致FFA水平的降低。這些藥物對葡萄糖的利用和見于FFA升高的患者中的過量甘油三酯合成的正常化具有有益的效果。然而，由于這些途徑被體內(nèi)其它過程應(yīng)用，所以這些藥物具有嚴(yán)重的副作用。
與本發(fā)明的化合物類似的哌嗪類以前已經(jīng)制備了，而且研究了它們的性質(zhì)。
WO 02/08221公開了作為辣椒堿受體配體的下列化合物 WO 01/94342公開了作為抗細(xì)菌劑的下列化合物 WO 00/43413公開了作為由VLA-4介導(dǎo)的白細(xì)胞粘附的抑制劑的下列化合物
WO 01/94342公開了作為由VLA-4介導(dǎo)的白細(xì)胞粘附的抑制劑的下列化合物 EP 0 100 200公開了屬于用來處理高血壓的2-取代的4-氨基-6，7-二甲氧基喹啉的下列化合物 一些公開出版物公開了HSL抑制劑的制備和應(yīng)用(WO 01/87843、WO 01/17981、WO 01/66531、WO 01/83497和WO 01/26664)。然而，這些化合物的結(jié)構(gòu)完全不同于本發(fā)明的化合物。例如，這些公開出版物中公開的HSL抑制劑都不含本發(fā)明的化合物中那樣的哌嗪和氨基甲酸酯亞結(jié)構(gòu)。
我們發(fā)現(xiàn)了特異性地抑制HSL的脂解活性并且有望降低血漿FFA水平的哌嗪化合物。這些化合物可用來處理希望降低血漿FFA水平的障礙，例如胰島素抵抗、綜合癥X、血脂障礙、脂蛋白代謝異常。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供抑制HSL的脂解活性的化合物和藥物組合物。又一個(gè)目的是提供具有良好的藥物性質(zhì)例如溶解性、生物利用率、特異性等的化合物。
定義如下是用來描述本發(fā)明化合物的術(shù)語的詳細(xì)定義。
本文中的術(shù)語“鹵素”表示選自F、Cl、Br和I的原子。
本文中的術(shù)語“C1-6烷基”表示具有1～6個(gè)碳原子的飽和的、支化的或直鏈烴基。代表性的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、正己基、異己基等。
本文中的術(shù)語“C2-6烷基”表示具有2～6個(gè)碳原子的飽和的、支化的或直鏈烴基。代表性的實(shí)例包括但不限于乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、正己基、異己基等。
本文中的術(shù)語“C1-6烷氧基”表示基-O-C1-6烷基，其中，C1-6烷基如上述定義。代表性的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、異己氧基等。
本文應(yīng)用的術(shù)語“C2-6烯基”表示具有2～6個(gè)碳原子和至少一個(gè)雙鍵的烯屬不飽和支化的或直鏈烴基。這樣的基的實(shí)例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、己烯基、戊烯基等。
本文應(yīng)用的術(shù)語“C3-10環(huán)烷基”表示具有3～10個(gè)碳原子的飽和單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或螺碳環(huán)基。代表性的實(shí)例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、二環(huán)[3.2.1]辛基、螺[4.5]癸基、降蒎烷基、降冰片烷基(norbonyl)、降蒈烷基、金剛烷基等。
本文應(yīng)用的術(shù)語“C3-8雜環(huán)基”表示含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的飽和3～8元環(huán)。代表性的實(shí)例有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吖丙啶基、四氫呋喃基等。
本文應(yīng)用的術(shù)語“芳基”表示單環(huán)、二環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)芳環(huán)體系，例如苯基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、茚基、并環(huán)戊二烯基、奠基、亞聯(lián)苯基等。芳基還旨在包括前文列舉的碳環(huán)芳族體系的部分氫化的衍生物。這類部分氫化的衍生物的非限制性實(shí)例有1，2，3，4-四氫萘基、1，4-二氫萘基等。
本文應(yīng)用的術(shù)語“雜芳基”表示含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的雜環(huán)芳環(huán)體系，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、噻二嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(硫茚基)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、蝶啶基、咔唑基、氮雜基、二氮雜基(diazepinyl)、吖啶基等。雜芳基還旨在包括前文列舉的雜環(huán)體系的部分氫化的衍生物。這類部分氫化的衍生物的非限制性實(shí)例有2，3-二氫苯并呋喃基、3，4-二氫異喹啉基、吡咯啉基、吡唑啉基、二氫吲哚基、噁唑烷基、噁唑啉基、氧氮雜基(oxazepinyl)等。
本文應(yīng)用的術(shù)語“全鹵甲基”表示被三個(gè)鹵原子取代的甲基部分。全鹵甲基的非限制性實(shí)例有CF3、CCl3和CF2Cl。
本文應(yīng)用的術(shù)語“全鹵甲氧基”表示通過氧原子連接的全鹵甲基，例如-O-CF3、-O-CCL3和-O-CF2CL。
本文應(yīng)用的術(shù)語“環(huán)體系”包括芳族和非芳族環(huán)部分，它們可能是單環(huán)、二環(huán)或多環(huán)，而且它們包括具有零個(gè)、一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的部分。這樣的環(huán)體系的非限制性實(shí)例有芳基、C3-8雜環(huán)基和雜芳基。
本文應(yīng)用的術(shù)語“雜環(huán)體系”包括芳族和非芳族環(huán)部分，它們可能是單環(huán)、二環(huán)或多環(huán)，而且在它們的環(huán)結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子。這樣的雜環(huán)體系的非限制性實(shí)例有C3-8雜環(huán)基和雜芳基。
上文定義的術(shù)語中的一些可能在結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)一次以上，在這種情況下，每個(gè)術(shù)語應(yīng)當(dāng)被彼此獨(dú)立地定義。
本文應(yīng)用的術(shù)語“任選取代的”表示所述基或者未被取代或者被規(guī)定的基中的一個(gè)或多個(gè)取代。當(dāng)所述基被一個(gè)以上取代基取代時(shí)，取代基可能相同或不同。
本文應(yīng)用的術(shù)語“疾病”、“病況”和“障礙”被可交換地用來指定不是處于人正常生理狀態(tài)的患者的狀態(tài)。本文應(yīng)用的術(shù)語“處理”表示對出現(xiàn)了疾病、病況或障礙的個(gè)體的管理和護(hù)理，以及對處于發(fā)作疾病、病況或障礙的危險(xiǎn)中的個(gè)體在臨床開始出現(xiàn)所述疾病、病況或障礙以前的管理和護(hù)理。處理的目的是對抗疾病、病況或障礙，以及對抗疾病、病況或障礙的發(fā)展。處理包括給予所述活性化合物以防止或延遲癥狀或并發(fā)癥的發(fā)作并且消除或控制疾病、病況或障礙，以及減輕與所述疾病、病況或障礙相關(guān)的癥狀或并發(fā)癥。
本文應(yīng)用的術(shù)語“有效量”表示與未處理相比足以有效地處理患者的劑量。
本文應(yīng)用的術(shù)語“調(diào)節(jié)”表示影響，即，調(diào)節(jié)一個(gè)參數(shù)表示以所需方式影響該參數(shù)。實(shí)例有調(diào)節(jié)胰島素從β-細(xì)胞的分泌和調(diào)節(jié)游離脂肪酸的血漿水平。
本文應(yīng)用的術(shù)語“藥劑”表示適合給予患者藥物活性化合物的藥物組合物。
本文應(yīng)用的術(shù)語“藥物上可接受的”表示適合正常的藥物應(yīng)用，即，在患者中不引起不利事件等。
發(fā)明描述一方面，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物
其中X是N或C-R3，Y是N或C-R4，Z是N或C-R5；A1是N或C-R6，A2是N或C-R7，A3是N或C-R8；條件是A1、A2和A3中的至少一個(gè)是N；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8獨(dú)立地選自氫、羥基、硫基、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基，全鹵甲基和全鹵甲氧基的取代基取代；條件是所述化合物不是4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)苯酯，
4-(吡啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯酯或4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯酯；及其任何非對映體或?qū)τ丑w或互變異構(gòu)體形式，包括這些物質(zhì)的混合物或其藥物上可接受的鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其中，R1和R2獨(dú)立地選自氫、羥基、硫基、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、全鹵甲基、全鹵甲氧基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其中，R3，R4和R5獨(dú)立地選自氫、羥基、硫基、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、全鹵甲基、全鹵甲氧基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其中，R6，R7、R8獨(dú)立地選自氫、羥基、硫基、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、全鹵甲基、全鹵甲氧基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R1是氫。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R2是氫。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R1是氫，而且R2是氫。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R2選自下組 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R2選自下組 和
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R2選自下組 和 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R2選自下組 和 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，X是N。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，X是CH。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，X是C-R3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R3選自下組
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R3選自下組 和 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R3選自下組 和 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R3選自下組 和 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R3選自氫、羥基、硫基、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R3選自氫、硫基、鹵素、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R3選自氫、鹵素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，Z是N。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，Z是C-R5。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，Z是CH。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，Y是N。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，Y是CH。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，Y是C-R4。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，X、Y和Z中只有一個(gè)是N。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，X是C-R3，Y是C-R4，而且Z是C-R5。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，Y和Z都是CH。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，X是C-R3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R3選自下組
