專利名稱：紅霉素衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及紅霉素衍生物的制備方法.
這些化合物的制備方法，在特開平6-56873號公報，生物有機(jī)和醫(yī)藥化學(xué)通訊(Bioorg.&Med.Chem.Lett.)第4卷、11號、1347頁、1994年，特開平9-100291號公報等中有記載。
上述特開平6-56873號公報，生物有機(jī)和醫(yī)藥化學(xué)通訊(Bioorg.&Med.Chem.Lett.)第4卷、11號、1347頁、1994年中記載的制備方法，工序數(shù)多，精制中多使用柱層析等，作為工業(yè)的制備方法難以實(shí)用化。特開平9-100291號公報中，作為克服了上述特開平6-56873號公報，生物有機(jī)和醫(yī)藥化學(xué)通訊(Bioorg.&Med.Chem.Lett.)第4卷、11號、1347頁、1994年中記載的制備方法的上述問題，記載了本發(fā)明的用通式(II) (式中，R1表示氫原子或低級烷基，R2表示低級烷基)表示的化合物的制備方法。在該公報中，公開了將相當(dāng)于本發(fā)明化合物5的化合物在甲苯存在下氨基甲酸酯(カルバメ-ト)化，制備相當(dāng)于本發(fā)明化合物6的化合物的方法。另外，公開了將相當(dāng)于本發(fā)明化合物6的化合物在氫氣環(huán)境下，用鈀-碳催化劑催化氫化，制備相當(dāng)于本發(fā)明化合物7的化合物的方法。另外，公開了將相當(dāng)于本發(fā)明化合物8的化合物與富馬酸鹽一起溶解在甲醇中后，加入異丙醇結(jié)晶析出，制備相當(dāng)于本發(fā)明化合物8的富馬酸鹽結(jié)晶的方法。此外，公開了將本發(fā)明化合物8的富馬酸鹽結(jié)晶溶解在甲醇后，添加異丙醇，制備精制的本發(fā)明化合物8的富馬酸鹽結(jié)晶的方法。
本發(fā)明是鑒于上述問題而完成的，目的是提供紅霉素衍生物的有效的制備方法。另外，本發(fā)明的目的是提供高質(zhì)量的紅霉素衍生物的制備方法。
本發(fā)明者們?yōu)橥瓿缮鲜瞿康倪M(jìn)行反復(fù)深入研究的結(jié)果發(fā)明紅霉素衍生物的有效制備方法，完成了本發(fā)明。另外，發(fā)明了高質(zhì)量紅霉素衍生物的制備方法，完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明，涉及一種制備方法，其特征在于在將通式(I) (式中，R1表示氫原子或低級烷基)所示化合物氨基甲酸酯化，得到通式(III) (式中，R1表示氫原子或低級烷基，R3表示氨基甲酸酯基，R4表示氫原子或氨基甲酸酯基)所示化合物，除去該化合物的氨基甲酸酯基，得到通式(IV) (式中，R1表示氫原子或低級烷基)所示化合物，將該化合物的德糖胺3’位氮原子烷基化，得到通式(II) (式中，R1表示氫原子或低級烷基，R2表示低級烷基)所示化合物，將該化合物進(jìn)行富馬酸鹽化，制備通式(II)所示化合物的富馬酸鹽的方法中，將通式(I)所示化合物在環(huán)醚類或羧酸酯類存在下氨基甲酸酯化，得到通式(III)所示化合物。
另外，本發(fā)明，涉及一種制備方法，其特征在于在將通式(I) (式中，R1表示氫原子或低級烷基)所示化合物氨基甲酸酯化，得到通式(III) (式中，R1表示氫原子或低級烷基，R3表示氨基甲酸酯基，R4表示氫原子或氨基甲酸酯基)所示化合物，除去該化合物的氨基甲酸酯基，得到通式(IV) (式中，R1表示氫原子或低級烷基)所示化合物，將該化合物的德糖胺3’位氮原子烷基化，得到通式(II) (式中，R1表示氫原子或低級烷基，R2表示低級烷基)所示化合物，將該化合物進(jìn)行富馬酸鹽化，制備通式(II)所示化合物的富馬酸鹽的方法中，將通式(III)所示化合物的氨基甲酸酯基在碳酸氫鈉存在下除去，得到通式(IV)所示化合物。
另外，本發(fā)明，涉及一種制備方法，其特征在于在將通式(I) (式中，R1表示氫原子或低級烷基)所示化合物氨基甲酸酯化，得到通式(III) (式中，R1表示氫原子或低級烷基，R3表示氨基甲酸酯基，R4表示氫原子或氨基甲酸酯基)所示化合物，除去該化合物的氨基甲酸酯基，得到通式(IV) (式中，R1表示氫原子或低級烷基)所示化合物，將該化合物的德糖胺3’位氮原子烷基化，得到通式(II) (式中，R1表示氫原子或低級烷基，R2表示低級烷基)所示化合物，將該化合物進(jìn)行富馬酸鹽化，得到該化合物的富馬酸鹽，將該富馬酸鹽用含有醇類的溶劑結(jié)晶析出，制備通式(II)所示化合物的富馬酸鹽結(jié)晶的方法中，用異丙醇結(jié)晶析出得到結(jié)晶。
