專利名稱：治療肥胖癥的mch拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及黑色素聚集激素(MCH)拮抗劑及其在代謝紊亂和攝食障礙治療中的用途、具有MCH受體調(diào)節(jié)活性的新化合物、包含一種或多種這樣的調(diào)節(jié)劑的藥用組合物、制備這樣的調(diào)節(jié)劑的方法以及使用這樣的調(diào)節(jié)劑治療肥胖癥、糖尿病和相關(guān)疾病的方法。
背景技術(shù)：
MCH環(huán)狀肽在十年前首先從硬骨魚(yú)中鑒定，它調(diào)節(jié)硬骨魚(yú)的顏色變化。近來(lái)，MCH已被作為研究主題，研究它作為哺乳動(dòng)物飲食行為調(diào)節(jié)劑的可能性。正如Shimada等，Nature，Vol.396(17 Dec.1998)，pp.670-673的報(bào)道，MCH-缺乏的小鼠因?yàn)閔ypophagia(進(jìn)食減少)使得體重減輕并消瘦。由他們的發(fā)現(xiàn)來(lái)看，說(shuō)明MCH拮抗劑可有效用于治療肥胖癥。美國(guó)專利5,908,830公開(kāi)了治療糖尿病或肥胖癥的聯(lián)合療法，該療法涉及給予提高代謝率的藥物以及改善進(jìn)食行為的藥物，后者的例子是MCH拮抗劑。此外，MCH受體拮抗劑還可用于治療抑郁癥和/或焦慮癥。Borowksy等，Nature Medicine，8，pp.825-830(01 Aug 2002)。U.S.5,883,096、U.S.5,889,006、U.S.6,037,352、U.S.6,043,255、U.S.6,288,068和U.S.6,498,168公開(kāi)了用作毒蕈堿拮抗劑的取代的芐基-哌嗪。
發(fā)明概述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療方法，該方法包括給予需要這種治療的患者具有MCH拮抗劑活性的以下結(jié)構(gòu)式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物、它們的異構(gòu)體或外消旋混合物 其中Ar為芳基、R11-取代的芳基、雜芳基、R11-取代的雜芳基、雜芳烷基或R11-取代的雜芳烷基；R1為-C(O)-芳基、-O-烷基、鹵基、芳基、R10-取代的芳基、雜芳基、R10-取代的雜芳基、雜芳烷基、R10-取代的雜芳烷基、烷基、R10-取代的烷基、芳烷基、R10-取代的芳烷基、-C≡C-芳基， 或 R2和R3各自獨(dú)立選自氫、烷基、芳基和雜芳基；R4為氫或烷基；R5為烷基、芳基、環(huán)烷基、 或 R6為氫、烷基、R10-取代的烷基或烯基；R7為氫，或者R7為1-3個(gè)取代基，每個(gè)R7獨(dú)立選自烷基或R10-取代的烷基；R8為氫、烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)N-烷基、-C(O)N-芳基或-C(O)R9；R9為芳基、R10-取代的芳基、雜芳基或R10-取代的雜芳基；R10為1-4個(gè)部分，每個(gè)R10可為相同或不同，各個(gè)R10獨(dú)立選自烷氧基、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵基、雜環(huán)基、雜芳基、-CF3、-CN、-C(O)N(R2)2、-C(O)R2、-C(O)OR2、-NC(O)R2、-NC(O)OR2、-NC(O)N(R2)2、-NC(＝N-CN)NHR2、-NO2、-N(R2)2、-OH、-S(O2)R2和-S(O2)N(R2)2或者相鄰碳上的兩個(gè)R10部分可以結(jié)合在一起構(gòu)成亞甲二氧基或亞乙二氧基；R11為氫、烷基、鹵代烷基、烷氧基或鹵基。
本發(fā)明還涉及藥用組合物，該組合物包含至少一種式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，用于治療代謝紊亂(例如肥胖癥)和攝食障礙(例如飲食過(guò)多)。在一個(gè)方面，本發(fā)明還涉及治療肥胖癥的藥用組合物，該組合物包含治療肥胖癥用量的式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種或多種結(jié)構(gòu)式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的用途，其中各個(gè)部分在上文中介紹。
本發(fā)明一方面是一種治療代謝紊亂、攝食障礙或糖尿病的方法，該方法使用至少一種具有以下結(jié)構(gòu)的式I化合物 R1為-C(O)-芳基、-O-烷基、鹵基、芳基、R10-取代的芳基、雜芳基、R10-取代的雜芳基、雜芳烷基、R10-取代的雜芳烷基、烷基、R10-取代的烷基、芳烷基、R10-取代的芳烷基、-C≡C-芳基， 或 R2和R3為氫、烷基或芳基；R4為氫或烷基；R7為氫，或者R7為獨(dú)立選自以下的取代基烷基或R10-取代的烷基；
R9為芳基、R10-取代的芳基、雜芳基或R10-取代的雜芳基；R10為上文中的定義。
在以上治療方法的其它方面中，使用式I化合物，其中R1為芳基、R10-取代的芳基、雜芳基、R10-取代的雜芳基、芳烷基、R10-取代的芳烷基、雜芳烷基或R10-取代的雜芳烷基；R2為氫；R3為甲基；R4為氫或甲基；R5為 R8為-C(O)R9；R9為雜芳基或R10-取代的雜芳基。
以上治療方法的其它方面包括所述式I化合物具有以下結(jié)構(gòu)的方法 其中R1選自以下基團(tuán) 和 R4、R6和R7為甲基；R8為-C(O)R9；R9為
或 R12為乙基、丙基、丁基或環(huán)丙基甲基。
以上治療方法的另一方面包括使用式I化合物其中R9為 式I的其它實(shí)施方案包括式I化合物選自實(shí)施例1-20的治療方法。
本發(fā)明要求保護(hù)的其它實(shí)施方案包括用式I化合物的治療方法，其中所述攝食障礙是飲食過(guò)多，代謝紊亂是肥胖癥。
另一個(gè)實(shí)施方案是治療肥胖癥相關(guān)病癥的方法，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的至少一種式I化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。肥胖癥相關(guān)病癥的具體例子包括但不限于II型糖尿病、胰島素抵抗、高脂血癥或高血壓。
另一個(gè)實(shí)施方案包括治療攝食障礙的方法，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物一定量的第一種化合物，所述第一種化合物是式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；和第二種化合物，所述第二種化合物是選自β3激動(dòng)劑、擬甲狀腺素藥(thryomimeticagent)、食欲抑制劑和NPY拮抗劑的抗肥胖藥和/或食欲抑制劑；其中所述用量的第一種和第二種化合物產(chǎn)生所要求的效果。
本發(fā)明其它實(shí)施方案是具有以下結(jié)構(gòu)的式I化合物 其中R1選自以下基團(tuán) 和 R4、R6和R7為甲基；R8為-C(O)R9；R9為 或 R12為乙基、丙基、丁基或環(huán)丙基甲基。
式I化合物的其它優(yōu)選實(shí)施方案包括選自實(shí)施例1-20的化合物。
除非另有說(shuō)明，否則下面的定義適用于整個(gè)說(shuō)明書(shū)以及權(quán)利要求書(shū)。這些定義既適用于術(shù)語(yǔ)的單獨(dú)使用，又適用于與其它術(shù)語(yǔ)結(jié)合使用。因此，“烷基”的定義不僅適用于“烷基”本身，同樣適用于“烷氧基”、“環(huán)烷基”等的“烷基”部分。
在上文以及整個(gè)說(shuō)明書(shū)中使用時(shí)，除非另有說(shuō)明，否則以下術(shù)語(yǔ)應(yīng)當(dāng)理解為以下的含義“烯基”是指這樣的脂族烴基含至少一個(gè)碳碳雙鍵，可以是直鏈或支鏈并且在鏈中含約2至約15個(gè)碳原子。優(yōu)選的烯基在鏈中含約2至約12個(gè)碳原子；更優(yōu)選在鏈中含約2至約6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)連接到線性烯基鏈?！暗图?jí)烯基”是指鏈中含約2至約6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基。合適烯基的非限制性例子包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和3-甲基丁-2-烯基。
“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基具有上文介紹的含義。合適烷氧基的非限制性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基。烷基通過(guò)醚氧連接到相鄰部分。合適烷氧基的非限制性例子包括丙氧基、乙氧基和丁氧基。