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R3選自下組 和 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R3選自下組 和 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R3選自下組 和
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，Y是C-H，而且Z是C-H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R1是氫，而且R2是氫。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R3選自氫、羥基、硫基、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，A1是N。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，A1是CH。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，A1是C-R6，而且R6選自氫、羥基、硫基、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R6選自氫、硫基、鹵素、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R6選自氫、鹵素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C2-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R6是苯基，它任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、C1-6烷基、全鹵甲基和全鹵甲氧基的取代基取代；在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R6是苯基，它任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、氧代、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、C1-6烷基、全鹵甲基和全鹵甲氧基的取代基取代；在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R6是苯基，它任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、C1-6烷基、全鹵甲基和全鹵甲氧基的取代基取代；在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R6是吡啶基，它任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、C1-6烷基、全鹵甲基和全鹵甲氧基的取代基取代；在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R6是吡啶基，它任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、氧代、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、C1-6烷基、全鹵甲基和全鹵甲氧基的取代基取代；在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R6是吡啶基，它任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、C1-6烷基、全鹵甲基和全鹵甲氧基的取代基取代；在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R6是吡啶基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，A1是C-R6，而且R6是取代的吡啶基 其中，每個(gè)R9獨(dú)立地選自鹵素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、C1-6烷基、全鹵甲基和全鹵甲氧基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R6選自下組
和 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，A1是N，A2是C-R7，而且A3是C-R8。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R7和R8獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，A1是N，A2是C-H，而且A3是C-H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R1和R2是氫。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，X是C-R3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，Y是C-H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，Z是N。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，Z是C-H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R3選自氫、鹵素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，A3是N。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，A3是CH。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，A3是C-R8，而且R8選自氫、羥基、硫基、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R8選自氫、硫基、鹵素、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R8選自氫、鹵素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及權(quán)利要求1～38任一項(xiàng)的化合物，其中，A2是N。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，A2是CH。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，A2是C-R7，而且R7選自氫、羥基、硫基、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R7選自氫、硫基、鹵素、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，R7選自氫、鹵素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，Y和Z是CH，而X是C-R3，而且R3選自氫、羥基、硫基、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，Y和Z是CH，而X是C-R3，而且R3選自氫、硫基、鹵素、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，Y和Z是CH，而X是C-R3，而且R3選自氫、鹵素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，X是C-R3，而且R3選自氫、羥基、硫基、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，X是C-R3，而且R3選自氫、硫基、鹵素、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，X是C-R3，而且R3選自氫、鹵素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，R6是取代的或未取代的苯基，X是C-R3，而且R3選自氫、羥基、硫基、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，R6是取代的或未取代的苯基，X是C-R3，而且R3選自氫、硫基、鹵素、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，R6是取代的或未取代的苯基，X是C-R3，而且R3選自氫、鹵素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，R6是取代的或未取代的吡啶基，X是C-R3，而且R3選自氫、羥基、硫基、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，R6是取代的或未取代的吡啶基，X是C-R3，而且R3選自氫、硫基、鹵素、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，R6是取代的或未取代的吡啶基，X是C-R3，而且R3選自氫、鹵素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，R6是取代的或未取代的吡啶-2-基，X是C-R3，而且R3選自氫、羥基、硫基、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，R6是取代的或未取代的吡啶-2-基，X是C-R3，而且R3選自氫、硫基、鹵素、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，R6是取代的或未取代的吡啶-2-基，X是C-R3，而且R3選自氫、鹵素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，它具有一個(gè)游離的-COOH基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，它具有一個(gè)游離的氨基，或者一個(gè)一取代的氨基或一個(gè)二取代的氨基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，它具有一個(gè)取代的或未取代的吡啶環(huán)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，它具有一個(gè)取代的或未取代的咪唑環(huán)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，所述化合物的摩爾量小于650g/摩爾。
沒有可電離的基的化合物的性質(zhì)cLog P是應(yīng)用TriposCorporation的Sybyl 6.6，4.0版(由Biobyte Corp.，ClaremontCA，USA提供的)計(jì)算的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，所述化合物不含可電離的基團(tuán)，而且其中，cLog P在1.0～5.0范圍內(nèi)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，所述化合物不含可電離的基團(tuán)，而且其中，cLog P在1.0～4.0范圍內(nèi)。
所述化合物的一些其它性質(zhì)是應(yīng)用Tripos Corporation的Sybyl6.6計(jì)算的，即，H鍵供體的數(shù)量，H鍵受體的數(shù)量，可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量。極性表面積(PSA)是應(yīng)用基于SAVol 3.7的SAVol程序利用Allingervdw radii計(jì)算的。極性原子是氧、氮加上連接在0和N上的氫，這是由R.S.Pearlman，J.M.Skell和F.Deanda，Laboratory forMolecular Graphics and Theoretical Modeling，College ofPharmacy，University of Texas，Austin，TX 78712，U.S.A.開發(fā)的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，ACD LogD在0.8～3.0的范圍內(nèi)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，H鍵供體的數(shù)量是0、1、2或3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，H鍵供體的數(shù)量是0、1或2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，H鍵受體的數(shù)量在4～9的范圍內(nèi)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，H鍵受體的數(shù)量在5～8的范圍內(nèi)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，所述化合物的可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量在4～14的范圍內(nèi)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，所述化合物的可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量在8～12的范圍內(nèi)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，極性表面積(PSA)在402～1202的范圍內(nèi)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，極性表面積(PSA)在402～1002的范圍內(nèi)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中，極性表面積(PSA)在702～1002的范圍內(nèi)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及選自下組的化合物4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-芐基)-苯酯，以及4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及選自下組的化合物