另外，本發(fā)明涉及一種制備方法，其特征在于在將通式(I) (式中，R1表示氫原子或低級烷基)所示化合物氨基甲酸酯化，得到通式(III) (式中，R1表示氫原子或低級烷基，R3表示氨基甲酸酯基，R4表示氫原子或氨基甲酸酯基)所示化合物，除去該化合物的氨基甲酸酯基，得到通式(IV) (式中，R1表示氫原子或低級烷基)所示化合物，將該化合物的德糖胺3’位氮原子烷基化，得到通式(II) (式中，R1表示氫原子或低級烷基，R2表示低級烷基)所示化合物，將該化合物進(jìn)行富馬酸鹽化，得到該化合物的富馬酸鹽，將該富馬酸鹽用含有醇類的溶劑結(jié)晶析出得到結(jié)晶，再將此結(jié)晶用含有醇類的溶劑重結(jié)晶，制備通式(II)所示化合物的富馬酸鹽結(jié)晶的方法中，用異丙醇重結(jié)晶。
另外，本發(fā)明涉及一種制備方法，其特征在于在將通式(I) (式中，R1表示氫原子或低級烷基)所示化合物氨基甲酸酯化，得到通式(III) (式中，R1表示氫原子或低級烷基，R3表示氨基甲酸酯基，R4表示氫原子或氨基甲酸酯基)所示化合物，除去該化合物的氨基甲酸酯基，得到通式(IV) (式中，R1表示氫原子或低級烷基)所示化合物，將該化合物的德糖胺3’位氮原子烷基化，得到通式(II) (式中，R1表示氫原子或低級烷基，R2表示低級烷基)所示化合物，將該化合物進(jìn)行富馬酸鹽化，得到該化合物的富馬酸鹽，將該富馬酸鹽用含有醇類的溶劑結(jié)晶析出得到結(jié)晶，進(jìn)一步將該結(jié)晶用含醇類的溶劑重結(jié)晶，制備通式(II)所示化合物的富馬酸鹽結(jié)晶的方法中，用異丙醇重結(jié)晶后，進(jìn)一步用甲醇和異丙醇的混合溶劑重結(jié)晶。
另外，本發(fā)明涉及一種制備方法，其特征在于將通式(I) (式中，R1表示氫原子或低級烷基)所示化合物在環(huán)醚類或羧酸酯類存在下氨基甲酸酯化，得到通式(III) (式中，R1表示氫原子或低級烷基，R3表示氨基甲酸酯基，R4表示氫原子或氨基甲酸酯基)所示化合物，在碳酸氫鈉存在下除去通式(III) (式中，R1表示氫原子或低級烷基，R3表示氨基甲酸酯基，R4表示氫原子或氨基甲酸酯基)所示化合物的氨基甲酸酯基，得到通式(IV) (式中，R1表示氫原子或低級烷基)所示化合物，將通式(II) (式中，R1表示氫原子或低級烷基，R2表示低級烷基)所示化合物的富馬酸鹽用異丙醇結(jié)晶析出得到該化合物的富馬酸鹽結(jié)晶，將該結(jié)晶用異丙醇重結(jié)晶后，進(jìn)一步用甲醇和異丙醇混合溶劑重結(jié)晶，得到通式(II)所示化合物的富馬酸鹽結(jié)晶。
另外，本發(fā)明涉及一種通式(III) (式中，R1表示氫原子或低級烷基，R3表示氨基甲酸酯基，R4表示氫原子或氨基甲酸酯基)所示化合物的制備方法，其特征在于將通式(I) (式中，R1表示氫原子或低級烷基)所示化合物在環(huán)醚類或羧酸酯類存在下將該化合物氨基甲酸酯化。
另外，本發(fā)明涉及一種通式(IV) (式中，R1表示氫原子或低級烷基)所示化合物的制備方法，其特征在于在碳酸氫鈉存在下除去通式(III) (式中，R1表示氫原子或低級烷基，R3表示氨基甲酸酯基，R4表示氫原子或氨基甲酸酯基)所示化合物的氨基甲酸酯基。
另外，本發(fā)明涉及一種通式(II)所示化合物的富馬酸鹽結(jié)晶的制備方法，其特征在于將通式(II) (式中，R1表示氫原子或低級烷基，R2表示低級烷基)所示化合物的富馬酸鹽用異丙醇結(jié)晶析出。
另外，本發(fā)明涉及一種通式(II)所示化合物的富馬酸鹽結(jié)晶的制備方法，其特征在于將通式(II) (式中，R1表示氫原子或低級烷基，R2表示低級烷基)所示化合物的富馬酸鹽結(jié)晶用異丙醇重結(jié)晶。
另外，本發(fā)明涉及一種通式(II)所示化合物的富馬酸鹽結(jié)晶的制備方法，其特征在于將通式(II) (式中，R1表示氫原子或低級烷基，R2表示低級烷基)所示化合物的富馬酸鹽結(jié)晶用異丙醇重結(jié)晶后，進(jìn)一步用甲醇和異丙醇的混合溶劑重結(jié)晶。