“烷基”是指可以為直鏈或支鏈的脂族烴基并且鏈中包含約1至約20個(gè)碳原子。優(yōu)選的烷基在鏈中含約1至約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷基在鏈中含約1至約6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵钢T如甲基、乙基或丙基的一個(gè)或多個(gè)低基烷基連接到線性烷基鏈?！暗图?jí)烷基”是指鏈中含有約1至約6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。術(shù)語(yǔ)“取代的烷基”是指可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同取代基取代的烷基，各個(gè)取代基獨(dú)立選自R10。此外，在R2、R3、R4、R5、R8和R11為烷基時(shí)，所述烷基可以任選被以下基團(tuán)取代烷基、烷基雜芳基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜芳烯基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；⒎减；Ⅺu基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基亞烷基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳基亞磺酰基、烷基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基亞磺?；?、雜芳基磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳基硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、三氟甲基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1C(O)N-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NS(O)2-，其中Y1和Y2可以是相同或不同的并且獨(dú)立選自以下基團(tuán)氫、烷基、芳基和芳烷基，或者相鄰碳上的兩個(gè)取代基可以結(jié)合在一起構(gòu)成亞甲二氧基或亞乙二氧基。合適烷基的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基。
“亞烷基”是指通常在兩個(gè)碳原子上含有自由化合價(jià)的烷二基。非限制性例子包括亞甲基、亞乙基、亞丙基等。
“芳基”是指芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，包含約6至約14個(gè)碳原子，優(yōu)選約6至約10個(gè)碳原子。芳基的定義包括稠合芳基，例如茚基、萘基、蒽基和二氫吲哚基。稠合芳基可以通過(guò)環(huán)的飽和或不飽和部分連接到母體部分。芳基的環(huán)可以是未被取代的或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，各個(gè)取代基獨(dú)立選自R10或R11。此外，在R2、R3和R5為芳基時(shí)，所述芳基可以任選被以下基團(tuán)取代烷基、烷基雜芳基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜芳烯基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；⒎减；Ⅺu基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基亞烷基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳基亞磺酰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基亞磺?；?、雜芳基磺?；⑼榱蚧?、芳硫基、雜芳基硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、三氟甲基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1C(O)N-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NS(O)2-，其中Y1和Y2可以是相同或不同的并且獨(dú)立選自以下基團(tuán)氫、烷基、芳基和芳烷基，或者相鄰碳上的兩個(gè)取代基可以結(jié)合在一起構(gòu)成亞甲二氧基或亞乙二氧基。合適芳基的非限制性例子包括苯基和萘基?！胺蓟币部梢员蝗缦氯〈ㄟ^(guò)一個(gè)或多個(gè)碳原子與一個(gè)或多個(gè)氧原子的組合(例如亞甲二氧基、亞乙二氧基等)連接其芳族環(huán)的兩個(gè)相鄰碳原子。
“芳烷基”是指芳基-烷基-，其中芳基和烷基具有上文介紹的含義。優(yōu)選的芳烷基包含低級(jí)烷基。合適芳烷基的非限制性例子包括芐基、2-苯乙基和萘基甲基。通過(guò)烷基連接母體部分。術(shù)語(yǔ)“取代的芳烷基”是指可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同取代基取代的芳烷基，各個(gè)取代基獨(dú)立選自R10。
“芳烯基”是指芳基-烯基-，其中芳基和烯基具有上文介紹的含義。優(yōu)選的芳烯基包含低級(jí)烯基。合適芳烯基的非限制性例子包括2-苯乙烯基和2-萘基乙烯基。通過(guò)烯基連接母體部分。
“環(huán)烷基”是指非芳族的單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，包含約3至約10個(gè)碳原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)碳原子。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)包含約5至約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基的環(huán)可以任選如下被取代一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代環(huán)上的有效氫，各個(gè)取代基獨(dú)立選自烷氧基、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵基、雜環(huán)基、雜芳基、-CF3、-CN、-C(O)N(R2)2、-C(O)R2、-C(O)OR2、-NC(O)R2、-NC(O)OR2、-NC(O)N(R2)2、-NC(＝N-CN)NHR2、-NO2、-N(R2)2、-OH、-S(O2)R2和-S(O2)N(R2)2，或者相鄰碳上的兩個(gè)R10部分可以結(jié)合在一起構(gòu)成亞甲二氧基或亞乙二氧基。合適單環(huán)環(huán)烷基的非限制性例子包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。合適多環(huán)環(huán)烷基的非限制性例子包括1-十氫萘基、降冰片烷基、金剛烷基等。
“環(huán)烯基”是指含至少一個(gè)碳碳雙鍵的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，包含約3至約10個(gè)碳原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)碳原子。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)包含約5至約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烯基的環(huán)可以任選如下被取代一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代環(huán)上的有效氫，各個(gè)取代基獨(dú)立選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；Ⅺu基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺?；⑼榛鶃喕酋；⒎蓟鶃喕酋；㈦s芳基亞磺?；⑼榱蚧?、芳硫基、雜芳基硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基。合適單環(huán)環(huán)烯基的非限制性例子包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。合適的多環(huán)環(huán)烯基的非限制性例子是降冰片烯基。
“鹵基”是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯或溴，更優(yōu)選氟和氯。
“鹵代烷基”是指以上定義的烷基，其中烷基上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被以上定義的鹵基取代。
“雜芳烷基”是指雜芳基-烷基-，其中雜芳基和烷基具有上文介紹的含義。優(yōu)選的雜芳烷基包含低級(jí)烷基。合適芳烷基的非限制性例子包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。通過(guò)烷基連接母體部分?！半s芳烷基”的環(huán)可以任選如下被取代一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代環(huán)上的有效氫，各個(gè)取代基獨(dú)立選自R10或R11。
