專利名稱：2-氨基-1-(4-羥基-2-甲基氨磺酰苯基)乙醇在治療尿失禁中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于含有2-氨基-1-(4-羥基-2-甲基氨磺酰苯基)乙醇、其二個旋光異構(gòu)體中之一及/或其藥物上可接受的鹽類的藥劑，特別可用于治療尿失禁。
根據(jù)本發(fā)明化合物具有下列式I的結(jié)構(gòu) 現(xiàn)有技術(shù)尿失禁意指尿液不自覺地釋放，即膀胱無力。尿失禁有不同的表現(xiàn)形式包括欲望性尿失禁、反射性尿失禁、溢流性尿失禁、壓迫性尿失禁。多數(shù)普通型尿失禁是壓迫性尿失禁。婦女受其影響，特別是經(jīng)歷或多或少的生育困難之后。原因是妊娠及分娩容易導(dǎo)致骨盆底部的衰弱。造成尿失禁其他原因?yàn)?，例如骨盆底部神?jīng)的損傷、先天性尿道短，或括約肌的損傷。
根據(jù)世界專利WO 96/32939，使用α-1L-促效劑治療尿失禁是有利的，因?yàn)槠溥x擇性地作用在膀胱的腎上腺受體上，因此對尿道的張力有重要的影響，卻不會對心臟循環(huán)系統(tǒng)有所作用。
歐洲專利0538469描述2-氨基-1-(2-氟-5-甲基氨磺酰苯基)乙醇及以其治療尿失禁的用途。
發(fā)明說明令人驚訝的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式I化合物對α-1L-受體具有顯著的促效效果。該物質(zhì)可高度選擇性地作用在膀胱并抑制尿急。
因此目的之一即在于開發(fā)一種可以以控制方法治療尿失禁的藥物。
進(jìn)一步的目的在于開發(fā)一種藥物，其可選擇性地作用在膀胱收縮機(jī)制上，卻不會嚴(yán)重地影響如周圍血管的其他器官。
另一目的在于開發(fā)一種治療尿失禁的藥物，特別是壓迫性尿失禁，其具有相對長效的效果。
另一目的在于開發(fā)一種治療尿失禁的方法，特別是壓迫性尿失禁。
優(yōu)選的是，應(yīng)開發(fā)一種可口服的藥劑。
另一目的在于開發(fā)一種無毒且少副作用的藥劑。
因此，本發(fā)明總的目標(biāo)在于尋找一種具有上述性質(zhì)的活性物質(zhì)，及開發(fā)適當(dāng)?shù)乃巹?br> 發(fā)明詳細(xì)說明根據(jù)本發(fā)明的化合物的外消旋鹽，自1960s起已為人所知。
例如，于美國專利3,341,584或美國專利993,584中已有描述。這些出版物提到，外消旋鹽對α-及/或β-受體具有興奮劑的效果。藥物化學(xué)期刊(TheJournal of Medicinal Chemistry)第10卷(1967)第467頁中描述一種α-腎上腺素能的效果。
純對映體的化合物，即R-或S-形，并不為人所知可為藥物物質(zhì)。也不知在藥物組合物中使用外消旋鹽或純對映體形式的化合物，即以R-或S-形式的藥物組合物用于治療尿失禁，特別是壓迫性尿失禁。
用于藥物組合物中的化合物為外消旋鹽或純的對映體中之一。
物質(zhì)可以以游離堿或以酸加成鹽的形式使用。這種鹽類的實(shí)例為如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸的無機(jī)酸、或如醋酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、富馬酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乳酸、抗壞血酸等的有機(jī)酸的鹽。
優(yōu)選使用鹽酸。
