專利名稱：新的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一組新的1，5，7-三取代的-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮化合物；1，5，7三取代的-1，6-二氮雜萘-2-(1H)-酮化合物和1，5，7-三取代的喹啉-2(1H)-酮化合物、其制備方法、其在治療CSBP/p38激酶介導(dǎo)的疾病中的用途和用于這類療法的藥物組合物。
背景技術(shù)：
胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是細(xì)胞對胞外刺激反應(yīng)的方式。蛋白激酶和磷酸酶以及磷脂酶是信號在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)一步傳送的主要機(jī)器而與細(xì)胞表面受體(例如酪氨酸激酶蛋白或偶聯(lián)的七跨膜G-蛋白)的性質(zhì)無關(guān)[Marshall，J.C.Cell，80，179-278(1995)]?？梢詫⒌鞍准っ阜殖?種類型，其中主要有2類，即酪氨酸激酶和絲氨酸/蘇氨酸激酶，這取決于所述酶是否使其底物在特異性酪氨酸或絲氨酸/蘇氨酸殘基上磷酸化[Hunter，T.，Methods in Enzymology(Protein kinaseClassification)p.3，Hunter，T.；Sefton，B.M.；eds.vol.200，Academic Press；SanDiego，1991]。
就大部分生物反應(yīng)而言，涉及多種胞內(nèi)激酶且各激酶可能參與一種以上的信號傳導(dǎo)過程。這些激酶通常為細(xì)胞溶質(zhì)的且可以易位至核或核糖體，在那里它們可以分別影響轉(zhuǎn)錄和翻譯過程。目前轉(zhuǎn)錄控制過程中涉及的激酶遠(yuǎn)比其對翻譯的影響得到更好地理解，正如通過對生長因子誘導(dǎo)的涉及MAP/ERK激酶的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)行的研究所解釋的[Marshall，C.J.Cell，80，179(1995)；Herskowitz，I.Cell，80，187(1995)；Hunter，T.Cell，80，225(1995)；Seger，R.，和Krebs，E.G.FASEB J.，726-735(1995)]。
盡管許多信號傳導(dǎo)途經(jīng)是細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的組成部分，但是大量細(xì)胞因子(例如IL-1和TNF)和某些其它炎癥介體(例如COX-2和iNOS)僅作為對諸如細(xì)菌脂多糖(LPS)這樣的應(yīng)力信號的反應(yīng)而產(chǎn)生。第一種跡象提示產(chǎn)生LPS-誘導(dǎo)的細(xì)胞因子生物合成所涉及的蛋白激酶的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途經(jīng)來自Weinstein的研究[Weinstein等，J.Immunol.151，3829(1993)]，但并沒有鑒定所涉及的特異性蛋白激酶。Han根據(jù)類似的觀點[Han等，Science265，808(1994)]將小鼠p38鑒定為對LPS反應(yīng)中酪氨酸磷酸化的激酶。Lee在對p38激酶的獨立發(fā)現(xiàn)中提供了使促炎細(xì)胞因子生物合成啟動的LPS-刺激的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途經(jīng)中涉及的p38激酶的確定證據(jù)[Lee等，Nature，372，739(1994)]，為用于一類新抗炎藥的分子靶。p38的發(fā)現(xiàn)(Lee稱作CSBP1和2)提供了一類抗炎化合物的作用機(jī)制，對這些化合物而言，SK&F 86002為典型實例。這些化合物以低uM范圍的濃度抑制人單核細(xì)胞中的IL-1和TNF合成[Lee等，Int.J.Immunopharmac.10(7)，835(1988)]且在耐環(huán)加氧酶抑制劑的動物模型中表現(xiàn)出活性[Lee等，Annals N.Y.Acad.Sci.，696，149(1993)]。
目前確立CSBP/p38是應(yīng)激-反應(yīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途經(jīng)中涉及的幾種激酶之一，所述的應(yīng)激-反應(yīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途經(jīng)與類似的促分裂原活化蛋白激酶(MAP)的激酶級聯(lián)平行且明顯不依賴于它們。應(yīng)激信號、包括LPS、促炎細(xì)胞因子、氧化劑、UV光和滲透性應(yīng)激，激活來自CSBP/p38的上游激酶，然后使CSBP/p38的第180位蘇氨酸和182位酪氨酸上磷酸化，從而導(dǎo)致CSBP/p38活化。已經(jīng)將MAPKAP激酶-2和MAPKAP激酶-3鑒定為依次使熱休克蛋白Hsp 27磷酸化的CSBP/p38的下游底物(

圖1)。已知被p38磷酸化的其它下游底物包括激酶(Mnk1/2、MSK1/2和PRAK)和轉(zhuǎn)錄因子(CHOP、MEF2、ATF2和CREB)。盡管仍不了解細(xì)胞因子生物合成所需要的許多信號傳導(dǎo)途經(jīng)，但是看起來顯然涉及上述p38的許多底物。[Cohen，P.Trends Cell Biol.，353-361(1997)和Lee，J.C.等人，Pharmacol.Ther.vol.82，nos.2-3，pp.389-397，1999]。
然而，所了解的是除抑制IL-1和TNF外，CSBP/p38激酶抑制劑(SK&F86002和SB 203580)還減少各種促炎蛋白的合成，包括IL-6、IL-8、GM-CSF和COX-2。還證實CSBP/p38激酶抑制劑抑制TNF-誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞上VCAM-1的表達(dá)、TNF-誘導(dǎo)的磷酸化和細(xì)胞溶質(zhì)的PLA2的活化以及IL-1-刺激的膠原酶和溶基質(zhì)素的合成。這些和其它數(shù)據(jù)證實CSBP/p38不僅涉及細(xì)胞因子合成、而且參與細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)[Cohen，P.在Trends Cell Biol.中綜述的CSBP/P38激酶，353-361(1997)]。
白細(xì)胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)是由各種細(xì)胞產(chǎn)生的生物物質(zhì)，諸如單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。已經(jīng)證實IL-1介導(dǎo)各種生物活性，認(rèn)為這些活性在免疫調(diào)節(jié)和其它生理情況，諸如炎癥中是重要的[例如，參見Dinarello等，Rev.Infect.Disease，6，51(1984)]。IL-1的多種已知生物活性包括激活T輔助細(xì)胞、誘導(dǎo)發(fā)熱、刺激前列腺素或膠原酶產(chǎn)生、嗜中性粒細(xì)胞趨化性、誘導(dǎo)急性期蛋白并抑制血漿鐵水平。
在許多疾病情況中，過度或不加調(diào)節(jié)的IL-1產(chǎn)生與加劇和/或?qū)е录膊∮嘘P(guān)。這些疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；內(nèi)毒素血癥和/或中毒性休克綜合征；其它急性或慢性炎癥疾病情況，諸如由內(nèi)毒素或炎癥性腸病誘發(fā)的炎癥反應(yīng)；結(jié)核；動脈粥樣硬化；肌肉變性(muscle degeneration)；惡病質(zhì)；牛皮癬性關(guān)節(jié)炎；萊特爾綜合征；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；痛風(fēng)；創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎；風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎；和急性滑膜炎。證據(jù)還將IL-1活性與糖尿病和胰腺β細(xì)胞聯(lián)系起來[“由IL-1導(dǎo)致的生物活性的綜述”Dinarello，J.ClinicalImmunology，5(5)，287-297(1985)]。
過度或不加調(diào)節(jié)的TNF產(chǎn)生涉及介導(dǎo)或加劇許多疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎疾病、膿毒病、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、成人呼吸窘迫綜合征、腦型瘧、慢性肺部炎癥疾病、矽肺、pulmonarysarcososis、骨吸收疾病、再灌注損傷、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植物排斥、因感染導(dǎo)致的發(fā)熱和肌痛諸如流行性感冒、感染或惡性腫瘤繼發(fā)的惡病質(zhì)、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)繼發(fā)的惡病質(zhì)、AIDS、ARC(艾滋病相關(guān)性綜合征)、瘢痕瘤形成、瘢痕組織形成、局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎或pyresis。
白細(xì)胞介素-8(IL-8)是由幾種細(xì)胞類型產(chǎn)生的趨化因子，所述細(xì)胞類型包括單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和角質(zhì)化細(xì)胞。其從內(nèi)皮細(xì)胞中的產(chǎn)生由IL-1、TNF或脂多糖(LPS)誘導(dǎo)。IL-8在體外刺激許多功能。已經(jīng)證實它對嗜中性粒細(xì)胞、T-淋巴細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞具有化學(xué)引誘物特性。此外，它誘導(dǎo)組胺從來自正常和特應(yīng)性個體的嗜堿性粒細(xì)胞中釋放并誘導(dǎo)從嗜中性粒細(xì)胞中的溶菌酶釋放和呼吸爆發(fā)。還證實IL-8增加嗜中性粒細(xì)胞上Mac-1(CD11b/CD18)的表面表達(dá)，而不會重新進(jìn)行蛋白質(zhì)合成，這一結(jié)果可以使嗜中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘著增加。許多疾病的特征在于大量嗜中性粒細(xì)胞浸潤。與IL-8產(chǎn)生增加相關(guān)的疾病(導(dǎo)致嗜中性粒細(xì)胞趨化入炎癥部位)可以通過使用抑制IL-8產(chǎn)生的化合物而得到好轉(zhuǎn)。
IL-1和TNF影響各種細(xì)胞和組織且這些細(xì)胞因子和其它白細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子是各種疾病狀態(tài)和情況的重要而關(guān)鍵的炎癥介體。抑制這些細(xì)胞因子可以有益于控制、減輕和緩解許多這類疾病情況。
除IL-1、TNF、IL-8、IL-6、GM-CSF、COX-2、膠原酶和溶基質(zhì)素產(chǎn)生中涉及CSBP/p38信號傳導(dǎo)外，通過CSBP/p38進(jìn)行信號傳導(dǎo)也是這些相同的促炎蛋白和許多其它蛋白(VEGF、PDGF、NGF)中的幾種的作用所需要的[Ono，K.和Han，J.，Cellular Signalling，121-13(2000)]。多種應(yīng)激-誘導(dǎo)的信號傳導(dǎo)途經(jīng)中涉及CSBP/p38還為CSBP/p38在治療因免疫系統(tǒng)過度和有害活化導(dǎo)致的疾病中的可能應(yīng)用提供了機(jī)理。這種預(yù)計得到了對CSBP/p38激酶抑制劑所述的有效和不同活性的支持[Badger等人，J.Pharm.Exp.Thera.279(3)1453-1461.(1996)；Griswold等人，Pharmacol.Comm.7，323-229(1996)；Jackson等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.284，687-692(1998)；Underwood等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.293，281-288(2000)；Badger等人，Arthritis Rheum.43，175-183(2000)]。
在本領(lǐng)域中仍然存在對屬于細(xì)胞因子抑制性的抗炎藥的化合物用于治療的需求，即這些化合物能夠抑制CSBP/p38/RK激酶。
本領(lǐng)域中可以找到具有不同藥物、殺蟲劑和除草劑活性的其它含有藥效團(tuán)，諸如在下列文獻(xiàn)中WO 98/33798；WO 98/23613；WO 95/19774，目前的美國專利6,265,410；WO 00/23444；WO 01/19828；US 5,532,370；US5,597,776；JP 2000-38350；WO 00/43374；WO 98/08846；WO 01/55 147；WO 01/64679；WO 01/38312；WO 01/37837和WO 02/059083。
附圖概述圖1表示p38激酶級聯(lián)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)和(Ia)的新化合物以及包括式(I)和(Ia)化合物和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。
本發(fā)明涉及在需要該治療的哺乳動物中治療CSBP/RK/p38激酶介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括對所述的哺乳動物給藥有效量的式(I)和(Ia)化合物。
本發(fā)明還涉及在需要該治療的哺乳動物中抑制細(xì)胞因子并治療細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括對所述的哺乳動物給藥有效量的式(I)和(Ia)化合物。
更具體的說，本發(fā)明涉及在需要該治療的哺乳動物中抑制IL-1產(chǎn)生的方法，該方法包括對所述的哺乳動物給藥有效量的式(I)和(Ia)化合物。
更具體的說，本發(fā)明涉及在需要該治療的哺乳動物中抑制IL-6產(chǎn)生的方法，該方法包括對所述的哺乳動物給藥有效量的式(I)和(Ia)化合物。
更具體的說，本發(fā)明涉及在需要該治療的哺乳動物中抑制IL-8產(chǎn)生的方法，該方法包括對所述的哺乳動物給藥有效量的式(I)和(Ia)化合物。
更具體的說，本發(fā)明涉及在需要該治療的哺乳動物中抑制TNF產(chǎn)生的方法，該方法包括對所述的哺乳動物給藥有效量的式(I)和(Ia)化合物。
因此，本發(fā)明提供了式(I)和(Ia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為任選取代的芳基或任選取代的雜芳環(huán)；X為鹵素、R2、OR2、S(O)mR2、(CH2)nN(R10)S(O)mR2、(CH2)nN(R10)C(O)R2、(CH2)nNR4R14、NR2(CH2)nNR4R14、O(CH2)nNR4R14、S(CH2)nNR4R14、(CH2)nJ、NR2(CH2)nJ、O(CH2)nJ、S(CH2)nJ或(CH2)nN(R2)2；J為任選取代的雜芳環(huán)；n為0或具有1-10值的整數(shù)；m為0或具有1或2值的整數(shù)；q為0或具有1-10值的整數(shù)；R2為氫、C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基，這些基團(tuán)(moiety)都任選被取代，或R2為X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)基團(tuán)；
X1為N(R10)、O、S(O)m或CR10R20；X2獨立地為氫、鹵素或C1-4烷基；A1為任選取代的C1-10烷基；A2為任選取代的C1-10烷基；A3為氫或為任選取代的C1-10烷基；G1和G2獨立地選自N或C-X2，條件是G1和G2不都為氮；R3為氫、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-10烷基基團(tuán)，這些基團(tuán)都任選被取代；條件是當(dāng)G1為氮，G2為C-X2、X2為氫，R1為任選取代的苯基，X為R2并且R2為氫時，則R3不為氫或甲基；R4和R14每個獨立地選自氫、任選取代的C1-4烷基、任選取代的芳基、或任選取代的芳基-C1-4烷基、芳基C1-10烷基、雜芳基或雜芳基C1-10烷基，其中這些基團(tuán)中每個可任選被取代；R10和R20獨立地選自氫或C1-4烷基。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(I)和(Ia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
對于式(I)和(Ia)的化合物，R1合適地為芳基或雜芳環(huán)，該環(huán)任選被取代。所述R1芳基或雜芳環(huán)可以獨立地被取代基取代一次或多次、優(yōu)選1-4次，所述的取代基選自鹵素、C1-4烷基、鹵素取代的-C1-4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)vNR4R14、(CR10R20)vC(Z)NR4R14、(CR10R20)vC(Z)OR8、(CR10R20)vCORa′、(CR10R20)vC(O)H、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、(CR10R20)vOR8、ZC(Z)R11、NR10C(Z)R11或NR10S(O)2R7。
合適地，當(dāng)R1為芳基基團(tuán)如苯環(huán)時，該環(huán)任選被鹵素、C1-4烷基或鹵素取代的-C1-4烷基任選取代一次或多次。在一個實施方案中，所述的苯環(huán)在2、4或6-位上被取代或在2，4-位上被二取代，諸如2-氟、2-氯、4-氟、4-氯、2，4-二氟、2-甲基-4-氯、或2-甲基-4-氟；或在2，4，6-位上被三取代，諸如2，4，6-三氟。本發(fā)明的另一個實施方案為在苯環(huán)3-位上取代，諸如被鹵素衍生物取代，得到3-位、2，3-二取代或3，4-二取代。
合適地，當(dāng)R1為雜芳基基團(tuán)時，該環(huán)不通過雜原子之一，諸如氮與藥效基團(tuán)連接形成帶電荷的環(huán)。例如，吡啶環(huán)可以通過碳原子連接成2-、3-或4-吡啶基基團(tuán)，其可以任選被取代。
v適合地為0或具有1或2值的整數(shù)。
Z合適地為氧或硫。
Ra′合適地為C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-4烷基、(CR10R20)vOR7、(CR10R20)vS(O)mR7、(CR10R20)vNR10S(O)2R7或(CR10R20)vNR4R14；并且其中所述芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基可任選被取代。
合適地，R4和R14每個獨立地選自氫、任選取代的C1-4烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基-C1-4烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基-C1-4烷基。
R4和R14基團(tuán)可以任選獨立地被下列基團(tuán)取代一次或多次、優(yōu)選1-4次鹵素，諸如氟、氯、溴或碘；羥基；羥基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基，諸如甲氧基或乙氧基；鹵素取代的C1-10烷氧基；S(O)m烷基，諸如甲硫基、甲亞磺?；蚣谆酋；?；醛類(-C(O))；或酮，諸如-C(O)R6，諸如C(O)C1-10烷基或C(O)芳基；酰胺類，諸如C(O)NR4′R14′，或NR4′C(O)C1-10烷基，或NR4′C(O)芳基；NR4′R14′，其中R4′和R14′各自獨立為氫或C1-4烷基，或其中R4′R14′可以與它們所連接的氮一起環(huán)化成任選還含有選自O(shè)/N/S的雜原子的5-7員環(huán)；氰基；硝基；C1-10烷基；C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等或環(huán)丙基甲基；鹵素取代的C1-10烷基，諸如CF2CF2H、CH2CF3或CF3；任選取代的芳基，諸如苯基；或任選取代的芳烷基，諸如芐基或苯乙基，其中這些含有芳基的基團(tuán)本身還可以被下列基團(tuán)取代1-2次鹵素；羥基；羥基取代的烷基；C1-10烷氧基；S(O)m烷基；氨基、一和二取代的C1-4烷氨基；C1-4烷基；或CF3。
合適地，R5為氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基或NR4R14，不包括下列基團(tuán)SR5為SNR4R14、S(O)2R5為SO2H和S(O)R5為SOH。
合適地，R6為氫、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基或雜芳基C1-10烷基，其中這些基團(tuán)可任選被取代。
合適地，R7為C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜環(huán)、雜環(huán)基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基；且其中這些基團(tuán)中每個可任選被取代。
合適地，R8為氫、C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-4烷基、(CR10R20)tOR7、(CR10R20)tS(O)mR7、(CR10R20)tNR10S(O)2R7或(CR10R20)tNR4R14；并且其中所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)和雜環(huán)烷基基團(tuán)可任選被取代。
適合地，t為具有1-3值的整數(shù)。
合適地，R9為氫、C(Z)R6、任選取代的C1-10烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基-C1-4烷基。
合適地，R10和R20獨立地選自氫或C1-4烷基。
合適地，R11為C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-4烷基、(CR10R20)tOR7、(CR10R20)tS(O)mR7、(CR10R20)tNR10S(O)2R7或(CR10R20)vNR4R14；且其中所述芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團(tuán)可任選被取代。
m合適地為0或具有1或2值的整數(shù)。
R3合適地為任選取代的C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基C1-10烷基或雜環(huán)基C1-10烷基基團(tuán)，這些基團(tuán)都任選被取代。這些基團(tuán)可任選獨立地被下列基團(tuán)取代一次或多次、優(yōu)選1-4次C1-10烷基、鹵素取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-10烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7環(huán)烯基C1-10烷基、鹵素、氰基、硝基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nNR10S(O)2R7、(CR10R20)nNR4R14、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NR4R14、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)R6、(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14、(CR10R20)nOC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
在一個實施方案中，R3基團(tuán)上的任選的取代基獨立地選自鹵素、烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、氨基或鹵素取代的烷基，合適地為鹵素或烷基。
然而在另一實施方案中，R3為任選取代的C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基烷基、芳基或芳基C1-10烷基；在另一實施方案中，R3為任選取代的C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基。
合適地，當(dāng)R3基團(tuán)為芳環(huán)時，它為任選取代的苯環(huán)。該環(huán)可任選被鹵素、C1-4烷基或鹵素取代的-C1-4烷基取代一次或多次。更優(yōu)選地，該苯環(huán)在2、4或6-位上被取代或在2，4-位上被二取代，諸如2-氟、2-氯、4-氟、4-氯、2，4-二氟、2-甲基-4-氯或2-甲基-4-氟；或在2，4，6-位上被三取代，諸如2，4，6-三氟。
n合適地為0或具有1-10值的整數(shù)。
X合適地為R2、OR2、S(O)mR2、(CH2)nN(R10)S(O)mR2、(CH2)nN(R10)C(O)R2、(CH2)nNR4R14、NR2(CH2)nNR4R14、O(CH2)nNR4R14、S(CH2)nNR4R14、(CH2)nJ、NR2(CH2)nJ、O(CH2)nJ、S(CH2)nJ或(CH2)nN(R2)2。在另一實施方案中，當(dāng)X是R2時，則R2是X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)基團(tuán)。
J合適地為雜芳環(huán)，任選如文中所定義地被取代一次或多次，合適地為1-3次。
R2合適地獨立選自氫、鹵素、任選取代的C1-10烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1-10烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基C1-10烷基，或R2為X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)基團(tuán)。