“雜芳基”是指芳族的單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，包含約5至約14個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子不是碳，而是例如氮、氧或硫(單獨(dú)的或組合的)。優(yōu)選的雜芳基包含約5至約6個(gè)環(huán)原子?！半s芳基”的環(huán)可以任選如下被取代一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代環(huán)上的有效氫，各個(gè)取代基獨(dú)立選自R10或R11。雜芳基的氮原子可以任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物。此外，在R2和R3為雜芳基時(shí)，所述雜芳基可以任選被以下基團(tuán)取代烷基、烷基雜芳基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜芳烯基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；⒎减；?、鹵基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基亞烷基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳基亞磺酰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基亞磺?；㈦s芳基磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳基硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、三氟甲基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1C(O)N-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NS(O)2-，其中Y1和Y2可以是相同或不同的并且獨(dú)立選自以下基團(tuán)氫、烷基、芳基和芳烷基，或者相鄰碳上的兩個(gè)取代基可以結(jié)合在一起構(gòu)成亞甲二氧基或亞乙二氧基。合適雜芳基的非限制性例子包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、三唑基等。
“雜環(huán)基”是指非芳族的飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，包含約3至約10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子，所述環(huán)系中一個(gè)或多個(gè)原子不是碳，而是例如氮、氧或硫(單獨(dú)的或組合的)。所述環(huán)系中沒(méi)有相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基包含約5至約6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)基根名稱的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指環(huán)原子中至少有一個(gè)氮、氧或硫原子。雜環(huán)基的環(huán)可以任選如下被取代一個(gè)或多個(gè)取代基取代環(huán)上的有效氫或者任何合適氮上的氫，所述取代基是相同或不同的并且各個(gè)取代基獨(dú)立選自烷氧基、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵基、雜環(huán)基、雜芳基、-CF3、-CN、-C(O)N(R2)2、-C(O)R2、-C(O)OR2、-NC(O)R2、-NC(O)OR2、-NC(O)N(R2)2、-NC(＝N-CN)NHR2、-NO2、-N(R2)2、-OH、-S(O2)R2和-S(O2)N(R2)2，或者相鄰碳上的兩個(gè)R10部分可以結(jié)合在一起構(gòu)成亞甲二氧基或亞乙二氧基。雜環(huán)基的氮或硫原子可以任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)雜環(huán)基的非限制性例子包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吡喃基、噻吩基、四氫噻吩基、嗎啉基等。
“環(huán)系取代基”是指連接芳族或非芳族環(huán)系的取代基，例如它取代環(huán)系上的有效氫。環(huán)系取代基可以是相同或不同的，各個(gè)取代基獨(dú)立選自以下基團(tuán)烷氧基、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵基、雜環(huán)基、雜芳基、-CF3、-CN、-C(O)N(R2)2、-C(O)R2、-C(O)OR2、-NC(O)R2、-NC(O)OR2、-NC(O)N(R2)2、-NC(＝N-CN)NHR2、-NO2、-N(R2)2、-OH、-S(O2)R2和-S(O2)N(R2)2，或者相鄰碳上的兩個(gè)R10部分可以結(jié)合在一起構(gòu)成亞甲二氧基或亞乙二氧基。
“雜芳烯基”是指雜芳基-烯基-，其中雜芳基和烯基具有上文介紹的含義。優(yōu)選的雜芳烯基包含低級(jí)烯基。合適的雜芳烯基的非限制性例子包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。通過(guò)烯基連接母體部分。
“?；笔侵窰-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-，其中各種基團(tuán)具有上文介紹的含義。通過(guò)羰基連接母體部分。優(yōu)選的?；图?jí)烷基。合適?；姆窍拗菩岳影柞；⒁阴；捅；?br> “芳?；笔侵阜蓟?C(O)-，其中芳基具有上文介紹的含義。通過(guò)羰基連接母體部分。合適的基團(tuán)的非限制性例子包括苯甲酰基和1-萘甲?；?br> “芳氧基”是指芳基-O-，其中芳基具有上文介紹的含義。合適芳氧基的非限制性例子包括苯氧基和萘氧基。通過(guò)氧連接母體部分。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-。合適芳烷氧基的非限制性例子是芐氧基。通過(guò)氧連接母體部分。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-。合適烷氧基羰基的非限制性例子包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通過(guò)羰基連接母體部分。
“烷氧基羰基亞烷基”是指烷基-O-CO-亞烷基。合適的烷氧基羰基亞烷基的非限制性例子包括乙氧基羰基亞甲基和甲氧基羰基亞甲基。通過(guò)亞烷基連接母體部分。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-。合適芳氧基羰基的非限制性例子包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通過(guò)羰基連接母體部分。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-。合適芳烷氧基羰基的非限制性例子有芐氧基羰基。通過(guò)羰基連接母體部分。
“烷基雜芳基”是指烷基-雜芳基-，其中雜芳基和烷基具有上文介紹的含義。通過(guò)雜芳基連接母體部分。
“烷硫基”是指烷基-S-，其中烷基為上文中的定義。合適烷硫基的非限制性例子包括甲硫基和乙硫基。通過(guò)硫連接母體部分。
“芳硫基”是指芳基-S-，其中芳基具有上文介紹的含義。合適芳硫基的非限制性例子包括苯硫基和萘硫基。通過(guò)硫連接母體部分。
“芳烷基硫基”是指芳烷基-S-，其中芳烷基具有上文介紹的含義。合適芳烷基硫基的非限制性例子有芐硫基。通過(guò)硫連接母體部分。
“芳基亞磺?；笔侵阜蓟?S(O)-。通過(guò)亞磺酰基連接母體部分。
“烷基磺?；笔侵竿榛?S(O2)-。優(yōu)選烷基磺酰基中的烷基是低級(jí)烷基。通過(guò)磺?；B接母體部分。
“芳基磺?；笔侵阜蓟?S(O2)-。通過(guò)磺?；B接母體部分。
“雜芳烷基硫基”是指雜芳烷基-S-，其中雜芳烷基具有上文介紹的含義。通過(guò)硫連接母體部分。
“雜芳基亞磺酰基”是指雜芳基-S(O)-。通過(guò)亞磺酰基連接母體部分。
“雜芳基磺?；笔侵鸽s芳基-S(O2)-。通過(guò)磺?；B接母體部分。
“雜芳基硫基”是指雜芳基-S-，其中雜芳基具有上文介紹的含義。通過(guò)硫連接母體部分。
“羥基烷基”是指HO-烷基-，其中烷基在上文中定義。優(yōu)選的羥基烷基包含低級(jí)烷基。合適的羥基烷基的非限制性例子包括羥基甲基和2-羥基乙基。
“哺乳動(dòng)物”是指人和其它哺乳動(dòng)物。