另外，本發(fā)明涉及通式(II)所示化合物的富馬酸鹽結(jié)晶的制備方法，其特征在于將通式(II) (式中，R1表示氫原子或低級烷基，R2表示低級烷基)所示化合物的富馬酸鹽用異丙醇結(jié)晶析出，得到該化合物的富馬酸鹽結(jié)晶，將該結(jié)晶用異丙醇重結(jié)晶后，進(jìn)一步用甲醇和異丙醇的混合溶劑重結(jié)晶。
所謂低級烷基，是指碳數(shù)1～6的直鏈或支鏈烷基，可以列舉例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等。
作為R1中的低級烷基，優(yōu)選甲基，乙基，正丙基，異丙基，特別優(yōu)選甲基。
作為R2中的低級烷基，優(yōu)選甲基，乙基，正丙基，異丙基，特別優(yōu)選異丙基。
氯甲酸酯類是指氯碳酸烷基酯，可以列舉例如甲氧基羰基氯，乙氧基羰基氯，2-苯基乙氧基羰基氯，叔丁氧基羰基氯，乙烯氧基羰基氯，烯丙氧基羰基氯，對-甲氧基芐氧基羰基氯，對-硝基芐氧基羰基氯，芐氧基羰基氯等。
氨基甲酸酯基是指碳酸烷基酯基，可以列舉例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，2-苯基乙氧基羰基，叔丁氧基羰基，乙烯氧基羰基，烯丙氧基羰基，對甲氧基芐氧基羰基，對-硝基芐氧基羰基，芐氧基羰基等。作為R3和R4中的氨基甲酸酯基，優(yōu)選芐氧基羰基，對-甲氧基芐氧基羰基，烯丙氧基羰基，特別優(yōu)選芐氧基羰基。
作為醇類，可以列舉例如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，仲丁醇，叔丁醇，戊醇，己醇，環(huán)丙醇，環(huán)丁醇，環(huán)戊醇，環(huán)己醇，乙二醇，1，3-丙二醇，1，4-丁二醇，1，5-戊二醇等。
作為含有醇類的溶劑，是指含有1種或2種或以上醇類的溶劑，可以列舉例如異丙醇，甲醇和異丙醇的混合溶劑等。
所謂一釜法制備，是指進(jìn)行多個反應(yīng)時，各反應(yīng)的反應(yīng)產(chǎn)物不分離或精制而進(jìn)行反應(yīng)。此處所謂的單釜反應(yīng)中，不僅包括在一個反應(yīng)器進(jìn)行的情況，也包括更換反應(yīng)器等，不進(jìn)行分離精制而使用多個反應(yīng)器的情況，優(yōu)選用一個反應(yīng)器進(jìn)行。
本發(fā)明中，所謂相對于物質(zhì)的倍量，是指相對于1重量物質(zhì)的重量比。例如，相對于物質(zhì)2倍量，是指相對于1重量物質(zhì)為2重量。但是，作為比較對象的物質(zhì)是溶劑那樣的液體時，所謂相對于物質(zhì)的倍量，是指相對于1重量物質(zhì)的液體體積比。例如所謂相對于物質(zhì)溶劑為2倍量，是指相對于1重量物質(zhì)(例如1kg物質(zhì))溶劑為2體積(例如2升溶劑)。
下面，對本發(fā)明的制備方法進(jìn)行說明。
本發(fā)明的制備方法，包括將通式(I)所示化合物氨基甲酸酯化，得到通式(III)所示化合物的第1步驟；除去通式(III)所示化合物的氨基甲酸酯基，得到通式(IV)所示化合物的第2步驟；將通式(IV)所示化合物的3’位氮原子烷基化得到通式(II)所示化合物的第3步驟；將通式(II)所示化合物富馬酸鹽化得到通式(II)所示化合物的富馬酸鹽的第4步驟；將通式(II)所示化合物的富馬酸鹽重結(jié)晶，得到精制的通式(II)所示化合物的富馬酸鹽結(jié)晶的第5步驟。另外，本發(fā)明的制備方法，包括上述第1步驟、上述第2步驟、上述第3步驟和上述第4步驟。另外，本發(fā)明的制備方法，包括上述第1步驟、上述第2步驟和上述第3步驟。另外，本發(fā)明的制備方法，包括上述第1步驟。另外，本發(fā)明的制備方法，包括上述第2步驟。另外，本發(fā)明的制備方法，包括上述第4步驟。另外，本發(fā)明的制備方法，包括上述第5步驟。
本發(fā)明的制備方法中，包括上述第1步驟和第2步驟時，上述第1步驟和上述第2步驟優(yōu)選一釜法進(jìn)行。另外，含有上述第2步驟和上述第3步驟時，上述第2步驟和上述第3步驟優(yōu)選一釜法進(jìn)行。另外，含有上述第3步驟和上述第4步驟時，上述第3步驟和上述第4步驟優(yōu)選一釜法進(jìn)行。另外，含有上述第4步驟和上述第5步驟時，上述第4步驟和上述第5步驟優(yōu)選一釜法進(jìn)行。