另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，它包含通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽以及藥物上可接受的載體或稀釋劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及呈單元?jiǎng)┬偷乃幬锝M合物，它包含約0.05～約2000mg、優(yōu)選約0.1～約500mg、更優(yōu)選約1.0～約100mg本發(fā)明的所述化合物或其藥物上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用作抑制激素敏感性脂肪酶對三酰甘油、二酰甘油、膽固醇?；セ蝾惞檀减；サ闹饣钚缘乃巹┑乃幬锝M合物，所述組合物包含本發(fā)明的化合物或其藥物上可接受的鹽以及藥物上可接受的載體或稀釋劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及口服的藥物組合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及經(jīng)鼻、經(jīng)皮、經(jīng)肺或腸胃外給藥的藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物在制備藥物組合物中的應(yīng)用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物在抑制激素敏感性脂肪酶中的應(yīng)用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物在制備用于抑制激素敏感性脂肪酶對三酰甘油、二酰甘油、膽固醇?；セ蝾惞檀减；サ闹饣钚缘乃幬锝M合物中的應(yīng)用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物在制備用于處理或預(yù)防需要采取下列施措的任何障礙的藥物組合物中的應(yīng)用調(diào)節(jié)游離脂肪酸、甘油、LDL-膽固醇、HDL-膽固醇、胰島素和/或葡萄糖的血漿水平；和/或調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)三酰甘油和膽固醇酯儲(chǔ)備、脂肪酸、脂肪酸酯例如二酰甘油、磷脂酸、長鏈?；o酶A以及檸檬酸輔酶A或丙二酸單酰輔酶A的細(xì)胞內(nèi)水平；和/或增大脂肪組織、骨骼肌、肝或胰β細(xì)胞中的胰島素敏感性；和/或調(diào)節(jié)胰島素從胰β細(xì)胞的分泌。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述應(yīng)用，其中，所述障礙選自下組障礙胰島素抵抗、1型糖尿病、2型糖尿病、代謝綜合征X、葡萄糖耐量降低、高血糖癥、血脂障礙、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、脂蛋白代謝異常及其任意組合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物在制備用于處理和/或預(yù)防血脂障礙的藥物組合物中的應(yīng)用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物在制備用于處理和/或預(yù)防高脂血癥的藥物組合物中的應(yīng)用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物在制備用于處理和/或預(yù)防高血糖癥的藥物組合物中的應(yīng)用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物在降低HbA1c中的應(yīng)用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于處理和/或預(yù)防2型糖尿病的藥物組合物的制備。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物在制備用于處理和/或預(yù)防葡萄糖耐量降低的藥物組合物中的應(yīng)用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物在制備用于處理和/或預(yù)防代謝綜合征X的藥物組合物中的應(yīng)用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物在制備用于處理和/或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物中的應(yīng)用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物在制備用于延遲或預(yù)防葡萄糖耐量降低向2型糖尿病發(fā)展的藥物組合物中的應(yīng)用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物在制備用于延遲或預(yù)防非胰島素依賴性2型糖尿病向胰島素依賴性2型糖尿病發(fā)展的藥物組合物中的應(yīng)用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述應(yīng)用，其中，還應(yīng)用了抗糖尿病、抗肥胖癥、抗高血壓或調(diào)節(jié)食欲的藥物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述應(yīng)用，其中，還應(yīng)用了二甲雙胍。
另一方面，本發(fā)明涉及處理需要調(diào)節(jié)激素敏感性脂肪酶活性的患者的障礙的方法，該方法包括，給予需要它的受治療者治療上有效量的本發(fā)明的化合物或其藥物上可接受的鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及處理需要降低激素敏感性脂肪酶活性的患者的障礙的方法，該方法包括，給予需要它的受治療者治療上有效量的本發(fā)明的化合物或其藥物上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中，所述給藥是通過經(jīng)口、經(jīng)鼻、經(jīng)皮、經(jīng)肺或腸胃外途徑進(jìn)行的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中，所述障礙選自下組障礙胰島素抵抗、1型糖尿病、2型糖尿病、代謝綜合征X、葡萄糖耐量降低、高血糖癥、血脂障礙、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、脂蛋白代謝異常及其任意組合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中，化合物的治療上有效量是每天約0.05～約2000mg、優(yōu)選約0.1～約500mg、更優(yōu)選約1.0～約100mg所述化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中，還給予患者抗糖尿病、抗肥胖癥、抗高血壓或調(diào)節(jié)食欲的藥物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中，還給予患者二甲雙胍。
另一方面，本發(fā)明涉及制備本發(fā)明的化合物或其藥物上可接受的鹽的方法，它包括，按照反應(yīng)方案P1將適當(dāng)?shù)拇寂c適當(dāng)?shù)募装滨；噭┰谌軇┲蟹磻?yīng) 以及分離二取代的氨基甲酸酯產(chǎn)物。
在方法P1的一個(gè)實(shí)施方案中，所述甲氨?；噭?選自下組 和
在方法P1的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述溶劑選自四氫呋喃、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。
在方法P1的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述堿選自三乙胺、N，N-二異丙基-N-乙胺和DABCO。
另一方面，本發(fā)明涉及制備本發(fā)明的化合物的方法，所述方法包括，按照反應(yīng)方案P2用適當(dāng)?shù)孽；噭┰谌軇┲泻驮趬A存在下處理適當(dāng)?shù)陌?以及分離二取代的氨基甲酸酯。
在方法P2的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述Lv是Cl。
在方法P2的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述溶劑選自乙醚、四氫呋喃和二氯甲烷。
在方法P2的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述堿選自三甲胺、三乙胺、乙基二異丙基胺和1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷。
在方法P2的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述堿作為官能度存在于基團(tuán)A1、A2或A3之一中，于是與酸H-Lv形成鹽。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的藥物上可接受的鹽。這樣的鹽包括藥物上可接受的酸加合鹽、藥物上可接受的堿加合鹽、藥物上可接受的金屬鹽、銨鹽和烷基化銨鹽。酸加合鹽包括無機(jī)酸以及有機(jī)酸的鹽。合適的無機(jī)酸的代表性實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。合適的有機(jī)酸的代表性實(shí)例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、乙醇酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、二亞甲基水楊酸、乙二磺酸、葡糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、對甲苯磺酸，硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、甘油磷酸鹽、酮戊二酸鹽等。藥物上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸加合鹽的其它實(shí)例包括J.Pharm.Sci.1977，66，2中列出的藥物上可接受的鹽，將該文獻(xiàn)并入本文作參考。金屬鹽的實(shí)例包括鋰、鈉、鉀、鎂、鋅、鈣鹽等。胺和有機(jī)胺的實(shí)例包括銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、丁胺、四甲基胺(tetramethylamine)、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、甲基葡胺、乙二胺、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺、N-芐基苯基乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、胍等。陽離子氨基酸的實(shí)例包括賴氨酸、精氨酸、組氨酸等。
藥物上可接受的鹽是通過將式I的化合物與1～4當(dāng)量的堿例如氫氧化鈉、甲醇鈉、氫化鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂等在溶劑例如乙醚、THF、甲醇、叔丁醇、二噁烷、異丙醇、乙醇等中反應(yīng)而制備的。可應(yīng)用溶劑的混合物。還可應(yīng)用有機(jī)堿例如賴氨酸、精氨酸、二乙醇胺、膽堿、胍和它們的衍生物等。合適的話，酸加合鹽也可通過用酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、檸檬酸、馬來酸、水楊酸、羥基萘甲酸、抗壞血酸、棕櫚酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等在溶劑例如乙酸乙酯、乙醚、醇類、丙酮、THF、二噁烷等中處理而制備。還可應(yīng)用溶劑的混合物。
構(gòu)成本發(fā)明的部分的化合物的立體異構(gòu)體可這樣制備，即，在可行的方法中應(yīng)用呈它們的單一對映體形式的反應(yīng)物或者通過在呈它們的單一對映體形式的試劑或催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)或者通過常規(guī)方法將立體異構(gòu)體的混合物拆分。一些優(yōu)選的方法包括應(yīng)用微生物拆分，酶促拆分，如果合適的話用手性酸例如扁桃酸、樟腦磺酸、酒石酸、乳酸等或者手性堿例如番木鱉堿、(R)-或(S)-苯基乙胺、金雞納生物堿及其衍生物等拆分形成的非對映鹽。Jaques等在“Enantiomers，Racemates and Resolution ”(WileyInterscience，1981)中匯集了常用的方法。更具體地說，可通過用手性胺、氨基酸、來自氨基酸的氨基醇處理而將式I的化合物轉(zhuǎn)化為非對映酰胺的1∶1混合物；可應(yīng)用常規(guī)反應(yīng)條件將酸轉(zhuǎn)化為酰胺；非對映體可通過分級結(jié)晶或色譜法分離，而式I的化合物的立體異構(gòu)體則可通過將純的非對映酰胺水解來制備。
構(gòu)成本發(fā)明的部分的式I化合物的各種多晶型物可通過將式I化合物在不同條件下結(jié)晶來制備。例如，應(yīng)用常用的不同溶劑或其混合物進(jìn)行重結(jié)晶；在不同溫度下的結(jié)晶；各種方式的冷卻，在結(jié)晶過程中從很快到很慢的冷卻。多晶型物還可通過加熱或熔化所述化合物隨后逐漸或迅速冷卻來獲得?？赏ㄟ^固體探針核磁共振譜法、紅外光譜法、差示掃描量熱法、粉末X射線衍射或其它這類技術(shù)來確定多晶型物的存在。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前體藥物，它們在給藥時(shí)在變成活性藥物以前經(jīng)歷通過代謝過程進(jìn)行的化學(xué)轉(zhuǎn)化。通常，這樣的前體藥物將是本發(fā)明的化合物的功能衍生物，它們?nèi)菀自隗w內(nèi)被轉(zhuǎn)化為所需的式I化合物。選定和制備適當(dāng)?shù)那绑w藥物衍生物的常規(guī)方法例如描述于H.Bundgaard編輯的“Design of Prodrugs”，Elsevier，1985中。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的活性代謝物。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，它們包含作為活性組分的至少一種式I的化合物或其任意光學(xué)異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體或互變異構(gòu)形式(包括這些化合物的混合物或其藥物上可接受的鹽)以及一種或多種藥物上可接受的載體或稀釋劑。