本發(fā)明的化合物可以口服、吸入、鼻內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、透皮膚、陰道的藥劑或栓劑施用。優(yōu)選為口服。
化合物可單獨(dú)或與其他適合的活性物質(zhì)一起施用。
為判定治療尿失禁最適的活性物質(zhì)的劑量，考慮不同的參數(shù)，如患者的年齡及體重，以及疾病的性質(zhì)及階段。
對人優(yōu)選的劑量為每天0.001毫克及1克之間，優(yōu)選0.001毫克及500毫克之間，更好為0.01毫克及100毫克之間，而0.01毫克及10毫克之間為最佳。
在某些情況下，較少量可能已足夠，而在某些情況下，則可能需較大的總量。
每日總劑量，視治療方法而定，可以是一次或分?jǐn)?shù)次服用。治療方法也可規(guī)定藥物的服用間隔超過一天以上。
本發(fā)明的活性物質(zhì)可以以不同制劑口服施用，如固態(tài)，液態(tài)形式、如粉末，以片劑形式、如涂層片劑、糖衣片劑、如口內(nèi)崩解片劑、如舌下片劑、以膠囊、以粒狀的形式、以懸浮液、溶液、乳劑、酏劑或糖漿，以滴劑或其他形式。
膠囊可由上述種類的粉末或其他粉末而制造，將其包裝至膠囊內(nèi)，優(yōu)選為明膠囊。也可在膠束中引入現(xiàn)有技術(shù)中已知的潤滑劑，或用它們密封膠囊的兩個半個。膠囊的溶解速率可通過加入崩解劑或增溶物質(zhì)(如羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、低取代的羥基丙基纖維素、碳酸鈣、碳酸鈉、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)、croscarmellose鈉及其他物質(zhì))而加速?；钚晕镔|(zhì)不僅可以以固態(tài)含于膠囊中，也可以使用表面活性劑等在溶液或懸浮液中，如于植物油、聚乙二醇或甘油中。
可以制成片劑(包括陰道片劑)其中，制備粉末混合物并再加工成粒狀，若有必要可與其他物質(zhì)混合，然后緊壓。片劑中可含不同賦形劑，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、氯化鈉、用于溶解或可注射片劑的脲、淀粉糖、如上述不同形式的纖維素等。例如可添加甘油或淀粉作為保濕劑。
例如，可使用淀粉、藻酸、藻酸鈣、果膠酸、粉末狀瓊脂、甲醛明膠、碳酸鈉、碳酸氫鈉、過氧化鎂及淀粉醣，作為崩解劑。
可使用蔗糖、硬脂精、固態(tài)鏈烷烴(優(yōu)選為熔點(diǎn)在50-52℃的范圍內(nèi))、可可脂及氫化油脂，作為抗崩解劑或溶解延遲劑。
適當(dāng)?shù)脑傥占铀賱渲?，包括季銨化合物、十二烷基硫酸鈉、皂草苷。
也可使用醚作為粘結(jié)劑分配劑，可使用例如十六醇、甘油單硬脂酯、淀粉、乳糖、潤濕劑(如Aerosol OT、Pluronics、Tween)等作為親水劑或分解加速劑。
另外，一般可考慮下列作為制片劑的賦形劑Aerosil、Aerosol OT乙基纖維素、Amberlite樹脂、XE-88、Amijel、Amisterol、直鏈淀粉、Avicel微晶纖維素、膨潤土、硫酸鈣、碳蠟(Carbowax)4000及6000、角叉菜膠、蓖麻蠟(Castor wax)、纖維素、微晶纖維素、葡聚糖、糊精、藥物片劑用的堿、高嶺土、噴霧干燥的乳糖(美國藥典USP)、lactosil、硬脂酸鎂、甘露糖醇、甘露糖醇顆粒N.F.甲基纖維素、Miglyol 812中性油、奶粉、乳糖、nal-tab、Nepol淀粉糖、Pofizer甘露糖醇晶體、聚烯吡酮、聚乙二醇、聚乙烯吡咯酮、precirol、小牛腳油(calves foot oil)(氫化的)、熔解片劑的基質(zhì)、硅氧烷、美加明(Stabiline)、Sta-rx 1500、Syloid、Waldhof片劑基質(zhì)、Tablettol、滑石粉、cetylatum及stearatum、Tego金屬皂、葡萄糖及甲基纖維素。特別優(yōu)選的為制片助劑K(M25)，且要符合下列藥典的要求德國藥典(DAB)、Ph、歐洲藥典(Eur)、英國藥典(BP)、國家處方集(NF)。
