專利名稱：mGluR5拮抗劑用于治療瘙癢癥的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)代謝型谷氨酸受體(mGluRs)具有拮抗作用的化合物的新的藥物用途。
谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中通過離子型谷氨酸受體發(fā)揮作用的主要的興奮遞質(zhì)。它在通過mGluRs激活調(diào)節(jié)通路的過程中也發(fā)揮主要的作用。
基于其氨基酸序列的同源性、拮抗劑藥理學(xué)和與轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的偶聯(lián)，可以將目前已知的8個(gè)mGluR亞型分為三組。組I受體(mGluR1和mGluR5)已顯示與磷脂酶C的激活作用相偶聯(lián)，導(dǎo)致磷酸肌醇水解并提高細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，而且在一些表達(dá)系統(tǒng)中，組I受體顯示與離子通道(如K+通道、Ca2+通道、非選擇性陽離子通道或NMDA受體)的調(diào)節(jié)相偶聯(lián)。組II受體(mGluR2和mGluR3)和組III受體(mGluRs 4，6，7和8)與腺苷酰環(huán)化酶負(fù)向偶聯(lián)，并且當(dāng)在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中異源性地表達(dá)時(shí)已顯示出與cAMP形成的抑制作用相偶聯(lián)，并且與非洲爪蟾卵母細(xì)胞中和小腦單極刷細(xì)胞中G蛋白激活的內(nèi)向整流鉀通道相偶聯(lián)。
在很大程度上基于利用不能區(qū)分mGluR亞型的化合物進(jìn)行的研究(綜述參見Knopfel等在J.Med.Chem.38，1417-26，1995中的文章；Conn和Pin在Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.37，205-37，1997中的文章)，所述mGluRs已被認(rèn)為是許多神經(jīng)和精神疾病的潛在重要治療靶點(diǎn)。特別是對(duì)于組ImGluR，對(duì)其單個(gè)受體亞型的作用的闡明由于缺乏強(qiáng)效、具有系統(tǒng)活性及亞型選擇性的化合物而顯著地受到了阻礙。
根據(jù)本發(fā)明，已出乎意料地發(fā)現(xiàn)mGluR5拮抗劑，尤其是選擇性mGluR5拮抗劑可以提供對(duì)瘙癢癥的高效的治療。
這些發(fā)現(xiàn)是基于對(duì)化合物進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，所述化合物作為人和鼠mGluR5的拮抗劑(選擇性mGluR5拮抗劑)顯示出高度的選擇性和親和力。這里所使用的選擇性mGluR5拮抗劑通常顯示出對(duì)mGluR5受體的活性比其對(duì)mGluR1受體的活性高約100倍，優(yōu)選約200倍并且最優(yōu)選約400倍。
選擇性的mGluR5拮抗劑包括2-芳基鏈烯基-、2-雜芳基鏈烯基-、2-芳基炔基-、2-雜芳基炔基-、2-芳基偶氮基-和2-雜芳基偶氮基-吡啶，更尤其是6-甲基-2-(苯基偶氮基)-3-吡啶酚、(E)-2-甲基-6-苯乙烯基-吡啶和游離形式或藥學(xué)可接受的鹽形式的通式I化合物， 其中R1是氫、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氰基、乙炔基或雙(C1-4)烷基氨基，R2是氫、羥基、羧基、(C1-4)烷氧基羰基、雙(C1-4)烷基氨基甲基、4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-1-基-羧基、4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基-羧基、4-(4-疊氮基-2-羥基苯甲?；?-哌嗪-1-基-羧基或4-(4-疊氮基-2-羥基-3-碘-苯甲酰基)-哌嗪-1-基-羧基，R3是氫、(C1-4)烷基、羧基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷基氨基甲酰基、羥基(C1-4)烷基、雙(C1-4)烷基氨基甲基、嗎啉代羰基或4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基-羧基，R4是氫、羥基、羧基、(C2-5)烷酰氧基、(C1-4)烷氧基羰基、氨基(C1-4)烷氧基、雙(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷氧基、雙(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基或羥基(C1-4)烷基，且R5是具有以下通式的基團(tuán) 或