本發(fā)明制備方法的一例如下圖所示。
反應(yīng)路線1 下面，順著反應(yīng)路徑1對各工序分別說明。
首先，通過將作為上述通式(I)所示化合物的化合物1在堿性條件下，與氯甲酸酯類反應(yīng)得到作為通式(III)所示化合物的化合物2(第1工序)。作為在氨基甲酸酯化反應(yīng)中使用的氯甲酸酯類，優(yōu)選為芐氧基羰基氯，對-甲氧基芐氧基羰基氯，烯丙氧基羰基氯，特別優(yōu)選芐氧基羰基氯。
作為使用的堿，可以列舉例如碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉等無機(jī)堿，三乙胺，二異丙基乙基胺等叔胺等，優(yōu)選無機(jī)堿，更優(yōu)選碳酸氫鈉、碳酸鉀，特別優(yōu)選碳酸氫鈉。
所用的溶劑，只要是不影響反應(yīng)的溶劑就可以，可以列舉例如芳香烴類溶劑、羧酸酯類、醚類等，優(yōu)選羧酸酯類和醚類，更優(yōu)選羧酸酯類。作為芳香烴類溶劑，優(yōu)選甲苯。作為羧酸酯類，可以列舉例如甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酸乙酯等，優(yōu)選乙酸酯類，更優(yōu)選乙酸乙酯。作為醚類優(yōu)選環(huán)醚類。作為環(huán)醚類，可以列舉例如環(huán)氧乙烷、四氫呋喃、四氫吡喃、二噁烷等，優(yōu)選四氫呋喃。作為氨基甲酸酯化反應(yīng)中使用的溶劑，優(yōu)選甲苯、四氫呋喃、乙酸乙酯，更優(yōu)選四氫呋喃、乙酸乙酯，特別優(yōu)選乙酸乙酯。
反應(yīng)溫度通常為0℃至120左右，優(yōu)選20℃至110℃，更優(yōu)選40℃至80℃，特別優(yōu)選45℃至70℃。
反應(yīng)時間通常為0.5小時至12小時左右，優(yōu)選0.5小時至10小時，更優(yōu)選0.5小時至3小時。此處使用的氯甲酸酯類，相對于通式(I)所示化合物通常為5當(dāng)量至15當(dāng)量，優(yōu)選為7當(dāng)量至13當(dāng)量，更優(yōu)選為8當(dāng)量至12當(dāng)量，特別優(yōu)選10當(dāng)量至12當(dāng)量。
此處使用的堿，相對于通式(I)的化合物通常為5當(dāng)量至18當(dāng)量，優(yōu)選7當(dāng)量至15當(dāng)量，更優(yōu)選9當(dāng)量至12當(dāng)量。
除去作為上述通式(III)所示化合物的化合物2的氨基甲酸酯基，得到作為上述通式(IV)所示化合物的化合物3(第2工序)。除去氨基甲酸酯基的反應(yīng)通過常規(guī)的脫保護(hù)反應(yīng)進(jìn)行。作為脫保護(hù)反應(yīng)，可以列舉例如使用催化氫化和酸的方法，優(yōu)選用鈀-碳催化劑的催化氫化，使用甲酸、乙酸、丙酸、草酸、富馬酸等有機(jī)酸的方法和使用鹽酸、磷酸等無機(jī)酸的方法，特別優(yōu)選使用鈀-碳催化劑催化氫化。脫保護(hù)反應(yīng)中使用鈀-碳催化劑時，鈀-碳催化劑相對于第1工序中使用的通式(I)所示化合物通常為0.01倍量至1.0倍量，優(yōu)選0.1倍量至0.5倍量，更優(yōu)選0.13倍量至0.39倍量。催化氫化優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行。作為此處使用的堿，可以列舉例如碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉等無機(jī)堿，三乙胺、二異丙基乙基胺等叔胺等，優(yōu)選無機(jī)堿，更優(yōu)選碳酸氫鈉、碳酸鉀，特別優(yōu)選碳酸氫鈉。
作為氫源，可以使用氫，甲酸銨等。作為氫源使用氫時，催化氫化可以在加壓下進(jìn)行，加壓時的壓力，優(yōu)選為0.01MPa至1.0MPa左右，更優(yōu)選0.05MPa至0.5MPa。使用的溶劑，只要是反應(yīng)惰性的就可，優(yōu)選醇類溶劑、酯類溶劑等，更優(yōu)選甲醇、乙醇、乙酸乙酯，特別優(yōu)選甲醇。反應(yīng)溫度通常為0℃至60℃左右，優(yōu)選10℃至50℃，更優(yōu)選20℃至40℃。反應(yīng)時間，通常為0.5小時至3小時，優(yōu)選1小時至2小時。