也可使用現(xiàn)有技術(shù)中的其他賦形劑。
可以直接壓制以制造片劑。
也可制備其他適于口服的制劑，如懸浮液、溶液、乳劑、糖漿、酏劑等。若有必要，化合物可微膠囊化。
可制備粉末，例如經(jīng)磨碎以減少活性物質(zhì)的粒度，達(dá)到適合的大小。
通過細(xì)磨的粉狀物質(zhì)和如乳糖的無毒載體，而制備經(jīng)稀釋的粉末，并制成粉末。適于此目的的其他載體物質(zhì)為，如淀粉或甘露糖的其他碳化水合物。若有必要，粉末中可含調(diào)味劑、防腐劑、分散劑、色素及其他藥物賦形劑。
可經(jīng)溶解、乳化或懸浮于液體中以及經(jīng)皮下、肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)等途徑注射而以胃腸外的方式施用化合物。適當(dāng)?shù)娜軇┌?，例如水或油性介質(zhì)。
為制備化合物栓劑，可與低熔點(diǎn)且熔于水或不溶于水的物質(zhì)，如聚乙二醇、可可脂、高級酯類(如棕櫚酸十四酯)或其混合物，一起調(diào)配。
實(shí)施例1.代謝為決定新陳代謝，使酶CYP2D6作用在本發(fā)明化合物1的鹽酸鹽上。30分鐘后，檢測有多少底物已為酶所分解。使用(-)-R-2-氨基-1-(2-氟-5-甲基氨磺酰苯基)乙醇2作為比較。
2.效率及選擇性用如1所述的相同結(jié)果，測定本發(fā)明或化合物的效率與選擇性，如下列
狗的最大收縮及在人類尿道的活性，為與去甲腎上腺素對比的收縮百分比。
狗身上的選擇性，是由在10-5M下，狗的股動脈與狗的頸動脈的收縮百分比的差值而得。
3.藥物組合物實(shí)施例A片劑2-氨基-1-(4-羥基-2-甲基氨磺酰苯基)乙醇 1毫克乳糖 150毫克微晶纖維素30毫克玉米淀粉 30毫克聚乙烯吡咯酮 5毫克羧甲基淀粉鈉 5毫克膠狀二氧化硅 3毫克硬脂酸鎂 1毫克總計(jì) 180毫克制備將活性物質(zhì)與一些賦形劑混合，以一般的方法造粒。將顆粒過篩，與剩余的賦形劑混合，并壓縮成180毫克的片劑。
實(shí)施例B安瓶2-氨基-1-(4-羥基-2-甲基氨磺酰苯基)乙醇 1.0毫克氯化鈉 18.0毫克足量的注射用水，加至 2.0毫克制備將活性物質(zhì)和氯化鈉溶解于注射用水中，于無菌的條件下，轉(zhuǎn)置于玻璃安瓶中。
實(shí)施例C膠囊2-氨基-1-(4-羥基-2-甲基氨磺酰苯基)乙醇1毫克乳糖178毫克硬脂酸鎂 1毫克總計(jì)180毫克制備如現(xiàn)有技術(shù)中已知的，將活性物質(zhì)與賦形劑混合，并裝入膠囊內(nèi)。
外消旋化合物的制備根據(jù)英國專利第993,584號或美國專利第3,341,584號中所公開的方法，制備外消旋化合物。
對映體純的形式的制備本發(fā)明化合物的純對映體可以用酒石酸或上述其它化合物轉(zhuǎn)換成為非對映異構(gòu)體鹽，之后再經(jīng)結(jié)晶將二個非對映異構(gòu)體鹽彼此分離，然后添加強(qiáng)的氨基-堿或堿金屬-氫氧化物而以游離堿形式釋放純的對映體而制得。
獲得純的對映體的另一方法為，使用手性柱通過高壓液相色譜法而純化外消旋物。