“患者”包括人和其它動(dòng)物。
術(shù)語(yǔ)“任選取代的”是指任選被指定的基團(tuán)、自由基或部分取代。還應(yīng)當(dāng)注意的是在正文、流程、實(shí)施例、結(jié)構(gòu)式以及表格中未滿足化合價(jià)的任何雜原子由一個(gè)或多個(gè)氫原子來(lái)滿足所述化合價(jià)。
術(shù)語(yǔ)“至少一種”化合物或“一種或多種化合物”是指1-3種化合物，優(yōu)選1種化合物。
任何變量(例如芳基、雜環(huán)、R2等)在式I或任何取代基中出現(xiàn)超過(guò)一次時(shí)，在各個(gè)位置的變量定義獨(dú)立于所有其它位置的變量定義。此外，取代基和/或變量的組合只有在這樣的組合得到穩(wěn)定化合物時(shí)才被允許。
式I化合物可以本發(fā)明范圍的外消旋混合物或?qū)τ钞悩?gòu)體純凈化合物形式給藥。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“組合物”包括含有特定量特定成分的產(chǎn)品以及由特定量特定成分組合而直接或間接獲得的任何產(chǎn)品。
式I化合物可以形成也屬本發(fā)明范圍的鹽、溶劑合物和前體藥物。除非另有說(shuō)明，否則本文提及式I化合物時(shí)應(yīng)當(dāng)理解為涉及包括其鹽、溶劑合物和前體藥物。
本發(fā)明化合物的溶劑合物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)?！叭軇┖衔铩笔侵概c一種或多種溶劑分子物理結(jié)合的本發(fā)明化合物。這種物理結(jié)合涉及不同程度的離子鍵結(jié)合和共價(jià)鍵結(jié)合，包括氫鍵結(jié)合。在某些情況下，溶劑合物能夠被分離，例如當(dāng)一種或多種溶劑分子結(jié)合到結(jié)晶固體的晶格時(shí)?！叭軇┖衔铩卑ㄈ芤合嗪涂煞蛛x的溶劑合物。合適溶劑合物的非限制性例子包括乙醇合物、甲醇合物等?！八衔铩笔侨軇樗娜軇┖衔铩?br> 本發(fā)明化合物的前體藥物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本文使用的術(shù)語(yǔ)“前體藥物”是指為藥物前體的化合物，一旦將其給予患者，經(jīng)過(guò)代謝過(guò)程或化學(xué)過(guò)程發(fā)生化學(xué)轉(zhuǎn)化，得到式I化合物或其鹽和/或溶劑合物。前體藥物的闡述參見(jiàn)T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs asNovel Delivery Systems(1987)，A.C.S.Symposium Series，第14卷；Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche編輯，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，兩篇文獻(xiàn)都通過(guò)引用結(jié)合到本文。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“鹽”是指與無(wú)機(jī)酸和/或有機(jī)酸形成的酸鹽以及與無(wú)機(jī)堿和/或有機(jī)堿形成的堿鹽。此外，當(dāng)式I化合物既包含堿性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)又包含酸性部分(例如但不限于羧酸)時(shí)，可以形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，兩性離子也包括于本文使用的術(shù)語(yǔ)“鹽”內(nèi)。盡管其它鹽也是有用的，但是優(yōu)選藥學(xué)上可接受的(即無(wú)毒、生理上可接受的)鹽。式I化合物的鹽可以通過(guò)例如以下方式生成使式I化合物與一定量的酸或堿(例如等當(dāng)量)反應(yīng)，介質(zhì)使用例如所述鹽在其中沉淀的介質(zhì)，或者使用水溶液介質(zhì)并且隨后冷凍干燥。
示例性的酸加成鹽包括醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、門(mén)冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(例如上述的磺酸鹽)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽等。此外，通?？紤]的適合與堿性藥用化合物生成藥用鹽的酸在例如以下的文獻(xiàn)中闡述S.Berge等，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等，The Practice ofMedicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；The OrangeBook(在Food & Drug Administration，Washington，D.C.的網(wǎng)站上)。上述文獻(xiàn)的公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文。
示例性堿鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)、與有機(jī)堿(例如有機(jī)胺)例如芐星類(lèi)、二環(huán)己基胺、海巴明類(lèi)(用N，N-雙(脫氫松香基)乙二胺生成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺(glucamide)、叔丁胺形成的鹽；以及與氨基酸(例如精氨酸、賴氨酸等)形成的鹽。堿性含氮基團(tuán)可以用例如以下試劑季銨化低級(jí)烷基鹵(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙脂、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、長(zhǎng)鏈鹵化物(例如癸基、十二烷基、十四烷基和硬脂?；穆然铩寤锖偷饣?、芳烷基鹵(例如芐基溴和苯乙基溴)以及其它試劑。
所有這樣的酸鹽和堿鹽都是本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽，并且認(rèn)為對(duì)于本發(fā)明目的，所有酸鹽和堿鹽都等價(jià)于相應(yīng)化合物的游離形式。
式I化合物及其鹽和溶劑合物可能存在互變異構(gòu)體形式(例如為酰胺或亞氨醚)。所有這樣的互變異構(gòu)體形式都是本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明化合物(包括所述化合物的鹽和溶劑合物)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等)包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，例如由于不同取代基的不對(duì)稱碳而存在的立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體形式(甚至沒(méi)有不對(duì)稱碳也可能存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式。本發(fā)明化合物的某種立體異構(gòu)體可以是例如基本沒(méi)有其它異構(gòu)體的形式，或者可以混合為例如外消旋物，或者與所有其它立體異構(gòu)體或所選的其它立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具有1UPAC 1974 Recommendations定義的S和R構(gòu)型。在使用“鹽”、“溶劑合物”等術(shù)語(yǔ)時(shí)同樣應(yīng)用于本發(fā)明化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或外消旋體的鹽和溶劑合物。
式I化合物可以是高選擇性、高親和力的黑色素聚集激素(MCH)受體拮抗劑，可用于治療肥胖癥。
本發(fā)明一方面是治療患有MCH介導(dǎo)的疾病或病癥的哺乳動(dòng)物(例如人)的方法，該方法通過(guò)給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的至少一種式I化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
“有效量”或“治療有效量”是指本發(fā)明化合物的用量可有效治療患有MCH介導(dǎo)的疾病或病癥的哺乳動(dòng)物(例如人)，并由此產(chǎn)生所需治療效果。
式I化合物的優(yōu)選劑量為約0.001-100mg/kg體重/天。式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的尤其優(yōu)選的劑量為約0.01-30mg/kg體重/天。