將作為上述通式(IV)所示化合物的化合物3的德糖胺3’位氮原子烷基化，得到作為上述通式(II)所示化合物的化合物4(第3工序)。作為第3工序的烷基化反應(yīng)中使用的烷基化試劑，可以列舉例如鹵代烷，甲苯磺酸烷基酯(ァルキルトシレ-ト)、甲磺酸烷基酯(ァルキルメシレ-ト)等，優(yōu)選鹵代烷，此處，作為鹵代烷的烷基部分優(yōu)選異丙基。作為異丙基化劑，可以列舉例如碘代異丙烷，甲磺酸異丙基酯，對-甲苯磺酸異丙基酯等，優(yōu)選碘代異丙烷。作為此處使用的堿，可以列舉例如胺等有機(jī)堿，無機(jī)堿等，優(yōu)選二異丙基乙基胺、三乙胺、嗎啉、哌啶、吡咯烷、吡啶、更優(yōu)選三乙胺。使用的溶劑，只要是反應(yīng)惰性就可以，優(yōu)選非質(zhì)子性極性溶劑，醇類溶劑，更優(yōu)選二甲基咪唑啉酮，二甲基甲酰胺，乙腈等，使用的烷基化試劑的量，相對于第1工序中使用的通式(I)所示化合物，通常為6當(dāng)量至15當(dāng)量，優(yōu)選7當(dāng)量至13當(dāng)量，更優(yōu)選8當(dāng)量至12當(dāng)量，特別優(yōu)選8當(dāng)量至10當(dāng)量。使用的堿的量，相對于通式(I)所示化合物通常為5當(dāng)量至15當(dāng)量，優(yōu)選7當(dāng)量至13當(dāng)量，更優(yōu)選8當(dāng)量至12當(dāng)量。使用的溶劑量，相對于第1工序中使用的通式(I)所示化合物，通常為2倍量至12倍量，優(yōu)選為3倍量至10倍量，更優(yōu)選為3倍量至8倍量，特別優(yōu)選為3倍量至6倍量。反應(yīng)溫度通常為0℃至130℃左右，優(yōu)選為50℃至100℃，更優(yōu)選為60℃至90℃。反應(yīng)時間，通常為3小時至10天左右，優(yōu)選為5小時至10小時。
將作為上述通式(II)所示化合物的化合物4富馬酸鹽化，得到作為上述通式(II)所示化合物的富馬酸鹽的化合物4的富馬酸鹽(第4工序)。
轉(zhuǎn)化成富馬酸鹽的反應(yīng)通過常規(guī)的成鹽方法進(jìn)行。作為所使用的溶劑，可以列舉例如醇類溶劑，醚類溶劑，丙酮，乙酸乙酯等，優(yōu)選醇類溶劑。其中優(yōu)選甲醇，乙醇，異丙醇，更優(yōu)選甲醇，異丙醇，特別優(yōu)選異丙醇。另外，這些溶劑可以1種或2種以上混合使用。轉(zhuǎn)化成富馬酸鹽的反應(yīng)中使用富馬酸時，使用的富馬酸的量，相對于通式(II)所示化合物，通常為0.3當(dāng)量至2當(dāng)量，優(yōu)選為0.3當(dāng)量至1當(dāng)量，更優(yōu)選0.4當(dāng)量至0.8當(dāng)量，特別優(yōu)選0.4當(dāng)量至0.6當(dāng)量。反應(yīng)溫度，通常為20℃至100℃左右，優(yōu)選0℃至90℃，更優(yōu)選20℃至80℃。反應(yīng)時間，通常為1小時至6小時左右，優(yōu)選3小時至4小時。
精制作為上述通式(II)所示化合物的富馬酸鹽的化合物4的富馬酸鹽，得到精制的化合物4的富馬酸鹽(第5工序)。
根據(jù)需要精制通式(II)所示化合物的富馬酸鹽。作為精制方法優(yōu)選為重結(jié)晶。作為重結(jié)晶溶劑，可以列舉例如可以含有水的酯類溶劑，可以含有水的醇類溶劑，可以含有水的醚類溶劑和這些溶劑的混合溶劑等，優(yōu)選異丙醇，甲醇和異丙醇的混合溶劑，乙酸乙酯和水的混合溶劑，更優(yōu)選異丙醇，甲醇和異丙醇的混合溶劑。此處甲醇和異丙醇的混合比，優(yōu)選為10∶90至50∶50，更優(yōu)選為20∶80至30∶70。乙酸乙酯和水的混合溶劑比，優(yōu)選為99.5∶0.5至95∶5，更優(yōu)選99∶1至96∶4，特別優(yōu)選98.5∶1.5至97∶3。
上述重結(jié)晶優(yōu)選在降低溫度的同時進(jìn)行。降低溫度前的溫度通常為10℃至100℃，優(yōu)選為10℃至90℃，更優(yōu)選20℃至80℃，特別優(yōu)選70℃至80℃。降溫的速度通常為5℃/小時至130℃/小時，優(yōu)選為10℃/小時至120℃/小時，更優(yōu)選為10℃/小時至50℃/小時，特別優(yōu)選10℃/小時至30℃/小時。降低溫度后達(dá)到的溫度，通常為-10℃至0℃。