此外，本發(fā)明涉及通式I的化合物或其互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型物、它們的藥物上可接受的鹽或其藥物上可接受的溶劑合物在制備用來處理和/或預(yù)防需要降低血漿FFA水平的障礙(例如前述病況)的藥物組合物中的應(yīng)用。
另一方面，本發(fā)明涉及處理和/或預(yù)防2型糖尿病、胰島素抵抗、代謝綜合征X、葡萄糖耐量降低、血脂障礙和脂蛋白代謝異常的方法。
在又一方面，本發(fā)明涉及一種或多種通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽在制備用來處理和/或預(yù)防2型糖尿病、胰島素抵抗、代謝綜合征X、葡萄糖耐量降低、血脂障礙和脂蛋白代謝異常的藥物組合物中的應(yīng)用。
在又一方面，本發(fā)明的化合物適用于延遲或預(yù)防從葡萄糖耐量降低向2型糖尿病發(fā)展。
在又一方面，本發(fā)明的化合物適用于延遲或預(yù)防從非胰島素依賴性2型糖尿病向胰島素依賴性2型糖尿病發(fā)展。
在另一方面，本發(fā)明的化合物降低甘油三酯水平，所以適用于處理和/或預(yù)防失調(diào)和障礙例如糖尿病和/或肥胖癥。
在又一方面，通式I的化合物適用于處理高血糖癥、HbA1c水平的升高、高胰島素血癥、1.5型糖尿病、成人中隱性自身免疫糖尿病、成年型糖尿病、β細(xì)胞編程性細(xì)胞死亡、血色病引起的糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖不良、代謝綜合征X、胰島素抵抗、脂質(zhì)耐量降低、與囊性纖維化相關(guān)的糖尿病、多囊的卵巢綜合征和妊娠糖尿病。
在又一方面，通式I的化合物適用于處理肥胖癥、血脂障礙、糖尿病性血脂障礙、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高脂蛋白血癥、高膽固醇血、高血壓、特發(fā)性高血壓、急性高血壓急癥、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、間歇性跛行(閉塞性動(dòng)脈硬化)、心血管疾病、心肌病、心臟肥大、左心室肥大、冠狀動(dòng)脈病、早期冠狀動(dòng)脈病、心臟功能不全、運(yùn)動(dòng)耐受性、慢性心力衰竭、輕度慢性心力衰竭(mildchronic heart failure)、心律失常、心節(jié)律障礙、暈厥、心臟病發(fā)作、心肌梗死、Q波心肌梗死、中風(fēng)、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心絞痛、不穩(wěn)定心絞痛、心臟旁路再閉塞(cardiac bypass reocclusion)、舒張期功能障礙、收縮期功能障礙、非Q波心壞死、手術(shù)后的分解代謝變化、急性胰腺炎和過敏性腸綜合征。
在又一方面，通式I的化合物可適用于處理糖尿病性視網(wǎng)膜病、背景性視網(wǎng)膜病、增殖前視網(wǎng)膜病、增殖性視網(wǎng)膜病、斑狀水腫、白內(nèi)障、腎病、腎變病綜合征、糖尿病性腎病、微白蛋白尿癥、大白蛋白尿癥(macroalbuminuria)、神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病、末梢對稱性感覺運(yùn)動(dòng)多神經(jīng)病和糖尿病性自主神經(jīng)病。
在又一方面，通式I的化合物適用于增大患者中的β細(xì)胞數(shù)，增大患者中的β細(xì)胞尺寸或者刺激β細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)需要這種作用的患者中的β細(xì)胞功能和胰島素分泌，所述方法包括，給予需要它的患者有效量的式I的化合物。
還認(rèn)為本發(fā)明的化合物適用于減輕需要減肥的患者的體重。
還認(rèn)為本發(fā)明的化合物適用于上述疾病的重量中性處理(neutraltreatment)。
還認(rèn)為本發(fā)明的化合物適用于在需要處理的患者中重新分配脂肪。
還認(rèn)為本發(fā)明的化合物適用于在需要處理的患者中重新分配中心性脂肪。
還認(rèn)為本發(fā)明的化合物適用于減輕或預(yù)防向心性肥胖。
還認(rèn)為本發(fā)明的化合物適用于減少餐后血清脂質(zhì)移動(dòng)。
還認(rèn)為本發(fā)明的化合物適用于處理脂肪酸氧化障礙例如MCAD。
在又一方面，認(rèn)為通式I的化合物適用于處理其中膽固醇是前體的疾病、病況或障礙。這樣的疾病、病況或障礙可能涉及睪酮，例如雄性避孕，過量的睪酮水平，PCOS和前列腺癌。它們還可能涉及皮質(zhì)醇或促腎上腺皮質(zhì)素，例如庫欣病。
還認(rèn)為本發(fā)明的化合物適用于處理癌癥。
于是，通式I的化合物可能適用于處理胰島瘤(胰島細(xì)胞腫瘤)，例如噁性胰島瘤和多發(fā)性胰島瘤，脂肪細(xì)胞癌，例如脂瘤癌。
還認(rèn)為本發(fā)明的化合物適用于處理嗜鉻細(xì)胞瘤和具有增大的兒荼酚胺內(nèi)分泌的其它疾病。
還認(rèn)為本發(fā)明的化合物適用于處理前列腺癌，例如腺癌。
在又一方面，通式I的化合物可能適用于處理肝脂肪變性。
在又一方面，通式I的化合物可能適用于處理肝硬變。
在又一方面，通式I的化合物可能適用于處理艾滋病或與艾滋病相關(guān)的疾病、病況或障礙。
在又一方面，通式I的化合物可能適用于處理脂肪營養(yǎng)不良。
在又一方面，通式I的化合物可能適用于處理乳酸性酸中毒。
在又一方面，本發(fā)明的化合物有望適用于處理中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病、病況或障礙。
于是，本發(fā)明的化合物可能適用于處理帕金森病、早老性癡呆、ADHD(注意缺陷多動(dòng)障礙)、進(jìn)食障礙例如貪食癥和厭食、抑郁、焦慮、認(rèn)知記憶障礙、年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退、輕度認(rèn)知損傷和精神分裂癥。
在又一方面，本發(fā)明的化合物可能適用于處理炎性障礙，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、全身炎性反應(yīng)綜合征、膿毒癥等。
本發(fā)明的化合物還可與一種或多種其它藥物活性物質(zhì)組合施用，例如選自抗肥胖劑、抗糖尿病藥物、抗高血壓藥劑、處理和/或預(yù)防來自糖尿病的或與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥的藥劑以及處理和/或預(yù)防來自肥胖癥的或與肥胖癥相關(guān)的并發(fā)癥和障礙的藥劑。
所以，在本發(fā)明又一方面，可將本發(fā)明的化合物與一種或多種抗肥胖劑或食欲調(diào)節(jié)劑組合施用。
這樣的作用劑可選自下組物質(zhì)CART(可卡因苯丙胺調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄物)興奮劑，NPY(神經(jīng)肽Y)拮抗劑，MC4(黑皮質(zhì)素4)興奮劑，阿立新拮抗劑，TNF(腫瘤壞死因子)興奮劑，CRF(促腎上腺皮質(zhì)素釋放因子)興奮劑，CRF BP(促腎上腺皮質(zhì)素釋放因子結(jié)合蛋白)拮抗劑，脲皮質(zhì)素興奮劑，β3興奮劑，MSH(促黑素細(xì)胞激素)興奮劑，MCH(黑素細(xì)胞富集激素)拮抗劑，CCK(縮膽囊素)興奮劑，5-羥色胺重?cái)z取抑制劑，5-羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑，混合的5-羥色胺和去甲腎上腺素能化合物，5HT(5-羥色胺)興奮劑，鈴蟾肽興奮劑，促生長激素神經(jīng)肽拮抗劑，生長激素，生長激素釋放化合物，TRH(促甲狀腺素釋放激素)興奮劑，UCP 2或3(解偶聯(lián)蛋白質(zhì)2或3)調(diào)節(jié)劑，瘦身蛋白興奮劑，DA興奮劑(溴隱亭，doprexin)，脂肪酶/淀粉酶抑制劑，RXR(類維生素AX受體)調(diào)節(jié)劑或TRβ興奮劑。
在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗肥胖劑是瘦身蛋白。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗肥胖劑是右苯丙胺或苯丙胺。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗肥胖劑是芬氟拉明或右芬氟拉明。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗肥胖劑是西布曲明。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗肥胖劑是奧利司他。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗肥胖劑是馬吲哚或芬特明。
合適的抗糖尿病劑包括胰島素、exendin-4、GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)及其衍生物例如授予Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中描述的那些，將該文獻(xiàn)并入本文作參考，以及口服活性降血糖劑。
口服活性降血糖劑優(yōu)選包括磺酰脲類，縮二胍類，氯茴苯酸，葡糖苷酶抑制劑，胰高血糖素拮抗劑，例如授予Novo Nordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals，Inc.的WO 99/01423中描述的那些，GLP-1興奮劑，鉀通道開放劑，例如授予Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO 99/03861中描述的那些，將這些文獻(xiàn)并入本文作參考，DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制劑，涉及刺激葡糖異生作用和/或糖原分解的肝酶的抑制劑，葡萄糖攝取調(diào)節(jié)劑，修飾脂質(zhì)代謝的化合物，例如抗高脂血?jiǎng)┖涂怪獎(jiǎng)T如HMG CoA抑制劑(抑制素)，減少食物攝取的化合物，RXR興奮劑和作用于β細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的作用劑。
在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與胰島素組合給藥。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與磺酰脲例如甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列吡嗪或格列齊特(glicazide)組合給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與縮二胍例如二甲雙胍組合給藥。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與氯茴苯酸例如瑞格列奈或色那列萘組合給藥。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與α-葡糖苷酶抑制劑例如米格列醇或阿卡波糖組合給藥。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與作用于β細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的作用劑例如甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列吡嗪、格列齊特或瑞格列奈組合給藥。
此外，還可將本發(fā)明的化合物與那格列奈組合給藥。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與抗高脂血?jiǎng)┖涂怪獎(jiǎng)├缈紒硐┌?、考來替泊、氯貝丁酯、吉非貝齊、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普羅布考或右甲狀腺素組合給藥。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與一種以上的上述化合物組合給藥，例如與磺酰脲和二甲雙胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲雙胍、胰島素和磺酰脲、胰島素和二甲雙胍、胰島素、胰島素和洛伐他汀等組合給藥。
此外，可將本發(fā)明的化合物與一種或多種抗高血壓劑組合給藥?？垢哐獕簞┑膶?shí)例有β-阻滯劑，例如阿普洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾和美托洛爾，ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、alatriopril、依那普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利和雷米普利，鈣通道阻滯劑，例如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地爾硫和維拉帕米，以及α-阻滯劑，例如多沙唑嗪、烏拉地爾、哌唑嗪和特拉唑嗪?？蛇M(jìn)一步參考RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，19thEdition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995。