R2基團(tuán)不為氫，任選獨立地被下列基團(tuán)取代一次或多次、優(yōu)選1-4次C1-10烷基、鹵素取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-10烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7環(huán)烯基C1-10烷基、鹵素、-C(O)、氰基、硝基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nNR10S(O)2R7、(CR10R20)nNR4R14、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NR4R14、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)R6、(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14、(CR10R20)nC(＝NOR6)NR4R14、(CR10R20)nOC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
在另一實施方案中，X為R2，并且R2為OR2、(CH2)nN(R2)2或(CH2)nNR4R14，或R2為X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)基團(tuán)。當(dāng)X合適地為(CH2)nN(R2)2時，R2為(CR10R20)nNR4R14或(CR10R20)nNR10C(Z)R6。
X1合適地為N(R10)、O、S(O)m或CR10R20。優(yōu)選地X1為N(R10)或氧。
q合適地為0或具有1-10值的整數(shù)。
A1合適地為任選取代的C1-10烷基。
A2合適地為任選取代的C1-10烷基。
A3合適地為氫或為任選取代的C1-10烷基。
所述的A1、A2和A3C1-10烷基基團(tuán)可以任選獨立地被下列基團(tuán)取代一次或多次、優(yōu)選1-4次鹵素，諸如氯、氟、溴或碘；鹵素取代的C1-10烷基，如CF3或CHF2CF3；C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-10烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7環(huán)烯基C1-10烷基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nNR10S(O)2R7、(CR10R20)nNR4R14、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NR4R14、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)R6、(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14、(CR10R20)nOC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
合適地A1-A3取代基中的一個或多個被(CR10R20)nOR6取代；并且R6合適地為氫。
在另一實施方案中，C(A1)(A2)(A3)基團(tuán)為CH(CH2OH)2或C(CH3)(CH2OH)2、X1(CR10R20)qCH(CH2OH)2或X1(CR10R20)qC(CH3)(CH2OH)2；并且X1合適地為氧或氮。
合適地，G1和G2獨立地選自N或C-X2，條件是G1和G2不都為氮。
X2獨立地選自氫、鹵素或C1-4烷基。
式(I)和(Ia)化合物，其中G1為CH或C(C1-4烷基)，并且G2為氮，分別表示為1，5，7-三取代的-1，8-二氮雜萘(napthyridin)-2(1H)-酮化合物，并且在本文中還稱作式(II)和(IIa)化合物。
因此，式(II)和(IIa)化合物由下列結(jié)構(gòu)表示
其中R1為任選取代的芳基或任選取代的雜芳環(huán)；X為R2、OR2、S(O)mR2、(CH2)nN(R10)S(O)mR2、(CH2)nN(R10)C(O)R2、(CH2)nNR4R14、NR2(CH2)nNR4R14、O(CH2)nNR4R14、S(CH2)nNR4R14、(CH2)nJ、NR2(CH2)nJ、O(CH2)nJ、S(CH2)nJ或(CH2)nN(R2)2；J為任選取代的雜芳環(huán)；n為0或具有1-10值的整數(shù)；m為0或具有1或2值的整數(shù)；q為0或具有1-10值的整數(shù)；R2為氫、C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基，這些基團(tuán)都任選被取代，或R2為X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)基團(tuán)；X1為N(R10)、O、S(O)m或CR10R20；X2獨立地為氫、鹵素或C1-4烷基；A1為任選取代的C1-10烷基；A2為任選取代的C1-10烷基；A3為氫或為任選取代的C1-10烷基；G1為C-X2；R3為氫、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-10烷基基團(tuán)，這些基團(tuán)都任選被取代；條件是當(dāng)G1為氮，G2為C-X2，X2為氫，R1為任選取代的苯基，X為R2并且R2為氫時，則R3不為氫或甲基；R4和R14每個獨立地選自氫、任選取代的C1-4烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基-C1-4烷基、芳基C1-10烷基、雜芳基或雜芳基C1-10烷基，其中這些基團(tuán)中每個可任選被取代；
R10和R20獨立地選自氫或C1-4烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
合適地，在本發(fā)明的另一實施方案中，當(dāng)X為R2時，則R2為C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-10烷基基團(tuán)，或R2為X1(CR10R20)q-C(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)基團(tuán)。
式(II)和(IIa)的代表性種類為1，5-雙(4-氟苯基)[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮X；和5-(2，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮，1，5-雙(2-氯苯基)-7-{[2-(異丙基氨基)乙基]氨基}[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式(I)和(Ia)化合物，其中G2為CH或C(C1-4烷基)，并且G1為氮，分別表示為1，5，7三取代的-1，6-二氮雜萘-2-(1H)-酮化合物，并且在文中還稱作式(III)和(IIIa)化合物。
因此，式(III)和式(IIIa)化合物由下列結(jié)構(gòu)所代表 其中R1為任選取代的芳基或任選取代的雜芳環(huán)；X為R2、OR2、S(O)mR2、(CH2)nN(R10)S(O)mR2、(CH2)nN(R10)C(O)R2、(CH2)nNR4R14、NR2(CH2)nNR4R14、O(CH2)nNR4R14、S(CH2)nNR4R14、(CH2)nJ、NR2(CH2)nJ、O(CH2)nJ、S(CH2)nJ或(CH2)nN(R2)2；J為任選取代的雜芳環(huán)；n為0或具有1-10值的整數(shù)；m為0或具有1或2值的整數(shù)；
q為0或具有1-10值的整數(shù)；R2為氫、C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基，這些基團(tuán)都任選被取代，或R2為X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)基團(tuán)；X1為N(R10)、O、S(O)m或CR10R20；X2獨立地為氫、鹵素或C1-4烷基；A1為任選取代的C1-10烷基；A2為任選取代的C1-10烷基；A3為氫或為任選取代的C1-10烷基；G2為C-X2；R3為氫、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-10烷基基團(tuán)，這些基團(tuán)都任選被取代；條件是當(dāng)G1為氮，G2為C-X2，X2為氫，R1為任選取代的苯基，X為R2并且R2為氫時，則R3不為氫或甲基；R4和R14每個獨立地選自氫、任選取代的C1-4烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基-C1-4烷基、芳基C1-10烷基、雜芳基或雜芳基C1-10烷基，其中這些基團(tuán)中每個可任選被取代；R10和R20獨立地選自氫或C1-4烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式(III)和(IIIa)的代表性種類為7-溴-1，5-雙(2-氯苯基)-3，4-二氫[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；7-溴-1，5-雙(2-氯苯基)[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-[(2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-氨基]-[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；N-[2-[[1，5-雙(2-氯苯基)-2-氧代-1，2-二氫[1，6]二氮雜萘-7-基]氨基]乙基]乙酰胺；1，5-雙(2-氯苯基)-7-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基][1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-[[2-(異丙基氨基)乙基]氨基][1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-氨基-[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-氯-[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
其中X為氫的式(III)和(IIIa)的代表性種類為1-芐基-5-苯基-1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮；1，5-二苯基-1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
其中G1和G2兩者都為CH或C(C1-4烷基)的式(I)和(Ia)化合物分別代表為1，5，7-三取代的喹啉-2(1H)-酮化合物，并且在文中還稱作式(IV)和(IVa)化合物。
因此，式(IV)和(IVa)化合物由下列結(jié)構(gòu)所代表 其中R1為任選取代的芳基或任選取代的雜芳環(huán)；X為R2、OR2、S(O)mR2、(CH2)nN(R10)S(O)mR2、(CH2)nN(R10)C(O)R2、(CH2)nNR4R14、NR2(CH2)nNR4R14、O(CH2)nNR4R14、S(CH2)nNR4R14、(CH2)nJ、NR2(CH2)nJ、O(CH2)nJ、S(CH2)nJ或(CH2)nN(R2)2；J為任選取代的雜芳環(huán)；n為0或具有1-10值的整數(shù)；m為0或具有1或2值的整數(shù)；q為0或具有1-10值的整數(shù)；R2為氫、C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基，這些基團(tuán)都任選被取代，或R2為X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)基團(tuán)；X1為N(R10)、O、S(O)m或CR10R20；X2獨立地為氫、鹵素或C1-4烷基；A1為任選取代的C1-10烷基；A2為任選取代的C1-10烷基；
A3為氫或為任選取代的C1-10烷基；G1和G2獨立地為C-X2；R3為氫、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-10烷基基團(tuán)，這些基團(tuán)都任選被取代；R4和R14每個獨立地選自氫、任選取代的C1-4烷基、任選取代的芳基、或任選取代的芳基-C1-4烷基、芳基C1-10烷基、雜芳基或雜芳基C1-10烷基，其中這些基團(tuán)中每個可任選被取代；R10和R20獨立地選自氫或C1-4烷基；條件是當(dāng)R1為苯基，R2為甲氧基取代的苯基，X為(CH2)nNR4R14，n為0時，則R4和R14不都為甲基；其藥學(xué)上可接受的鹽。
合適地，當(dāng)R1為2-氯苯基或2-Cl、4-F-苯基，和R3為2，6-二氯苯基，并且X為OR2時，則R2不是甲基。合適地，當(dāng)R1和R3都為鹵素取代的苯環(huán)時，并且X為OR2時，則R2不為C1-10烷基。
式(IV)和(IVa)的代表性種類為5-(2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮(quinolinone)；5-(4-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮；5-(2，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮；5-(4-甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}-2(1H)-喹啉酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-{[2-(異丙基氨基)乙基]氨基}-2(1H)-喹啉酮；6-溴-1，5-雙(2-氯苯基)-7-(甲氧基)-2(1H)-喹啉酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明的另一實施方案中，已發(fā)現(xiàn)化合物或式(V)和(Va)化合物的藥物組合物可用于對需要的哺乳動物治療CSBP/PK/p38激酶介導(dǎo)的疾病，包括對所述的哺乳動物給藥有效量的式(V)或(Va)化合物。
式(V)和(Va)化合物由下面結(jié)構(gòu)表示
其中R1為任選取代的芳基或任選取代的雜芳環(huán)；X為鹵素、R2、OR2、S(O)mR2、(CH2)nN(R10)S(O)mR2、(CH2)nN(R10)C(O)R2、(CH2)nNR4R14、NR2(CH2)nNR4R14、O(CH2)nNR4R14、S(CH2)nNR4R14、(CH2)nJ、NR2(CH2)nJ、O(CH2)nJ、S(CH2)nJ或(CH2)nN(R2)2；J為任選取代的雜芳環(huán)；n為0或具有1-10值的整數(shù)；m為0或具有1或2值的整數(shù)；q為0或具有1-10值的整數(shù)；R2為氫、C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基，這些基團(tuán)都任選被取代，或R2為X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)基團(tuán)；X1為N(R10)、O、S(O)m或CR10R20；X2獨立地為氫、鹵素或C1-4烷基；A1為任選取代的C1-10烷基；A2為任選取代的C1-10烷基；A3為氫或為任選取代的C1-10烷基；G1和G2獨立地選自N或C-X2，條件是G1和G2不都為氮；R3為氫、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-10烷基基團(tuán)，這些基團(tuán)都任選被取代；R4和R14每個獨立地選自氫、任選取代的C1-4烷基、任選取代的芳基、或任選取代的芳基-C1-4烷基、芳基C1-10烷基、雜芳基或雜芳基C1-10烷基，其中這些基團(tuán)中每個可任選被取代；R9為氫、C(Z)R6或任選取代的C1-10烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基-C1-4烷基；R10和R20獨立地選自氫或C1-4烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式(V)和(Va)的化合物包括式(I)和(Ia)的那些化合物以及諸如1-甲基-5-苯基-1 H-[1，6]二氮雜萘-2-酮和5-苯基-1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮的化合物，還發(fā)現(xiàn)其可有效地作為CSBP激酶的抑制劑。
除非有特別地定義，本文所用的″任選取代的″應(yīng)指的是這類基團(tuán)如鹵素，諸如氟、氯、溴或碘；羥基；羥基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基，諸如甲氧基或乙氧基；鹵素取代的C1-10烷氧基；S(O)m烷基，諸如甲硫基、甲亞磺?；蚣谆酋；?C(O)；NR4′R14′，其中R4′和R14′各自獨立為氫或C1-4烷基，諸如氨基或一或-二取代的C1-4烷基，或其中R4′R14′可以與它們所連接的氮一起環(huán)化成任選還含有選自O(shè)/N/S的雜原子的5-7員環(huán)；C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等或環(huán)丙基甲基；鹵素取代的C1-10烷基，諸如CF2CF2H或CF3；任選取代的芳基諸如苯基，或任選取代的芳烷基諸如芐基或苯乙基，其中這些含有芳基的基團(tuán)還可以被下列基團(tuán)取代1-2次鹵素；羥基；羥基取代的烷基；C1-10烷氧基；S(O)m烷基；氨基、一和二取代的C1-4烷氨基，諸如在NR4R14基團(tuán)上；C1-4烷基；或CF3。
合適的藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的且包括無機(jī)酸和有機(jī)酸的堿鹽，所述的無機(jī)酸和有機(jī)酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯乙酸和扁桃酸。
此外，式(I)的化合物還可以與藥學(xué)上可接受的陽離子形成藥學(xué)上可接受的鹽，例如如果取代基含有羧基基團(tuán)。合適的藥學(xué)上可接受的陽離子是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的且包括堿金屬、堿土金屬、銨和季銨陽離子。
本文所用的術(shù)語″鹵代″或″鹵素″指的是鹵素、氯、氟、溴和碘。
除非對鏈長另有限定，本文所用的術(shù)語″C1-10烷基″或″烷基″或″烷基1-10″指的是1-10個碳原子的直鏈和支鏈基團(tuán)，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基等。
本文所用的術(shù)語″環(huán)烷基″指的是環(huán)狀基團(tuán)，優(yōu)選3-8個碳，包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
本文所用的術(shù)語″環(huán)烯基″指的是環(huán)狀基團(tuán)，優(yōu)選5-8個碳，它們至少含有一個鍵，包括但不限于環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等。
除非對鏈長另有限定，本文所用的術(shù)語″鏈烯基″在所有情況中均指的是2-10個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
本文所用的術(shù)語″芳基″指的是苯基和萘基。
本文所用的術(shù)語″雜芳基″(對其自身或任意組合而言，諸如″雜芳氧基″或″雜芳烷基″)指的是5-10員芳族環(huán)系，其中一個或多個環(huán)含有一個或多個選自N、O或S組成的組的雜原子，諸如但不限于吡咯、吡唑、呋喃、吡喃、噻吩、喹啉、異喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、尿嘧啶、噁二唑、噁唑、異噁唑、噁噻二唑(oxathiadiazole)、噻唑、異噻唑、噻二唑、四唑、三唑、吲唑、咪唑或苯并咪唑。
本文所用的術(shù)語″雜環(huán)″(對其自身或任意組合而言，諸如″雜環(huán)烷基″)指的是飽和或部分不飽和的4-10員環(huán)系，其中一個或多個環(huán)含有一個或多個選自N、O、S或S(O)m組成的組的雜原子且m為0或具有1或2值的整數(shù)，諸如但不限于如上述所定義的飽和或部分飽和形式的雜芳基基團(tuán)，諸如四氫吡咯、四氫吡喃、四氫呋喃、四氫噻吩(包括硫基團(tuán)的氧化形式)、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉(包括硫基團(tuán)的氧化形式)或咪唑烷(imidazolidine)。
除非另有說明，本文所用的術(shù)語″芳烷基″或″雜芳烷基″或″雜環(huán)烷基″指的是如上述所定義的與如本文定義的芳基、雜芳基或雜環(huán)基團(tuán)連接的C1-4烷基。
本文所用的術(shù)語″亞磺?；逯傅氖窍鄳?yīng)硫化物的氧化物S(O)，術(shù)語″硫代″指的是硫化物且術(shù)語″磺?；逯傅氖峭耆趸腟(O)2基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語″芳?；逯傅氖荂(O)Ar，其中Ar為諸如上述定義的苯基、萘基或芳烷基衍生物，這類基團(tuán)包括但不限于芐基和苯乙基。
本文所用的術(shù)語″烷?；逯傅氖荂(O)C1-10烷基，其中所述的烷基如上述所定義。
認(rèn)為本發(fā)明的化合物可以以立體異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體存在。這些化合物可以含有一個或多個不對稱碳原子且可以以外消旋和旋光形式存在。所有這些單獨的化合物、異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物中的典型化合物包括本文制備實施例化合物的外消旋或旋光形式及其藥學(xué)上可接受的鹽。
制備方法可以通過使用本文所述的合成方法得到式(I)、(Ia)的化合物。所提供的合成方案用于制備含有各種參與反應(yīng)的不同R1、R2、Y、X和R3基團(tuán)的式(I)、(Ia)的化合物，其中使用適當(dāng)被保護(hù)的任選取代基以便獲得與本文所概括的反應(yīng)的相容性。在那些情況中，隨后進(jìn)行脫保護(hù)而得到一般公開性質(zhì)的化合物。盡管本文顯示了含有特定取代基的特定式，但是所述的合成方案適用于本文的所有式和所有取代基。
一旦母核確立，則可以通過使用本領(lǐng)域中眾所周知的官能基互變的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)的其它化合物。例如由CO2CH3，通過在含有或不含催化或化學(xué)計量的金屬氰化物或三甲基鋁如NaCN的CH3OH中與HNR4R14一起加熱得到C(O)NR4R14；例如使用在堿、諸如三乙胺和吡啶中的ClC(O)R6由OH得到OC(O)R3；使用烷基異硫氰酸酯或硫氰酸和ClC(S)NR4R14由NHR10得到NR10-C(S)NR4R14；由NHR10與氯甲酸烷基酯或氯甲酸芳基酯得到NR10C(O)OR6；通過用異氰酸酯例如R4N＝C＝O處理由NHR10得到NR10C(O)NR4H；通過在吡啶中用Cl-C(O)R6處理由NHR10得到NR10-C(O)R6；通過在醇中加熱由C(NR4R14)S與H3NR10+OAc-得到C(＝NR10)NR4R14；在惰性溶劑例如丙酮中由C(S)NR4R14與R6-I得到C(NR4R14)SR6；通過在堿諸如吡啶中加熱用ClSO2R7處理由NHR10得到NR10SO2R7；通過用Lawesson試劑[2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫代二磷丁環(huán)(dithiadiphosphetane)-2，4-二硫化物]處理由NR10C(O)R6得到NR10C(S)R6；由NHR10與三氟甲磺酸酐和堿得到NR10SO2CF3，其中R3、R6、R10、R4和R14如本文式(I)中所定義。
基團(tuán)R1、R2和R3的前體可以為其它R1、R2和R3等基團(tuán)，其可以通過使用用于官能基互變的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)使這些基團(tuán)互變。例如，可以通過與合適的疊氮化物鹽反應(yīng)將鹵素取代的C1-10烷基的基團(tuán)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的C1-10烷基N3衍生物，且如果需要，此后可以將其還原成相應(yīng)的C1-10烷基NH2化合物，隨后使其與R7S(O)2X反應(yīng)，其中X為鹵素(例如氯)，從而得到相應(yīng)的C1-10烷基NHS(O)2R7化合物。
或者，可以使鹵素取代的C1-10-烷基基團(tuán)與胺R4R14NH反應(yīng)而得到相應(yīng)的C1-10-烷基NR4R14化合物，或使鹵素取代的C1-10-烷基基團(tuán)與R7SH的堿金屬鹽反應(yīng)而得到相應(yīng)的C1-10烷基SR7化合物。
如上所述，在合成本發(fā)明化合物的過程中，可能需要衍生進(jìn)行反應(yīng)的分子上的活性官能基以避免不需要的副反應(yīng)。一般使用適宜的基團(tuán)保護(hù)官能基，諸如羥基、氨基、酸性基團(tuán)，如果需要，易于將這些適宜的基團(tuán)除去。合適的用于羥基和氮的常用保護(hù)基是本領(lǐng)域中眾所周知的且描述在許多參考文獻(xiàn)中，例如Protecting Groups in Organic Synthesis，Greene等，John Wiley&Sons，New York，New York，(1991年第2版或早期的1981年版)。羥基保護(hù)基的合適的實例包括形成醚的基團(tuán)，諸如芐基；和芳基，諸如叔丁氧羰基(Boc)；甲硅烷基醚類，諸如叔丁基二甲基或叔丁基二苯基；和烷基醚類，諸如通過可變連接基的烷基鏈(CR10R20)n連接的甲基。氨基保護(hù)基可以包括芐基、芳基，諸如乙?；腿榛坠柰榛?。一般通過轉(zhuǎn)化成易于水解的酯保護(hù)羧酸基，例如用三氯乙基、叔丁基、芐基等。
按照公知方法，例如可以通過在有適宜溶劑存在的情況下用適量的酸處理得到式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
下面的合成方案中表示對制備本發(fā)明化合物的說明。
方案1
1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮可由方案1所示的途徑制備得到。起始物1-方案1可由商購的2-氨基-3-甲基吡啶通過已知的文獻(xiàn)方法，如在國際公開號WO02/058695 A1中所公開的那些方法制備得到。R1可為芳基、環(huán)狀或非環(huán)狀烷基。中間體4-方案1可通過兩種不同的方法制備得到。在第一種方法中，使芳基溴化物1-方案1與丙二酸酯或一丙二酸酯，在氫化鈉的THF溶液存在下進(jìn)行偶聯(lián)，在所需的皂化作用和脫羧作用后制備得到所需的化合物2-方案1。其它合適的堿包括但不限于氫化鋰、氫化鉀、乙醇鈉、丁基鋰，其也可用于合適的有機(jī)溶劑中，該有機(jī)溶劑包括但不限于DMF、乙醚、二噁烷。然后可將羧酸2-方案1轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的活性羧酸酯。例如可使用草酰氯或亞硫酰二氯或相關(guān)的試劑制備得到?；?，并與所需的胺進(jìn)行偶聯(lián)，制備得到酰胺4-方案1。