本發(fā)明的另一方面是治療肥胖癥的方法，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的至少一種式I化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的又一方面是治療攝食障礙和代謝紊亂(例如食欲過(guò)盛和食欲缺乏)的方法，該方法包括給予哺乳動(dòng)物治療有效量的至少一種式I化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的另一方面是治療高脂血癥的方法，該方法包括給予哺乳動(dòng)物治療有效量的至少一種式I化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的另一方面是治療脂肪團(tuán)和脂肪積聚的方法，該方法包括給予哺乳動(dòng)物治療有效量的至少一種式I化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的另一方面涉及治療II型糖尿病的方法，該方法包括給予哺乳動(dòng)物治療有效量的至少一種式I化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明化合物除了可“直接”作用于MCH亞型以外，也有疾病和病癥可以受益于體重減輕，例如胰島素抵抗、葡萄糖耐量受損、II型糖尿病、高血壓、高脂血癥、心血管病、膽石、某些癌癥以及睡眠窒息癥。
本發(fā)明還涉及藥用組合物，它包含至少一種式I化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及治療肥胖癥的藥用組合物，該組合物包含治療肥胖癥用量的至少一種式I化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明其它方面是式I化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物和下述其它化合物的聯(lián)合。
因此，治療肥胖癥的方法是包括在本發(fā)明內(nèi)的，該方法包括給予哺乳動(dòng)物(例如女人或男人)a.一定量的第一種化合物，所述第一種化合物為式I化合物或者所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；和b.一定量的第二種化合物，所述第二種化合物是抗肥胖藥和/或食欲抑制劑(例如β3激動(dòng)劑、擬甲狀腺素藥、食欲抑制劑和NPY拮抗劑)；和/或任選藥用載體、溶媒或稀釋劑，其中所述用量的第一種和第二種化合物產(chǎn)生治療效果。
本發(fā)明的另一方面是試劑盒，它包括a.第一種單位劑型，包含一定量的式I化合物或者所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及藥學(xué)上可接受的載體、溶媒或稀釋劑；b.第二種單位劑型，包含一定量的抗肥胖藥和/或食欲抑制劑(例如β3激動(dòng)劑、擬甲狀腺素藥、食欲抑制劑和NPY拮抗劑)以及藥學(xué)上可接受的載體、溶媒或稀釋劑；和c.裝有所述第一種和第二種劑型的裝置，其中所述用量的第一種和第二種化合物產(chǎn)生治療效果。
以上聯(lián)合療法、聯(lián)合組合物以及聯(lián)合試劑盒的優(yōu)選抗肥胖藥和/或食欲抑制劑(以單獨(dú)或任何組合方式用藥)有苯丙醇胺、麻黃堿、假麻黃堿、芬特明、縮膽囊素-A(下文稱為CCK-A)激動(dòng)劑、單胺再攝取抑制劑(例如西布曲明)、擬交感神經(jīng)藥、5-羥色胺能藥物(例如右芬氟拉明或芬氟拉明)、多巴胺激動(dòng)劑(例如溴麥角環(huán)肽)、黑素細(xì)胞刺激性激素受體激動(dòng)劑或模擬物、黑素細(xì)胞刺激性激素類(lèi)似物、大麻素受體拮抗劑、黑色素聚集激素拮抗劑、OB蛋白(下文稱為“瘦身蛋白”)、瘦身蛋白類(lèi)似物、瘦身蛋白受體激動(dòng)劑、甘丙肽拮抗劑或者GI脂肪酶抑制劑或消減藥物(例如奧利司他)。其它有用的食欲抑制劑包括鈴蟾肽激動(dòng)劑、脫氫表雄甾酮或其類(lèi)似物、糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑和拮抗劑、阿立新受體拮抗劑、urocortin結(jié)合蛋白拮抗劑、高血糖素樣肽-1受體的激動(dòng)劑(例如Exendin)以及睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(例如Axokine)。
本發(fā)明的另一方面是治療糖尿病的方法，該方法包括給予哺乳動(dòng)物(例如男人或女人)a.一定量的第一種化合物，所述第一種化合物為式I化合物或者所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；和b.一定量的第二種化合物，所述第二種化合物為醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素(包括生物可利用的口服胰島素制劑)、胰島素模擬物、甲福明、阿卡糖、PPAR-γ配體(例如曲格列酮、羅格列酮(rosaglitazone)、吡格列酮或GW-1929)、磺酰脲類(lèi)、格列吡嗪(glipazide)、格列本脲或氯磺丙脲，其中所述用量的第一種和第二種化合物產(chǎn)生治療效果。
本發(fā)明還涉及藥用聯(lián)合組合物，該組合物包括治療有效量的組合物包含第一種化合物，所述第一種化合物為式I化合物或者所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；第二種化合物，所述第二種化合物為醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素(包括生物可利用的口服胰島素制劑)、胰島素模擬物、甲福明、阿卡糖、PPAR-γ配體(例如曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮或GW-1929)、磺酰脲類(lèi)、格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲；以及任選的藥用載體、溶媒或稀釋劑。
本發(fā)明的另一方面是試劑盒，它包括a.第一種單位劑型，包含一定量的式I化合物或者所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及藥學(xué)上可接受的載體、溶媒或稀釋劑；b.第二種單位劑型，包含一定量的醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素(包括生物可利用的口服胰島素制劑)、胰島素模擬物、甲福明、阿卡糖、PPAR-γ配體(例如曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮或GW-1929)、磺酰脲類(lèi)、格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲以及藥學(xué)上可接受的載體、溶媒或稀釋劑；和
c.裝有所述第一種和第二種劑型的裝置，其中所述用量的第一種和第二種化合物產(chǎn)生治療效果。
所述藥用制劑優(yōu)選為單位劑型。在這樣的劑型中，制劑被細(xì)分為合適大小的單位劑量，其中包含適當(dāng)數(shù)量的活性成分，例如實(shí)現(xiàn)所需目標(biāo)的有效量的活性成分。
單位劑量制劑中活性化合物用量可以根據(jù)具體應(yīng)用在以下范圍變化或調(diào)整約1mg至約1000mg，優(yōu)選約1mg至約50mg，更優(yōu)選約1mg至約25mg。
使用的實(shí)際劑量可以根據(jù)患者的需要和所治療疾病的嚴(yán)重程度而變化。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員能夠確定特定情況下的適當(dāng)劑量方案。為了方便，總的日劑量可以根據(jù)需要分為幾份在1天內(nèi)分幾次給予。
給予本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量和頻率由主治醫(yī)師考慮諸如患者年齡、健康狀況以及體型大小以及所治療癥狀的嚴(yán)重程度等因素后，根據(jù)其判斷來(lái)調(diào)節(jié)。推薦的典型口服日劑量可以為約1mg/天至約300mg/天，優(yōu)選1mg/天至50mg/天，分為2-4份分劑量。
對(duì)于制備本發(fā)明化合物的藥用組合物，藥學(xué)上可接受的惰性載體可以為固體或液體。固體形式的制劑包括散劑、片劑、可分散的粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。散劑和片劑可以包含約5％至約70％活性成分。合適的固體載體是本領(lǐng)域已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖。片劑、散劑、扁囊劑和膠囊劑可以用作適合口服的固體劑型。
對(duì)于制備栓劑，低熔點(diǎn)蠟(例如脂肪酸甘油酯或可可油混合物)首先被熔化，通過(guò)攪拌使活性成分均勻分散分散于蠟中。然后將熔化的均勻混合物傾入適當(dāng)大小的模具中，讓其冷卻，由此固化。
液體形式的制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。例如可以為胃腸外注射的水或水-丙二醇溶液劑。
液體形式的制劑還可以包括鼻內(nèi)給藥的溶液劑。