應(yīng)懂得，認(rèn)為本發(fā)明的化合物與上述化合物中的一種或多種和任選地一種或多種其它藥物活性物質(zhì)的任何適當(dāng)組合都屬于本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明還涉及根據(jù)反應(yīng)方案P1和P2用于制備上述新型化合物、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型物、它們的藥物上可接受的鹽或藥物上可接受的溶劑合物的方法。
本發(fā)明的化合物可呈單元?jiǎng)┝炕蚨啻蝿┝?，單?dú)或者與藥物上可接受的載體或賦形劑組合給藥。本發(fā)明的藥物組合物可用藥物上可接受的載體或稀釋劑以及任何其它已知的佐劑和賦形劑按照常規(guī)技術(shù)，例如RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，19th Edition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中公開的那些配制。所述組合物可呈常規(guī)形式出現(xiàn)，例如膠囊、片劑、氣溶膠、溶液、懸浮液或局部涂敷劑。
所述藥物組合物可專門配制供通過任何合適的途徑給藥，例如經(jīng)口，經(jīng)直腸，經(jīng)鼻，經(jīng)肺，局部(包括經(jīng)頰和舌下)，經(jīng)皮，腦池內(nèi)，腹膜內(nèi)，經(jīng)陰道和腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮內(nèi))途徑，經(jīng)口途徑是優(yōu)選的。應(yīng)懂得，優(yōu)選的途徑將取決于受處理對象的總體病況和年齡，受處理的病況的性質(zhì)和選定的活性組分。
口服藥物組合物包括固體劑型，例如膠囊、片劑、糖衣片、丸劑、錠劑、散劑和粒劑。如果合適的話，可用涂飾劑例如腸衣制備它們或者可這樣配制它們以便提供活性組分的控制釋放，例如按照本領(lǐng)域熟知的方法的持續(xù)或長效釋放。
口服液體劑型包括溶液、乳液、懸浮液、糖漿劑和酏劑。
供腸胃外給藥的藥物組合物包括無菌水性和非水的注射液、分散液、懸浮液或乳液以及需要在應(yīng)用前用無菌注射液或分散液重新配制的無菌粉末。長效可注射制劑也預(yù)計(jì)屬于本發(fā)明的范圍。
其它合適的給藥形式包括栓劑、噴霧劑、軟膏、乳膏、凝膠、吸入劑、皮膚膜片、植入物等。
所述化合物的治療劑量將取決于給藥的頻率和方式，受處理的對象的性別、年齡、體重和總體狀況，受處理的病況的性質(zhì)和嚴(yán)重度以及本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的其它因素。所述制劑可就便呈單元?jiǎng)┬屯ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法給出。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述呈單元?jiǎng)┬偷慕M合物包含約0.05～約2000mg、優(yōu)選約0.1～約500mg的式I化合物其藥物上可接受的鹽。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物供經(jīng)口、經(jīng)鼻、經(jīng)皮、經(jīng)肺或腸胃外給藥。
就腸胃外途徑來說，例如靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)、肌內(nèi)和類似途徑的給藥，通常劑量是口服應(yīng)用的劑量的約一半。
通常作為游離物質(zhì)或作為其藥物上可接受的鹽利用本發(fā)明的化合物。一個(gè)實(shí)例是具有游離堿的效用的化合物的酸加合鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有游離堿時(shí)，這樣的鹽是按常規(guī)方式通過用化學(xué)當(dāng)量的藥物上可接受的酸例如無機(jī)酸和有機(jī)酸處理化合物的游離堿的溶液或懸浮液而制備的。代表性的實(shí)例如前所述。具有羥基的化合物的生理上可接受的鹽包括所述化合物的陰離子與適當(dāng)?shù)年栯x子例如鈉離子或銨離子的結(jié)合。
就腸胃外給藥來說，可應(yīng)用本發(fā)明的化合物在無菌水溶液、水性丙二醇或者芝麻油或花生油中的溶液。如果需要的話應(yīng)當(dāng)將這樣的水溶液適當(dāng)緩沖，而且應(yīng)當(dāng)首先使液體稀釋劑與足夠的鹽水或葡萄糖等滲。水溶液特別適合靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)給藥。應(yīng)用的無菌水性介質(zhì)都容易通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得。
合適的藥物載體包括惰性固體稀釋劑或填料，無菌水溶液和各種有機(jī)溶劑。合適的載體的實(shí)例有水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、聚羥乙氧基化蓖麻油、花生油、橄欖油、明膠(gelatine)、乳糖、石膏粉、蔗糖、環(huán)糊精、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸或纖維素的低級烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸單甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚環(huán)氧乙烷、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。同樣，載體或稀釋劑可能包括本領(lǐng)域已知的任何緩釋物質(zhì)，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，單獨(dú)用或與蠟混合。所述制劑還可包括潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑、增甜劑或調(diào)味劑。
然后就容易按照適合公開的給藥途徑的各種劑型給予通過將本發(fā)明的化合物與藥物上可接受的載體組合而形成的藥物組合物。制劑可就便按照藥物領(lǐng)域已知的方法呈單元?jiǎng)┬吞峁?br> 適合口服的本發(fā)明的制劑可作為分散的單元例如膠囊或片劑提供，它們各自含有預(yù)定量的活性組分，而且它們可能包括適當(dāng)?shù)馁x形劑。這些制劑可呈粉末或顆粒的形式，作為在水性或非水液體中的溶液或懸浮液，或者作為水包油或油包水的乳液。
如果將固態(tài)載體用于口服，可將制劑壓片，呈粉末或丸的形式置于硬明膠膠囊中，或者它可呈含片或錠劑的形式。固態(tài)載體的量將在寬范圍變化，但通常是約25mg～約1g。如果應(yīng)用液態(tài)載體，制劑可呈糖漿劑、乳液、軟明膠膠囊或無菌注射液例如水性或非水的液體懸浮液或溶液的形式。
可通過常規(guī)制片技術(shù)制備的典型片劑可能含有芯活性化合物(作為游離的化合物或其鹽) 5mg膠態(tài)二氧化硅(Aerosil) 1.5mg微晶纖維素(Avicel) 70mg改性纖維素樹膠(Ac-Di-Sol) 7.5mg硬脂酸鎂 適量涂層料HPMC大約 9mg*Mywacett 9-40T大約0.9mg*用作涂膜的增塑劑的?；瘑嗡岣视王タ蓪⒈景l(fā)明的化合物給予需要它的哺乳動(dòng)物、特別是人患者。這樣的哺乳動(dòng)物還包括動(dòng)物，既包括家養(yǎng)的動(dòng)物例如家養(yǎng)的寵物，又包括非家養(yǎng)的動(dòng)物例如野生動(dòng)物。
在本發(fā)明又一方面，可將本發(fā)明的化合物與下列其它藥物活性物質(zhì)組合給藥，例如抗糖尿病的或其它藥物活性物質(zhì)，包括用來處理和/或預(yù)防胰島素抵抗和疾病的其它化合物，其中，所述胰島素抵抗是病理生理機(jī)制。
此外，可將本發(fā)明的化合物與抗肥胖劑或食欲調(diào)節(jié)劑組合給藥。
實(shí)施例實(shí)施例14-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯在0℃下，將光氣(5mL，20％于甲苯中)加到攪拌下的6′-羥基-4，4-二甲基-4，5-二氫-3H-[1，3′]聯(lián)吡啶基-2，6-二酮(0.47g，2.00mmol，參考PCT/DK02/00852)和三乙胺(0.29mL，2.00mmo1)的二氯甲烷(10mL)懸浮液中。在室溫下攪拌0.5小時(shí)后，在減壓下蒸發(fā)劑溶劑和過量的光氣。將二氯甲烷(10mL)加到殘余物中，隨后添加1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(224mg，2.00mmo1)和1-(2-吡啶基)哌嗪(0.33g，2.00mmo1)。繼續(xù)在室溫下攪拌0.5小時(shí)。通過急驟柱色譜法(SiO2，60～80％乙酸乙酯在庚烷中的梯度)純化產(chǎn)物而得標(biāo)題化合物(335mg，40％產(chǎn)率)白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(s，6H)，2.70(s，4H)，3.63(m，4H)，3.71(m，2H)，3.82(m，2H)，6.67(m，2H)，7.26(d，1H)，7.51(m，2H)，8.10(d，1H)，8.21(dd，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝424(M+H)+；Rt＝2.13min。
實(shí)施例24-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯將光氣(5mL，20％于甲苯中)加到攪拌下的N-(6-羥基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺(0.43g，2.00mmol，參考PCT/DK02/00852)和三乙胺(0.29mL，2.00mmol)的二氯甲烷(10mL)懸浮液中。在室溫下攪拌0.5小時(shí)后，在減壓下蒸發(fā)掉溶劑和過量的光氣。將二氯甲烷(10mL)加到殘余物中，隨后添加1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(224mg，2.00mmol)和1-(2-吡啶基)哌嗪(0.33g，2.00mmol)。繼續(xù)在室溫下攪拌0.5小時(shí)。通過急驟柱色譜法(SiO2，乙酸乙酯在庚烷中的梯度)純化產(chǎn)物而得標(biāo)題化合物(45mg，6％產(chǎn)率)白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.67(m，6H)，3.82(m，2H)，6.69(m，2H)，7.12(d，1H)，7.44-7.61(m，4H)，7.90(d，2H)，8.12(s，1H)，8.21(dd，1H)，8.30(dd，1H)，8.44(d，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝404(M+H)+；Rt＝2.29min。
中間體4-(4-三氟甲基-芐基)-苯酚和4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酚是如PCT/DK02/00852中所述那樣制備的。
實(shí)施例34-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-芐基)-苯酯a)氯甲酸4-[4-(三氟甲基)芐基]苯基酯在0℃攪拌下，將乙基二異丙胺(0.7mL，4.02mmol)加到4-(4-三氟甲基-芐基)-苯酚(1.0g，4.0mmol)在20％光氣的甲苯(3ml，5.5mmol)溶液中。在融化的冰浴中將混合物攪拌3h并蒸發(fā)至干。將殘余物與三份乙醚研磨，將合并的有機(jī)相蒸發(fā)至干而給出1.12g(89％)粗的氯甲酸酯，不用進(jìn)一步純化而將它用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.04(s，2H)，7.15(d，2H)，7.21(d，2H)，7.28(d，2H)，7.56(d，2H)。
b)4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-芐基)-苯酯將乙基二異丙胺(0.21mL，1.21mmol)加到氯甲酸4-[4-(三氟甲基)芐基]苯基酯(314mg，1.0mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，隨后添加1-(吡啶-2-基)-哌嗪(163mg，1.0mmol)并在100℃下的氮?dú)夥罩袑⒚芊獾臒績?nèi)的混合物攪拌過夜。將混合物蒸發(fā)至干，通過柱色譜法純化殘余物(SiO2，乙酸乙酯/甲醇(19∶1))而給出108mg(24％)幾乎純凈的產(chǎn)物，通過在乙醚中用氯化氫處理將它轉(zhuǎn)化為它的純鹽酸鹽。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.5-4.0(m，8H+NH+水)，4.06(s，2H)，6.95(t，1H)，7.09(d，2H)，7.27(d，2H)，7.33(d，1H)，7.48(d，2H)，7.66(d，2H)，7.98(t，1H)，8.07(dd，1H)；HPLC-MSm/z＝442(M+1)+，Rt＝3.61min。
實(shí)施例44-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯a)4-吡啶-2-基哌嗪-1-碳酰氯在氮?dú)夥罩袛嚢柘拢瑢⒙燃姿崛燃谆?0.543mL，4.5mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液滴加到1-吡啶-2-基-哌嗪的二氯甲烷(10mL)溶液中。然后在室溫下將混合物攪拌90min并蒸發(fā)至干。將殘余物溶于二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥后通過急驟柱色譜法(SiO2，二氯甲烷/丙酮(500∶1))純化而給出427mg(63％)甲氨酰氯。HPLC-MSm/z＝226/228(M+1)+，Rt＝1.2min。