其中Ra和Rb獨(dú)立地為氫、鹵素、硝基、氰基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或(C2-5)炔基，且Rc是氫、氟、氯、溴、羥基(C1-4)烷基、(C2-5)烷酰氧基、(C1-4)烷氧基或氰基，和Rd是氫、鹵素或(C1-4)烷基。
更為具體的是，所述發(fā)現(xiàn)是基于對(duì)包括2-[2-(吡啶-3-基)乙炔基]-6-甲基-吡啶、2-甲基-6-(苯乙炔基)-吡啶和2-(3-氟-苯乙炔基)-6-甲基吡啶在內(nèi)的化合物進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。
在例如WO99/02497中公開了通式I化合物、它們的制備和它們作為選擇性mGluR5拮抗劑的用途。
選擇性的mGluR5拮抗劑還包括游離形式的或藥學(xué)可接受的鹽形式的通式II化合物， 其中R是氫或(C1-4)烷基并且A是具有以下通式的基團(tuán)， 或 其中Raa，Rbb和Rcc獨(dú)立地為氫、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、羥基、羥基(C1-4)烷基、氰基或鹵素，
Rdd是氰基或鹵素，Re是羥基、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基，RI是氫或(C1-4)烷基，RII和RIII各自為氫或一起形成氧代基團(tuán)、＝CH-CN、＝N-OH、＝N-O-(C1-4)烷基、＝CH-PO3[(C1-4)烷基]2或＝CH-CO-Rf，其中Rf是(C1-4)烷氧基或-NRgRh，Rg和Rh獨(dú)立地為氫、(C1-4)烷基或苯基，RIV和RV獨(dú)立地為氫、(C1-4)烷基或苯基，且X是(CH2)n，n為0、1或2，CHRi，Ri為羥基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、羥基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基羰基、氨基甲?；?C1-4)烷基氨基甲?；?、苯基、吡啶基、噻吩基或(Rj，Rk)N-(C1-4)烷基，Rj為氫或(C1-4)烷基、(C1-4)烷酰基或苯甲?；?，并且Rk為氫或(C1-4)烷基，或者如果RII和RIII都為氫，X也可以是NRI，RI為(C1-4)烷氧基-羰基、芐氧羰基、苯甲?；⑧绶曰?、(C1-4)烷酰基、氨基甲?；?、單或雙(C1-4)烷基氨基甲?；虮交被柞；?，RI中的任何苯環(huán)任選地被鹵素、氰基、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基單取代或雙取代。
通式II化合物可以通過如下制備使通式III化合物Y1-AIII與通式IV化合物 反應(yīng)，其中R和A為以上所述的基團(tuán)，Y1和Y2的其中之一為具有反應(yīng)活性的酯化的羥基基團(tuán)(例如三氟甲基磺酰氧基)或鹵素，另一個(gè)為基團(tuán)-C≡C-Y3，Y3為氫或金屬基團(tuán)，其中可以對(duì)任何官能團(tuán)暫時(shí)進(jìn)行保護(hù)；然后以游離堿或酸加成鹽的形式回收所獲物。
當(dāng)Y3為氫時(shí)，優(yōu)選依照Heck或Sonogashira偶聯(lián)法進(jìn)行縮合。當(dāng)Y3為金屬基團(tuán)時(shí)，可以適宜地使用三丁基甲錫烷基。起始物質(zhì)通式III和通式IV化合物通常是已知的。
根據(jù)本發(fā)明，mGluR5拮抗劑作為止癢劑的活性可以在例如鎂缺乏誘導(dǎo)的大鼠皮膚病模型中得到證實(shí)。所述皮膚病的特征在于出現(xiàn)短暫的紅斑丘疹伴隨嚴(yán)重的全身性瘙癢癥。動(dòng)物對(duì)自身的抓搔和撕咬可引起頭部和軀干上的表皮脫落并留下傷口(Neckermann G.，Bavandi A.，MeingassnerJ.G.，Br.J.Dermatol；2000；142669-679)。根據(jù)這個(gè)模型，向得自Iffa Credo(里昂，法國)的三周齡雄性無毛大鼠(Ico∶OFA hr/hr)持續(xù)供以低鎂食物(C10350，Altromin，Lage，德國)和去除礦物質(zhì)的水。在開始出現(xiàn)癥狀后，將測試化合物通過口服連續(xù)5天施用于每組的5只大鼠。對(duì)照組動(dòng)物僅用賦形劑類似地進(jìn)行處理。通過對(duì)皮膚損傷的臨床檢查和半定量估算來評(píng)價(jià)測試化合物的療效。紅斑丘疹的強(qiáng)度和范圍被劃分為0(未出現(xiàn))至4級(jí)(最嚴(yán)重的變化，涉及整個(gè)軀體)。瘙癢的強(qiáng)度是通過將頭部、肩部、側(cè)腹部/腰窩和尾背部軀干的表皮脫落的程度劃分為0(未出現(xiàn)損傷)、1(幾乎無損傷)或3(很多損傷)級(jí)來評(píng)價(jià)的，其使得每只動(dòng)物的組合最高分為12。在開始治療后對(duì)動(dòng)物進(jìn)行為期7天的每日檢查。