適合吸入的氣霧劑制劑可以包括溶液和粉末形式的固體，它們可以結(jié)合藥學(xué)上可接受的載體，例如惰性壓縮氣體。
還包括這樣的固體形式的制劑可在臨用前不久轉(zhuǎn)化為液體形式的制劑，用于口服或胃腸外給藥。這樣的液體劑型包括溶液劑、混懸劑和乳劑。
本發(fā)明化合物還可以透皮給藥。透皮組合物可以采用乳膏劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑形式，可以包含在基質(zhì)或儲(chǔ)庫(kù)型透皮貼劑中，所述透皮貼劑是本領(lǐng)域用于此目的的常規(guī)劑型。
所述化合物優(yōu)選口服給藥。
藥用制劑優(yōu)選為單位劑型。在這樣的劑型中，制劑被分為單位劑量，其中含有適當(dāng)數(shù)量的活性成分，例如實(shí)現(xiàn)所需目的的有效量的活性成分。
式I化合物可以用溶液相或固相合成法通過(guò)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的加工過(guò)程制備，如以下反應(yīng)流程、制備方法和實(shí)施例所示。
合成本文公開(kāi)的發(fā)明通過(guò)以下的制備方法和實(shí)施例說(shuō)明，但是不應(yīng)該將這些制備方法和實(shí)施例解釋為對(duì)本發(fā)明范圍的限制，發(fā)明范圍由所附的權(quán)利要求書(shū)界定。供選擇的機(jī)械途徑和類(lèi)似結(jié)構(gòu)對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。
當(dāng)給出NMR數(shù)據(jù)時(shí)，1H光譜用Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)獲得，報(bào)告為相對(duì)Me4Si的ppm低場(chǎng)以及質(zhì)子數(shù)量、多重性和偶合常數(shù)(順便指出其單位為赫茲)。當(dāng)給出LC/MS數(shù)據(jù)時(shí)，分析操作采用的是AppliedBiosystems API-100質(zhì)譜儀和Shimadzu SCL-10A LC柱Altech鉑C18，3微米，33mm×7mm ID；梯度流量0分鐘-10％ CH3CN，5分鐘-95％ CH3CN，7分鐘-95％ CH3CN，7.5分鐘-10％CH3CN，9分鐘-終止。給出了利用電噴霧離子化觀測(cè)到的母離子。
在下述整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中采用以下縮寫(xiě)CH3CN 乙腈；MeOH 甲醇；TFA 三氟乙酸；DCE 二氯乙烷；Dppf 二苯基膦基二茂鐵；DCM 二氯甲烷；DIEA N，N-二異丙基乙胺；DMF N，N-二甲基甲酰胺；DMSO 二甲亞砜；9-BBN 9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷；EDCL 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽；HOBT 1-羥基苯并三唑水合物；Boc 丁氧基羰基；NMR 核磁共振光譜法；LCMS 液相色譜質(zhì)譜法；AcOEt或EtOAc 乙酸乙酯；HRMS 高分辨質(zhì)譜法；室溫或rt 約25℃；NaBH(OAc3) 三乙酰氧基硼氫化鈉。
本發(fā)明范圍內(nèi)的其它機(jī)械途徑和類(lèi)似結(jié)構(gòu)對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。
實(shí)驗(yàn)的實(shí)施例以下實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明某些化合物的制備方法，但是不應(yīng)該解釋為對(duì)本文公開(kāi)的發(fā)明范圍的限制。
Ia類(lèi)化合物根據(jù)流程1制備
流程1 化合物1(Hal為鹵基，優(yōu)選溴或碘)根據(jù)WO 00/66558和U.S.6,391,865制備。將化合物1用乙烯基錫烷2(Z為化學(xué)鍵或亞烷基)在鈀催化劑存在下處理得到烯烴3。然后用4硼氫化，將所得硼烷用芳基鹵5(其中Ar1為上文定義的芳基或雜芳基，這樣的Ar1和Z一起構(gòu)成上文定義的R1)在鈀催化劑存在下處理得到1b。
Ib類(lèi)化合物可以按照流程2制備流程2 將化合物1用硼烷或硼酸衍生物6(L為H或硼的任何不同配體(例如烷基、OH或烷氧基))在鈀催化劑存在下處理得到1a。
本發(fā)明化合物可以根據(jù)以上方法直接制備?；蛘?，本發(fā)明的一種化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的官能團(tuán)操作轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的另一種化合物。例如，對(duì)于 R8為boc的化合物，可以用酸(例如TFA)處理脫去boc基團(tuán)得到N-H衍生物(R8＝H)，并且可以用以下介紹的眾所周知的方法引入新的R8基團(tuán)。
中間體制備方法制備方法A1-叔丁氧基羰基-4-{4-[1(S)-(4-溴苯基)-乙基]-3(R)-甲基哌嗪-1-基}-哌啶 步驟1將S-乳酸甲酯(5.0g)的二氯甲烷(40ml)在-70℃與三氟甲磺酸酐(7.6ml)和2，6-二甲基吡啶(7.8ml)一起攪拌。撤去冷卻浴，攪拌混合物0.5h，用2N HCl洗滌。將有機(jī)相加入(S)-甲基4-溴芐基胺(9.0g)和K2CO3(11.2g)的水(60ml)溶液。在室溫?cái)嚢杌旌衔?0h，分離出有機(jī)相，用碳酸鉀干燥，蒸發(fā)，用硅膠色譜法(Et2O-CH2Cl2)得到所需稠油狀產(chǎn)物(7.50g)。
步驟2將步驟1產(chǎn)物(7.5g)在1，2-二氯乙烷(40ml)和氯代乙酰氯(5.0ml)中回流加熱5h，然后蒸發(fā)，所得殘余物直接用于下一步驟。
步驟3將步驟2產(chǎn)物溶于DMSO(80ml)、水(10ml)，在冰浴中冷卻，加入NaI(8g)。加入濃NH4OH溶液(15ml)，攪拌混合物20h，同時(shí)升至室溫。滴加水(200ml)，收集固體，用水充分洗滌，在70℃/5mm干燥得到二酮哌嗪，適合下一步驟。
步驟4在氮?dú)夥障拢襟E3產(chǎn)物(6.8g)、1，2-二甲氧基乙烷(60ml)和NaBH4(3.4g)混合物中滴加BF3.OEt2(6.8ml)，將混合物在100℃加熱10h。在冷卻至室溫后，滴加CH3OH(20ml)，然后加入濃HCl(30ml)。將混合物在100℃加熱1h，冷卻，用過(guò)量2N NaOH堿化，用EtOAc萃取。有機(jī)層用碳酸鉀干燥，蒸發(fā)得到1-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-2-甲基-哌嗪(5.85g)，適合下一步驟。
步驟5將步驟4產(chǎn)物與N-Boc-4-哌啶酮(4.32g)、HOAc(1.15ml)、二氯甲烷(80ml)和三乙酰氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)(8.3g)一起在室溫?cái)嚢?0h。此后，反應(yīng)物用過(guò)量碳酸鈉水溶液緩慢猝滅，攪拌0.5h。分離出有機(jī)層，通過(guò)硅膠墊過(guò)濾，用10∶1 CH2Cl2-Et2O洗滌以洗脫所有產(chǎn)物。將濾液蒸發(fā)，溶于Et2O(100ml)。向其滴加4M HCl的1，4-二噁烷溶液(10ml)。收集固體，用Et2O洗滌，與二氯甲烷和過(guò)量氫氧化鈉水溶液一起攪拌。有機(jī)相用碳酸鉀干燥，蒸發(fā)得到1-叔丁氧基羰基-4-{4-[1(S)-(4-溴苯基)-乙基]-3(R)-甲基哌嗪-1-基}-哌啶(5.45g)。
制備方法B1-叔丁氧基羰基-4-{4-[1(S)-(4-溴苯基)-乙基]-3(R)-甲基哌嗪-1-基}-4-甲基哌啶 將制備方法A步驟4的產(chǎn)物(1.0g)、4-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(0.77g)和TiCl4(1.0g)的15mL二氯甲烷溶液在室溫?cái)嚢?0h，回流加熱3H，然后冷卻至室溫。向其加入4.2mL 1M二乙基氰化鋁的甲苯溶液，將所得混合物在室溫?cái)嚢?天。使混合物在CH2Cl2和水間分配，用氫氧化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)。殘余物用硅膠色譜法(用10∶1二氯甲烷/甲醇洗脫)獲得0.72g所需產(chǎn)物。制備方法C4-{4-[1(S)-(4-溴苯基)-乙基]-3(R)，5(R)-二甲基哌嗪-1-基}-哌啶(C-1)和4-{4-[1(R)-(4-溴苯基)-乙基]-3(R)，5(R)-二甲基哌嗪-1-基}-哌啶(C-2) 異構(gòu)體C-1 異構(gòu)體C-2步驟1將4-溴苯甲醛(1.14g，6.15mmol)和4-芐基-(2R，6R)-二甲基哌嗪(1.20g，5.85mmol)的DCM(8mL)溶液用異丙醇鈦(IV)(1.90mL，6.25mmol)處理，在室溫?cái)嚢?8h。溶液用THF(8mL)稀釋，在室溫用3N甲基溴化鎂的Et2O溶液(5mL，15mmol)處理。將反應(yīng)物在40℃攪拌45分鐘，然后傾入氯化銨飽和水溶液，用DCM萃取，用硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物用硅膠提純(用己烷/AcOEt 94∶6洗脫)依次獲得260mg異構(gòu)體1和1.28g異構(gòu)體2。