b)4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯在室溫下將4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酚(100mg，0.5mmol)和4-吡啶-2-基哌嗪-1-碳酰氯(125mg，0.55mmol)的無水吡啶(5mL)溶液攪拌3天并蒸發(fā)至干。將殘余物溶于二氯甲烷(20mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥后蒸發(fā)至干。將形成的黃色油與乙腈(2mL)研制并過濾。將濾液蒸發(fā)至干，通過制備HPLC(Gilson)純化殘余物，隨后用氯化氫在乙醚中處理而給出35mg(18％)作為其鹽酸鹽的產(chǎn)物。HPLC-MSm/z＝389(M+1)+，Rt＝1.92min。
藥理方法可在體外評價(jià)式I的化合物抑制HSL的效能和效力，而且可如下述那樣進(jìn)行這樣的評價(jià)。
測定激素敏感性脂肪酶(HSL)原料激素敏感性脂肪酶是由瑞典Lund大學(xué)的Cecilia Holm博士提供的或者由Novo Nordisk(NN)應(yīng)用Holm博士使用的試劑和方案生產(chǎn)并純化的。應(yīng)用的底物是來自Amersham，Buckinghamshire的3H-標(biāo)記的三油酸甘油酯(TO)，U.K.cat No.TRA191；5-20Ci/mmol溶于甲苯，三油酸甘油酯(Sigma，Cat.No.T-1740)，Novo Nordisk(NN)通過常規(guī)方法制備的熒光染料標(biāo)記的三?；视王?順-十八碳-9-烯酸2-[12-(7-硝基苯并[1，2，5]噁二唑-4-基氨基)十二酰氧基]-1-順-十八-9-烯酰氧基甲基-乙酯)，以及與Amersham PharmaciaBiotech，UK協(xié)作制備的并在WO 01/073442中描述的1，3-(二[3H]-硬脂精)，2-(PEG-生物素)甘油。磷脂酰膽堿(PC)和磷脂酰肌醇(PI)來自Sigma(分別為St Luis MO cat.Nos.P-3556和P-5954)。所有其它試劑都是商品級并且得自各商業(yè)來源。
方法3190.1用于測定在10μm的樣品濃度下化合物對激素敏感性脂肪酶的百分抑制的測定法將含有熒光染料標(biāo)記的三?；视王ズ土字闹|(zhì)乳液作為底物與標(biāo)準(zhǔn)濃度的高度純化HSL(12μg/mL初始濃度相應(yīng)于600ng/mL最終濃度)一起使用。添加作為產(chǎn)物受體的BSA。熒光染料從脂質(zhì)相到水(BSA)相的轉(zhuǎn)移改變熒光染料的熒光性質(zhì)?？衫脽晒庥?jì)在450nm的激發(fā)波長和545nm的發(fā)射波長監(jiān)測所述變化。
在添加底物(100μL)前，將化合物與HSL(20μL化合物，10μL酶和70μL PED-BSA緩沖液)在25℃下預(yù)先保溫30min。在37℃下保溫120min后測定形成的產(chǎn)物量。
以相對于未抑制的樣品(沒有化合物)的百分活性給出結(jié)果。
3190.2用于測定化合物抑制激素敏感性脂肪酶的IC50值的測定法?；衔锏臉?biāo)準(zhǔn)濃度是100μM和5倍稀釋(初始濃度相應(yīng)于10μM最終濃度和5倍)。
將含有熒光染料標(biāo)記的三?；视王ズ土字闹|(zhì)乳液作為底物與標(biāo)準(zhǔn)濃度的高度純化HSL(12μg/mL初始濃度相應(yīng)于600ng/mL最終濃度)一起使用。添加作為產(chǎn)物受體的BSA。熒光染料從脂質(zhì)相到水(BSA)相的轉(zhuǎn)移改變熒光染料的熒光性質(zhì)。可利用熒光計(jì)在450nm的激發(fā)波長和545nm的發(fā)射波長監(jiān)測所述變化。
在添加底物(100μL)前，將化合物與HSL(20μL化合物，10μL酶和70μL PED-BSA緩沖液)在25℃下預(yù)先保溫30min。在37℃下保溫120min后測定形成的產(chǎn)物量。
將獲得的活性數(shù)據(jù)4PL擬合后以IC50值給出結(jié)果。
結(jié)果應(yīng)用這些方法，發(fā)現(xiàn)實(shí)施例的化合物是HSL的抑制劑表1.根據(jù)上述測定法3190.1測得實(shí)施例的化合物對HSL的抑制(相對于未抑制的樣品的％活性)
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物 其中X是N或C-R3，Y是N或C-R4，Z是N或C-R5；A1是N或C-R6，A2是N或C-R7，A3是N或C-R8；條件是A1、A2和A3中的至少一個(gè)是N；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8獨(dú)立地選自氫、羥基、硫基、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、全鹵甲基和全鹵甲氧基的取代基取代；條件是所述化合物不是4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)苯基酯，4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基酯或4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基-氧基)-苯基酯；及其任何非對映體或?qū)τ丑w或互變異構(gòu)體形式，包括這些的混合物或其藥物上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中，R1和R2獨(dú)立地選自氫、羥基、硫基、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、全鹵甲基、全鹵甲氧基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
3.權(quán)利要求1～2任一項(xiàng)的化合物，其中，R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、羥基、硫基、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、全鹵甲基、全鹵甲氧基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
4.權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)的化合物，其中，R6、R7和R8獨(dú)立地選自氫、羥基、硫基、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、全鹵甲基、全鹵甲氧基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
5.權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)的化合物，其中，R1是氫。
6.權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)的化合物，其中，R2是氫。
7.權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)的化合物，其中，R1是氫，而且R2是氫。
8.權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)的化合物，其中，R2選自下組
9.權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)的化合物，其中，R2選自下組 和
10.權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)的化合物，其中，R2選自下組 和
11.權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)的化合物，其中，R2選自下組 和
12.權(quán)利要求1～11任一項(xiàng)的化合物，其中，X是N。
13.權(quán)利要求1～11任一項(xiàng)的化合物，其中，X是CH。
14.權(quán)利要求1～11任一項(xiàng)的化合物，其中，X是C-R3。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中，R3選自下組
16.權(quán)利要求14的化合物，其中，R3選自下組 和
17.權(quán)利要求14的化合物，其中，R3選自下組 和
18.權(quán)利要求14的化合物，其中，R3選自下組 和
19.權(quán)利要求14的化合物，其中，Y是C-H，而且Z是C-H。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中，R1是氫，而且R2是氫。
21.權(quán)利要求14的化合物，其中，R3選自氫、羥基、硫基、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
22.權(quán)利要求14的化合物，其中，R3選自氫、硫基、鹵素、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
23.權(quán)利要求14的化合物，其中，R3選自氫、鹵素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
24.權(quán)利要求1～23任一項(xiàng)的化合物，其中，Z是N。
25.權(quán)利要求1～23任一項(xiàng)的化合物，其中，Z是C-R5。
26.權(quán)利要求1～23任一項(xiàng)的化合物，其中，Z是CH。
27.權(quán)利要求1～26任一項(xiàng)的化合物，其中，Y是N。
28.權(quán)利要求1～26任一項(xiàng)的化合物，其中，Y是CH。
29.權(quán)利要求1～26任一項(xiàng)的化合物，其中，Y是C-R4。
30.權(quán)利要求1～29任一項(xiàng)的化合物，其中，X、Y和Z中只有一個(gè)是N。
31.權(quán)利要求1～11、13～23、25～26、28～29任一項(xiàng)的化合物，其中，X是C-R3，Y是C-R4，Z是C-R5。
32.權(quán)利要求29的化合物，其中，R4選自下組
33.權(quán)利要求29的化合物，其中，R4選自下組 和
34.權(quán)利要求29的化合物，其中，R4選自下組 和
35.權(quán)利要求29的化合物，其中，R4選自下組 和
36.權(quán)利要求1～35任一項(xiàng)的化合物，其中，A1是N。
37.權(quán)利要求1～35任一項(xiàng)的化合物，其中，A1是CH。
38.權(quán)利要求1～35任一項(xiàng)的化合物，其中，A1是C-R6，而且R6選自氫、羥基、硫基、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
39.權(quán)利要求38的化合物，其中，R6選自氫、硫基、鹵素、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
40.權(quán)利要求38的化合物，其中，R6是苯基，它任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、C1-6烷基、全鹵甲基和全鹵甲氧基的取代基取代。
41.權(quán)利要求38的化合物，其中，R6是苯基，它任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、氧代、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、C1-6烷基、全鹵甲基和全鹵甲氧基的取代基取代。
42.權(quán)利要求38的化合物，其中，R6是苯基，它任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、C1-6烷基、全鹵甲基和全鹵甲氧基的取代基取代。
43.權(quán)利要求38的化合物，其中，R6是吡啶基，它任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、C1-6烷基、全鹵甲基和全鹵甲氧基的取代基取代。
44.權(quán)利要求38的化合物，其中，R6是吡啶基，它任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、氧代、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、C1-6烷基、全鹵甲基和全鹵甲氧基的取代基取代。
45.權(quán)利要求38的化合物，其中，R6是吡啶基，它任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、C1-6烷基、全鹵甲基和全鹵甲氧基的取代基取代。
46.權(quán)利要求38的化合物，其中，R6是吡啶基。
47.權(quán)利要求1的化合物，其中，A1是C-R6，而且R6是取代的吡啶基 其中，每個(gè)R9獨(dú)立地選自鹵素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、C1-6烷基、全鹵甲基和全鹵甲氧基的取代基取代。
48.權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)的化合物，其中，R6選自下組
49.權(quán)利要求1～35任一項(xiàng)的化合物，其中，A1是N，A2是C-R7，而且A3是C-R8。
50.權(quán)利要求49的化合物，其中，R7和R8獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
51.權(quán)利要求1～35任一項(xiàng)的化合物，其中，A1是N，A2是C-H，而且A3是C-H。
52.權(quán)利要求51的化合物，其中，R1和R2是氫。
53.權(quán)利要求52的化合物，其中，X是C-R3。
54.權(quán)利要求53的化合物，其中，Y是C-H。
55.權(quán)利要求54的化合物，其中，Z是N。
56.權(quán)利要求54的化合物，其中，Z是C-H。
57.權(quán)利要求53～56任一項(xiàng)的化合物，其中，R3選自氫、鹵素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
58.權(quán)利要求1～57任一項(xiàng)的化合物，其中，A3是N。
59.權(quán)利要求1～57任一項(xiàng)的化合物，其中，A3是CH。
60.權(quán)利要求1～57任一項(xiàng)的化合物，其中，A3是C-R8，而且R8選自氫、羥基、硫基、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