在這個(gè)模型中，發(fā)現(xiàn)日劑量為約1至約100mg/kg/日的mGluR5拮抗劑可以抑制瘙癢的癥狀。例如，使用2-[2-(吡啶-3-基)乙炔基]-6-甲基-吡啶，口服6mg/kg/日進(jìn)行治療可以抑制瘙癢的癥狀但不能抑制炎性皮膚發(fā)紅和浸潤。
此外，mGluR5拮抗劑作為止癢劑的活性也可以在給小鼠注射致癢劑化合物48/80(Sigma，目錄號(hào)C2313)所導(dǎo)致的瘙癢模型中得到證實(shí)。當(dāng)將所述致癢劑應(yīng)用于小鼠皮膚時(shí)，可在注射位置引起抓搔行為[Kuraishi等，歐洲藥理學(xué)雜志，275229-233(1995)]。
實(shí)驗(yàn)于成年雌性和雄性C57BL/6小鼠(25-30g)中進(jìn)行。每只小鼠口服接受測試化合物(對(duì)照動(dòng)物僅接受賦形劑)，30分鐘后將以上所述的致癢劑經(jīng)皮下注射入其背頸部，然后將小鼠放置于透明的有機(jī)玻璃盒(Perspex box)中。在注射致癢劑后，每個(gè)實(shí)驗(yàn)人員對(duì)最多3只小鼠進(jìn)行密切并連續(xù)地觀察，為期30分鐘。“抓搔事件”被定義為用后爪集中在注射位點(diǎn)的抓搔，其不同于還包括舔的動(dòng)作、并且系統(tǒng)地涉及所有身體部位的理毛行為。通過使用與三個(gè)停表(stop-clocks)連接的按鈕記錄瘙癢行為的持續(xù)時(shí)間。
在這個(gè)模型中，發(fā)現(xiàn)mGluR5拮抗劑可以降低劑量為約1至100mg/kg的致癢劑引起的抓搔事件的次數(shù)和持續(xù)時(shí)間。例如，分別口服施用30mg/kg和10-100mg/kg的2-甲基-6-苯基乙炔基-吡啶，可顯著地縮短之后由皮下注射30μg/10μl致癢劑所引起的抓搔事件的持續(xù)時(shí)間。
這些結(jié)果顯示mGluR5拮抗劑可用于治療瘙癢癥。
根據(jù)以上所述，本發(fā)明提供了a)mGluR5拮抗劑用于治療瘙癢癥的用途；b)mGluR5拮抗劑在制備用于治療瘙癢癥的藥物組合物中的用途；c)加入mGluR5拮抗劑作為活性成分、用于治療瘙癢癥的藥物組合物；d)治療瘙癢癥的方法，其包含向需要這種治療的對(duì)象施用治療有效量的mGluR5拮抗劑。
對(duì)于本發(fā)明的的新用途而言，適當(dāng)?shù)膭┝慨?dāng)然將隨著例如所使用的化合物、宿主、給藥方式和所治療病狀的性質(zhì)和嚴(yán)重程度而變化。但是通常使用每千克體重約0.1至約100mg的日劑量可以在動(dòng)物中獲得令人滿意的結(jié)果。在較大的哺乳動(dòng)物例如人中，適用的日劑量為約5至約1000mg的本發(fā)明使用的化合物，并可以例如以分劑量的形式每天不超過5次方便地施用。
mGluR5拮抗劑可以通過口服(例如以片劑或膠囊的形式)施用或經(jīng)腸道外施用，例如通過靜脈、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)或皮內(nèi)注射方式施用以及通過表皮施用(例如以霜?jiǎng)?、軟膏、凝膠或溶液的形式施用)或通過透皮施用(例如通過置于皮膚上的皮膚貼劑中的脂溶性載體施用)，或通過胃腸道給藥(例如用膠囊和片劑)。對(duì)于接種物，優(yōu)選的治療組合物和劑量將隨著臨床適應(yīng)癥而變化。接種物通常由干燥的mGluR5拮抗劑制劑(例如凍干粉)制備而得，即通過將該制劑懸浮于生理可接受的稀釋劑如水、鹽水或磷酸鹽緩沖的鹽水中而制備。