在第二種方法中，可將芳基溴化物1-方案1用乙酸烷基酯如乙酸叔丁酯或乙酸乙酯，在合適的堿存在下進(jìn)行處理，所述的堿包括但不限于LDA、BuLi、KHMDS、NaHMDS，制備得到所需的酯3-方案1。如果該酯為叔丁基酯，可將它用TFA分解(leaved)成羧酸，將其用大量已知方法中的任何一種如用三甲基硅烷基重氮甲烷轉(zhuǎn)化為甲酯。然后可用AlMe3和相應(yīng)的胺處理將該酯轉(zhuǎn)化為酰胺4-方案1。
環(huán)化酰胺4-方案1以制備5-方案1可通過在DMF中用碘化亞銅(I)和碳酸鉀加熱該反應(yīng)來完成。如果伴隨有微波輻射法進(jìn)行該加熱，則該反應(yīng)具有更少的雜質(zhì)并且縮短反應(yīng)時間。其它合適的堿，包括但不限于氫化鋰、氫化鈉、吡啶可用于合適的有機(jī)溶劑如二甲亞砜、乙氧基乙醇中(參見例如Boschelli，D.H.等人J.Med.Chem.2001，44，822)?；蛘?，該環(huán)化反應(yīng)還可使用鈀催化劑如Pd2(dba)3與合適的磷配體包括但不限于三(叔丁基)膦、(鄰聯(lián)苯基(o-biphenyl))P(t-Bu)2、(鄰聯(lián)苯基)PCy2來完成(參見例如Yang，B.H.；Buchwald，S.L.Org.Lett.1999，1，35-37.)。
使溴化物5-方案1置換得到產(chǎn)物6-方案1是在取決于胺的親核性的不同溫度下，在有或沒有銅(I)鹽的條件下，用過量胺的極性溶劑來完成的，所述的極性溶劑包括但不限于N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)、乙醇、甲醇、DMSO(參見例如Terauchi，H.等人Chem.Pharm.Bull.2001，45，1027)。如果伴隨有微波輻射法進(jìn)行該加熱，則該反應(yīng)具有更少的雜質(zhì)并且縮短反應(yīng)時間。該溴化物還可在升高的溫度下在DMSO中，用取代的芳基胺或雜芳基胺有時候需要用氫化鈉或其它合適的堿形成芳基或雜芳基胺陰離子來進(jìn)行置換。或者，該置換反應(yīng)也可使用鈀催化劑諸如但不限于四(三苯基膦)-鈀(O)，與合適的堿包括但不限于叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸銫來完成(參見例如Grasa，G.A.等人J.Org.Chem.2001，66，7729)。
將6-方案1氧化成8-方案1可以通過與N-溴琥珀酰亞胺和AIBN的溴化和消除步驟來完成。此步驟還可以通過下述方法完成使用合適的氧化劑如Davis試劑進(jìn)行酰胺6-方案1的α-氧化作用(Davis，F(xiàn).A.；Sheppard，A.C.Tetrahedron 1989，45，5703)，隨后通過消除反應(yīng)制備得到8-方案1。MnO2還是一種通過脫氫作用得到8-方案1的有效試劑。DDQ也可進(jìn)行該轉(zhuǎn)化?；蛘?，通過上述如方案1中用于將6轉(zhuǎn)化為8的相同方法，首先將溴化物5-方案1脫氫制備得到7-方案1。然后按照方案1中將5轉(zhuǎn)化為7的相同方法，將溴化物7-方案1用胺置換。例如，在NMP中在220°下利用微波輻射法用伯烷基胺將7-方案1處理30分鐘，制備得到胺化的類似物8-方案1，R4＝H，R14＝烷基。
方案2 還可由合適的1-取代的-1，3-丁二酮1-方案2制備得到1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮。對于文中，R2為式(I)和(Ia)中的R3。某些取代的-1，3-丁二酮是商購的；而其它可根據(jù)下面的文獻(xiàn)方法很容易的制備得到，如由芳基酯根據(jù)Chaney等人，J.Org.Chem.1951，57-58中所例舉的制備得到1-芳基-1，3-丁二酮。還可由雜芳基酯根據(jù)Ferenczy，Monatsh.Chem.1897，674中所例舉的制備得到雜芳基-1，3-丁二酮。還可由環(huán)烷基甲基酮根據(jù)Sprague等人，J.Am.Chem.Soc.1934，2655-2666所例舉的制備得到環(huán)烷基-1，3-丁二酮。烷基-1，3丁二酮還可由烷基甲基酮根據(jù)Adams等人，J.Am.Chem.Soc.1945，285中所例舉的制備得到。化合物1-方案2與氫氧化銨在合適溶劑如甲醇中的反應(yīng)，制備得到亞胺2-方案2。在合適的溶劑如DMF中在升高的溫度下，亞胺2-方案2與炔酸酯如丙炔酸甲酯反應(yīng)制備得到5-取代的-6-甲基-2(1H)-吡啶酮3-方案2。化合物3-方案2與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛在合適的溶劑如DMF中，在升高的溫度下反應(yīng)制備得到相應(yīng)的5-取代的-6-[2-二甲基氨基)乙烯基]-2(1H)-吡啶酮4-方案2。將化合物4-方案2轉(zhuǎn)化為5-取代的-1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮5-方案2是通過將化合物4-方案2與乙酸銨在合適的溶劑如DMF中加熱來完成的。化合物5-方案2與合適的烷基化試劑R2X如烷基鹵化物，在合適的溶劑如DMF或丙酮中，與合適的堿如碳酸鉀或氫化鈉進(jìn)行烷基化反應(yīng)，制備得到1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮6-方案2。用于將化合物1-方案2轉(zhuǎn)化為化合物6-方案2的通常步驟例舉于Lesher等人，in United StatesPatent Number4,560,691中?；蛘撸渲蠷2為芳基或雜芳基的化合物6-方案2可由化合物5-方案2通過與芳基硼酸(boronic acid)，在合適的催化劑如醋酸銅和合適的堿如三乙胺或吡啶存在下反應(yīng)制備得到。此方法例舉于Chan等人，Tett.Lett.1998，2933-2936中。
方案3 可通過方案3中描述的途徑制備得到1H-[1，8]二氮雜萘-2-酮。起始物1-方案3可通過已知文獻(xiàn)方法如國際公開號WO 02/058695 A1中所公開的那些方法獲得。R1可為芳基、環(huán)狀或非環(huán)狀烷基。
中間體4-方案3可通過兩種不同的方法制備得到。在第一種方法中，在氫化鈉的THF溶液存在下，使1-方案3與丙二酸酯或一丙二酸酯進(jìn)行偶聯(lián)，在所需的皂化作用和脫羧作用后制備得到所需的化合物2-方案3。其它合適的堿，包括但不限于氫化鋰、氫化鉀、乙醇鈉、丁基鋰，其用于合適的有機(jī)溶劑中，該有機(jī)溶劑包括但不限于DMF、乙醚、二噁烷。然后可將羧酸2-方案3轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的活化的羧酸酯。例如可使用草酰氯或亞硫酰二氯或相關(guān)的試劑制備得到?；纫垣@得活性羧酸酯，可將其與所需的胺偶聯(lián)制備得到酰胺4-方案3。
在第二種方法中，將1-方案3在合適的堿，包括但不限于LDA、BuLi、KHMDS、NaHMDS存在下，用乙酸烷基酯如乙酸叔丁酯或乙酸乙酯處理，制備得到所需的酯3-方案3。如果該酯為叔丁基酯，可將它用TFA分解(leaved)成羧酸，可將其用大量已知方法中的任何一種如用三甲基硅烷基重氮甲烷轉(zhuǎn)化為甲酯。然后通過用AlMe3和相應(yīng)的胺處理將該酯轉(zhuǎn)化為酰胺4-方案3。
酰胺4-方案3的環(huán)化作用是通過用碘化亞銅(I)和碳酸鉀在DMF中加熱該反應(yīng)來完成的，獲得5-方案3。用于合適的有機(jī)溶劑如二甲亞砜、乙氧基乙醇中的其它合適的堿包括，但不限于氫化鋰、氫化鈉、吡啶(參見例如Boschelli，D.H.等人J.Med.Chem.2001，44，822)?；蛘撸摥h(huán)化反應(yīng)還可使用鈀催化劑如Pd2(dba)3與合適的磷配體包括但不限于三(叔丁基)膦、(鄰聯(lián)苯基)P(t-Bu)2、(鄰聯(lián)苯基)PCy2來完成(參見例如Yang，B.H.；Buchwald，S.L.Org.Lett.1999，1，35-37.)。
將5-方案3氧化成6-方案3可以通過與N-溴琥珀酰亞胺和AIBN的溴化和消除步驟來完成。此步驟還可以通過下述方法完成使用合適的氧化劑如Davis試劑進(jìn)行5-方案3的α-氧化作用(Davis，F(xiàn).A.；Sheppard，A.C.Tetrahedron 1989，45，5703)，隨后通過消除反應(yīng)制備得到6-方案3。MnO2還是該轉(zhuǎn)化作用的有效試劑。DDQ也可進(jìn)行該轉(zhuǎn)化。
使氯化物6-方案3置換得到8-方案3是在取決于胺的親核性的不同溫度下，在有或沒有銅(I)鹽的條件下，用過量胺的極性溶劑來完成的，所述的極性溶劑包括但不限于N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)、乙醇、甲醇、DMSO(參見例如Terauchi，H等人Chem.Pharm.Bull.2001，45，1027)。如果伴隨有微波輻射法進(jìn)行該加熱，則該反應(yīng)具有更少的雜質(zhì)并且縮短反應(yīng)時間。該氯化物還可在升高的溫度下在DMSO中，用取代的芳基胺或雜芳基胺有時候需要用氫化鈉或其它合適的堿形成芳基或雜芳基胺陰離子來進(jìn)行置換?；蛘撸撝脫Q反應(yīng)也可使用鈀催化劑諸如但不限于四(三苯基-膦)鈀(O)，與合適的堿包括但不限于叔丁醇鹽(t-butoxide)、碳酸鈉、碳酸銫來完成(參見例如Grasa，G.A.等人J.Org.Chem.2001，66，7729)。
或者，使5-方案3轉(zhuǎn)化為8-方案3可通過上述兩個反應(yīng)順序的顛倒來實現(xiàn)，首先按照如上所述置換該氯化物得到7-方案3，隨后在前述條件下進(jìn)行脫氫步驟得到8-方案3。
方案4 a，新戊酰氯/Et3N/CH2Cl2；b，i)n-BuLi/THF ii)DMF；c，LDA/THF/乙酸叔丁酯；d，3M HCl；e，ArB(OH)2/(Ph3P)4Pd/K2CO3水溶液/乙二醇二甲基醚；f，4-氟苯基硼酸/Cu(OAc)2/吡啶/Et3N/CH2Cl2/粉末狀的4篩。
1H-[1，8]二氮雜萘-2-酮的另外的合成方法描述在方案4中。將4-氯-2-氨基吡啶，1-方案4(由文獻(xiàn)方法制備得到Townsend，L.B.等人SyntheticCommun.1997 27，861-870)與新戊酰氯和三乙胺在二氯甲烷中?；苽涞玫?-方案4。此轉(zhuǎn)化可用新戊酰氯或其它新戊酸活化的酯，在各種如描述在有機(jī)合成的常規(guī)教科書中的用于形成酰胺的其它已知條件下很容易地實現(xiàn)(例如March J.Advanced Organic Chemistry.Reactions，Mechanims and Structure1985，3rd ed.370-371)。
然后將該新戊酰胺(pivalamide)在3位上用正丁基鋰進(jìn)行區(qū)域選擇性鋰化，并用二甲基甲酰胺(DMF)進(jìn)行甲?；玫?-方案4。鋰與酰胺的配位作用可能有利于此立體選擇性(例如參見Tamura，Y.等人，Chem Pharm Bull.1982，30.1257-1262)。在不利用配位功能性的條件下，通過用正丁基鋰-四亞甲基二胺(TMEDA)螯合物或二異丙基氨基化鋰(LDA)或相似的二烷基酰胺堿處理4-氯吡啶也可能得到相似的區(qū)域選擇性。(Queguiner，G.等人J.雜環(huán)Chem 1988，25，81-87)。
將乙酸叔丁酯的陰離子加成到甲?；倪拎ど系玫?-方案4，并進(jìn)行4-方案4的酸促進(jìn)的環(huán)化/脫水作用得到5-氯[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮5-方案4。也可能發(fā)生其它酯的動態(tài)生成的酯烯醇式的縮合。或者，可將乙酰乙酸烷基酯陰離子與醛3-方案4反應(yīng)形成醛醇加成產(chǎn)物，其可環(huán)化、水解并脫羧得到所需的環(huán)體系。
使用鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀(O)催化劑進(jìn)行5-方案4與芳基硼酸的Suzuki反應(yīng)得到6-方案4。此是已知的反應(yīng)，該反應(yīng)可有效地在缺電子氯-雜環(huán)如5-方案4上進(jìn)行(Ali，NM等人Tetrahedron 1992，48，8117-8126)。或者，5-方案4的聯(lián)芳基偶聯(lián)反應(yīng)可使用芳基或雜芳基有機(jī)鋅、有機(jī)銅、有機(jī)錫或其它已知的用于得到聯(lián)芳基交叉偶聯(lián)產(chǎn)物的有機(jī)金屬試劑來完成[參見例如Solberg，J.；Undheim，K.Acta Chemica Scandinavia 1989，62-68]。5-方案4中的氯的置換反應(yīng)也可用氮親核試劑來完成。
通過6-方案4的吡啶酮氮與芳基硼酸的醋酸銅介導(dǎo)的芳基化作用合成最終產(chǎn)物7-方案4，其最初由Lam和Chan描述(Tetrahedron Lett 1998，2941)，并由Mederski和合作者將其擴(kuò)展至吡啶酮(Tetrahedron 1999，12757)。更近期，Lam和合作者將這些方法擴(kuò)展至允許使用催化的Cu(OAc)2，在氧化劑存在下，Cu(OAc)2在原位再次氧化(Tetrahedron Lett.2001，3415)。除了與芳基硼酸偶聯(lián)外，這種Cu(OAc)2介導(dǎo)的酰胺芳基化也可使用其它的有機(jī)金屬如五價的二芳基碘鎓鹽、芳基硅氧烷、芳基鉍或芳基錫烷來完成。
或者，該芳基化步驟可使用在合適的鈀催化劑和堿存在下，用芳基溴化物、三氟甲磺酸酯或碘化物來使酰胺芳基化的Buchwald方法來完成(OrganicLett.2000 1101)。
方案5
這類1H-[1，8]二氮雜萘-2-酮也可按照方案5中所述的通過另外的方法制備得到，其允許在二氮雜萘C-7位上取代。使用先前所記載的化學(xué)作用，使已知的5，7-二氯[1，8]二氮雜萘-2-醇1-方案5(Ferrarini，PL等人Eur.J.Med.Chem.1998，33，383-397)與胺進(jìn)行區(qū)域選擇性置換得到7-氨基二氮雜萘(Ferrarini，PL等人Eur.J.Med.Chem.1998，33，383-397)。
使用鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀(O)催化劑進(jìn)行2-方案5與芳基硼酸的Suzuki反應(yīng)得到3-方案5。此是已知的反應(yīng)，該反應(yīng)可有效地在缺電子氯-雜環(huán)如2-方案5上進(jìn)行(Ali，NM等人Tetrahedron 1992，48，8117-8126)?；蛘?，2-方案5的聯(lián)芳基偶聯(lián)反應(yīng)可使用芳基或雜芳基有機(jī)鋅、有機(jī)銅、有機(jī)錫或其它已知的用于得到聯(lián)芳基交叉偶聯(lián)產(chǎn)物的有機(jī)金屬試劑來完成[參見例如Solberg，J.；Undheim，K.Acta Chemica Scandinavia 1989，62-68]。2-方案5中的氯的置換反應(yīng)也可用氮親核試劑來完成。
然后使化合物3-方案5通過它的酰胺互變異構(gòu)體，通過3-方案5的吡啶酮氮與芳基硼酸的醋酸銅介導(dǎo)的芳基化作用反應(yīng)，其最初由Lam和Chan描述(Tetrahedron Lett 1998，2941)，并由Mederski和合作者將其擴(kuò)展至吡啶酮(Tetrahedron 1999，12757)。這一系列反應(yīng)得到所需的1，8二氮雜萘酮(napthyridinones)。更近期，Lam和合作者將這些方法擴(kuò)展至允許使用催化的Cu(OAc)2，在氧化劑存在下，Cu(OAc)2在原位再次氧化(Tetrahedron Lett.2001，3415)。除了與芳基硼酸偶聯(lián)外，這種Cu(OAc)2介導(dǎo)的酰胺芳基化也可使用其它的有機(jī)金屬如五價的二芳基碘鎓鹽、芳基硅氧烷、芳基鉍或芳基錫烷來完成。如說明書中所述的Y是在R1基團(tuán)上的任選的取代基，并且Y’是在R3基團(tuán)上任選的取代基。
方案6 按照方案6中所述的制備一系列2(1H)-喹諾酮?？捎缮藤彽?，3-二溴-5-甲氧基-2-甲基苯通過已知的文獻(xiàn)方法如國際公開號WO 02/058695 A1中所公開的那些制備得到起始物1-方案6。
中間體4-方案6是通過兩種不同的方法制備得到的。在第一種方法中，使溴化物1-方案6與丙二酸酯或一丙二酸酯在氫化鈉的THF溶液存在下進(jìn)行偶聯(lián)，在所需的皂化作用和脫羧作用后制備得到所需的化合物2-方案6。其它合適的堿包括但不限于氫化鋰、氫化鉀、乙醇鈉、丁基鋰，其也可用于合適的有機(jī)溶劑中，該有機(jī)溶劑包括但不限于DMF、乙醚、二噁烷和乙醇。然后可將羧酸2-方案6轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的活化的羧酸酯。例如可使用草酰氯或亞硫酰二氯或相關(guān)的試劑制備得到?；?。然后將生成的活化羧酸酯與所需的胺進(jìn)行偶聯(lián)，制備得到酰胺4-方案6。
在第二個方法中，將溴化物1-方案6在合適的堿包括但不限于LDA、BuLi、KHMDS、NaHMDS存在下，用乙酸烷基酯如乙酸叔丁酯或乙酸乙酯處理，得到所需的酯3-方案6。如果該酯為叔丁基酯，可將它用TFA分解(leaved)成羧酸，可將其用大量已知方法中的任何一種如用三甲基硅烷基重氮甲烷轉(zhuǎn)化為甲酯。然后將該酯通過用AlMe3和相應(yīng)的胺處理而轉(zhuǎn)化為酰胺4-方案6。
環(huán)化酰胺4-方案6以制備5-方案6可通過在DMF中加熱該反應(yīng)與碘化亞銅(I)和碳酸鉀來完成。如果伴隨有微波輻射法進(jìn)行該加熱，則該反應(yīng)具有更少的雜質(zhì)并且縮短反應(yīng)時間。其它合適的堿包括但不限于氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、吡啶可用于合適的有機(jī)溶劑如DMSO、乙氧基乙醇中(參見例如Boschelli，D.H.等人J.Med.Chem.2001，44，822)?；蛘?，該環(huán)化反應(yīng)還可使用鈀催化劑如Pd2(dba)3與合適的磷配體包括但不限于三(叔丁基)膦、(鄰聯(lián)苯基)P(t-Bu)2、(鄰聯(lián)苯基)PCy2來完成(參見例如Yang，B.H.；Buchwald，S.L.Org.Lett.1999，1，35-37.)。
在Suzuki偶聯(lián)條件下，使用鈀催化劑如四(三苯基膦)-鈀(O)，將芳基溴化物5-方案6偶聯(lián)至芳基硼酸上，制備得到優(yōu)良產(chǎn)率的6-方案6?；蛘?，5-方案6的聯(lián)芳基偶聯(lián)反應(yīng)可使用芳基或雜芳基有機(jī)鋅、有機(jī)銅、有機(jī)錫或其它已知的用于得到聯(lián)芳基交叉偶聯(lián)產(chǎn)物如6-方案6的有機(jī)金屬試劑來完成(參見例如Solberg，J.；Undheim，K.Acta.Chemica.Scandinavia.1989，62)。
將6-方案6氧化成7-方案6可以通過與如上所述的用于二氮雜萘酮骨架(scaffolds)的N-溴琥珀酰亞胺和AIBN的溴化和消除步驟來完成，然而，此步驟會產(chǎn)生問題，因為會伴隨著喹諾酮環(huán)(quinilone ring)的溴化作用。或者，該氧化脫氫作用可通過用MnO2處理6-方案6來完成而沒有副反應(yīng)。此步驟還可以通過下述方法完成使用其它合適的氧化劑如Davis試劑進(jìn)行6-方案6的α-氧化作用(Davis，F(xiàn).A.；Sheppard，A.C.Tetrahedron 1989，45，5703)，隨后通過消除反應(yīng)制備得到7-方案6。DDQ也是該轉(zhuǎn)化的有效試劑。
將該甲基醚7-方案6用三溴化硼分解(cleaved)，并用N-苯基三氟甲磺酰胺(methanesulfonimide)處理得到三氟甲磺酸酯8-方案6。也可使用其它合適的三氟甲磺酸酯化試劑(triflating reagents)如三氟甲磺酸酐。
最后，在胺化條件下，使用被膦配體包括但不限于(鄰聯(lián)苯基)P(t-Bu)2、(鄰聯(lián)苯基)PCy2、三(叔丁基)膦所支持(supported)的鈀絡(luò)合物，將該三氟甲磺酸酯8-方案6偶聯(lián)至芳基胺或烷基胺上得到芳基胺9-方案6(參見Buchwald，S.L.J.Org.Chem.2000，65，1158)?；蛘?，也可將氧親核試劑用于該偶聯(lián)反應(yīng)中得到相應(yīng)的芳基醚衍生物(參見Hartwig，J.F.Angew.Chem.Int.Ed.1998，37，2046)。作為R3基團(tuán)，Ar為任選取代的芳基，并且R4為文中說明書中所述。
方案7 a，(CF3SO2)2O/CH2Cl2/吡啶；b，ArB(OH)2/(Ph3P)4Pd/K2CO3水溶液/1，4-二噁烷；c，mCPBA/CHCl3；d，甲苯磺酰氯/CHCl3/K2CO3水溶液；e，4-氟苯基硼酸/粉末狀的4篩/Cu(OAc)2/吡啶/Et3N。
將該5-羥基喹啉1-方案7用三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)的吡啶溶液進(jìn)行三氟甲磺酸酯化(triflated)，得到三氟甲磺酸酯2-方案7。也可使用N-苯基三氟甲磺酰胺或2-[N，N-雙(三氟甲磺?；?-氨基]-吡啶和相關(guān)的三氟甲磺酸酯化試劑使化合物1或相關(guān)的羥基喹啉進(jìn)行三氟甲磺酸酯化。通過鈀催化的Suzuki反應(yīng)，用芳基硼酸進(jìn)行三氟甲磺酸酯的取代反應(yīng)，得到5-芳基喹啉3。相關(guān)的轉(zhuǎn)化也可使用催化劑如PdCl2(PPh3)2(Perkin I，2000，2591)或NiCl2(PPh3)2(Chem Lett，2001，976)，使用其它取代的喹啉-5-基鹵素或缺電子磺酸酯，并如文獻(xiàn)中所記載的在過渡金屬催化的幫助下用不同的有機(jī)金屬使它們偶聯(lián)來完成。
與3-氯過氧苯甲酸進(jìn)行N-氧化作用形成喹啉N-氧化物4。此轉(zhuǎn)化還可使用30％過氧化氫的酸性酸(acidic acid)的水溶液來完成。在堿性條件下使用甲苯磺酰氯進(jìn)行重排，得到5-取代的喹啉酮體系5。此已知的喹啉N-氧化物重排也可在堿水溶液存在下用?；瘎┤绫郊柞Ｂ然蛞宜狒麃硗瓿?。
通過吡啶酮氮與芳基硼酸的醋酸銅介導(dǎo)的芳基化作用合成最終產(chǎn)物6-方案7，其最初由Lam和Chan描述(Tetrahedron Lett 1998，2941)，并由Mederski和合作者將其擴(kuò)展至吡啶酮(Tetrahedron 1999，12757)。更近期，Lam和合作者將這些方法擴(kuò)展至允許使用催化的Cu(OAc)2，在氧化劑存在下，Cu(OAc)2在原位再次氧化(Tetrahedron Lett.2001，3415)。除了與芳基硼酸偶聯(lián)外，這種Cu(OAc)2介導(dǎo)的酰胺芳基化也可使用其它的有機(jī)金屬如五價的二芳基碘鎓鹽、芳基硅氧烷、芳基鉍或芳基錫烷來完成。
或者，該芳基化步驟可在合適的鈀催化劑和堿存在下，使用用于與芳基溴化物、三氟甲磺酸酯或碘化物進(jìn)行酰胺芳基化的Buchwald方法來完成(Organic Lett.2000 1101)。作為R1基團(tuán)，Ar＝任選取代的芳基，并且Y’如文中說明書中所述的在R3基團(tuán)上的任選取代基。
治療方法式(I)和(Ia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以用于制備預(yù)防或治療人或其它哺乳動物中的任意疾病狀態(tài)的藥物，這些疾病因諸如但不限于單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞這類哺乳動物細(xì)胞過度或不加調(diào)節(jié)地產(chǎn)生細(xì)胞因子而加劇或?qū)е隆?br> 就本文的目的而言，除非另有說明，式(I)和(Ia)的化合物均稱作式(I)的化合物。
式(I)的化合物能夠抑制促炎細(xì)胞因子、諸如IL-1、IL-6、IL-8和TNF，且由此用于治療。IL-1、IL-6、IL-8和TNF影響各種細(xì)胞和組織和這些細(xì)胞因子，以及其它白細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子是各種疾病狀態(tài)和情況的重要而關(guān)鍵的炎癥介體。抑制這些促炎細(xì)胞因子有益于控制、減輕和緩解許多這些疾病情況。
因此，本發(fā)明提供了治療細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給藥有效干擾細(xì)胞因子用量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式(I)的化合物能夠抑制可誘導(dǎo)的促炎蛋白、諸如COX-2、許多其它名稱也稱作諸如前列腺素內(nèi)過氧化物合酶-2(PGHS-2)且由此用于療法。這些環(huán)加氧酶(CO)途經(jīng)的促炎脂質(zhì)介體由誘導(dǎo)型COX-2酶產(chǎn)生。因此，調(diào)節(jié)產(chǎn)生來源于花生四烯酸的這些產(chǎn)物、諸如前列腺素的COX-2可影響各種細(xì)胞和組織且它們是各種疾病狀態(tài)和情況的重要而關(guān)鍵的炎癥介體。表達(dá)COX-1并不受式(I)化合物的影響。這種對COX-2的選擇性抑制可以緩解或免除與抑制COX-1相關(guān)的致潰瘍傾向，由此抑制對細(xì)胞保護(hù)作用而言必不可少的前列腺素。因此，抑制這些促炎介體有益于控制、減輕和緩解許多這些疾病。最引人注意的是這些炎癥介體、特別是前列腺素與諸如在對疼痛受體敏感的疼痛或水腫有關(guān)。這種對疼痛控制的方面由此包括治療神經(jīng)肌肉疼痛、頭痛、癌痛和關(guān)節(jié)炎疼痛。式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽通過抑制COX-2酶的合成而用于人或其它哺乳動物的預(yù)防或治療中。
因此，本發(fā)明提供了抑制COX-2合成的方法，該方法包括給藥有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供了對人或其它哺乳動物進(jìn)行預(yù)防性治療的方法，該方法通過抑制COX-2酶的合成來進(jìn)行。
式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽特別用于預(yù)防或治療人或其它哺乳動物中的任意疾病，這些疾病因諸如但不限于單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞這類哺乳動物細(xì)胞過度或不加調(diào)節(jié)地產(chǎn)生IL-1、IL-6、IL-8或TNF而加劇或?qū)е隆?br> 因此，本發(fā)明在另一個方面中涉及對需要的哺乳動物抑制IL-1產(chǎn)生的方法，該方法包括對所述的哺乳動物給藥有效量的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