61.權(quán)利要求60的化合物，其中，R8選自氫、硫基、鹵素、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
62.權(quán)利要求61的化合物，其中，R8選自氫、鹵素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
63.權(quán)利要求1～62任一項(xiàng)的化合物，其中，A2是N。
64.權(quán)利要求1～62任一項(xiàng)的化合物，其中，A2是CH。
65.權(quán)利要求1～64任一項(xiàng)的化合物，其中，A2是C-R7，而且R7選自氫、羥基、硫基、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代，其中，羥基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
66.權(quán)利要求65的化合物，其中，R7選自氫、硫基、鹵素、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
67.權(quán)利要求66的化合物，其中，R7選自氫、鹵素、C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基，其中，C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基中的每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、硫基、氧代、鹵素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8雜環(huán)基和C3-10環(huán)烷基的取代基取代。
68.權(quán)利要求1～67任一項(xiàng)的化合物，它具有一個(gè)游離的-COOH基。
69.權(quán)利要求1～68任一項(xiàng)的化合物，它具有一個(gè)游離的氨基，或者一個(gè)一取代的氨基或一個(gè)二取代的氨基。
70.權(quán)利要求1～69任一項(xiàng)的化合物，它具有一個(gè)取代的或未取代的吡啶環(huán)。
71.權(quán)利要求1～70任一項(xiàng)的化合物，它具有一個(gè)取代的或未取代的咪唑環(huán)。
72.權(quán)利要求1～71任一項(xiàng)的化合物，其中，所述化合物的摩爾量小于650g/摩爾。
73.權(quán)利要求1～72任一項(xiàng)的化合物，其中，所述化合物不含可電離的基團(tuán)，而且其中，cLog P在1.0～5.0的范圍內(nèi)。
74.權(quán)利要求1～73任一項(xiàng)的化合物，其中，所述化合物不含可電離的基團(tuán)，而且其中，cLog P在1.0～4.0的范圍內(nèi)。
75.權(quán)利要求1～74任一項(xiàng)的化合物，其中，ACD LogD在0.8～3.0的范圍內(nèi)。
76.權(quán)利要求1～75任一項(xiàng)的化合物，其中，H鍵供體的數(shù)量是0、1、2或3。
77.權(quán)利要求1～76任一項(xiàng)的化合物，其中，H鍵供體的數(shù)量是0、1或2。
78.權(quán)利要求1～77任一項(xiàng)的化合物，其中，H鍵受體的數(shù)量在4～9的范圍內(nèi)。
79.權(quán)利要求1～78任一項(xiàng)的化合物，其中，H鍵受體的數(shù)量在5～8的范圍內(nèi)。
80.權(quán)利要求1～79任一項(xiàng)的化合物，其中，所述化合物的可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量在4～14的范圍內(nèi)。
81.權(quán)利要求1～80任一項(xiàng)的化合物，其中，所述化合物的可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量在8～12的范圍內(nèi)。
82.權(quán)利要求1～81任一項(xiàng)的化合物，其中，極性表面積(PSA)在402～1202的范圍內(nèi)。
83.權(quán)利要求1～82任一項(xiàng)的化合物，其中，極性表面積(PSA)在402～1002的范圍內(nèi)。
84.權(quán)利要求1～83任一項(xiàng)的化合物，其中，極性表面積(PSA)在702～1002的范圍內(nèi)。
85.權(quán)利要求1的化合物，其中，該化合物選自下組4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-芐基)-苯酯，以及4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯。
86.權(quán)利要求1的化合物，其中，該化合物選自下組4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-芐基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3，3-二甲基-丁氨基甲酰)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(3，3-二甲基-丁氨基甲酰)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3，3-二甲基-丁氨基甲酰)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3，3-二甲基-丁氨基甲酰)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3，3-二甲基-丁氨基甲酰)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3，3-二甲基-丁氨基甲酰)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3，3-二甲基-丁氨基甲酰)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3，3-二甲基-丁氨基甲酰)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-芐基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-芐基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-芐基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-芐基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-芐基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-芐基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-芐基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-吡啶-2-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-吡啶-2-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-吡啶-2-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-吡啶-2-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-吡啶-2-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-吡啶-2-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-吡啶-2-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-吡啶-2-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(3-叔丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-(3-叔丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(3-叔丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(3-叔丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(3-叔丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(3-叔丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(3-叔丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(3-叔丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基硫基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基硫基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-苯甲酰氨基-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-苯甲酰氨基-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-苯甲酰氨基-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-苯甲酰氨基-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-苯甲酰氨基-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-苯甲酰氨基-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-苯甲酰氨基-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-苯甲酰氨基-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(1，3-二氧代-八氫-異吲哚-2-基)-吡啶-2-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-(1，3-二氧代-八氫-異吲哚-2-基)-吡啶-2-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(1，3-二氧代-八氫-異吲哚-2-基)-吡啶-2-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(1，3-二氧代-八氫-異吲哚-2-基)-吡啶-2-基酯4-(5-羧甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(1，3-二氧代-八氫-異吲哚-2-基)-吡啶-2-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(1，3-二氧代-八氫-異吲哚-2-基)-吡啶-2-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(1，3-二氧代-八氫-異吲哚-2-基)吡啶-2-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(1，3-二氧代-八氫-異吲哚-2-基)-吡啶-2-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸喹啉-7-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸喹啉-7-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸喹啉-7-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸喹啉-7-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸喹啉-7-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸喹啉-7-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸喹啉-7-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸喹啉-7-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1，1，3，3-四甲基-丁氨基甲酰)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(1，1，3，3-四甲基-丁氨基甲酰)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1，1，3，3-四甲基-丁氨基甲酰)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1，1，3，3-四甲基-丁氨基甲酰)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1，1，3，3-四甲基-丁氨基甲酰)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1，1，3，3-四甲基-丁氨基甲酰)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1，1，3，3-四甲基-丁氨基甲酰)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1，1，3，3-四甲基-丁氨基甲酰)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(環(huán)己烷羰基-氨基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(環(huán)己烷羰基-氨基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(環(huán)己烷羰基