將外消旋混合物轉(zhuǎn)換成非對映異構(gòu)體的另一方法，例如上述的非對映異構(gòu)體鹽，分別分離二種不同的非對映異構(gòu)體非對映異構(gòu)體鹽，然后再以純對映異構(gòu)體釋放。
所有分離方法在現(xiàn)有技術(shù)中都是已知的。
權(quán)利要求
1.一種用于制備藥劑的R-2-氨基-1-(4-羥基-2-甲基氨磺酰苯基)乙醇或其藥物上可接受的鹽。
2.一種用于制備藥劑的S-2-氨基-1-(4-羥基-2-甲基氨磺酰苯基)乙醇或其藥物可接受的鹽。
3.如權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于，該藥物上可接受的鹽為鹽酸鹽。
4.一種藥物組合物，它含有權(quán)利要求1至3中的任一項(xiàng)的化合物。
5.一種藥物組合物，它含有權(quán)利要求1至3中的任一項(xiàng)的化合物，其劑量為每天0.001毫克及1克之間，優(yōu)選0.001毫克及500毫克之間，更好，0.01毫克及100毫克之間，而0.01毫克及10毫克之間特好。
6.如權(quán)利要求4或5的藥物組合物，它呈片劑或膠囊的形式。
7.一種選自下列化合物的用途R-2-氨基-1-(4-羥基-2-甲基氨磺酰苯基)乙醇、S-2-氨基-1-(4-羥基-2-甲基氨磺酰苯基)乙醇及/或其外消旋鹽或其藥物上接受的鹽，優(yōu)選為鹽酸鹽，或一種含有這種化合物的藥物制劑其含量如權(quán)利要求5所述或其施用形式如權(quán)利要求6所述，用于制備治療尿失禁，特別是壓迫性尿失禁的藥劑。
8.如權(quán)利要求7的用途，其特征在于，該化合物只含R-2-氨基-1-(4-羥基-2-甲基氨磺酰苯基)乙醇或其藥物上可接受的鹽，但不是其S-形式。
9.如權(quán)利要求7的用途，其特征在于，該化合物只含S-2-氨基-1-(4-羥基-2-甲基氨磺酰苯基)乙醇或其藥物上可接受的鹽，但不是其R-形式。
10.如權(quán)利要求7的用途，其特征在于，該化合物含外消旋鹽或其藥物上可接受的鹽。
11.如權(quán)利要求7至10中任一項(xiàng)的化合物的用途，以口服方式使用。
12.如權(quán)利要求7至10中任一項(xiàng)的化合物的用途，以經(jīng)皮膚、胃腸外的、直腸或陰道方式使用。
13.一種治療尿失禁的方法，特別是壓迫性尿失禁，通過施用選自下列化合物R-2-氨基-1-(4-羥基-2-甲基氨磺酰苯基)乙醇、S-2-氨基-1-(4-羥基-2-甲基氨磺酰苯基)乙醇及/或其外消旋鹽或其藥物上接受的鹽，以鹽酸鹽為優(yōu)選，或一種含有這種化合物的藥物制劑，其含量按權(quán)利要求5，使用方式按權(quán)利要求6。
14.如權(quán)利要求13的方法，其中施用化合物或藥物制劑的途徑為口服。
15.如權(quán)利要求13的方法，其中施用化合物或藥物制劑的途徑為經(jīng)皮膚、胃腸外的、直腸或陰道施用。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于含有2－氨基－1－(4－羥基－2－甲基氨磺酰苯基)乙醇、其二個旋光異構(gòu)體中之一及/或其藥物上可接受的鹽類的藥劑，特別可用于治療尿失禁。
文檔編號C07C311/00GK1489459SQ02804407
公開日2004年4月14日 申請日期2002年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月1日
發(fā)明者帕斯卡爾·波齊特, 弗朗茲·埃瑟, 喜多川久人, 石黑直樹, 村松郁延, 埃瑟, 久人, 帕斯卡爾 波齊特, 延, 樹 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司