存在許多過度或不加調(diào)節(jié)的IL-1產(chǎn)生使疾病加劇和/或?qū)е录膊〉募膊∏闆r。這些疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；腦膜炎；缺血性卒中和出血性卒中、神經(jīng)外傷/閉合性顱腦損傷；中風(fēng)；內(nèi)毒素血癥和/或中毒性休克綜合征；其它急性或慢性炎性疾病狀態(tài)，諸如內(nèi)毒素或炎癥性腸病誘發(fā)的炎癥反應(yīng)；結(jié)核??；動脈粥樣硬化；肌肉變性；多發(fā)性硬化；惡病質(zhì)；骨吸收；牛皮癬性關(guān)節(jié)炎；萊特爾綜合征；痛風(fēng)；創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎；風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎；和急性滑膜炎。近來的證據(jù)還將IL-1活性與糖尿病、胰腺β細(xì)胞疾病和阿茨海默病聯(lián)系起來。
CSAID抑制劑化合物在CSBP介導(dǎo)的疾病狀態(tài)中的應(yīng)用，所述疾病狀態(tài)可以包括但不限于神經(jīng)變性疾病，諸如阿爾茨海默病(如上所述)、帕金森病和多發(fā)性硬化等。
本發(fā)明在另一個方面中涉及對需要的哺乳動物抑制TNF產(chǎn)生的方法，該方法包括對所述的哺乳動物給藥有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
過度或不加調(diào)節(jié)的TNF產(chǎn)生涉及介導(dǎo)或加劇許多疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；類風(fēng)濕性脊椎炎；骨關(guān)節(jié)炎；痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎病癥；膿毒?。荒摱拘孕菘?；內(nèi)毒素性休克；革蘭氏陰性膿毒癥；中毒性休克綜合征；成人呼吸窘迫綜合征；慢性肺部炎癥疾病和慢性阻塞性肺??；矽肺；pulmonary sarcososis；骨吸收疾病，諸如骨質(zhì)疏松癥；心、腦和腎再灌注損傷；移植物抗宿主反應(yīng)；同種異體移植物排斥；因感染導(dǎo)致的發(fā)熱和肌痛，諸如流行性感冒；包括腦炎在內(nèi)的腦感染(包括HIV-誘導(dǎo)的形式)；腦型瘧；腦膜炎；缺血性卒中和出血性卒中(ischemic and hemorrhagic strock)；感染或惡性腫瘤繼發(fā)的惡病質(zhì)；獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)繼發(fā)的惡病質(zhì)；AIDS；ARC(AIDS相關(guān)性綜合征)；瘢痕瘤形成；瘢痕組織形成；炎癥性腸病；局限性回腸炎；潰瘍性結(jié)腸炎或pyresis。
式(I)的化合物還用于治療病毒性感染，其中這類病毒對TNF的增量調(diào)節(jié)敏感或引起體內(nèi)TNF產(chǎn)生。本文療法中所關(guān)注的病毒為產(chǎn)生作為感染結(jié)果的TNF的那些病毒或那些對諸如通過由抑制TNF的式(I)化合物直接或間接減少復(fù)制的這類對抑制敏感的病毒。這類病毒包括但不限于HIV-1、HIV-2和HIV-3；巨細(xì)胞病毒(CMV)；流感性感冒；腺病毒；和皰疹病毒族，諸如但不限于帶狀皰疹和單純皰疹。因此，本發(fā)明在另一個方面中涉及治療受人免疫缺陷病毒(HIV)感染的哺乳動物的方法，該方法包括對這類哺乳動物給藥有效抑制TNF用量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
還認(rèn)為IL-6和IL-8都在鼻病毒(HRV)感染過程中產(chǎn)生且導(dǎo)致普通感冒發(fā)病并加劇與HRV感染相關(guān)的哮喘(Turner等(1998)，Clin.Infec.Dis.，Vol 26，p840；Teren等(1997)，Am J Respir Crit Care Med vol 155，p1362；Grunberg等(1997)，Am J Respir Crit Care Med 156609和Zhu等，J Clin Invest(1996)，97421)。在體外還證實肺上皮細(xì)胞感染HRV導(dǎo)致IL-6和IL-8產(chǎn)生(Subauste等，J.Clin.Invest.1995，96549)。上皮細(xì)胞代表了感染HRV的主要部位。因此，本發(fā)明的另一個方面為減輕與鼻病毒感染相關(guān)的炎癥的治療方法，但該方法不必對病毒自身產(chǎn)生直接的作用。
式(I)的化合物還可以與需要抑制TNF產(chǎn)生的非人的哺乳動物的獸醫(yī)療法聯(lián)用。治療或預(yù)防性治療的哺乳動物TNF介導(dǎo)的疾病包括諸如如上所述的那些疾病情況，而特別是病毒感染。這類病毒的實例包括但不限于慢病毒感染，諸如馬傳染性貧血病毒、山羊關(guān)節(jié)炎病毒、綿羊髓鞘脫落病毒或綿羊慢性進(jìn)行性肺炎病毒；或逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，諸如但不限于貓免疫缺陷病毒(FIV)、牛免疫缺陷病毒或犬免疫缺陷病毒；或其它逆轉(zhuǎn)錄病毒感染。
式(I)的化合物還可以以局部方式用于治療或預(yù)防分別因諸如IL-1或TNF這類細(xì)胞因子過度產(chǎn)生介導(dǎo)或加劇的局部疾病狀態(tài)，諸如發(fā)炎的關(guān)節(jié)、濕疹、銀屑病和其它炎癥性皮膚疾病，諸如曬斑；炎癥性眼病，包括結(jié)膜炎；與炎癥相關(guān)的發(fā)熱、疼痛和其它疾病。牙周疾病也與局部和全身細(xì)胞因子產(chǎn)生有關(guān)。由此在諸如齦炎和牙周炎這類口腔疾病中使用式(I)化合物控制與細(xì)胞因子產(chǎn)生相關(guān)的炎癥是本發(fā)明的另一個方面。
還證實式(I)的化合物可抑制IL-8(白細(xì)胞介素-8，NAP)產(chǎn)生。因此，本發(fā)明在另一個方面中涉及對需要的哺乳動物抑制IL-8產(chǎn)生的方法，該方法包括對所述的哺乳動物給藥有效量的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
存在許多過度或不加調(diào)節(jié)的IL-8產(chǎn)生使疾病加劇和/或?qū)е录膊〉募膊?。這些疾病的特征在于大量嗜中性粒細(xì)胞浸潤(massive neutrophilinfiltration)，諸如銀屑病、炎癥性腸病、哮喘、心、腦和腎再灌注損傷、成人呼吸窘迫綜合征、血栓形成和腎小球腎炎。所有這些疾病均與導(dǎo)致嗜中性粒細(xì)胞趨化入炎癥部位的IL-8產(chǎn)生增加有關(guān)。與其它炎癥細(xì)胞因子(IL-1、TNF和IL-6)相反，IL-8具有促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞趨化性和活化的獨特特性。因此，抑制IL-8產(chǎn)生將導(dǎo)致嗜中性粒細(xì)胞浸潤(neutrophil infiltration)的直接減少。
給藥足量的式(I)化合物抑制細(xì)胞因子、特別是IL-1、IL-6、IL-8或TNF產(chǎn)生，使得將細(xì)胞因子減量調(diào)節(jié)至正常水平或在某些情況中減量調(diào)節(jié)至低常水平，從而改善或預(yù)防疾病情況。例如在本發(fā)明的上下文中，IL-1、IL-6、IL-8或TNF濃度異常導(dǎo)致(i)游離(非細(xì)胞結(jié)合的)IL-1、IL-6、IL-8或TNF濃度大于或等于1皮克/ml；(ii)任何與細(xì)胞結(jié)合的IL-1，IL-6，IL-8或TNF；或(iii)分別產(chǎn)生IL-1、IL-6、IL-8或TNF的細(xì)胞或組織中存在基礎(chǔ)水平以上的IL-1、IL-6、IL-8或TNF mRNA。
式(I)的化合物是細(xì)胞因子、特別是IL-1、IL-6、IL-8和TNF的抑制劑這一發(fā)現(xiàn)基于式(I)的化合物在本文所述的體外試驗中對IL-1、IL-8和TNF產(chǎn)生的作用。
本文所用的術(shù)語″抑制IL-1(IL-6、IL-8或TNF)產(chǎn)生″指的是a)通過抑制由包括但不限于單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞在內(nèi)的所有細(xì)胞體內(nèi)釋放細(xì)胞因子使人體內(nèi)細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)的過度水平下降至正?；虻统Ｋ?；b)在基因組水平上將人體內(nèi)過度的細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)水平減量調(diào)節(jié)至正常或低常水平；c)通過抑制細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)的直接合成作為翻譯后結(jié)果的減量調(diào)節(jié)；或d)在翻譯水平上將人體內(nèi)過度的細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)水平減量調(diào)節(jié)至正?；虻统Ｋ?。
本文所用的術(shù)語″TNF介導(dǎo)的疾病或疾病情況″指的是TNF起作用的任意和所有疾病情況，所述的TNF起作用指的是通過產(chǎn)生TNF自身或通過TNF使另一種單核因子釋放、諸如但不限于IL-1、IL-6或IL-8。例如，由此將IL-1是主要成分且其產(chǎn)生或作用因TNF而加劇或分泌的疾病情況看作是TNF介導(dǎo)的疾病情況。
本文所用的術(shù)語″細(xì)胞因子″指的是影響細(xì)胞功能且是調(diào)節(jié)免疫、炎癥或造血反應(yīng)中的細(xì)胞之間相互作用的分子的任意分泌的多肽。細(xì)胞因子包括但不限于單核因子和淋巴因子而與產(chǎn)生它們的細(xì)胞無關(guān)。例如，一般認(rèn)為單核因子由單核細(xì)胞，諸如巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞產(chǎn)生和分泌。然而，許多其它細(xì)胞也產(chǎn)生單核因子，諸如天然殺傷細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腦星形膠質(zhì)細(xì)胞(brain astrocytes)、骨髓基質(zhì)細(xì)胞、表皮角質(zhì)化細(xì)胞和B-淋巴細(xì)胞。一般認(rèn)為淋巴因子由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。細(xì)胞因子的實例包括但不限于白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和腫瘤壞死因子β(TNF-β)。
本文所用的術(shù)語″干擾細(xì)胞因子″或″抑制細(xì)胞因子用量″指的是當(dāng)對患者給藥以預(yù)防或治療因過度或不加調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子產(chǎn)生而加劇或?qū)е碌募膊∏闆r時，使體內(nèi)細(xì)胞因子水平降至正?；虻统Ｋ降氖?I)化合物的有效量。
本文所用的術(shù)語″抑制細(xì)胞因子用于治療HIV-感染的人″中涉及的細(xì)胞因子為與下列情況有關(guān)的細(xì)胞因子(a)啟動和/或維持T細(xì)胞活化和/或活化的T細(xì)胞-介導(dǎo)的HIV基因表達(dá)和/或復(fù)制；和/或(b)與任何細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病相關(guān)的問題，諸如惡病質(zhì)或肌肉變性(muscle degeneration)。
因為TNF-β(也稱作淋巴毒素)與TNF-α(也稱作惡液質(zhì)素)具有接近的結(jié)構(gòu)同源性且由于它們各自誘導(dǎo)相似的生物反應(yīng)并與相同的細(xì)胞受體結(jié)合，所以TNF-α和TNF-β者由本發(fā)明的化合物抑制且由此除非另有說明，在本文中它們共同稱作″TNF″。
可以稱作CSBP、p38或RK的MAP激酶族的許多成員由幾個實驗室獨立地鑒定。在各種刺激物刺激、諸如物化應(yīng)激和用脂多糖或促炎細(xì)胞因子、諸如白細(xì)胞介素-1和腫瘤壞死因子處理時，在不同細(xì)胞系統(tǒng)中觀察到了通過雙重磷酸化激活這種新蛋白激酶。已經(jīng)確定本發(fā)明細(xì)胞因子生物合成抑制劑、即式(I)的化合物是CSBP/p38/RK激酶活性的有效和選擇性抑制劑。這些抑制劑有助于確定炎癥反應(yīng)中涉及的信號傳導(dǎo)途經(jīng)。特別首次規(guī)定了確定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途經(jīng)對巨噬細(xì)胞中細(xì)胞因子產(chǎn)生中脂多糖的作用。除上述疾病外，還包括治療中風(fēng)；神經(jīng)外傷；心臟和腎再灌注損傷；充血性心力衰竭；冠狀動脈旁路移植(CABG)術(shù)、慢性腎衰竭；血管發(fā)生和相關(guān)過程，諸如癌癥、血栓形成、腎小球腎炎；糖尿病和胰腺β細(xì)胞；多發(fā)性硬化；肌肉變性；濕疹；銀屑病；曬斑；和結(jié)膜炎。
隨后在許多抗炎活性的動物模型中測試了CSBP抑制劑。選擇對環(huán)加氧酶抑制劑相對不敏感的模型系統(tǒng)以便揭示細(xì)胞因子抑制劑的獨特活性。這些抑制劑在許多這類體內(nèi)研究中顯示出顯著活性。最引人注意的是其在膠原蛋白誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎模型中的有效性和在內(nèi)毒素性休克模型中對TNF產(chǎn)生的抑制作用。在后一種研究中，TNF血漿水平的下降與從內(nèi)毒素性休克相關(guān)的死亡率中的存活率和預(yù)防與內(nèi)毒素性休克相關(guān)的死亡率有關(guān)。其它顯著的重要性為所述化合物在抑制大鼠胎長骨器官培養(yǎng)系統(tǒng)中骨吸收中的有效性。Griswold等人，(1988)Arthritis Rheum.31:406-1412；Badger，等人，(1989)Circ.Shock 27，51-61；Votta等人，(1994)in vitro.Bone 15，533-538；Lee等人，(1993).B Ann.N.Y.Acad.Sci.696，149-170.。
具有不適宜的血管發(fā)生成分的慢性疾病是各種眼新血管形成，諸如糖尿病性視網(wǎng)膜病和黃斑變性。具有過度或增加的脈管系統(tǒng)增生的其它慢性疾病為腫瘤生長和轉(zhuǎn)移、動脈粥樣硬化和某些關(guān)節(jié)炎疾病。因此，CSBP激酶抑制劑具有阻斷這些疾病情況中的血管發(fā)生成分的應(yīng)用。
本文所用的術(shù)語″脈管系統(tǒng)不適宜的血管發(fā)生的增生過度或增加″包括、但不限于以血管瘤和眼病為特征的疾病。
本文所用的術(shù)語″不適宜的血管發(fā)生″包括、但不限于以伴隨組織增生的小泡增生為特征的疾病，諸如發(fā)生癌癥、轉(zhuǎn)移、關(guān)節(jié)炎和動脈粥樣硬化。
因此，本發(fā)明提供了對需要的哺乳動物、優(yōu)選人治療CSBP激酶介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括對所述的哺乳動物給藥有效量的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
為了在療法中使用式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，一般按照標(biāo)準(zhǔn)制藥實踐將其配制成藥物組合物。因此，本發(fā)明還涉及藥物組合物，它包括有效無毒性量的式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
可以便利地通過任意常用于給藥的途經(jīng)給藥式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽和混入它們的藥物組合物，所述的常用給藥途徑例如有口服、局部、非腸道或通過吸入。可以給藥常規(guī)劑型的式(I)化合物，所述的常規(guī)劑型通過將式(I)的化合物與標(biāo)準(zhǔn)藥物載體按照常規(guī)步驟混合制備。還可以將常用劑量的式(I)化合物與已知的第二種治療活性化合物一起給藥。這些步驟可以包括混合、成粒和壓制或如果合適將所述組分溶解成所需制劑?？梢岳斫獾氖撬帉W(xué)上可接受載體(character)或稀釋劑的形式和性質(zhì)根據(jù)與之混合的活性組分的用量、給藥途徑和其它眾所周知的變量來決定。載體必須是在與制劑中其它組分相容方面″可接受的″且對其接受者而言無害。
例如，所用的藥物載體可以是固體或液體。典型的固體載體為乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸等。典型的液體載體為糖漿、花生油、橄欖油、水等。類似地，載體或稀釋劑可以包括本領(lǐng)域中眾所周知的延時物質(zhì)，諸如單獨的甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯或與蠟的混合物。
可以使用各種藥物劑型。因此，如果使用固體載體，那么可以將制劑壓片、將粉末放入硬膠囊或壓制成丸劑或藥片或錠劑形式。固體載體的用量可以廣泛改變，但優(yōu)選約25mg-約1g。當(dāng)使用液體載體時，制劑為糖漿劑、乳劑、軟膠囊、無菌可注射液體形式，諸如安瓿或非水液體混懸劑。
可以經(jīng)局部、即通過非全身給藥形式給藥式(I)的化合物。它包括將式(I)的化合物外用在表皮或口腔上和將這類化合物滴入耳、眼和鼻，使得化合物不會大量進(jìn)入血流。相反，全身給藥指的是口服、腹膜內(nèi)和肌內(nèi)給藥。
適合于局部給藥的制劑包括適合于通過皮膚透入炎癥部位的液體或半液體制劑，諸如搽劑、洗劑、霜劑、軟膏劑或糊劑；和適合于對眼、耳或鼻給藥的滴劑。就局部給藥而言，活性組分可以占制劑重量的0.001％-10％w/w、例如1％-2％。不過，它可以占到多達(dá)10％w/w，而優(yōu)選占制劑的5％w/w以下、更優(yōu)選0.1％-1％w/w。
本發(fā)明的洗劑包括那些適合于施用于皮膚或眼的洗劑。眼用洗劑可以包括任選含有殺菌劑的無菌水溶液且可以通過與制備滴劑類似的方法制備。施用于皮膚的洗劑或搽劑還可以包括促進(jìn)干燥并使皮膚涼爽的試劑、諸如醇或丙酮和/或增濕劑、諸如甘油或油、諸如蓖麻油或花生油。
本發(fā)明的霜劑、軟膏劑或糊劑為外用的活性組分半固體制劑。可以借助于合適的機(jī)器通過將活性組分細(xì)粉或粉末形式單獨或以在水或非水流體的溶液或混懸液形式與油脂性或非油脂性基質(zhì)混合來制備它們?；|(zhì)可以包括烴類，諸如硬、軟或液體石蠟、甘油、蜂蠟、金屬皂；膠漿劑；天然來源的油，諸如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄欖油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸、諸如硬脂酸(steric)或油酸與醇、諸如丙二醇或大粒凝膠。制劑中可以混入任意合適的表面活性劑，諸如陰離子型、陽離子型或非離子型表面活性劑，諸如脫水山梨醇酯或其聚氧乙烯衍生物。還可以包括懸浮劑，諸如天然樹膠、纖維素衍生物或無機(jī)材料，諸如硅石(silicaceous silicas)；和其它組分，諸如羊毛脂。
本發(fā)明的滴劑可以包括無菌水溶液或油溶液或混懸液且可以通過將活性組分溶于殺菌劑和/或殺真菌劑和/或任意其它適宜防腐劑且優(yōu)選包括表面活性劑的適宜水溶液中來制備。然后通過過濾使所得溶液凈化、轉(zhuǎn)入適宜的容器、然后密封并通過高壓滅菌法處理或維持在98-100℃下半小時進(jìn)行滅菌。另一方面，可以通過過濾并使用無菌技術(shù)轉(zhuǎn)入容器來使該溶液滅菌。適合于包括在滴劑中的殺菌劑和殺真菌劑的實例為硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.002％)、苯扎氯銨(0.01％)和醋酸氯己定(0.01％)。用于制備油溶液的適宜溶劑包括甘油、稀醇和丙二醇。
可以通過非腸道給藥式(I)的化合物，即通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、直腸內(nèi)、陰道內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。一般優(yōu)選非腸道給藥中的皮下和肌內(nèi)給藥形式?？梢酝ㄟ^常規(guī)技術(shù)制備用于這類給藥的適宜劑型。也可以通過吸入給藥式(I)的化合物，即通過鼻內(nèi)和口腔吸入給藥?？梢酝ㄟ^常規(guī)技術(shù)制備用于這類給藥的適宜劑型，諸如氣霧劑或定量吸入器。
就本文公開的所有式(I)化合物的使用方法而言，每日口服劑量方案優(yōu)選約0.1-約80mg/kg總體重，優(yōu)選約0.2-30mg/kg，更優(yōu)選約0.5mg-15mg。每日非腸道劑量方案約0.1-約80mg/kg總體重，優(yōu)選約0.2-約30mg/kg且更優(yōu)選約0.5mg-15mmg/kg。每日局部劑量方案優(yōu)選0.1mg-150mg，給藥1-4次，優(yōu)選每日2次或三次。每日吸入劑量方案優(yōu)選約0.01mg/kg-約1mg/kg/天。本領(lǐng)域技術(shù)人員還認(rèn)為式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的最佳用量和個體劑量范圍應(yīng)根據(jù)所治療疾病的性質(zhì)和程度、給藥的劑型、途經(jīng)和部位以及所治療的特定患者來決定，且這類最佳方案可以通過常規(guī)技術(shù)來確定。本領(lǐng)域技術(shù)人員還理解本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用治療測定試驗的常規(guī)過程來確定治療的最佳過程，即每天將式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥確定天數(shù)的劑量的次數(shù)。
還可以將式(I)的新化合物與需要抑制CSBP/p38或細(xì)胞因子抑制或產(chǎn)生的非人的哺乳動物的獸醫(yī)療法聯(lián)用。特別用于治療(治療性或預(yù)防性)哺乳動物的CSBP/p38介導(dǎo)的疾病包括諸如本文治療方法部分中所述的那些疾病，而特別是病毒感染。這類病毒的實例包括但不限于慢病毒感染，諸如馬傳染性貧血病毒、山羊關(guān)節(jié)炎病毒、綿羊髓鞘脫落病毒或綿羊慢性進(jìn)行性肺炎病毒；或反錄病毒感染，諸如但不限于貓免疫缺陷病毒(FIV)、牛免疫缺陷病毒或犬免疫缺陷病毒；或其它反錄病毒感染。
本發(fā)明的另一個方面是對需要的人治療因人鼻病毒(HRV)、其它腸道病毒、冠形病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒或腺病毒導(dǎo)致的普通感冒或呼吸道病毒感染的方法，該方法包括對所述的人給藥有效量的CBSP/p38抑制劑。
本發(fā)明的另一個方面是對需要的人治療、包括預(yù)防流行性感冒誘發(fā)的肺炎的方法，該方法包括對所述的人給藥有效量的CBSP/p38抑制劑。
本發(fā)明還涉及CBSP/p38激酶抑制劑在治療包括預(yù)防與人鼻病毒(HRV)、其它腸道病毒、冠形病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒或腺病毒的病毒感染相關(guān)的炎癥中的用途。
本發(fā)明特別涉及因人鼻病毒(HRV)、其它腸道病毒、冠形病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒或腺病毒導(dǎo)致的人病毒感染的治療方法。本發(fā)明特別涉及加劇哮喘(因這類感染誘發(fā))、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、中耳炎和鼻竇炎的呼吸道病毒感染。盡管已知抑制IL-8或其它細(xì)胞因子可以有益于治療鼻病毒，但是認(rèn)為p38激酶抑制劑在治療HRV或其它導(dǎo)致普通感冒的呼吸道病毒感染中的應(yīng)用是新的。應(yīng)注意本文治療的呼吸道病毒感染還可能與繼發(fā)性細(xì)菌感染有關(guān)，諸如中耳炎、鼻竇炎或肺炎。
就本文的應(yīng)用而言，治療可以包括用于對易感這類感染的治療組的預(yù)防。還可以包括減輕患者疾病的癥狀、改善疾病的癥狀、減輕疾病的嚴(yán)重程度、降低發(fā)病率或任何其它疾病情況的改變，從而改善治療效果。
應(yīng)注意本文的治療并不涉及消除或治療病毒生物體自身，而是涉及治療加劇其它疾病或疾病癥狀的呼吸道病毒感染，諸如哮喘(因這類感染誘發(fā))、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、中耳炎和鼻竇炎。
本文優(yōu)選治療的病毒為人鼻病毒感染(HRV)或呼吸道合胞病毒(RSV)。
現(xiàn)在參照下面的生物實施例來描述本發(fā)明，這些實施例僅用于解釋而非用來限定本發(fā)明的范圍。
生物實施例可以通過下列體外試驗測定本發(fā)明化合物抑制細(xì)胞因子的作用白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)和腫瘤壞死因子(TNF)的試驗在本領(lǐng)域中眾所周知，且可以在許多公開文獻(xiàn)和專利中找到。本文所用的有代表性的合適的試驗描述在Adams等人.，US 5,593,992中，將該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
白細(xì)胞介素-1(IL-1)按照Colotta等人，J Immunol，132，936(1984)中所述的步驟分離人外周血單核細(xì)胞并從來自志愿者供體的新鮮血液制品或從血庫棕黃層中純化它們。將這些單核細(xì)胞(1×106)以1-2百萬個/ml/孔的濃度平板固定在24-孔平板中。使細(xì)胞粘著2小時，此后通過適度洗滌除去未粘著的細(xì)胞。然后向細(xì)胞中加入測試化合物1小時，此后加入脂多糖(50ng/ml)，并將培養(yǎng)物在37℃下再保溫24小時。在該期限結(jié)束時，取出培養(yǎng)物上清液并純化細(xì)胞和所有細(xì)胞碎片。然后使用Simon等人，J.Immunol.Methods，84，85，(1985)中的方法(基于IL-1刺激產(chǎn)生分泌IL-2的細(xì)胞系(EL-4)的白細(xì)胞介素2的能力，與A23187離子載體一致)或Lee等人，J.ImmunoTherapy，6(1)，1-12(1990)中的方法(ELISA試驗)立即檢測培養(yǎng)物上清液的IL-1生物活性。