加入mGluR5拮抗劑作為活性成分的藥物組合物可以單獨(dú)或與可藥用的載體一起、以單劑量或多劑量的形式施用。適宜的藥物載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液和各種無毒有機(jī)溶劑。通過將mGluR5拮抗劑和可藥用的載體結(jié)合所制得的藥物組合物于是可以容易地以各種劑型例如片劑、錠劑、糖漿劑、注射用溶液劑等施用。這些藥物載體，如果需要，可以含有額外的成分例如調(diào)味劑、粘合劑、賦形劑等。因此對(duì)于口服施用而言，含有各種賦形劑(如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣)的片劑可以和各種崩解劑(如淀粉、優(yōu)選土豆或木薯淀粉、海藻酸和一些復(fù)合硅酸鹽)以及粘合劑(如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠)一起使用。此外，潤滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石粉通常可用于制片。類似類型的固體組分也可以用做軟和硬填充型明膠膠囊中的填充劑。優(yōu)選的用于此目的的物質(zhì)包括乳糖和高分子量的聚乙二醇。當(dāng)需要口服施用酏劑的水性懸浮液時(shí)，活性mGluR5拮抗劑可與各種甜味劑或調(diào)味劑、染色物質(zhì)和(如果需要)乳化或懸浮劑以及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油和它們的組合相聯(lián)合。對(duì)于腸道外施用，使用的是mGluR5拮抗劑在芝麻油或花生油或在水性聚丙二醇中的溶液，也可以使用相應(yīng)的水溶性可藥用金屬鹽的無菌鹽水溶液。如果必要的話，應(yīng)該對(duì)這種水溶液適宜地進(jìn)行緩沖并且應(yīng)該首先用充足的鹽或葡萄糖使此液體稀釋物等滲。這些特定的水溶液特別適用于靜脈、肌肉內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)注射。所使用的無菌水性介質(zhì)都可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)容易地獲得。此外，也可以使用適合于即時(shí)使用目的的適當(dāng)溶液局部(例如通過留置導(dǎo)管)施用前述的化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案提供了產(chǎn)品，其含有包含治療使用說明的藥品說明書、包裝材料和一種或多種含有mGluR5拮抗劑的藥物組合物的制劑。使用說明通常將指明施用mGluR5拮抗劑可以緩解具有疼痛和/或焦慮成分的功能障礙的一種或多種癥狀。所述產(chǎn)品通常也包括標(biāo)簽，其指明化合物或組合物及其用于緩解一種或多種與所治療的功能障礙有關(guān)的癥狀的用途。
根據(jù)本發(fā)明的治療瘙癢癥的方法指的是向需要這種治療的對(duì)象施用mGluR5拮抗劑的藥物制劑，旨在治療或預(yù)防具有瘙癢成分的功能障礙的一種或多種癥狀。所述主題方法包括i)在功能障礙被診斷前，例如按照(為防止功能障礙發(fā)展而采取的)預(yù)防性方案向患者施用所述制劑，以及ii)在功能障礙被診斷后，例如按照治療性方案向患者施用所述制劑。
根據(jù)所述治療瘙癢癥的方法，可將mGluR5拮抗劑引入任何藥物形式或組合物的結(jié)構(gòu)中。其可用做藥物的唯一藥劑或與其它藥物制劑一起使用。由于mGluR5拮抗劑的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)隨不同患者而變化，最優(yōu)選的在組織中獲得治療濃度的方法是逐漸提高劑量并監(jiān)測臨床效果。用于這種升高劑量治療方案的初始劑量將取決于給藥途徑。
透皮和表皮施用是優(yōu)選的施用途徑。對(duì)于透皮施用，mGluR5拮抗劑可以在任何常規(guī)的液體或固體透皮藥物組合物中被施用，例如按照其內(nèi)容在此引入作為參考的“Remington藥物科學(xué)”第16版(Remington′sPharmaceutical Sciences 16th Edition Mack)、Sucker，F(xiàn)uchs和Spieser所著的Pharmazeutische Technologie第一版，Springer和GB2098865A或DOS3212053中所述的方式施用。
權(quán)利要求