作為精制方法進(jìn)行重結(jié)晶時，優(yōu)選重結(jié)晶進(jìn)行2次以上。進(jìn)行2次以上重結(jié)晶時，使用異丙醇重結(jié)晶后，優(yōu)選用甲醇和異丙醇的混合溶劑重結(jié)晶。
在該液體中加入吡啶(0.015kg)攪拌0.5小時。將加入吡啶(0.015kg)攪拌0.5小時的操作重復(fù)進(jìn)行3次后，再加入吡啶(5.3kg)。
在該液體中加入水(70.0kg)，攪拌后，分液除去水相，再用飽和食鹽水(70.0kg)洗滌有機(jī)相后，將全部有機(jī)相減壓濃縮得到油狀標(biāo)題化合物。 化合物5 化合物6實(shí)施例2單甲基體(化合物7)的合成無需將實(shí)施例1得到的化合物分離精制，向其中加入甲醇(88.5kg)，10％鈀-碳(3.6kg)，碳酸氫鈉(16.2kg)，在氫氣環(huán)境下(0.1MPa～0.4MPa)1小時，在25℃至50℃攪拌，結(jié)果原料的Z體(化合物6)和反應(yīng)中間體(從化合物6脫掉一個芐氧基羰基的化合物)完全消失，轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。過濾除去鈀-碳后，減壓濃縮。將殘渣溶解在乙酸乙酯(88.4kg)中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(49.0kg)攪拌后，分液除去水相。然后用飽和食鹽水(49.0kg)將有機(jī)相洗滌后，將該有機(jī)相減壓濃縮，得到油狀標(biāo)題化合物。 化合物7實(shí)施例3異丙基體(化合物8)的合成無需將實(shí)施例2得到的化合物分離精制，將其溶解在1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(imidazolidinone)(58.9kg)中，在75℃加入三乙胺(19.5kg)，碘代異丙烷(29.4kg)，加熱攪拌6小時，結(jié)果原料單甲基體(化合物7)的98％轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。冷卻至30℃以下后，加入乙酸乙酯(82.0kg)，25％氨水(3.6kg)，再加入水(70.0kg)，攪拌后，分液除去水相。加入水，攪拌后，分液除去水相的操作再進(jìn)行2次。通過將該有機(jī)相減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物。 化合物8實(shí)施例4鹽(amo)體(化合物8的富馬酸鹽)的合成無需將實(shí)施例3得到的化合物分離精制，向其中加入富馬酸(1.1kg)，異丙醇(109.9kg)，加熱至71℃，以20℃/小時冷卻到10℃以下。過濾析出的結(jié)晶，獲得標(biāo)題化合物的結(jié)晶(濕粉末；干燥換算收率為86.2％，純度92.21％)。在該濕粉末中加入異丙醇(106.0kg)，加熱至71℃，以20℃/小時冷卻到10℃以下。過濾析出的結(jié)晶，獲得標(biāo)題化合物的結(jié)晶(濕粉末；純度98.74％)。實(shí)施例5鹽(amo)體(化合物8的富馬酸鹽)的精制無需將實(shí)施例4得到的結(jié)晶干燥，向其中加入甲醇(實(shí)施例4得到的化合物的干燥換算重量的2.5v/w)，異丙醇(實(shí)施例4得到的化合物的干燥換算重量的7.5v/w)，加熱至60℃，以20℃/小時冷卻到0℃以下。過濾析出的結(jié)晶，獲得標(biāo)題化合物的結(jié)晶(濕粉末)。不將得到的結(jié)晶干燥，將上述操作再重復(fù)1次，獲得標(biāo)題化合物的結(jié)晶(濕粉末；純度99.44％)。實(shí)施例6Z體(化合物10)的合成向二羥基體(化合物9)(45.0g，63.1mmol)，碳酸氫鈉(37.1g，441.6mmol)中加入乙酸乙酯(225mL)。將該混合液加熱至55℃后，加入芐氧基羰基氯(21.5g，126.2mmol)攪拌1小時。原料二羥基體(化合物9)和反應(yīng)中間體(化合物9中引入一個芐氧基羰基的化合物)完全消失，轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。再加入芐氧基羰基氯(96.9g，567.7mmol)攪拌1小時后冷卻。