體內(nèi)TNF試驗(1)Griswold等人，Drugs Under Exp.and Clinical Res.，XIX(6)，243-248(1993)；或(2)Boehm等人，Journal Of Medicinal Chemistry 39，3929-3937(1996)；將這些文獻(xiàn)公開的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
LPS-誘導(dǎo)的小鼠和大鼠體內(nèi)的TNFα產(chǎn)生為了評價體內(nèi)抑制LPS-誘導(dǎo)的嚙齒動物TNFα產(chǎn)生，給小鼠和大鼠注射LPS。
小鼠方法用化合物或載體預(yù)處理來自Charles River Laboratories的雄性Balb/c小鼠(30分鐘)。30分鐘預(yù)處理后，經(jīng)腹膜內(nèi)給藥小鼠25ug/小鼠在25ul磷酸緩沖鹽水(pH7.0)中的LPS(脂多糖，來自大腸埃希氏桿菌血清型(Esherichiacoli Serotype)055-85，Sigma Chemical Co.，St Louis，MO)。2小時后，通過吸入CO2處死小鼠并通過放血入肝素化血液收集管采血樣且儲存在冰上。離心血樣并收集血漿且儲存在-20℃下至使用ELISA檢測TNFα為止。
大鼠方法用化合物或載體在不同時間時預(yù)處理來自Charles River Laboratories的雄性Lewis大鼠。在確定的預(yù)處理時間后，經(jīng)腹膜內(nèi)給藥大鼠3.0mg/kg LPS(脂多糖，來自大腸埃希氏桿菌血清型(Esherichia coli Serotype)055-85，SigmaChemical Co.，St Louis，MO)。2小時后，通過吸入CO2處死大鼠并在注射LPS后90分鐘時通過心臟穿刺從每一只大鼠中采集肝素化全血。離心血樣并收集血漿以便通過ELISA分析TNFα水平。
ELISA方法使用如Olivera等人，Circ.Shock，37，301-306，(1992)中所述的夾心式ELISA、應(yīng)用倉鼠單克隆抗鼠TNFα(Genzyme，Boston，MA)作為俘獲抗體和多克隆家兔抗鼠TNFα(Genzyme)作為二次抗體測定TNFα水平，將該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。為了進(jìn)行檢測，加入過氧化物酶-結(jié)合的山羊抗家兔抗體(Pierce，Rockford，IL)，隨后加入過氧化物酶底物(含有1％過氧化脲的1mg/ml鄰苯二胺)。根據(jù)使用重組鼠TNFα(Genzyme)生成的標(biāo)準(zhǔn)曲線計算來自每只動物的血漿樣品中的TNFα濃度。
LPS-刺激的人全血中細(xì)胞因子的產(chǎn)生試驗制備10X濃度的測試化合物濃度并制備1ug/ml的LPS(終濃度50ng/mlLPS)且將在50uL體積中的它們加入到1.5mL微量離心管中。肝素化人全血獲自健康志愿者并將其分入含有在0.4mL體積中的化合物和LPS的微量離心管中，且在37℃下保溫這些管。在4小時保溫后，在TOMY微量離心管中以5000rpm將這些管離心5分鐘，抽出血漿并冷凍在-80℃下。
細(xì)胞因子測定使用標(biāo)準(zhǔn)化ELISA技術(shù)對IL-1和/或TNF進(jìn)行定量。將自我(in-house)ELISA試劑盒用于檢測人IL-1和TNF。根據(jù)適宜細(xì)胞因子的標(biāo)準(zhǔn)曲線確定IL-1或TNF濃度并通過線性回歸分析計算測試化合物的IC50值(抑制50％的LPS-刺激的細(xì)胞因子產(chǎn)生的濃度)。
CSBP/p38激酶試驗本試驗測定CSBP/p38-催化的32P由[a-32P]ATP轉(zhuǎn)移至具有如下序列的表皮生長因子受體(EGFR)-衍生肽(T669)的蘇氨酸殘基上KRELVEPLTPSGEAPNQALLR(661-681位殘基)。(參見Gallagher等人，″Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl ImidazolesInhibition of CSBP kinase″，BioOrganic&Medicinal Chemistry，1997，5，49-64)。
使反應(yīng)在96孔圓底平板(來自Coming)內(nèi)30ml體積中進(jìn)行。反應(yīng)體系含有(以終濃度計)25mM Hepes，pH 7.5；8mM MgCl2；0.17mM ATP(p38的Km[ATP](參見Lee等人，Nature 300，n72 pg.639-746(Dec.1994))；2.5uCi的[g-32P]ATP；0.2 mM原釩酸鈉；1mM DTT；0.1％BSA；10％甘油；0.67mMT669肽；和2-4nM酵母表達(dá)的、活化和純化的p38。通過添加[γ-32P]Mg/ATP啟動反應(yīng)并在37℃下保溫25分鐘。將抑制劑(溶于DMSO)與該反應(yīng)混合物一起在冰上保溫30分鐘，此后加入32P-ATP。DMSO終濃度為0.16％。通過添加10ul的0.3M磷酸使反應(yīng)終止，并通過在p81磷酸纖維素濾膜上俘獲磷酸化的肽來將磷酸化的肽從反應(yīng)中分離。用75mM磷酸洗滌濾膜，并使用β閃爍計數(shù)器對引入的32P進(jìn)行定量。在這些條件下，確定p38的特異性活性通常為400-450pmol/pmol酶，且該活性呈線性高達(dá)2小時的保溫期限。在扣除沒有底物存在的情況下產(chǎn)生的10-15％的總值的值后得到激酶活性值。
在此試驗中，證明實施例11和12與實施例9和10相比具有明顯更小的活性，然而在本發(fā)明的上下文中它們被視為是活性的抑制劑。例如，證明實施例9的化合物具有0.06uM的IC50；證明實施例10具有0.2uM的IC50；實施例11為5uM的IC50，并且實施例12為13.35的IC50。
創(chuàng)傷性腦損傷試驗中的TNF-α本試驗提供了對腫瘤壞死因子mRNA在特定腦區(qū)域中表達(dá)的檢驗，所述的特定腦區(qū)域為經(jīng)實驗誘發(fā)的大鼠外側(cè)液-叩擊創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)。由于TNF-α能夠誘導(dǎo)神經(jīng)生長因子(NGF)并刺激其它細(xì)胞因子從活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞中釋放，所以這種創(chuàng)傷后TNF-α基因表達(dá)的改變在對CNS損傷的急性和復(fù)發(fā)性反應(yīng)中起重要作用。合適的試驗可以在WO 97/35856中找到，將該文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考。
IL-1βmRNA的CNS損傷模型本試驗的特征在于白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)mRNA在大鼠實驗性外側(cè)液-叩擊創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)后特定腦區(qū)域中的區(qū)域性表達(dá)。從這些試驗的結(jié)果顯示在TBI后，IL-1βmRNA的暫時表達(dá)在特定的腦區(qū)域中受到區(qū)域性刺激。這些細(xì)胞因子、諸如IL-1β的區(qū)域性改變在腦損傷的創(chuàng)傷后病理性或復(fù)發(fā)性后遺癥中起重要作用。合適的試驗可以在WO 97/35856中找到，將該文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考。
血管發(fā)生試驗WO 97/32583中描述了用于測定炎癥性血管發(fā)生的試驗，該試驗可以用于證實細(xì)胞因子抑制使過度或不適宜的血管增生終止，將該文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考。
鼻病毒/流感病毒試驗細(xì)胞系、鼻病毒血清型39和流感病毒A/PR/8/34購自美國典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)。按照ATCC提供的說明、使用購自Clonetics Corp.的BEGM(支氣管上皮生長培養(yǎng)基)培養(yǎng)BEAS-2B細(xì)胞。將用于檢測和滴定病毒的HELA細(xì)胞培養(yǎng)物維持在含有10％胎牛血清、2mM 1-谷氨酰胺和10mMHEPES緩沖液(MEM)的Eagle′s最低必需培養(yǎng)基中。
將Subauste等人在上述文獻(xiàn)中對用鼻病毒體外感染人支氣管表皮細(xì)胞所報導(dǎo)的改進(jìn)方法用于這些研究中。將BEAS-2B細(xì)胞(2×105/孔)在膠原蛋白包被的孔中培養(yǎng)24小時，此后用鼻病毒感染。將鼻病毒血清型39加入到細(xì)胞培養(yǎng)物中于34℃下培養(yǎng)1小時，此后用新鮮培養(yǎng)基取代接種物并將培養(yǎng)物在34℃下再培養(yǎng)72小時。通過ELISA、使用商購試劑盒(R & D Systems)檢測在72小時感染后收集的上清液中的細(xì)胞因子蛋白質(zhì)濃度。還使用微量滴定試驗在HELA細(xì)胞培養(yǎng)物中測定了病毒產(chǎn)率(Subauste等人，文獻(xiàn)同上，1995)。在用p38激酶抑制劑處理的培養(yǎng)物中，在感染前30分鐘加入藥物。制備化合物在DMSO中的儲備溶液(10mM藥物)并儲存在-20℃下。
為了檢測p38激酶，在不含生長因子和添加劑的基礎(chǔ)培養(yǎng)基中保溫培養(yǎng)物以降低活化p38激酶的內(nèi)源性水平。在加入鼻病毒后的不同時間點處收集細(xì)胞。使用商購試劑盒分析通過免疫印跡檢測的酪氨酸磷酸化p38激酶且按照制造商的說明進(jìn)行(PhosphoPlus p38 MAPK Antibody KitNew EnglandBioLabs Inc.)。
在某些實驗中，用流感病毒(菌株A/PR/8/34)取代鼻病毒感染BEAS-2B細(xì)胞。在感染后48小時和72小時收集培養(yǎng)物上清液并如上所述通過ELISA檢測細(xì)胞因子。
細(xì)胞和病毒使流感A/PR/8/34亞型H1N1(VR-95美國典型培養(yǎng)物保藏中心，Rockville，MD)生長在10日齡小雞卵的尿囊腔中。在37℃下培養(yǎng)并在4℃下冷凍2 1/2小時后，收集尿囊液、合并且離心(1,000rcf；15分鐘；4℃)以除去細(xì)胞。等分上清液并儲存在-70℃下。病毒的儲備培養(yǎng)物滴定度為1.0×1010組織培養(yǎng)感染量/ml(TCID50)接種方法4-6周齡雌性Balb/cAnNcrlBr小鼠獲自Charles River，Raleigh，NC。使動物經(jīng)鼻內(nèi)感染。通過腹膜內(nèi)注射氯胺酮(40mg/kg；Fort Dodge Labs，F(xiàn)ort Dodge，Ia)和賽拉嗪(5mg/kg；Miles，Shawnee Mission，Ks)使小鼠麻醉，且然后用稀釋在20ul的PBS中的PR8的100TCID50接種。每天觀察動物的感染跡象。所有動物研究均得到SmithKline Beecham Pharmaceuticals Institutional AnimalCare和Use Committee的批準(zhǔn)。
病毒滴定在感染后的不同時間時處死動物并以無菌方式采集肺。將組織在含有1微米玻璃珠(Biospec Products，Bartlesville，OK)和1ml Eagles最低必需培養(yǎng)基的小瓶內(nèi)勻化。通過在4℃下以1,000rcf離心15分鐘以凈化細(xì)胞碎片，并在Madin-Darby犬腎(MDCK)細(xì)胞上連續(xù)稀釋上清液。在37℃(5％CO2)下保溫5天后，在每孔中加入50μl 0.5％雞紅細(xì)胞，并在室溫下1小時后讀取凝集作用。將病毒滴定度表示為通過邏輯回歸計算的50％組織培養(yǎng)感染量(TCID50)。
ELISA通過定量ELISA、使用商購試劑盒測定細(xì)胞因子濃度。使用在PBS中的組織minser勻化耳樣品。通過以14,000rpm離心5分鐘凈化細(xì)胞碎片。如制造商所述測定細(xì)胞因子濃度和閾值；IL-6、IFN-γ和KC(R&D Systems，Minneapolis，MN)。
髓過氧化物酶試驗如Bradley等人(1982)所述動態(tài)測定髓過氧化物酶(MPO)活性。簡單的說，在溶于0.5m磷酸鉀緩沖液(J.T.Baker Scientific，Phillipsburg，NJ)的十六烷基三甲基-溴化銨(HTAB)(Sigma Chemical Co.St.Louis，Mo)中勻化家兔角膜。在勻化后，使樣品進(jìn)行冷凍-融化-超聲處理(Cole-Parmer 8853，Cole-Parmer，Vernon Hills，Il)3次。然后通過在4℃下以12,500xg離心15分鐘使上清液澄清。通過鄰聯(lián)二茴香胺二鹽酸鹽(ODI)0.175mg/ml(SigmaChemical Co.St.Louis，Mo)與0.0002％過氧化氫(Sigma Chemical Co.St.Louis，Mo)的反應(yīng)過程中吸收度的比色改變測定MPO酶活性。通過使用安裝了溫度控制裝置的Beckman Du 640分光光度計(Fullerton，Ca.)進(jìn)行測定。將檢測的50ul物質(zhì)加入到950ul的ODI中并在25℃下的460nm波長處測定吸收度改變，期限為2分鐘。
整體體積描記法(Plethysomography)將流感病毒感染的小鼠放入內(nèi)部體積約為350-ml的整體體積描記箱中。使1 1/分鐘的偏氣流施加在箱上并測定流量改變，且使用Buxco XA數(shù)據(jù)獲取和呼吸分析系統(tǒng)(Buxco Electronics，Sharon，CT)記錄。使動物適應(yīng)體積描記箱2分鐘，此后記錄氣流數(shù)據(jù)。將氣道測定值計算為Penh(增強(qiáng)間歇(enhancedpause))。已經(jīng)預(yù)先將Penh表示為氣道阻塞的指標(biāo)且與胸膜內(nèi)壓增加有關(guān)。Penh計算的算法如下Penh＝[(呼氣時間/松弛時間)-1]×(呼氣流量峰值/吸氣流量峰值)，其中松弛時間為呼出70％潮氣量所需的時間。
動脈氧飽和度的測定如所述的將帶有舌傳感器的Nonin獸醫(yī)用手控脈搏血氧計8500V(NoninMedical，Inc.，Plymouth MN)用于測定每日動脈氧飽和度％SpO2(Sidwell等人1992 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 36473-476)。
其它數(shù)據(jù)和試驗的改進(jìn)可以在2000年9月15日提交的PCT/US00/25386(WO01/19322)中找到，將該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
熒光各向異性激酶結(jié)合試驗將CSBP激酶、熒光配體和可變濃度的測試化合物共同保溫以達(dá)到熱力學(xué)平衡，使得在沒有測試化合物存在的條件下，熒光配體顯著與酶結(jié)合(＞50％)，而在有足夠濃度(＞10x Ki)的有效抑制劑存在的條件下，未結(jié)合熒光配體的各向異性可測定地與結(jié)合值不同。
激酶的濃度優(yōu)選應(yīng)≥1x Kf。所需熒光配體的濃度將取決于所用的測試設(shè)備以及熒光和物化特性。所用的濃度必須低于激酶的濃度且優(yōu)選低于激酶濃度的一半。
典型方案為將所有成分溶于緩沖液，其最終組成為62.5mM HEPES，pH7.5、1.25mM CHAPS、1.25mM DTT、12.5mM MgCl23.3％DMSO。
p38酶的濃度12nM熒光配體濃度5nM測試化合物濃度0.1nM-100uM在NUNC384孔黑色微量滴定板內(nèi)將成分在30ul終體積中保溫至達(dá)到平衡(5-30分鐘)用LJL Acquest讀取熒光各向異性。
定義Ki＝抑制劑結(jié)合的解離常數(shù)Kf＝熒光配體結(jié)合的解離常數(shù)熒光配體為下列化合物
它來源于5-[2-(4-氨基甲基苯基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基]-2-氯苯酚和若丹明綠。
在此試驗中測試式(I)和(Ia)的代表性化合物。實施例3-7證明具有7.8至8.8的pKi。此試驗中的pKi為文中所確定的Ki術(shù)語的負(fù)對數(shù)。
在此試驗中，實施例12-14和18-20都表示出正的IC50值，并且在活性上都小于1微摩爾。在此試驗中實施例2、8、9、15(g)、實施例17作為兩種構(gòu)象異構(gòu)體顯示pKi分別為7.7和7.9；并且實施例21、23和24并沒有在此試驗中測定。
合成實施例現(xiàn)在參照下列實施例來描述本發(fā)明，這些實施例僅用于解釋而并非用來限定本發(fā)明的范圍。所有溫度均以攝氏溫度給出，所有溶劑均為可獲得的最高純度的溶劑且如果必要所有反應(yīng)均在無水條件下和氬(Ar)氣環(huán)境中進(jìn)行。
使用Bruker AM 400分光計或Bruker AVANCE 400記錄400MHz下的1H-NMR(下文″NMR″)波譜。所示的峰的多重性s＝單峰；d＝雙峰；t＝三重峰；q＝四重峰；m＝多重峰；且br表示寬單峰。如在每個試驗中所述的在溶劑混合物中的Merck硅膠60(230-400目)或等價物上進(jìn)行快速色譜法。
satd＝飽和；aq＝含水的；NMP＝1-甲基-2-吡咯烷酮；DDQ＝2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌；SPE＝固相萃取物；其它縮寫如在ACS StyleGuide(American Chemical Society，Washington，DC，1986)中所述。
一般方法A)LC/MS(液相色譜法/質(zhì)譜法)在正離子電噴射模式中操作的水ZQ質(zhì)譜儀，質(zhì)量范圍100-1000amu。
UV波長215-330nM柱3.3cm×4.6mm ID，3μm ABZ+PLUS流速3ml/分鐘注入體積5ul溶劑A95％乙腈+0.05％甲酸溶劑B0.1％甲酸+10mM乙酸銨梯度0％A/0.7分鐘，0-100％A/3.5分鐘，100％A/1.1分鐘，100-0％A/0.2分鐘
B)質(zhì)量控制的自動的(Mass Directed Automated)制備型HPLC柱，條件和洗脫液所用的制備柱是8upelcosil ABZplus(10cm×2.12cm內(nèi)徑；粒度5μm)UV探測波長200-320nM流速20ml/分鐘注入體積0.5ml溶劑A0.1％甲酸溶劑B95％乙腈+0.05％甲酸使用方案1中所示的合成，下面文中所述的中間體和最終的式(I)化合物已被制備式(I)和(Ia)化合物實施例17-溴-1，5-雙(2-氯苯基)-3，4-二氫[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮 1a)4，6-二溴-3-(溴甲基)-2-(2-氯苯基)吡啶 標(biāo)題化合物的制備是如WO 02/058695中所述的合成的，將其公開的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
1b)3-[4，6-二溴-2-(2-氯苯基)-3-吡啶基]丙酸叔丁酯
在氮氣下，于-10°，將正丁基鋰的己烷溶液(1.6體積摩爾濃度(下文“M”)，3.75毫升(下文“ml”)，6.0毫摩爾(下文“mmol”))加入到二-異丙基胺(0.84ml，6.0mmol)的干燥的THF(15ml)溶液中。5分鐘(下文“min”)后，將溶液冷卻至-70°并滴加乙酸叔丁酯(0.5ml，3.71mmol)。于-70℃攪拌10分鐘后，在氮氣下加入4，6-二溴-3-(溴甲基)-2-(2-氯苯基)吡啶(0.405克(下文“g”)，0.92mmol)的干燥THF(15ml)溶液，將混合物于-70°攪拌2小時。加入冰醋酸(2ml)，并使溫度升至22°，并真空蒸發(fā)該溶液。將殘余物在二氧化硅(50g)上通過柱色譜法純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(9∶1)-(5∶1)洗脫，得到油狀產(chǎn)物(0.21g)。
NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.75(1H，s)，7.48-7.25(4H，3xm)，2.94，2.75(2H，2xm)，2.38，2.22(2H，2xm)，1.36(9H，s)。
LC/MS Rt3.91分鐘m/z 474/6/8[MH+]1c)3-[4，6-二溴-2-(2-氯苯基)-3-吡啶基]丙酸 將3-[4，6-二溴-2-(2-氯苯基)-3-吡啶基]丙酸叔丁酯(3.86g，8.116mmol)溶于三氟乙酸-水(9∶1，25ml)中，并使溶液靜置約3小時(下文“h)，然后真空蒸發(fā)。將殘余物在二氧化硅(70g)上通過柱色譜法純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(5∶1)-(3∶1)洗脫，得到樹膠狀的產(chǎn)物(1.39g)。
NMR(400MHz，CDCl3)δ9.85(1H，br s)，7.78(1H，s)，7.46(1H，dd)，7.38(1H，dt)，7.32(1H，dt)，7.27(1H，dd)，2.97，2.80(2H，2xm)，2.52，2.39(2H，2xm)。
1d)N-(2-氯苯基)-3-[4，6-二溴-2-(2-氯苯基)-3-吡啶基]丙酰胺 將3-[4，6-二溴-2-(2-氯苯基)-3-吡啶基]丙酸(1.09g，2.603mmol)溶于甲苯(25ml)-甲醇(5ml)中，并加入2M三甲基硅烷基-重氮甲烷的己烷溶液(5ml)，并使溶液靜置約0.5小時。真空蒸發(fā)該溶液，并將生成的油狀物再溶于二氯甲烷(25ml)中。于22°將此溶液慢慢加入到三甲基鋁-2-氯苯胺絡(luò)合物[通過將2M三甲基鋁的甲苯(2.6ml)溶液加入到2-氯苯胺(0.55ml，5.188mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中制備得到]中，并在氮氣下，于22°將溶液攪拌20小時。加入水(15ml)(首先非常緩慢)，隨后通過加入足量的2M鹽酸以溶解所有沉淀的鋁鹽。分離有機(jī)相，并將水相進(jìn)一步用二氯甲烷(60ml)萃取。干燥合并的有機(jī)萃取液(Na2SO4)，真空蒸發(fā)，并將油狀殘余物在二氧化硅(50g)上通過柱色譜法純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(100∶0-70∶30)洗脫，得到樹膠狀的標(biāo)題化合物(0.95g，69％)。
NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(1H，br d)7.79(1H，s)，7.52-7.20(7H，m)，7.02(1H，br t)，3.13-2.93(2H，2xm)和2.65-2.43(2H，2xm)。
LC/MS Rt3.81分鐘m/z 527/529/531/533[MH+]1e)7-溴-1，5-雙(2-氯苯基)-3，4-二氫[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮 將N-(2-氯苯基)-3-[4，6-二溴-2-(2-氯苯基)-3-吡啶基]丙酰胺(942mg，1.78mmol)分成六份，并將每份溶于DMF(3ml)中，并用碳酸鉀(50mg，0.362mmol)和碘化亞銅(I)(15mg，0.079mmol)處理，并于180°在Smith Creator微波中加熱15分鐘。然后合并所有的反應(yīng)并真空蒸發(fā)。將殘余物用水(15ml)處理，并用二氯甲烷(2×20ml)萃取。將萃取液通過疏水性玻璃料并真空蒸發(fā)。將殘余物在二氧化硅(20g)上通過柱色譜法純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯梯度(100∶0-0∶100)洗脫。(70∶30)得到白色泡沫狀產(chǎn)物(406mg，51％)。
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67-7.63(1H，m)，7.53-7.30(7H，m)，6.32(1H，s)，3.05-2.68(4H，2xm)。
LC/MS Rt3.55分鐘m/z 447/449/451[MH+]實施例27-溴-1，5-雙(2-氯苯基)[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮
將7-溴-1，5-雙(2-氯苯基)-3，4-二氫[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮(30mg，0.067mmol)的四氯化碳(5ml)溶液用NBS(15mg)和AIBN(1.1 mg)處理，并加熱回流1.5小時。加入DBU(10μl)，冷卻混合物，并加入二氯甲烷(5ml)，隨后加入8％碳酸氫鈉(10ml)。將混合物通過疏水性玻璃料并真空蒸發(fā)，得到灰白色固體的產(chǎn)物。
NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.75-7.69(1H，m)，7.60-7.33(8H，m)，6.75(1H，d)，6.65(1H，s)LC/MS Rt3.50分鐘m/z 445/447/449[MH+]實施例31，5-雙(2-氯苯基)-7-[(2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-氨基][1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮 將7-溴-1，5-雙(2-氯苯基)[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮(38mg，0.085mmol)溶于NMP(2ml)中，并加入絲氨醇(2-氨基-1，3-丙二醇)(35mg，0.384mmol)，并將溶液于220°在Smith creator微波中加熱0.5小時。冷卻后，將溶液加入到水(12ml)中，并用二氯甲烷(10ml)萃取。將混合物通過疏水性玻璃料并真空蒸發(fā)。將殘余物通過SPE(SiO2，10g)純化，用二氯甲烷-甲醇(98∶2)洗脫，得到樹膠狀的標(biāo)題化合物(9mg，23％)。
NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.69-7.65(1H，m)，7.55-7.30(8H，m)，6.37(1H，d)，5.43(1H，s)，5.30(1H，br d)，3.90(1H，m)，3.80-3.68(4H，m)，1.63(2H，br s).
LC/MS Rt2.84分鐘m/z 456/458[MH+]實施例4N-[2-[[1，5-雙(2-氯苯基)-2-氧代-1，2-二氫[1，6]二氮雜萘-7-基]氨基]乙基]乙酰胺 將7-溴-1，5-雙(2-氯苯基)[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮(38mg，0.085mmol)溶于NMP(2ml)中，并加入N-乙?；叶?300mg，2.938mmol)，并將溶液于220°在Smith creator微波中加熱約0.5小時。使用真空離心機(jī)除去NMP，并將殘余物在8％碳酸氫鈉(6ml)和二氯甲烷(10ml)之間分配。將混合物通過疏水性玻璃料并真空蒸發(fā)。將殘余物在二氧化硅(10g)上通過柱色譜法純化，用乙酸乙酯和乙酸乙酯-甲醇(9∶1)洗脫，得到粗產(chǎn)物。將其通過色譜法在SCX-2硅膠(0.5g)上進(jìn)一步純化。用甲醇洗脫不純物，并用2M氨水的甲醇溶液洗脫，得到白色固體的產(chǎn)物(12.7mg，32％)。
NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.68(1H，m)，7.58-7.37(7H，m)，7.33(1 H，m)，6.65(1H，br s)，6.38(1H，d)，5.35(1H，s)，5.14(1H，br t)，3.47-3.28(4H，m)，1.73(3H，s)。
LC/MS Rt2.96分鐘m/z 467/469[MH+]實施例51，5-雙(2-氯苯基)-7-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基][1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮，甲酸鹽
將7-溴-1，5-雙(2-氯苯基)[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮(150mg，0.336mmol)溶于NMP(5ml)中，并加入2-氨基甲基咪唑二鹽酸鹽(286mg，1.682mmol)和碳酸鉀(280mg，2.026mmol)，并將混合物于220°在Smith creator微波中加熱約0.5小時。將混合物加入到水中，并用二氯甲烷(1×10ml，1×5ml)萃取，并將二氯甲烷萃取液通過疏水性玻璃料，并真空蒸發(fā)。將粗殘余物通過SCX-2藥筒(cartridge)(5g)，用甲醇洗脫，隨后通過2M氨水的甲醇溶液洗脫該粗產(chǎn)物。將其通過質(zhì)量控制的(mass directed)autoprep純化，得到樹膠狀的產(chǎn)物(5.5mg，3.5％)。
NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.32(＞1H，s)，7.75-7.68(1H，m)，7.64-7.35(7H，m)，7.31(1H，ddd)，7.12(2H，s)，6.33(1H，d)，5.63(1H，s)，4.60(2H，s)。
LC/MS Rt2.41分鐘m/z 462/464[MH+]實施例61，5-雙(2-氯苯基)-7-[[2-(異丙基氨基)乙基]氨基][1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮，甲酸鹽 將7-溴-1，5-雙(2-氯苯基)[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮(59mg，0.132mmol)溶于NMP(2ml)中，并加入N-異丙基乙二胺(0.2ml，1.603mmol)，并將混合物于220°在Smith creator微波中加熱0.5小時。將粗反應(yīng)混合物通過SCX-2藥筒(20g)，最初用甲醇洗脫，隨后通過2M氨水的甲醇溶液洗脫該粗產(chǎn)物。將其通過質(zhì)量控制的autoprep(根據(jù)一般方法B)純化，得到樹膠狀的產(chǎn)物(12.6mg，19％)。
NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.33(1H，s)，7.78-7.72(1H，m)，7.67-7.40(8H，m)，6.36(1H，dd)，5.68(1H，br s)，3.72-3.50(2H，m)，3.26(1H，m)，3.20-3.10(2H，m)，1.10(6H，2xd)。
LC/MS Rt2.53分鐘m/z 467/469[MH+]實施例71，5-雙(2-氯苯基)-7-基-氨基-1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮 將7-溴-1，5-雙(2-氯苯基)[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮與2M氨水(ammonia)的MeOH溶液反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
LC/MS Rt3.00分鐘m/z 382/384[MH+]實施例81，5-雙(2-氯苯基)-7-氯-[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮 在Smith creator微波中于220°，將溶于NMP中的7-溴-1，5-雙(2-氯苯基)[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮與氯離子反應(yīng)約30分鐘。通過實施例5的方法分離得到標(biāo)題化合物。
LC/MS Rt3.49分鐘m/z 401/403/405[MH+]
使用方案2中所示的合成，下面文中所述的中間體和最終的式(I，X＝H)化合物已被制備實施例91-芐基-5-苯基-1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮 5-苯基-1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮是根據(jù)Lesher等人，在美國專利號4,560,691中所公開的內(nèi)容制備得到的，其公開內(nèi)容引入本文作為參考(0.111g，0.5mmol)，并將其溶于DMF(2mL)中，并在氬氣下攪拌。加入碳酸鉀(0.066g，0.5mmol)，并將混合物在油浴中于100℃加熱1小時。加入芐基溴(0.086g，0.5mmol)，并將該加熱繼續(xù)6小時。真空除去溶劑，并將殘余物通過制備型hplc進(jìn)行純化。在將含所需產(chǎn)物的級分(fractions)蒸發(fā)后，將殘余物在乙酸乙酯和5％K2CO3之間分配，將有機(jī)相用水、鹽水洗，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物，然后將其由二氯甲烷/己烷中重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物。mp 101-102℃。
實施例10 1，5-二苯基-1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮5-苯基-1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮是根據(jù)Lesher等人，在美國專利號4,560,691中所公開的內(nèi)容制備得到的，其公開內(nèi)容引入本文作為參考(0.111g，0.5mmol)，并將其溶于CH2Cl2(5mL)中，并在氬氣下攪拌。加入苯基硼酸(0.376g，3.0mmol)、三乙胺(0.42mL，3mmol)和醋酸銅(0.362g，2mmol)，并將混合物在氬氣下于室溫下攪拌3周。真空除去溶劑，并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，將有機(jī)相用水、鹽水洗，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物，然后將其通過用乙酸乙酯/己烷的快速色譜法，得到黃褐色無定形固體的標(biāo)題化合物。mp 196-197℃。
實施例111-甲基-5-苯基-1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮 該標(biāo)題化合物是根據(jù)Lesher等人，在美國專利號4,560,691中所公開的內(nèi)容制備得到的，其公開內(nèi)容引入本文作為參考。
實施例125-苯基-1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮 該標(biāo)題化合物是根據(jù)Lesher等人，在美國專利號4,560,691中所公開的內(nèi)容制備得到的，其公開內(nèi)容引入本文作為參考。
使用方案4中所示的合成，下面文中所述的中間體和最終的式(I，X＝H)化合物已被制備實施例131，5-雙(4-氟苯基)[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮
13a)N-(4-氯-2-吡啶基)-2，2-二甲基丙酰胺 將三乙胺(6.8mL，48.6mmol)加入到4-氯-2-氨基吡啶11(Townsend，L.B.等人Synthetic Commun.1997 27，861-870)(5g，38.9mmol)的二氯甲烷(75mL)的攪拌溶液中。在冷卻至0℃后，用15分鐘的時間滴加三甲基乙酰氯(5.3mL，42.8mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。將混合物溫?zé)嶂?3°，并攪拌18小時，然后用飽和的碳酸氫鈉洗。干燥有機(jī)層(Na2SO4)并真空蒸發(fā)，得到灰白色固體。將其由異丙醚重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(5.5g，67％)。MS(EI)m/e 213，215[M+H]+。
13b)N-(4-氯-3-甲?；?2-吡啶基)-2，2-二甲基丙酰胺 在氮氣氛下，將實施例13(a)化合物(4g，18.8mmol)的無水四氫呋喃(40mL)的攪拌溶液冷卻至-78℃。用20分鐘的時間，滴加1.6M正丁基鋰的己烷(29.4mL，47.0mmol)溶液。再攪拌30分鐘后，用10分鐘的時間滴加無水二甲基甲酰胺(4.4mL，56.4mmol)的無水四氫呋喃(10mL)溶液。于-78℃攪拌1小時后，將混合物溫?zé)嶂?3℃。加入6M鹽酸(100mL)，并繼續(xù)攪拌1 5分鐘。除去有機(jī)層，并將水層通過加入飽和的碳酸鉀調(diào)節(jié)至pH為9-10。將其用乙酸乙酯萃取，并干燥有機(jī)萃取液(Na2SO4)并真空蒸發(fā)，得到黃色的半固體。經(jīng)快速色譜法(硅膠，1∶1乙酸乙酯/石油醚)，得到白色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物(4.1g，90％)。MS(EI)m/e 241，243[M+H]+。
13c)3-{4-氯-2-[(2，2-二甲基丙?；?氨基]-3-吡啶基}-3-羥基丙酸叔丁酯 于-78℃在氮氣氛下，將1.6M正丁基鋰的己烷溶液(19.7mL，31.5mmol)滴加至二異丙基胺(4.4mL，31.5mmol)的無水四氫呋喃(30mL)的攪拌溶液中。在溫?zé)嶂?3°后，將溶液重新冷卻至-78℃，并滴加乙酸叔丁酯(4.25mL，31.5mmol)的無水四氫呋喃(10mL)溶液。15分鐘后，滴加實施例13(b)化合物(3.61g，15mmol)的無水四氫呋喃(15mL)溶液。將混合物于-78℃下攪拌30分鐘，然后使其溫?zé)嶂?3°，并倒入到水中。將其用醚萃取，并將有機(jī)萃取液用水洗，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)。將殘余物用醚研磨并過濾，得到白色固體的標(biāo)題化合物(3.78g，71％)。
母液經(jīng)快速色譜法(硅膠，3∶2乙酸乙酯/石油醚)，得到第二批產(chǎn)量(0.6g，11％)。MS(EI)m/e 357，359[M+H]+。
13d)5-氯[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮 將實施例13(c)化合物(3.5g，9.8mmol)的3M鹽酸(40mL)的攪拌溶液回流2.5小時。在冷卻至23°后，將混合物通過加入飽和的碳酸鉀調(diào)節(jié)至pH為8。將其過濾并將固體用水洗隨后用醚洗，然后于60℃真空干燥，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(1.04g，59％)。MS(EI)m/e 181，183[M+H]+。
13e)5-(4-氟苯基)[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮 將實施例13(d)化合物(0.25g，1.38mmol)，4-氟苯基硼酸(0.23g，1.66mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(0.08g，0.07mmol)和2M碳酸鉀(1.87mL，3.74mmol)的乙二醇二甲醚(5mL)的攪拌混合物回流24小時。將混合物用氯仿(200mL)、甲醇(75mL)和5％碳酸鈉(75mL)稀釋，然后加熱直至所有的固體物質(zhì)都溶解。分離兩層，并干燥有機(jī)層(Na2SO4)并真空蒸發(fā)。將殘余物用甲醇研磨，并過濾得到灰色固體的標(biāo)題化合物(0.27g，80％)。MS(EI)m/e 241[M+H]+。
13f)1，5-雙(4-氟苯基)[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮 將實施例13(e)化合物(0.1g，0.42mmol)、4-氟苯基硼酸(0.12g，0.83mmol)、三乙胺(0.12mL，0.83mmol)、吡啶(0.07mL，0.83mL)、乙酸銅(II)(0.15g，0.83mmol)和粉末狀4篩的二氯甲烷(5mL)混合物于室溫下攪拌7小時。加入更多量的氟代苯基硼酸(0.06g)、乙酸銅(II)(0.075g)和粉末狀4篩，并繼續(xù)攪拌18小時。將混合物按照如上再處理，并進(jìn)一步攪拌5小時，然后用二氯甲烷(20mL)稀釋，并通過西萊特墊過濾。將濾液用飽和的碳酸鈉和水洗，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)，得到棕色固體。經(jīng)快速色譜法(硅膠，2∶1石油醚/乙酸乙酯)，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0.05g，36％)。MS(EI)m/e 335[M+H]+。1H NMR(400 MHz，d6-DMSO)δ8.46(d，J＝5Hz，1H)，7.85(d，J＝10Hz，1H)，7.56-7.64(m，2H)，7.31-7.49(m，6H)，7.27(d，J＝5Hz，1H)，6.77(d，J＝10Hz，1H)。
實施例14
5-(2，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮的制備14a)5-(2，4-二氟苯基)[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮 按照實施例13(e)的步驟，除了用2，4-二氟苯基硼酸代替4-氟苯基硼酸，制備得到標(biāo)題化合物(0.1g，26％)。MS(EI)m/e 259[M+H]+。
14b)5-(2，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮 按照實施例13(f)的步驟，除了用實施例14(a)化合物代替實施例13(e)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(0.04g，32％)。MS(EI)m/e 353[M+H]+。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.50(d，1H)，7.50-7.69(m，3H)，7.28-7.44(m，6H)，6.78(d，1H)。
使用方案6中所示的合成，下面文中所述的中間體和最終的式(I)化合物已被制備實施例151，5-二苯基-1H-7-[(2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-氨基]-[1，6]二氮雜萘-2-酮 15a)N-(2-氯苯基)-3-(2，6-二溴-4-甲氧基苯基)丙酰胺
將3-(2，6-二溴-4-甲氧基苯基)丙酸(如WO02/058695中所描述，其公開內(nèi)容引入本文作為參考)(6.65g，19.67mmol)溶于氯仿(150ml)中，并加入亞硫酰二氯(15ml)，并將溶液加熱回流2小時。真空除去溶劑，并將殘余物與氯仿(30ml)共蒸發(fā)。將如此形成的?；热苡诼确?40ml)中，并滴加至2-氯苯胺(5ml，47.53mmol)和二-異丙基-乙胺(10ml，57.43mmol)的氯仿(150ml)溶液中，并將溶液于22°靜置17小時。將均質(zhì)溶液用2M鹽酸(100ml)洗，通過疏水性玻璃料并真空蒸發(fā)有機(jī)相，得到深色固體的標(biāo)題化合物(7.53g，86％)。
LC/MS Rt3.81分鐘m/z 446/448/450[MH+]15b)5-溴-1-(2-氯苯基)-7-甲氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮 將N-(2-氯苯基)-3-(2，6-二溴-4-甲氧基苯基)丙酰胺(1.40g，3.128mmol)、碘化亞銅(I)(0.895g，4.694mmol)和碳酸鉀(0.865g，6.259mmol)的DMF(15ml)溶液加熱回流30分鐘。冷卻并真空蒸發(fā)。將殘余物用2M鹽酸(80ml)處理，并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。將萃取液通過疏水性玻璃料，真空蒸發(fā)，并將殘余物在二氧化硅(50g)上經(jīng)快速色譜法純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯梯度(100∶0-50∶50)洗脫，得到白色固體的產(chǎn)物(0.714g，62％)。
LC/MS Rt3.46分鐘m/z 366/368/370[MH+]15c)1，5-雙(2-氯苯基)-7-甲氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮 將5-溴-1-(2-氯苯基)-7-甲氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(2.10g，5.728mmol)和2-氯苯基硼酸(1.77g，11.32mmol)溶于甲苯(40ml)-乙醇(15ml)中，并加入1M碳酸鈉水溶液(15ml)。將氮氣通入到混合物中2分鐘，然后在氮氣下加入四(三苯基膦)-鈀(O)(0.3g)，并將混合物回流攪拌3.5小時。分離有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，并真空蒸發(fā)，并將殘余物在二氧化硅(70g)上通過快速色譜法純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯梯度洗脫，得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.98g，87％)。
LC/MS Rt3.67分鐘m/z 398/400[MH+]15d)1，5-雙(2-氯苯基)-7-甲氧基-2(1H)-喹啉酮 將1，5-雙(2-氯苯基)-7-甲氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(0.85g，2.134mmol)和二氧化錳(5g)在氯苯(50ml)中加熱回流17小時。冷卻后，真空除去氯苯，將乙酸乙酯(80ml)加入到殘余物中，然后通過西萊特過濾。真空蒸發(fā)濾液，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(0.82g，97％)。
LC/MS Rt3.54分鐘m/z 396/398/400[MH+]15e)1，5-雙(2-氯苯基)-7-羥基-2(1H)-喹啉酮 在氮氣下，將1，5-雙(2-氯苯基)-7-甲氧基-2(1H)-喹啉酮(0.863g，2.178mmo))溶于二氯甲烷(40m))中，并慢慢加入1M三溴化硼的二氯甲烷(12ml)溶液。將溶液于21°攪拌4小時，然后用甲醇(3ml)和冰(25g)小心地終止。將混合物通過疏水性玻璃料，并將水相進(jìn)一步用二氯甲烷(20ml)萃取，并通過疏水性玻璃料。合并二氯甲烷萃取液并真空蒸發(fā)，得到深色固體的標(biāo)題化合物(0.784g，94％)。
LC/MS Rt3.40分鐘m/z 382/4[MH+]15f)1，5-雙(2-氯苯基)-2-氧代-1，2-二氫-7-喹啉基三氟甲磺酸酯 將1，5-雙(2-氯苯基)-7-羥基-2(1H)-喹啉酮(0.216g，0.565mmol)和三乙胺(4ml)溶于二氯甲烷(30ml)中，并加入N-苯基三氟甲磺酰胺(0.403g，1.128mmol)，將生成的溶液于22°攪拌1小時，并真空蒸發(fā)。將殘余物在二氧化硅(50g)上經(jīng)快速色譜法純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯梯度(100∶0-50∶50)洗脫，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.14g，48％)。
LC/MS Rt2.84分鐘m/z 456/458[MH+]15g)1，5-雙(2-氯苯基)-7-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}-2(1H)-喹啉酮 在130°下，將1，5-雙(2-氯苯基)-2-氧代-1，2-二氫-7-喹啉基三氟甲磺酸酯(50mg，0.097mmol)、絲氨醇(44mg，0.483mmol)、消旋BINAP(74mg，0.119mmol)、乙酸鈀(II)(17mg，0.076mmol)和碳酸銫(0.14g，0.43mmol)的1，4-二噁烷(2ml)在Smith creator微波中加熱15分鐘。將水(3ml)和氯仿(4ml)加入到該反應(yīng)混合物中，然后將其通過疏水性玻璃料，并通入氮氣流。將殘余物通過質(zhì)量控制的autoprep純化，得到樹膠狀的標(biāo)題化合物(7mg，16％)。
LC/MS Rt2.88分鐘m/z 455/457[MH+]實施例161，5-雙(2-氯苯基)-7-{[2-(異丙基氨基)乙基]氨基}-2(1H)-喹啉酮
在氮氣下，將1，5-雙(2-氯苯基)-2-氧代-1，2-二氫-7-喹啉基三氟甲磺酸酯(50mg，0.097mmol)、N-異丙基乙二胺(0.36ml，2.885mmol)、消旋BINAP(74mg，0.119mmol)、乙酸鈀(II)(17mg，0.076mmol)和碳酸銫(0.14g，0.43mmol)的1，4-二噁烷(4ml)溶液加熱回流2小時。真空除去溶劑，并將殘余物在水(8ml)和二氯甲烷(10ml)之間分配。將混合物通過疏水性玻璃料，并將濾液通過兩個5g SCX-2藥筒，并用甲醇隨后用2M氨水的甲醇溶液洗脫。并真空蒸發(fā)后面的級分，并將殘余物通過質(zhì)量控制的autoprep純化(根據(jù)一般方法B)，得到樹膠狀的標(biāo)題化合物(5.3mg，10％)。
LC/MS Rt2.54分鐘m/z 466/468[MH+]實施例17 6-溴-1，5-雙(2-氯苯基)-7-(甲氧基)-2(1H)-喹啉酮通過實施例2的方法使實施例15(c)的產(chǎn)品反應(yīng)。將冷卻的反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(20ml)稀釋，并用2M鹽酸(10ml)洗，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)。將殘余物在二氧化硅(20g)上通過快速色譜法純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(100∶0-0∶100梯度)洗脫，得到白色固體的標(biāo)題化合物的兩種異構(gòu)體。
異構(gòu)體1TLC Rf＝0.29(SiO2環(huán)己烷-乙酸乙酯1∶1)LC/MS Rt3.64分鐘m/z 474/476/478[MH+]異構(gòu)體2
TLC Rf＝0.21(SiO2環(huán)己烷-乙酸乙酯1∶1)LC/MS Rt3.65分鐘m/z 474/476/478[MH+]使用方案7中所示的合成，下面文中所述的中間體和最終的式(I，X＝H)化合物已被制備實施例18 5-(2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮18a)5-喹啉基三氟甲磺酸酯 在氮氣下于0℃，將吡啶(1.67mL，20.6mmol)加入到5-羥基喹啉(1.0g，6.89mmol)的CH2Cl2的攪拌懸浮液中。用40分鐘的時間，滴加三氟甲磺酸酐(1.74mL，10.3mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液。在劇烈攪拌下，將混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒌谷氲?M鹽酸水溶液(50mL)中。將混合物用飽和的碳酸氫鈉洗。干燥有機(jī)層(MgSO4)并真空蒸發(fā)，得到紅色的油狀物。經(jīng)快速色譜法(硅膠，1∶4乙酸乙酯/環(huán)己烷)，得到黃色油狀物的標(biāo)題化合物(1.62g，85％)。MS(EI)m/e 278[M+H]+。
18b)5-(2-氟苯基)喹啉 將實施例18(a)化合物(0.95g，3.43mmol)、2-氟苯基硼酸(0.72g，5.14mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(0.1g，0.03mmol)和碳酸鉀(1.42g，10.28mmol)的1，4-二噁烷(60mL)和水(20mL)的攪拌混合物回流1.5小時。將混合物用乙酸乙酯萃取。干燥合并的萃取液(MgSO4)并真空蒸發(fā)，得到棕色的油狀物。經(jīng)快速色譜法(硅膠，1∶4乙酸乙酯/環(huán)己烷)，得到淡黃色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物(0.58g，72％)。MS(EI)m/e 224[M+H]+。
18c)5-(2-氟苯基)喹啉1-氧化物 于室溫下(下文“RT”)，將3-氯過氧苯甲酸(0.661g，3.83mmol)分批加入到實施例18(b)化合物(0.57g，2.55mmol)的氯仿(6mL)的攪拌溶液中。將反應(yīng)攪拌2小時，然后用氯仿(100mL)稀釋，用飽和的焦亞硫酸鈉、飽和的碳酸氫鈉、水和飽和的氯化鈉洗，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0.475g，78％)。MS(EI)m/e 240[M+H]+。
18d)5-(2-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮 將對甲苯磺酰氯(0.4g，2.14mmol)和10％碳酸鉀水溶液(20mL)加入到實施例18(c)化合物(0.465g，1.94mmol)的氯仿(10mL)的攪拌溶液中。將反應(yīng)劇烈攪拌3小時，然后用氯仿(100mL)稀釋。將有機(jī)層用水和飽和的氯化鈉洗，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法(硅膠，5％甲醇/二氯甲烷)，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0.349g，75％)。MS(ES)m/e 240[M+H]+。
18e)5-(2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮
將實施例18(d)化合物(0.1g，4.18mmol)、4-氟苯基硼酸(0.118g，0.836mmol)、三乙胺(0.116mL，0.836mmol)、吡啶(0.068mL，0.836mmol)、乙酸銅(II)(0.156g，0.836mmol)和粉末狀4篩在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室溫下攪拌7小時。加入更多量的氟代苯基硼酸(0.06g)、乙酸銅(II)(0.075g)和粉末狀的4篩，并繼續(xù)攪拌18小時。將混合物按照如上再進(jìn)行處理，并進(jìn)一步攪拌5小時，然后用二氟甲烷(20mL)稀釋，并通過西萊特墊過濾。將濾液用飽和的碳酸鈉和水洗，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)，得到棕色固體。經(jīng)快速色譜法(硅膠，1∶1環(huán)己烷/乙酸乙酯)，得到淡棕色固體的標(biāo)題化合物(0.106g，76％)。MS(EI)m/e 334[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(雙二重峰，J＝10和5Hz，1H)，7.5-7.2(m，9H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，6.73(d，J＝10Hz，1H)，6.71(d，J＝10Hz，1H)。
實施例195-(4-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮 19a)5-(4-氟苯基)喹啉 按照實施例18(b)的步驟，除了用4-氟苯基硼酸代替2-氟苯基硼酸，制備得到標(biāo)題化合物(0.78g，97％)。MS(EI)m/e 224[M+H]+。
19b)5-(4-氟苯基)喹啉1-氧化物
按照實施例18(c)的步驟，除了用實施例19(a)化合物代替實施例18(b)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(0.475g，78％)。MS(EI)m/e 240[M+H]+。
19c)5-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮 按照實施例18(d)的步驟，除了用實施例19(b)化合物代替實施例18(c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(0.364g，47％)。MS(EI)m/e 240[M+H]+。
19d)5-(4-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮 按照實施例18(e)的步驟，除了用實施例19(c)化合物代替實施例18(d)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(0.061g，44％)。MS(EI)m/e 334[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(雙二重峰，J＝10和1Hz，1H)，7.4-6.88(m，10H)，6.72(d，J＝10Hz，1H)，6.68(d，J＝10Hz，1H)。
實施例205-(2，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮
20a)5-(2，4-二氟苯基)喹啉 按照實施例18(b)的步驟，除了用2，4-二氟苯基硼酸代替2-氟苯基硼酸，制備得到標(biāo)題化合物(0.71g，81％)。MS(EI)m/e 242[M+H]+。
20b)5-(2，4-二氟苯基)喹啉1-氧化物 按照實施例18(c)的步驟，除了用實施例20(a)化合物代替實施例1 8(b)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(0.53g，83％)。MS(EI)m/e 258[M+H]+。
20c)5-(2，4-二氟苯基)-2(1H)-喹啉酮 按照實施例18(d)的步驟，除了用實施例20(b)化合物代替實施例18(c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(0.304g，63％)。MS(EI)m/e 258[M+H]+。
20d)5-(2，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮
按照實施例18(e)的步驟，除了用實施例20(c)化合物代替實施例18(d)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(0.078g，53％)。MS(EI)m/e 352{M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.6(雙二重峰，J＝10和1Hz，1H)，7.4(t，J＝8Hz，1H)，7.32(m，6H)，7.14(d，J＝10Hz，1H)，7.03(m，2H)，6.74(d，J＝10Hz，1H)，6.71(d，J＝10Hz，1H)。
實施例21 5-(4-甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮 按照如上實施例18-20的步驟，制備得到標(biāo)題化合物。
使用方案3中所示的合成，下面文中所述的中間體和最終的式(I)化合物已被制備實施例227-氯-1，5-雙(2-氯苯基)[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮
22a)3-(溴甲基)-2，6-二氯-4-(2-氯苯基)吡啶 標(biāo)題化合物可由商購的氰基乙酰胺和3-(2-氯苯基)-2-丙炔甲酯開始，通過已知文獻(xiàn)方法如國際公開號WO 02/058695 A1中所公開的那些方法，以一系列步驟制備得到。
LC/MS Rt 3.75分鐘m/z 350/352/354[MH+]22b)3-[2，6-二氯-4-(2-氯苯基)-3-吡啶基]丙酸叔丁酯 于-10°在氮氣下，將正丁基鋰的己烷(1.6M，18ml，28.8mmol)溶液加入到二-異丙基胺(4.1ml，29.25mmol)的干燥THF(200ml)中。5分鐘后，將溶液冷卻至-70°并滴加乙酸叔丁酯(3.9ml，28.93mmol)。在于-70°攪拌15分鐘后，在氮氣下，用10分鐘的時間滴加3-(溴甲基)-2，6-二氯-4-(2-氯苯基)吡啶(2.44g，6.942mmol)的干燥THF(18ml)溶液。并將混合物于-70°攪拌1小時。加入冰醋酸(2.3ml)，并使溫度升至22°，并加入鹽水(200ml)和乙酸乙酯(100ml)。分離兩相，并進(jìn)一步用乙酸乙酯(150ml)萃取含水相。干燥萃取液(Na2SO4)，真空蒸發(fā)，并將殘余物在二氧化硅上通過快速色譜法純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(100∶0-50∶50)洗脫，得到粘稠的樹膠狀標(biāo)題化合物(2.44g，91％)。
LC/MS Rt 4.01分鐘m/z 386/388/390[MH+]22c)3-[2，6-氯-4-(2-氯苯基)-3-吡啶基]丙酸甲酯 將3-[2，6-二氯-4-(2-氯苯基)-3-吡啶基]丙酸叔丁酯(2.44g，6.31mmol)溶于茴香醚(6ml)中，并加入三氟乙酸(30ml)，并將溶液于21°靜置2小時，然后真空蒸發(fā)。將殘余物溶于甲苯(40ml)-甲醇(10ml)中，并加入2M三甲基硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(8ml)，并使溶液靜置0.5小時。真空蒸發(fā)該溶液，并將生成的油狀物在二氧化硅上通過快速色譜法純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(100∶0-65∶35)洗脫，得到粘稠的樹膠狀的標(biāo)題化合物(1.40g，64％)。
LC/MS Rt 3.80分鐘m/z 344/346[MH+]22d)N-(2-氯苯基)-3-[2，6-二氯-4-(2-氯苯基)-3-吡啶基]丙酰胺 在氮氣下于0-5°，將2-氯苯胺(0.87ml，8.21mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液用2M三甲基鋁的甲苯(4.1ml，8.2mmol)溶液處理。攪拌15分鐘后，加入3-[2，6-二氯-4-(2-氯苯基)-3-吡啶基]丙酸甲酯(1.40g，4.063mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液，并將溶液于21°攪拌17小時。加入水(15ml)(首先非常地緩慢)，隨后加入足量的2M鹽酸以使所有沉淀的鋁鹽溶解。分離有機(jī)相，并將水相進(jìn)一步用二氯甲烷(50ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取液通過疏水性玻璃料，真空蒸發(fā)，并將油狀殘余物在二氧化硅(70g)上通過柱色譜法純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(100∶0-65∶35)洗脫，得到樹膠狀的標(biāo)題化合物(1.52g，85％)。
LC/MS Rt 3.84分鐘m/z 439/441/443[MH+]22e)7-氯-1，5-雙(2-氯苯基)-3，4-二氫[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮 將3-[6-氯-4-(2-氯苯基)-3-吡啶基]-N-(2-氯苯基)丙酰胺(1.5 1g，3.43mmol)溶于DMF(40ml)中，加入碳酸鉀(0.95g，6.87mmol)和碘化亞銅(I)(1.3g，6.83mmol)，并將混合物加熱回流1小時。真空除去大部分DMF，將殘余物用水(10ml)和鹽水(10ml)處理，并用二氯甲烷(2×15ml)和乙酸乙酯(15ml)萃取。將萃取液通過疏水性玻璃料并真空蒸發(fā)，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(1.6g)。
LC/MS Rt4.01分鐘m/z 403/405/407[MH+]22f)7-氯-1，5-雙(2-氯苯基)[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮 將7-氯-1，5-雙(2-氯苯基)-3，4-二氫[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮(220mg，0.545mmol)的四氯化碳(3ml)溶液用NBS(110mg，0.618mmol)和AIBN(1mg)處理，并加熱回流1小時。加入更多量的NBS(110mg，0.618mmol)和AIBN(2mg)，并繼續(xù)加熱回流再2小時。加入DBU(0.2ml)，冷卻混合物，過濾，并進(jìn)一步加入四氯化碳(3ml)，隨后加入2M鹽酸(3ml)。將混合物在二氧化硅(20g)上通過柱色譜法純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(100∶0-60∶40)洗脫，得到白色固體的標(biāo)題化合物(151mg，69％)。
LC/MS Rt 3.75分鐘m/z 401/403/405[MH+]實施例23 1，5-雙(2-氯苯基)-7-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮甲酸酯將7-氯-1，5-雙(2-氯苯基)[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮(73mg，0.182mmol)和絲氨醇(75mg，0.823mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(pyrrolidinone)(2ml)中，并于220°在Smith Creator微波中加熱30分鐘。使用真空離心機(jī)真空蒸發(fā)該混合物，并將殘余物通過質(zhì)量控制的autoprep HPLC(根據(jù)一般方法B)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(33mg，36％)。
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65-7.55(2H，m)，7.52-7.42(4H，m)，7.40-7.29(3H，m)，6.40(1H，s)，6.35(1H，dd)，3.55-3.42(5H，m)LC/MS Rt2.84分鐘m/z 456/458[MH+]實施例24 1，5-雙(2-氯苯基)-7-{[2-(異丙基氨基)乙基]氨基}[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮甲酸酯將7-氯-1，5-雙(2-氯苯基)[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮(73mg，0.182mmol)和N-異丙基乙二胺(0.14ml，1.122mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2ml)中，并于220°在Smith Creator微波中加熱30分鐘。將溶液通過SCX-2藥筒(10g)，并用甲醇，隨后用2M氨水的甲醇溶液洗脫。真空蒸發(fā)后面的洗脫液，并將殘余物通過質(zhì)量控制的autoprep HPLC(根據(jù)一般方法B)純化，得到透明的樹膠狀標(biāo)題化合物(24mg，26％)。
NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.58-7.48(2H，m)，7.45-7.22(7H，m)，6.43(1H，d)，6.28，6.25(1H，2xs)，3.37-3.19(2H，m)，3.12(1H，m)，2.83-2.58(2H，m)，1.20(6H，d)。
LC/MS Rt2.49分鐘m/z 467/469[MH+]將本說明書中引用的全部公開文獻(xiàn)，包括但不限于專利和專利申請引入本文作為參考，就如同特別和分別將各公開文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考的目的相同。
上述描述完整地公開了本發(fā)明，包括其優(yōu)選的實施方案。對本文具體公開的實施方案的修改和改進(jìn)在下面的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。認(rèn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員無需進(jìn)一步進(jìn)行創(chuàng)造性的勞動就可以根據(jù)上述描述以最完整的程度應(yīng)用本發(fā)明。因此，本文的實施例僅用于解釋而不以任何方式來限定本發(fā)明的范圍。要求保護(hù)獨占的所有權(quán)或特權(quán)的本發(fā)明實施方案如下所限定。
權(quán)利要求
1.下式化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為任選取代的芳基或任選取代的雜芳環(huán)；X為R2、OR2、S(O)mR2、(CH2)nN(R10)S(O)mR2、(CH2)nN(R10)C(O)R2、(CH2)nNR4R14、NR2(CH2)nNR4R14、O(CH2)nNR4R14、S(CH2)nNR4R14、(CH2)nJ、NR2(CH2)nJ、O(CH2)nJ、S(CH2)nJ或(CH2)nN(R2)2；J為任選取代的雜芳環(huán)；n為0或具有1-10值的整數(shù)；m為0或具有1或2值的整數(shù)；q為0或具有1-10值的整數(shù)；R2為氫、C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基，這些基團(tuán)都任選被取代，或R2為X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)基團(tuán)；X1為N(R10)、O、S(O)m或CR10R20；X2獨立地為氫、鹵素或C1-4烷基；A1為任選取代的C1-10烷基；A2為任選取代的C1-10烷基；A3為氫或為任選取代的C1-10烷基；G1為C-X2；R3為氫、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-10烷基基團(tuán)，這些基團(tuán)都任選被取代；條件是當(dāng)G2為C-X2，X2為氫，R1為任選取代的苯基，X為R2并且R2為氫時，則R3不為氫或甲基；R4和R14每個獨立地選自氫、任選取代的C1-4烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基-C1-4烷基、芳基C1-10烷基、雜芳基或雜芳基C1-10烷基，其中這些基團(tuán)中每個可任選被取代；R10和R20獨立地選自氫或C1-4烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為式(II)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為式(IIa)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中R1為任選取代的苯基或萘基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中所述的苯基獨立地被下列基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、氨基或鹵素取代的烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中所述的取代基獨立地為氯、氟、C1-4烷基或CF3。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6的化合物，其中所述苯環(huán)在2、4或6-位上被取代，在2，4-位上被二-取代，或在2，4，6-位上被三取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中X為OR2或S(O)mR2。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中X為(CH2)nNR4R14或(CH2)nN(R2)2。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中X為R2或(CH2)nN(R10)S(O)mR2或(CH2)nN(R10)C(O)R2。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2不為氫，任選獨立地被下列基團(tuán)取代一次或多次C1-10烷基、鹵素取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-10烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7環(huán)烯基C1-10烷基、鹵素、-C(O)、氰基、硝基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nNR10S(O)2R7、(CR10R20)nNR4R14、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NR4R14、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)R6、(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14、(CR10R20)nC(＝NOR6)NR4R14、(CR10R20)nOC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
12.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R2為任選取代的烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中所述烷基任選被(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nOR6或(CR10R20)nNR4R14取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中R2為X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中X1為氧或N(R10)。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中A1、A2或A3中至少一個被(CR10R20)nOR6所取代。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中q為1或2。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中R3為任選取代的C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中R3任選獨立地被下列基團(tuán)取代一次或多次C1-10烷基、鹵素取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-10烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7環(huán)烯基C1-10烷基、鹵素、氰基、硝基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nNR10S(O)2R7、(CR10R20)nNR4R14、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NR4R14、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)R6、(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14、(CR10R20)nOC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中任選的取代基為鹵素、烷基、羥基、烷氧基、氨基或鹵素取代的烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中X2為氫。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為1，5-雙(4-氟苯基)[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮；和5-(2，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-{[2-(異丙基氨基)乙基]氨基}[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}[1，8]-二氮雜萘-2(1H)-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.藥物組合物，其包括有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
24.治療需要的哺乳動物中CSBP/RK/p38介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括對所述的哺乳動物給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項的化合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述的CSBP/RK/p38激酶介導(dǎo)的疾病為牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、萊特爾綜合征、痛風(fēng)、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、急性滑膜炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎性疾病、膿毒病、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、腦型瘧、腦膜炎、缺血性卒中和出血性卒中、神經(jīng)外傷/閉合性顱腦損傷、哮喘、成人呼吸窘迫綜合征、慢性肺部炎癥疾病、慢性阻塞性肺病、矽肺、pulmonary sarcososis、骨吸收疾病、骨質(zhì)疏松癥、再狹窄、心臟和腦和腎再灌注損傷、充血性心力衰竭、冠狀動脈旁路移植(CABG)術(shù)、血栓形成、腎小球腎炎、慢性腎衰竭、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植物排斥、炎癥性腸病、局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、神經(jīng)變性疾病、肌肉變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移、血管發(fā)生疾病、流行性感冒誘發(fā)的肺炎、濕疹、接觸性皮炎、銀屑病、曬斑或結(jié)膜炎。
26.治療需要的人中由人鼻病毒(HRV)、其它腸道病毒、冠形病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒或腺病毒引起的普通感冒或呼吸道病毒感染的方法，該方法包括對所述的人給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項的化合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的呼吸道病毒感染加劇哮喘、加劇慢性支氣管炎、加劇慢性阻塞性肺病、加劇中耳炎、加劇鼻竇炎，或其中所述的呼吸道病毒感染與繼發(fā)性細(xì)菌感染、中耳炎、鼻竇炎或肺炎相關(guān)。
28.下式化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為任選取代的芳基或任選取代的雜芳環(huán)；X為R2、OR2、S(O)mR2、(CH2)nN(R10)S(O)mR2、(CH2)nN(R10)C(O)R2、(CH2)nNR4R14、NR2(CH2)nNR4R14、O(CH2)nNR4R14、S(CH2)nNR4R14、(CH2)nJ、NR2(CH2)nJ、O(CH2)nJ、S(CH2)nJ或(CH2)nN(R2)2；J為任選取代的雜芳環(huán)；n為0或具有1-10值的整數(shù)；m為0或具有1或2值的整數(shù)；q為0或具有1-10值的整數(shù)；R2為氫、C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基，這些基團(tuán)都任選被取代，或R2為X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)基團(tuán)；X1為N(R10)、O、S(O)m或CR10R20；X2獨立地為氫、鹵素或C1-4烷基；A1為任選取代的C1-10烷基；A2為任選取代的C1-10烷基；A3為氫或為任選取代的C1-10烷基；G2為C-X2；R3為氫、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-10烷基基團(tuán)，這些基團(tuán)都任選被取代；條件是當(dāng)X2為氫，R1為任選取代的苯基或甲基取代的咪唑-1-基，X為R2并且R2為氫時，則R3不為氫或甲基；R4和R14每個獨立地選自氫、任選取代的C1-4烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基-C1-4烷基、芳基C1-10烷基、雜芳基或雜芳基C1-10烷基，其中這些基團(tuán)中每個可任選被取代；R10和R20獨立地選自氫或C1-4烷基。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其為式(III)。