1.mGluR5拮抗劑用于治療瘙癢癥的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中mGluR5拮抗劑是游離形式的或藥學(xué)可接受的鹽形式的通式I化合物， 其中R1是氫、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氰基、乙炔基或雙(C1-4)烷基氨基，R2是氫、羥基、羧基、(C1-4)烷氧基羰基、雙(C1-4)烷基氨基甲基、4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-1-基-羧基、4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基-羧基、4-(4-疊氮基-2-羥基苯甲酰基)-哌嗪-1-基-羧基或4-(4-疊氮基-2-羥基-3-碘-苯甲?；?-哌嗪-1-基-羧基，R3是氫、(C1-4)烷基、羧基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷基氨基甲?；?、羥基(C1-4)烷基、雙(C1-4)烷基氨基甲基、嗎啉代羰基或4-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-1-基-羧基，R4是氫、羥基、羧基、(C2-5)烷酰氧基、(C1-4)烷氧基羰基、氨基(C1-4)烷氧基、雙(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷氧基、雙(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基或羥基(C1-4)烷基，且R5是具有以下通式的基團(tuán) 或 其中Ra和Rb獨(dú)立地為氫、鹵素、硝基、氰基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或(C2-5)炔基，Rc是氫、氟、氯、溴、羥基(C1-4)烷基、(C2-5)烷酰氧基、(C1-4)烷氧基或氰基，且Rd是氫、鹵素或(C1-4)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中mGluR5拮抗劑為游離形式或藥學(xué)可接受的鹽形式的通式II化合物， 其中R是氫或(C1-4)烷基且A是具有以下通式的基團(tuán)， 或 其中Raa，Rbb和Rcc獨(dú)立地為氫、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、羥基、羥基(C1-4)烷基、氰基或鹵素，Rdd是氰基或鹵素，Re是羥基、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基，RI是氫或(C1-4)烷基，RII和RIII各自為氫或一起形成氧代基團(tuán)、＝CH-CN、＝N-OH、＝N-O-(C1-4)烷基、＝CH-PO3[(C1-4)烷基]2或＝CH-CO-Rf，其中Rf是(C1-4)烷氧基或-NRgRh，Rg和Rh獨(dú)立地為氫、(C1-4)烷基或苯基，RIV和RV獨(dú)立地為氫、(C1-4)烷基或苯基，和X是(CH2)n，n為0、1或2，CHRi，Ri為羥基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、羥基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基羰基、氨基甲?；?、(C1-4)烷基氨基甲酰基、苯基、吡啶基、噻吩基或(Rj，Rk)N-(C1-4)烷基，Rj為氫或(C1-4)烷基、(C1-4)烷?；虮郊柞；?，并且Rk為氫或(C1-4)烷基，或者如果RII和RIII各自為氫，X也可以是NRI， RI為(C1-4)烷氧基-羰基、芐氧羰基、苯甲酰基、噻吩基、(C1-4)烷?；?、氨基甲酰基、單或雙(C1-4)烷基氨基甲?；虮交被柞；琑I中的任何苯環(huán)任選地被鹵素、氰基、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基單取代或雙取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中mGluR5拮抗劑為游離形式的或藥學(xué)可接受的鹽形式的2-[2-(吡啶-3-基)乙炔基]-6-甲基-吡啶。
5.mGluR5拮抗劑在制備用于治療瘙癢癥的藥物組合物中的用途。
6.藥物組合物，其含有mGluR5拮抗劑作為活性成分并用于瘙癢癥的治療。
7.治療瘙癢癥的方法，其包括向需要這種治療的對(duì)象施用治療有效量的mGluR5拮抗劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了mGluR5受體拮抗劑用于治療瘙癢癥的用途。
文檔編號(hào)C07D213/53GK1535143SQ02804630
公開日2004年10月6日 申請(qǐng)日期2002年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月7日
發(fā)明者F·加斯帕里尼, L·厄本, J·G·邁因加斯內(nèi), F 加斯帕里尼, 邁因加斯內(nèi) 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司