步驟2將步驟1的異構(gòu)體1(260mg，0.67mmol)的DCE(1.5mL)溶液用氯甲酸1-氯乙酯(91μL，0.84mmol)在0℃處理，然后回流2h。將濃縮獲得的殘余物用MeOH(3mL)處理，回流45min，然后濃縮。將殘余物溶于1N NaOH水溶液，用DCM萃取，用硫酸鈉干燥，濃縮得到183mg產(chǎn)物C-1。異構(gòu)體C-2按照類(lèi)似的方法制備。
制備方法D1-叔丁氧基羰基-2-甲基-4-{4-[1(S)-(4-溴苯基)-乙基]-3(R)-甲基哌嗪-1-基}-哌啶 步驟1將0.52g 7-甲基-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺環(huán)[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(根據(jù)Beak等(J.Org.Chem.1993，58，1109-1117)介紹的方法制備)的6ml乙酸和2.5ml濃HCl溶液在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用1N氫氧化鈉洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到0.29g黃色油狀物。將其溶于15ml乙醚，用5ml 1N NaOH和72g(2.57mmol)boc酸酐處理。在室溫?cái)嚢杌旌衔?h，然后用乙醚稀釋，用1N NaOH、水和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法提純(用20％乙酸乙酯/己烷洗脫)得到0.18g 1-叔丁氧基羰基-2-甲基-4-氧代-哌啶的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。
步驟2將制備方法A步驟4的1-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-2-甲基-哌嗪(0.104g)用0.075g上一步驟的1-叔丁氧基羰基-2-甲基-4-氧代-哌啶按照制備方法A步驟5處理，獲得1-叔丁氧基羰基-2-甲基-4-{4-[1(S)-(4-溴苯基)-乙基]-3(R)-甲基哌嗪-1-基}-哌啶。
實(shí)驗(yàn)的實(shí)施例實(shí)驗(yàn)1 步驟1將885mg(1.9mmol)以上制備的化合物1的20ml甲苯溶液用722mg(2.3mmol)三丁基乙烯基錫和44mg(0.04mmol)四(三苯基膦基)鈀(O)處理。將所得混合物在回流下加熱過(guò)夜。再次加入0.5mg三丁基乙烯基錫和20mL甲苯，將溶液再回流72h。在冷卻后，將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)。殘余物用中壓快速色譜法提純(依次用1L二氯甲烷、1L 5％甲醇/二氯甲烷洗脫)得到915mg粗制的化合物2，將其直接用于步驟2。
步驟2步驟1產(chǎn)物的20ml THF溶液中加入7.6mL 0.5M 9-BBN/THF，將混合物回流加熱4h。再次加入7.6mL 0.5M 9-BBN，再將混合物回流加熱4h。在冷卻至室溫后，將混合物用806mg(3.8mmol)K3PO4的3ml水溶液、458mg(2.3mmol)5-溴-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯的3ml DMF溶液和78mg(0.09mmol)氯化鈀(II)-dppf絡(luò)合物處理。將所得混合物在回流下加熱過(guò)夜，冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋。將溶液用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)。殘余物用中壓快速色譜法提純(用4L 3∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫)得到380mg化合物3。
步驟3將boc-保護(hù)的化合物3(380mg)與1.1ml三氟乙酸/10mL二氯甲烷一起在室溫?cái)嚢?h。真空除去溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷，用10％氫氧化鈉洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)得到359mg游離胺，將其直接使用無(wú)需再提純。26mg(57.9mmol)的以上胺的1mL二氯甲烷溶液中加入22mg(115.8mmol)3-丙氧基-噻吩-2-甲酸4、22mg(115.8mmol)EDCI、16mg(115.8mmol)HOBT和0.1mL DIEA。將所得混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，用水和10％氫氧化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)。殘余物用快速色譜法提純(用100％乙酸乙酯洗脫)得到19mg(54％收率)5。NMR高分辨質(zhì)譜C35H46N3O4S的計(jì)算值604.3209。實(shí)測(cè)值604.3212。
利用類(lèi)似的方法制備以下化合物 實(shí)驗(yàn)2 步驟1將297mg(2.1mmol)1-氯-4-乙烯基-苯6的2ml THF溶液用8.6ml 0.5M 9-BBN的THF溶液處理，回流加熱混合物4h。在冷卻后，將溶液用250mg(0.54mmol)溴化物1的2ml DMF溶液、0.75ml 3MK3PO4水溶液和87mg(0.12mmol)氯化鈀(II)-dppf絡(luò)合物處理。將混合物在回流下加熱過(guò)夜，冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)。殘余物用快速色譜法提純(用5-28％丙酮/二氯甲烷洗脫)得到138mg pf化合物7。
步驟2將10mg(0.023mmol)步驟1產(chǎn)物的溶液如下轉(zhuǎn)化為化合物8用三氟乙酸處理，然后使所得胺與3-丙氧基-噻吩-2-甲酸4按照實(shí)驗(yàn)1步驟3的方法偶合。產(chǎn)物用快速色譜法提純(用100％乙酸乙酯洗脫)得到9.4mg化合物8。NMR.高分辨質(zhì)譜C34H45N3O2SCl 594.2921。
實(shí)測(cè)值594.2916。
利用類(lèi)似的方法制備以下化合物
實(shí)驗(yàn)3 步驟1將299mg(0.64mmol)化合物1的2ml DMF溶液用158mg(1.28mmol)4-吡啶基硼酸、407mg(1.92mmol)K3PO4的0.65ml水溶液和37mg(0.032mmol)四(三苯基膦基)鈀(0)處理。在80℃加熱混合物過(guò)夜，冷卻至室溫，用乙醚稀釋，用10％氫氧化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，通過(guò)celite過(guò)濾，然后真空濃縮。殘余物用中壓快速色譜法提純(用30％-50％丙酮/二氯甲烷洗脫)得到121mg化合物9。
步驟2將步驟1產(chǎn)物用三氟乙酸處理，然后與3-丙氧基-噻吩-2-甲酸4按照實(shí)驗(yàn)1步驟3的方法偶合。將產(chǎn)物用HCl的乙醚溶液處理得到86mg化合物10的鹽酸鹽。NMR LCMS高分辨質(zhì)譜C31H41N4O2S的計(jì)算值533.2950。實(shí)測(cè)值533.2944 LCMS(M+1)+＝533.1(3.81分鐘)。
利用類(lèi)似的方法制備以下化合物


實(shí)驗(yàn)4 將化合物1(975mg，2.1mmol)用TFA處理，將所得N-H化合物用酸4按照實(shí)驗(yàn)1步驟3的方法酯化得到573mg酰胺11。將50mg(0.094mmol)化合物11、28mg(0.187mmol)3-氰基苯基硼酸12、3.3mg(0.004mmol)雙-三苯基膦氯化鈀和0.2ml(0.28mmol)1.4M K2PO4的1ml DMF溶液在80℃攪拌過(guò)夜。在冷卻后，將混合物用乙醚稀釋，用10％氫氧化鈉以及水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)。殘余物用快速色譜法提純(用100％乙酸乙酯洗脫)得到產(chǎn)物。HRMS C33H41N4O2S的計(jì)算值557.2950實(shí)測(cè)值557.2950。LCMSLCMS(M+1)+＝558(4.77分鐘)。