30.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其為式(IIIa)。
31.根據(jù)權(quán)利要求28-30中任一項的化合物，其中R1為任選取代的苯基或萘基。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中所述的苯基獨立地被下列基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、氨基或鹵素取代的烷基。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的化合物，其中所述的取代基獨立地為氟、C1-4烷基或CF3。
34.根據(jù)權(quán)利要求32或33的化合物，其中所述苯環(huán)在2、4或6-位上被取代，在2，4-位上被二-取代，或在2，4，6-位上被三取代。
35.根據(jù)權(quán)利要求28-30中任一項的化合物，其中X為OR2或S(O)mR2。
36.根據(jù)權(quán)利要求28-30中任一項的化合物，其中X為(CH2)nNR4R14或(CH2)nN(R2)2。
37.根據(jù)權(quán)利要求28-30中任一項的化合物，其中X為R2或(CH2)nN(R10)S(O)mR2或(CH2)nN(R10)C(O)R2。
38.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中R2不為氫，任選獨立地被下列基團(tuán)取代一次或多次C1-10烷基、鹵素取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-10烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7環(huán)烯基C1-10烷基、鹵素、-C(O)、氰基、硝基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nNR10S(O)2R7、(CR10R20)nNR4R14、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NR4R14、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)R6、(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14、(CR10R20)nC(＝NOR6)NR4R14、(CR10R20)nOC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
39.根據(jù)權(quán)利要求36的化合物，其中R2為任選取代的烷基。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的化合物，其中所述烷基任選被(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nOR6或(CR10R20)nNR4R14取代。
41.根據(jù)權(quán)利要求28-30中任一項的化合物，其中R2為X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的化合物，其中X1為氧或N(R10)。
43.根據(jù)權(quán)利要求41的化合物，其中A1、A2或A3中至少一個被(CR10R20)nOR6所取代。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其中q為1或2。
45.根據(jù)權(quán)利要求28-30中任一項的化合物，其中R3為任選取代的C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基烷基、芳基或芳基C1-10烷基。
46.根據(jù)權(quán)利要求45的化合物，其中R3任選獨立地被下列基團(tuán)取代一次或多次C1-10烷基、鹵素取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-10烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7環(huán)烯基C1-10烷基、鹵素、氰基、硝基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nNR10S(O)2R7、(CR10R20)nNR4R14、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NR4R14、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)R6、(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14、(CR10R20)nOC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
47.根據(jù)權(quán)利要求46的化合物，其中該任選的取代基為鹵素、烷基、羥基、烷氧基、氨基或鹵素取代的烷基。
48.根據(jù)權(quán)利要求28-30中任一項的化合物，其中X2為氫。
49.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其為7-溴-1，5-雙(2-氯苯基)-3，4-二氫[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；7-溴-1，5-雙(2-氯苯基)[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-[(2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-氨基]-[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；N-[2-[[1，5-雙(2-氯苯基)-2-氧代-1，2-二氫[1，6]二氮雜萘-7-基]氨基]乙基]乙酰胺；1，5-雙(2-氯苯基)-7-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基][1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-[[2-(異丙基氨基)乙基]氨基][1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-氨基-[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-氯-[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
50.藥物組合物，其包括有效量的根據(jù)權(quán)利要求28-49中任一項的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
51.治療需要的哺乳動物中CSBP/RK/p38介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括對所述的哺乳動物給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求28-49中任一項的化合物。
52.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中所述的CSBP/RK/p38激酶介導(dǎo)的疾病為牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、萊特爾綜合征、痛風(fēng)、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、急性滑膜炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎性疾病、膿毒病、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、腦型瘧、腦膜炎、缺血性卒中和出血性卒中、神經(jīng)外傷/閉合性顱腦損傷、哮喘、成人呼吸窘迫綜合征、慢性肺部炎癥疾病、慢性阻塞性肺病、矽肺、pulmonary sarcososis、骨吸收疾病、骨質(zhì)疏松癥、再狹窄、心臟和腦和腎再灌注損傷、充血性心力衰竭、冠狀動脈旁路移植(CABG)術(shù)、血栓形成、腎小球腎炎、慢性腎衰竭、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植物排斥、炎癥性腸病、局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、神經(jīng)變性疾病、肌肉變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移、血管發(fā)生疾病、流行性感冒誘發(fā)的肺炎、濕疹、接觸性皮炎、銀屑病、曬斑或結(jié)膜炎。
53.治療需要的人中由人鼻病毒(HRV)、其它腸道病毒、冠形病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒或腺病毒引起的普通感冒或呼吸道病毒感染的方法，該方法包括對所述的人給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求28-49中任一項的化合物。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中所述的呼吸道病毒感染加劇哮喘、加劇慢性支氣管炎、加劇慢性阻塞性肺病、加劇中耳炎、加劇鼻竇炎，或其中所述的呼吸道病毒感染與繼發(fā)性細(xì)菌感染、中耳炎、鼻竇炎或肺炎相關(guān)。
55.下式化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為任選取代的芳基或任選取代的雜芳環(huán)；X為R2、OR2、S(O)mR2、(CH2)nN(R10)S(O)mR2、(CH2)nN(R10)C(O)R2、(CH2)nNR4R14、NR2(CH2)nNR4R14、O(CH2)nNR4R14、S(CH2)nNR4R14、(CH2)nJ、NR2(CH2)nJ、O(CH2)nJ、S(CH2)nJ或(CH2)nN(R2)2；J為任選取代的雜芳環(huán)；n為0或具有1-10值的整數(shù)；m為0或具有1或2值的整數(shù)；q為0或具有1-10值的整數(shù)；R2為氫、C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基，這些基團(tuán)都任選被取代，或R2為X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)基團(tuán)；X1為N(R10)、O、S(O)m或CR10R20；X2獨立地為氫、鹵素或C1-4烷基；A1為任選取代的C1-10烷基；A2為任選取代的C1-10烷基；A3為氫或為任選取代的C1-10烷基；G1和G2獨立地為C-X2；R3為氫、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-10烷基基團(tuán)，這些基團(tuán)都任選被取代；R4和R14每個獨立地選自氫、任選取代的C1-4烷基、任選取代的芳基、或任選取代的芳基-C1-4烷基、芳基C1-10烷基、雜芳基或雜芳基C1-10烷基，其中這些基團(tuán)中每個可任選被取代；R10和R20獨立地選自氫或C1-4烷基；條件是當(dāng)R1為苯基，R3為甲氧基取代的苯基，X為(CH2)nNR4R14并且n為0時，則R4和R14不都為甲基；或當(dāng)R1為2-氯苯基或2-Cl、4-F-苯基，和R3為2，6-二氯苯基，并且X為OR2時，則R2不是甲基。
56.根據(jù)權(quán)利要求55的化合物，其為式(IV)。
57.根據(jù)權(quán)利要求55的化合物，其為式(IVa)。
58.根據(jù)權(quán)利要求55-57中任一項的化合物，其中R1為任選取代的苯基或萘基。
59.根據(jù)權(quán)利要求58的化合物，其中所述的苯基獨立地被下列基團(tuán)取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、氨基或鹵素取代的烷基。
60.根據(jù)權(quán)利要求59的化合物，其中所述的取代基獨立地為氟、C1-4烷基或CF3。
61.根據(jù)權(quán)利要求59或60的化合物，其中所述苯環(huán)在2、4或6-位上被取代，在2，4-位上被二-取代，或在2，4，6-位上被三取代。
62.根據(jù)權(quán)利要求55-57中任一項的化合物，其中X為OR2或S(O)mR2。
63.根據(jù)權(quán)利要求55-57中任一項的化合物，其中X為(CH2)nNR4R14或(CH2)nN(R2)2。
64.根據(jù)權(quán)利要求55-57中任一項的化合物，其中X為R2或(CH2)nN(R10)S(O)mR2或(CH2)nN(R10)C(O)R2。
65.根據(jù)權(quán)利要求55的化合物，其中R2不為氫，任選獨立地被下列基團(tuán)取代一次或多次C1-10烷基、鹵素取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-10烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7環(huán)烯基C1-10烷基、鹵素、-C(O)、氰基、硝基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nNR10S(O)2R7、(CR10R20)nNR4R14、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NR4R14、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)R6、(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14、(CR10R20)nC(＝NOR6)NR4R14、(CR10R20)nOC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
66.根據(jù)權(quán)利要求63的化合物，其中R2為任選取代的烷基。
67.根據(jù)權(quán)利要求66的化合物，其中所述烷基任選被(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nOR6或(CR10R20)nNR4R14取代。
68.根據(jù)權(quán)利要求55-57中任一項的化合物，其中R2為X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)。
69.根據(jù)權(quán)利要求68的化合物，其中X1為氧或N(R10)。
70.根據(jù)權(quán)利要求68的化合物，其中A1、A2或A3中至少一個被(CR10R20)OR6所取代。
71.根據(jù)權(quán)利要求68的化合物，其中q為1或2。
72.根據(jù)權(quán)利要求55-57中任一項的化合物，其中R3為任選取代的C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基烷基、芳基或芳基C1-10烷基。
73.根據(jù)權(quán)利要求72的化合物，其中R3任選獨立地被下列基團(tuán)取代一次或多次C1-10烷基、鹵素取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-10烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7環(huán)烯基C1-10烷基、鹵素、氰基、硝基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nNR10S(O)2R7、(CR10R20)nNR4R14、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NR4R14、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)R6、(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14、(CR10R20)nOC(Z)NR4R14、(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
74.根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中該任選的取代基為鹵素、烷基、羥基、烷氧基、氨基或鹵素取代的烷基。
75.根據(jù)權(quán)利要求55-57中任一項的化合物，其中X2為氫。
76.根據(jù)權(quán)利要求55的化合物，其為5-(2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮；5-(4-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮；5-(2，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮；5-(4-甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}-2(1H)-喹啉酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-{[2-(異丙基氨基)乙基]氨基}-2(1H)-喹啉酮；6-溴-1，5-雙(2-氯苯基)-7-(甲氧基)-2(1H)-喹啉酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
77.藥物組合物，其包括有效量的根據(jù)權(quán)利要求55-76中任一項的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
78.治療需要的哺乳動物中CSBP/RK/p38介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括對所述的哺乳動物給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求55-76中任一項的化合物。
79.根據(jù)權(quán)利要求78的方法，其中所述的CSBP/RK/p38激酶介導(dǎo)的疾病為牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、萊特爾綜合征、痛風(fēng)、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、急性滑膜炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎性疾病、膿毒病、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、腦型瘧、腦膜炎、缺血性卒中和出血性卒中、神經(jīng)外傷/閉合性顱腦損傷、哮喘、成人呼吸窘迫綜合征、慢性肺部炎癥疾病、慢性阻塞性肺病、矽肺、pulmonary sarcososis、骨吸收疾病、骨質(zhì)疏松癥、再狹窄、心臟和腦和腎再灌注損傷、充血性心力衰竭、冠狀動脈旁路移植(CABG)術(shù)、血栓形成、腎小球腎炎、慢性腎衰竭、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植物排斥、炎癥性腸病、局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、神經(jīng)變性疾病、肌肉變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移、血管發(fā)生疾病、流行性感冒誘發(fā)的肺炎、濕疹、接觸性皮炎、銀屑病、曬斑或結(jié)膜炎。
80.治療需要的人中由人鼻病毒(HRV)、其它腸道病毒、冠形病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒或腺病毒引起的普通感冒或呼吸道病毒感染的方法，該方法包括對所述的人給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求55-78中任一項的化合物。
81.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中所述的呼吸道病毒感染加劇哮喘、加劇慢性支氣管炎、加劇慢性阻塞性肺病、加劇中耳炎、加劇鼻竇炎，或其中所述的呼吸道病毒感染與繼發(fā)性細(xì)菌感染、中耳炎、鼻竇炎或肺炎相關(guān)。
82.治療需要的哺乳動物中CSBP/RK/p38介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括對所述的哺乳動物給藥有效量的下式化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為任選取代的芳基或任選取代的雜芳環(huán)；X為鹵素、R2、OR2、S(O)mR2、(CH2)nN(R10)S(O)mR2、(CH2)nN(R10)C(O)R2、(CH2)nNR4R14、NR2(CH2)nNR4R14、O(CH2)nNR4R14、S(CH2)nNR4R14、(CH2)nJ、NR2(CH2)nJ、O(CH2)nJ、S(CH2)nJ或(CH2)nN(R2)2；J為任選取代的雜芳環(huán)；n為0或具有1-10值的整數(shù)；m為0或具有1或2值的整數(shù)；q為0或具有1-10值的整數(shù)；R2為氫、C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基，這些基團(tuán)都任選被取代，或R2為X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或C(A1)(A2)(A3)基團(tuán)；X1為N(R10)、O、S(O)m或CR10R20；X2獨立地為氫、鹵素或C1-4烷基；A1為任選取代的C1-10烷基；A2為任選取代的C1-10烷基；A3為氫或為任選取代的C1-10烷基；G1和G2獨立地選自N或C-X2，條件是G1和G2不都為氮；R3為氫、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-10烷基基團(tuán)，這些基團(tuán)都任選被取代；R4和R14每個獨立地選自氫、任選取代的C1-4烷基、任選取代的芳基、或任選取代的芳基-C1-4烷基、芳基C1-10烷基、雜芳基或雜芳基C1-10烷基，其中這些基團(tuán)中每個可任選被取代；R9為氫、C(Z)R6或任選取代的C1-10烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基-C1-4烷基；R10和R20獨立地選自氫或C1-4烷基。
83.根據(jù)權(quán)利要求82的方法，其中該化合物為1-甲基-5-苯基-1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮；或5-苯基-1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
84.上述化合物，其為1，5-雙(4-氟苯基)[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮；5-(2，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)[1，8]二氮雜萘-2(1H)-酮；7-溴-1，5-雙(2-氯苯基)-3，4-二氫[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；7-溴-1，5-雙(2-氯苯基)[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-[(2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-氨基]-[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；N-[2-[[1，5-雙(2-氯苯基)-2-氧代-1，2-二氫[1，6]二氮雜萘-7-基]氨基]乙基]乙酰胺；1，5-雙(2-氯苯基)-7-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基][1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-[[2-(異丙基氨基)乙基]氨基][1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-氨基-[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-氯-[1，6]二氮雜萘-2(1H)-酮；5-(2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮；5-(4-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮；5-(2，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮；5-(4-甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-{[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}-2(1H)-喹啉酮；1，5-雙(2-氯苯基)-7-{[2-(異丙基氨基)乙基]氨基}-2(1H)-喹啉酮；6-溴-1，5-雙(2-氯苯基)-7-(甲氧基)-2(1H)-喹啉酮；1-芐基-5-苯基-1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮；或1，5-二苯基-1H-[1，6]二氮雜萘-2-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
85.藥物組合物，其包括有效量的根據(jù)權(quán)利要求84的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
全文摘要
新的取代的1，5，7－三取代的－1，8－二氮雜萘－2(1H)－酮化合物；1，5，7三取代的－1，6－二氮雜萘－2－(1H)－酮化合物和1，5，7－三取代的喹啉－2(1H)－酮化合物，其制備方法，其在治療CSBP/p38激酶介導(dǎo)的疾病中的用途，以及用于該治療的藥物組合物。
文檔編號C07D471/04GK1774247SQ200480010140
公開日2006年5月17日 申請日期2004年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月14日
發(fā)明者杰弗里·C·貝姆, 詹姆斯·F·卡拉漢, 拉爾夫·F·霍爾, 林熹晨, 凱瑟琳·L·威多森 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司