在該反應(yīng)液體中加入水(300mL)，攪拌后，分液除去水相。向該溶液中加入水(300mL)，攪拌后，分液除去水相的操作再重復(fù)2次，再用飽和食鹽水(200mL)洗滌有機(jī)相后，將該有機(jī)相全部減壓濃縮得到油狀標(biāo)題化合物(140.3g)。 化合物9 化合物10實(shí)施例7單甲基體(化合物11)的合成無需將實(shí)施例6得到的化合物(20.4g，28.6mmol)分離精制，向其中加入甲醇(102mL)，10％鈀-碳(5.3g)，碳酸氫鈉(24.0g，285.7mmol)，在氫氣環(huán)境下(0.1MPa～0.4MPa)在25℃至50℃攪拌1小時，，原料的Z體(化合物10)和反應(yīng)中間體(從化合物10脫保護(hù)一個芐氧基羰基的化合物)完全消失，轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。過濾除去鈀-碳后，減壓濃縮。將殘渣溶解在乙酸乙酯(300mL)中，加入水(200mL)，攪拌后，分液除去水相。再向溶液中加入水(200mL)，攪拌后，分液除去水相。然后同樣地用飽和食鹽水(200mL)將有機(jī)相洗滌后，將該有機(jī)相減壓濃縮，得到油狀標(biāo)題化合物(26.3g)。 化合物11實(shí)施例8異丙基體(化合物12)的合成無需將實(shí)施例7得到的化合物(21.6g，30.8mmol)分離精制，將其溶解在1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(86mL)中，在75℃加入三乙胺(31.1g，307.5mmol)，碘代異丙烷(47.0g，276.8mmol)，加熱攪拌6小時，原料單甲基體(化合物11)的98％轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。冷卻至30℃以下后，加入乙酸乙酯(500mL)，25％氨水(5.4mL)，在該溶液中加入水(300mL)，攪拌后，分液除去水相。進(jìn)行3次。通過將有機(jī)相減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(22.1g)。 化合物12實(shí)施例9鹽(amo)體(化合物的12的富馬酸鹽)的合成無需將實(shí)施例8得到的化合物(17.0g，22.9mmol)分離精制，向其中加入富馬酸(1.3g)，異丙醇(170mL)，加熱至71℃，以20℃/小時冷卻到10℃以下。過濾析出的結(jié)晶，獲得鹽體(化合物12的富馬酸鹽)的結(jié)晶(6.8g)。實(shí)施例10鹽(amo)體(化合物12的富馬酸鹽)的精制無需將實(shí)施例9得到的結(jié)晶(6.59g)干燥，向其中加入甲醇(8.2mL)，異丙醇(24.8mL)，加熱至60℃，以20℃/小時冷卻到0℃以下。過濾析出的結(jié)晶，獲得鹽體(化合物12的富馬酸鹽)結(jié)晶(4.83g，純度98.77％)。1H-NMR(CDCl3，ppm)4.9～5.0(1H，dd)、4.8(1H，d)、4.4(1H，dd)、3.9～4.1(2H，m)、3.8～3.9(2H，m)、3.5(1H，m)、3.3(3H，s)、3.1～3.2(1H，m)、2.9～3.1(2H，m)、2.3～2.8(6H，m)、2.2(3H，s)、1.5～2.1(8H，m)、1.0～1.5(34H，m)、0.9(3H，t)本發(fā)明的制備方法，作為(1)可以提高反應(yīng)效率，縮短反應(yīng)時間，(2)不需要更換溶劑等操作使工序大幅度簡化，減少操作時間和工作量，(3)可以降低反應(yīng)產(chǎn)物分解的可能性，(4)反應(yīng)產(chǎn)物容易干燥，可以降低殘留的溶劑量，(5)可以得到高質(zhì)量，高純度的化合物等的工業(yè)制備方法具有優(yōu)異的效果，作為制備方法是有用的。
權(quán)利要求
1.一種制備方法，在將通式(I) 式中，R1表示氫原子或低級烷基所示化合物氨基甲酸酯化，得到通式(III) 式中，R1表示氫原子或低級烷基，R3表示氨基甲酸酯基，R4表示氫原子或氨基甲酸酯基所示化合物，除去該化合物的氨基甲酸酯基，得到通式(IV) 式中，R1表示氫原子或低級烷基所示化合物，將該化合物的德糖胺3’位氮原子烷基化，得到通式(II) 式中，R1表示氫原子或低級烷基，R2表示低級烷基所示化合物，將該化合物進(jìn)行富馬酸鹽化，制備通式(II)所示化合物的富馬酸鹽的方法中，其特征在于，將通式(I)所示化合物在環(huán)醚類或羧酸酯類存在下氨基甲酸酯化，得到通式(III)所示化合物。