MCH受體結(jié)合分析用5mM HEPES在4℃溶解表達(dá)MCH受體的CHO細(xì)胞15分鐘以制備它的細(xì)胞膜。離心溶胞產(chǎn)物(12.5000xg，15分鐘)，將沉淀懸浮于5mM HEPES。對(duì)于各個(gè)96-孔板(Microlite，DynexTechnologies)，將1mg細(xì)胞膜用10mg小麥菌凝集素SPA珠(Amersham)在10ml結(jié)合緩沖液(25mM HEPES，10mM MGCl2，10mM NaCl，5mMMnCl2，0.1％BSA)中在4℃溫育5分鐘。離心(1500xg，3.5分鐘)細(xì)胞膜/珠混合物，吸出上清液，將沉淀重新懸浮于10ml結(jié)合緩沖液。然后重復(fù)離心、吸出和再懸浮操作。將細(xì)胞膜/珠混合物(100μl)加入裝有50μl 500pM[125I]-MCH(NEN)和50ml適當(dāng)濃度的化合物(4X所需終濃度)的96-孔板。通過(guò)包含1μM MCH的結(jié)合反應(yīng)確定非特異性結(jié)合。將結(jié)合反應(yīng)在室溫溫育2h。然后將各板用TOPCOUNT微板閃爍計(jì)數(shù)器(Packard)分析。分析數(shù)據(jù)，用GraphPadPrim確定Ki值。
式I化合物具有MCH受體拮抗活性，這種活性通常與治療諸如肥胖癥和飲食過(guò)多的疾病、糖尿病以及攝食障礙的藥用活性有關(guān)。
對(duì)于本發(fā)明化合物，觀測(cè)到MCH受體結(jié)合活性(Ki值)為約6nM至約25nM。
下表給出了其它化合物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，其中“A”級(jí)化合物的Ki值為6nM-10nM，“B”級(jí)的Ki值大于10nM，小于15nM，“C”級(jí)的Ki值大于15nM。
要求保護(hù)的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案包括實(shí)施例16和20，它們的Ki值均為6。
表-MCH受體活性



權(quán)利要求
1.一種治療代謝紊亂、攝食障礙或糖尿病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式I化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物、異構(gòu)體或外消旋混合物 其中Ar為芳基、R11-取代的芳基、雜芳基、R11-取代的雜芳基、雜芳烷基或R11-取代的雜芳烷基；R1為-C(O)-芳基、-O-烷基、鹵基、芳基、R10-取代的芳基、雜芳基、R10-取代的雜芳基、雜芳烷基、R10-取代的雜芳烷基、烷基、R10-取代的烷基、芳烷基、R10-取代的芳烷基、-C≡C-芳基， 或 R2和R3各自獨(dú)立選自氫、烷基、芳基和雜芳基；R4為氫或烷基；R5為烷基、芳基、環(huán)烷基、 或 R6為氫、烷基、R10-取代的烷基或烯基；R7為氫，或者R7為1-3個(gè)取代基，每個(gè)R7獨(dú)立選自烷基或R10-取代的烷基；R8為氫、烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)N-烷基、-C(O)N-芳基或-C(O)R9；R9為芳基、R10-取代的芳基、雜芳基或R10-取代的雜芳基；R10為1-4個(gè)部分，每個(gè)R10可以相同或不同，各個(gè)R10獨(dú)立選自烷氧基、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵基、雜環(huán)基、雜芳基、-CF3、-CN、-C(O)N(R2)2、-C(O)R2、-C(O)OR2、-NC(O)R2、-NC(O)OR2、-NC(O)N(R2)2、-NC(＝N-CN)NHR2、-NO2、-N(R2)2、-OH、-S(O2)R2和-S(O2)N(R2)2或者相鄰碳上的兩個(gè)R10部分可以結(jié)合在一起構(gòu)成亞甲二氧基或亞乙二氧基；R11為氫、烷基、鹵代烷基、烷氧基或鹵基。
2.權(quán)利要求1的治療方法，其中所述式I化合物具有以下結(jié)構(gòu) R1為-C(O)-芳基、-O-烷基、鹵基、芳基、R10-取代的芳基、雜芳基、R10-取代的雜芳基、雜芳烷基、R10-取代的雜芳烷基、烷基、R10-取代的烷基、芳烷基、R10-取代的芳烷基、-C≡C-芳基， 或 R2和R3為氫、烷基或芳基；R4為氫或烷基；R7為氫，或者R7為獨(dú)立選自烷基或R10-取代的烷基的取代基；R9為芳基、R10-取代的芳基、雜芳基或R10-取代的雜芳基；R10為上文中的定義。
3.權(quán)利要求1的治療方法，所述方法使用式I化合物，其中R1為芳基、R10-取代的芳基、雜芳基、R10-取代的雜芳基、芳烷基、R10-取代的芳烷基、雜芳烷基或R10-取代的雜芳烷基；R2為氫；R3為甲基；R4為氫或甲基；R5為 R8為-C(O)R9；R9為雜芳基或R10-取代的雜芳基。
4.權(quán)利要求3的治療方法，所述方法使用式I化合物，其中R9為
5.權(quán)利要求1的治療方法，其中所述式I化合物具有以下結(jié)構(gòu) 其中R1選自以下基團(tuán) 和 R4、R6和R7為甲基；R8為-C(O)R9；R9為 或 R12為乙基、丙基、丁基或環(huán)丙基甲基。
6.權(quán)利要求1的治療方法，其中所述式I化合物具有選自以下的結(jié)構(gòu) 和
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述攝食障礙是飲食過(guò)多。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述代謝紊亂是肥胖癥。
9.權(quán)利要求6的方法，其中所述攝食障礙是飲食過(guò)多。
10.權(quán)利要求6的方法，其中所述攝食障礙是肥胖癥。
11.一種治療肥胖癥相關(guān)病癥的方法，所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的式I化合物或者所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述肥胖癥相關(guān)病癥是至少以下之一II型糖尿病、胰島素抵抗、高脂血癥或高血壓。
13.一種治療攝食障礙的方法，所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物一定量的第一種化合物，所述第一種化合物是權(quán)利要求1的式I化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；和第二種化合物，所述第二種化合物是選自β3激動(dòng)劑、擬甲狀腺素藥、食欲抑制劑和NPY拮抗劑的抗肥胖藥和/或食欲抑制劑；其中所述用量的第一種和第二種化合物產(chǎn)生治療效果。
14.一種下式化合物 其中R1選自以下基團(tuán) 和 R4、R6和R7為甲基；R8為-C(O)R9；R9為 或 R12為乙基、丙基、丁基或環(huán)丙基甲基。
15.一種選自以下的化合物 和
16.一種藥用組合物，所述組合物包含治療有效量的第一種化合物，所述第一種化合物為權(quán)利要求15的化合物或者所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；第二種化合物，所述第二種化合物是選自β3激動(dòng)劑、擬甲狀腺素藥、食欲抑制劑和NPY拮抗劑的抗肥胖藥和/或食欲抑制劑；以及藥學(xué)上可接受的載體。
17.一種藥用組合物，所述組合物包含治療有效量的第一種化合物，所述第一種化合物為權(quán)利要求15的化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；第二種化合物，所述第二種化合物選自醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素、胰島素模擬物、甲福明、阿卡糖、曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮、GW-1929、磺酰脲類(lèi)、格列吡嗪、格列本脲和氯磺丙脲；以及藥學(xué)上可接受的載體。
18.一種藥用組合物，所述組合物包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求15的化合物以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
19.一種制備藥用組合物的方法，所述方法包括將至少一種權(quán)利要求15的化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的載體混合。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了利用黑色素聚集激素(MCH)拮抗劑治療肥胖癥、代謝紊亂、攝食障礙(例如飲食過(guò)多)以及糖尿病的方法，還公開(kāi)了是黑色素聚集激素(MCH)拮抗劑的新化合物。在其它方面，本發(fā)明涉及包含這樣的MCH拮抗劑的藥用組合物以及制備這樣的化合物的方法。本發(fā)明化合物通常具有式(I)結(jié)構(gòu)，各取代基在說(shuō)明書(shū)中定義。
文檔編號(hào)C07D409/06GK1812985SQ200480018317
公開(kāi)日2006年8月2日 申請(qǐng)日期2004年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月30日
發(fā)明者A·帕拉尼, S·A·夏皮羅, H·B·若西恩, T·A·巴拉, J·W·克拉德, P·B·普什帕瓦納姆, S·李, M·麥布里爾 申請(qǐng)人:先靈公司