-氨基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(環(huán)己烷羰基-氨基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(環(huán)己烷羰基-氨基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(環(huán)己烷羰基-氨基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(環(huán)己烷羰基-氨基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸4-(環(huán)己烷羰基-氨基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代哌啶-1-基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-異丙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-3-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸6-(4-異丙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-3-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-異丙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-3-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-異丙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-3-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-異丙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-3-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-異丙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-3-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-異丙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-3-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-異丙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-3-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-3-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-3-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-3-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸6-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-3-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-吡啶-2-基甲基-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-吡啶-2-基甲基-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-吡啶-2-基甲基-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-吡啶-2-基甲基-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-吡啶-2-基甲基-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-吡啶-2-基甲基-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-吡啶-2-基甲基-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-吡啶-2-基甲基-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基硫基)-乙基1-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-3-基氧基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-3-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-3-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-3-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-3-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-3-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-3-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-3-基氧基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯和4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯。
87.藥物組合物，它包含權(quán)利要求1～86任一項(xiàng)中定義的化合物或其藥物上可接受的鹽以及藥物上可接受的載體或稀釋劑。
88.權(quán)利要求87的組合物，其中，所述組合物呈單元?jiǎng)┬?，它包含約0.05～約2000mg、優(yōu)選約0.1～約500mg、更優(yōu)選約1.0～約100mg權(quán)利要求1～86任一項(xiàng)的所述化合物或其藥物上可接受的鹽。
89.用作抑制激素敏感性脂肪酶對三酰甘油、二酰甘油、膽固醇?；セ蝾惞檀减；サ闹饣钚缘乃巹┑乃幬锝M合物，所述組合物包含權(quán)利要求1～86任一項(xiàng)的化合物或其藥物上可接受的鹽以及藥物上可接受的載體或稀釋劑。
90.權(quán)利要求87～89任一項(xiàng)的藥物組合物，它用于口服。
91.經(jīng)鼻、經(jīng)皮、經(jīng)肺或腸胃外給藥的權(quán)利要求87～89任一項(xiàng)的藥物組合物。
92.權(quán)利要求1～86任一項(xiàng)的化合物在制備藥物組合物中的應(yīng)用。
93.權(quán)利要求1～86任一項(xiàng)的化合物在抑制激素敏感性脂肪酶中的應(yīng)用。
94.權(quán)利要求1～86任一項(xiàng)的化合物在制備用于抑制激素敏感性脂肪酶對三酰甘油、二酰甘油、膽固醇?；セ蝾惞檀减；サ闹饣钚缘乃幬锝M合物中的應(yīng)用。
95.權(quán)利要求1～86任一項(xiàng)的化合物在制備用于處理或預(yù)防需要采取下列措施的任何障礙的藥物組合物中的應(yīng)用調(diào)節(jié)游離脂肪酸、甘油、LDL-膽固醇、HDL-膽固醇、胰島素和/或葡萄糖的血漿水平；和/或調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)三酰甘油和膽固醇酯儲(chǔ)備，脂肪酸、脂肪酸酯例如二酰甘油、磷脂酸、長鏈?；o酶A以及檸檬酸輔酶A或丙二酸單酰輔酶A的細(xì)胞內(nèi)水平；和/或增大脂肪組織、骨骼肌、肝或胰β細(xì)胞中的胰島素敏感性；和/或調(diào)節(jié)胰島素從胰β細(xì)胞的分泌。
96.權(quán)利要求95的應(yīng)用，其中，所述障礙選自下組障礙胰島素抵抗、1型糖尿病、2型糖尿病、代謝綜合征X、葡萄糖耐量降低、高血糖癥、血脂障礙、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、脂蛋白代謝異常及其任意組合。
97.權(quán)利要求1～86任一項(xiàng)的化合物在制備用于處理和/或預(yù)防血脂障礙的藥物組合物中的應(yīng)用。
98.權(quán)利要求1～86任一項(xiàng)的化合物在制備用于處理和/或預(yù)防高脂血癥的藥物組合物中的應(yīng)用。
99.權(quán)利要求1～86任一項(xiàng)的化合物在制備用于處理和/或預(yù)防高血糖癥的藥物組合物中的應(yīng)用。
100.權(quán)利要求1～86任一項(xiàng)的化合物在降低HbA1c中的應(yīng)用。
101.權(quán)利要求1～86任一項(xiàng)的化合物在制備用于處理和/或預(yù)防2型糖尿病的藥物組合物中的應(yīng)用。
102.權(quán)利要求1～86任一項(xiàng)的化合物在制備用于處理和/或預(yù)防葡萄糖耐量降低的藥物組合物中的應(yīng)用。
103.權(quán)利要求1～86任一項(xiàng)的化合物在制備用于處理和/或預(yù)防代謝綜合征X的藥物組合物中的應(yīng)用。
104.權(quán)利要求1～86任一項(xiàng)的化合物在制備用于處理和/或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物中的應(yīng)用。
105.權(quán)利要求1～86任一項(xiàng)的化合物在制備用于延遲或預(yù)防葡萄糖耐量降低向2型糖尿病發(fā)展的藥物組合物中的應(yīng)用。
106.權(quán)利要求1～86任一項(xiàng)的化合物在制備用于延遲或預(yù)防非胰島素依賴性2型糖尿病向胰島素依賴性2型糖尿病發(fā)展的藥物組合物中的應(yīng)用。
107.權(quán)利要求92～106任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中，還應(yīng)用了抗糖尿病、抗肥胖癥、抗高血壓或調(diào)節(jié)食欲的藥物。
108.權(quán)利要求92～106任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中，還應(yīng)用了二甲雙胍。
109.處理需要調(diào)節(jié)激素敏感性脂肪酶的活性的患者的障礙的方法，該方法包括，給予需要它的受治療者治療上有效量的權(quán)利要求1～86任一項(xiàng)的化合物或其藥物上可接受的鹽。
110.處理需要降低激素敏感性脂肪酶的活性的患者的障礙的方法，該方法包括，給予需要它的受治療者治療上有效量的權(quán)利要求1～86任一項(xiàng)的化合物或其藥物上可接受的鹽。
111.權(quán)利要求109～110任一項(xiàng)的方法，其中，所述給藥是通過經(jīng)口、經(jīng)鼻、經(jīng)皮、經(jīng)肺或腸胃外途徑進(jìn)行的。
112.權(quán)利要求109～111任一項(xiàng)的方法，其中，所述障礙選自下組障礙胰島素抵抗、1型糖尿病、2型糖尿病、代謝綜合征X、葡萄糖耐量降低、高血糖癥、血脂障礙、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、脂蛋白代謝異常及其任意組合。
113.權(quán)利要求109～112任一項(xiàng)的方法，其中，化合物的治療上有效量是每天約0.05～約2000mg、優(yōu)選約0.1～約500mg、更優(yōu)選約1.0～約100mg所述化合物。
114.權(quán)利要求109～113任一項(xiàng)的方法，其中，還給予患者抗糖尿病、抗肥胖癥、抗高血壓或調(diào)節(jié)食欲的藥物。
115.權(quán)利要求109～114任一項(xiàng)的方法，其中，還給予患者二甲雙胍。
116.制備權(quán)利要求1～86任一項(xiàng)的化合物或其藥物上可接受的鹽的方法，該方法包括，按照反應(yīng)方案P1將適當(dāng)?shù)拇寂c適當(dāng)?shù)募装滨；噭┰谌軇┲蟹磻?yīng) 以及分離二取代的氨基甲酸酯產(chǎn)物。
117.權(quán)利要求116的方法，其中，所述甲氨?；噭?選自下組 和
118.權(quán)利要求116～117任一項(xiàng)的方法，其中，所述溶劑選自四氫呋喃、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。
119.權(quán)利要求116～117任一項(xiàng)的方法，其中，所述堿選自三乙胺、N，N-二異丙基-N-乙基胺和DABCO。
120.制備權(quán)利要求1～86任一項(xiàng)的化合物方法，所述方法包括，按照反應(yīng)方案P2用適當(dāng)?shù)孽；噭┰谌軇┲泻驮趬A的存在下處理適當(dāng)?shù)陌?以及分離二取代的氨基甲酸酯。
121.權(quán)利要求120的方法，其中，Lv是C1。
122.權(quán)利要求119～121任一項(xiàng)的方法，其中，所述溶劑選自乙醚、四氫呋喃和二氯甲烷。
123.權(quán)利要求120～122任一項(xiàng)的方法，其中，所述堿選自三甲胺、三乙胺、乙基-二異丙基-胺和1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷。
124.權(quán)利要求120～123任一項(xiàng)的方法，其中，所述堿作為官能度存在于基團(tuán)A1、A2或A3之一中，于是與酸H-Lv形成鹽。
全文摘要
式(I)的新型哌嗪類，含它們的藥物組合物及其在處理和/或預(yù)防與激素敏感性脂肪酶相關(guān)的疾病和障礙中的應(yīng)用。更具體地說，所述化合物適用于處理/或預(yù)防這樣的疾病和障礙其中，脂解作用的調(diào)節(jié)，例如減小的脂解作用是有益的。
文檔編號C07D473/34GK1798735SQ200480014954
公開日2006年7月5日 申請日期2004年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月12日
發(fā)明者H·C·漢森, J·科內(nèi)利斯德容, P·雅各布森, S·埃布德拉普 申請人:諾沃挪第克公司