2.一種制備方法，在將通式(I) 式中，R1表示氫原子或低級烷基所示化合物氨基甲酸酯化，得到通式(III) 式中，R1表示氫原子或低級烷基，R3表示氨基甲酸酯基，R4表示氫原子或氨基甲酸酯基所示化合物，除去該化合物的氨基甲酸酯基，得到通式(IV) 式中，R1表示氫原子或低級烷基所示化合物，將該化合物的德糖胺3’位氮原子烷基化，得到通式(II) 式中，R1表示氫原子或低級烷基，R2表示低級烷基所示化合物，將該化合物進(jìn)行富馬酸鹽化，制備通式(II)所示化合物的富馬酸鹽的方法中，其特征在于，將通式(III)所示化合物的氨基甲酸酯基在碳酸氫鈉存在下除去，得到通式(IV)所示化合物。
3.一種制備方法，在將通式(I) 式中，R1表示氫原子或低級烷基所示化合物氨基甲酸酯化，得到通式(III) 式中，R1表示氫原子或低級烷基，R3表示氨基甲酸酯基，R4表示氫原子或氨基甲酸酯基所示化合物，除去該化合物的氨基甲酸酯基，得到通式(IV) 式中，R1表示氫原子或低級烷基所示化合物，將該化合物的德糖胺3’位氮原子烷基化，得到通式(II) 式中，R1表示氫原子或低級烷基，R2表示低級烷基所示化合物，將該化合物進(jìn)行富馬酸鹽化，得到該化合物的富馬酸鹽，將該富馬酸鹽用含有醇類的溶劑結(jié)晶析出，制備通式(II)所示化合物的富馬酸鹽結(jié)晶的方法中，其特征在于，用異丙醇晶析得到結(jié)晶。
4.一種制備方法，其中，在將通式(I) 式中，R1表示氫原子或低級烷基所示化合物氨基甲酸酯化，得到通式(III) 式中，R1表示氫原子或低級烷基，R3表示氨基甲酸酯基，R4表示氫原子或氨基甲酸酯基所示化合物，除去該化合物的氨基甲酸酯基，得到通式(IV) 式中，R1表示氫原子或低級烷基所示化合物，將該化合物的德糖胺3’位氮原子烷基化，得到通式(II) 式中，R1表示氫原子或低級烷基，R2表示低級烷基所示化合物，將該化合物進(jìn)行富馬酸鹽化，得到該化合物的富馬酸鹽，將該富馬酸鹽用含有醇類的溶劑結(jié)晶析出，得到結(jié)晶，進(jìn)一步將該結(jié)晶用含醇類的溶劑重結(jié)晶，制備通式(II)所示化合物的富馬酸鹽結(jié)晶的方法中，其特征在于，用異丙醇重結(jié)晶。
5.一種制備方法，在將通式(I) 式中，R1表示氫原子或低級烷基所示化合物氨基甲酸酯化，得到通式(III) 式中，R1表示氫原子或低級烷基，R3表示氨基甲酸酯基，R4表示氫原子或氨基甲酸酯基所示化合物，除去該化合物的氨基甲酸酯基，得到通式(IV) 式中，R1表示氫原子或低級烷基所示化合物，將該化合物的德糖胺3’位氮原子烷基化，得到通式(II) 式中，R1表示氫原子或低級烷基，R2表示低級烷基所示化合物，將該化合物進(jìn)行富馬酸鹽化，得到該化合物的富馬酸鹽，將該富馬酸鹽用含有醇類的溶劑結(jié)晶析出，得到結(jié)晶，進(jìn)一步將該結(jié)晶用含醇類的溶劑重結(jié)晶，制備通式(II)所示化合物的富馬酸鹽結(jié)晶的方法中，其特征在于，用異丙醇重結(jié)晶后，進(jìn)一步用甲醇和異丙醇的混合溶劑重結(jié)晶。
6.一種制備方法，其特征在于，將通式(I) 式中，R1表示氫原子或低級烷基所示化合物在環(huán)醚類或羧酸酯類存在下氨基甲酸酯化，得到通式(III) 式中，R1表示氫原子或低級烷基，R3表示氨基甲酸酯基，R4表示氫原子或氨基甲酸酯基所示化合物，在碳酸氫鈉存在下除去通式(III) 式中，R1表示氫原子或低級烷基，R3表示氨基甲酸酯基，R4表示氫原子或氨基甲酸酯基所示化合物的氨基甲酸酯基，得到通式(IV) 式中，R1表示氫原子或低級烷基所示化合物，將通式(II) 式中，R1表示氫原子或低級烷基，R2表示低級烷基所示化合物的富馬酸鹽用異丙醇結(jié)晶析出得到該化合物的富馬酸鹽結(jié)晶，將該結(jié)晶用異丙醇重結(jié)晶后，進(jìn)一步用甲醇和異丙醇的混合溶劑重結(jié)晶，得到通式(II)所示化合物的富馬酸鹽結(jié)晶。
7.一種通式(III) 式中，R1表示氫原子或低級烷基，R3表示氨基甲酸酯基，R4表示氫原子或氨基甲酸酯基所示化合物的制備方法，其特征在于，將通式(I) 式中，R1表示氫原子或低級烷基所示化合物在環(huán)醚類或羧酸酯類存在下將該化合物氨基甲酸酯化。
8.一種通式(IV) 式中，R1表示氫原子或低級烷基所示化合物的制備方法，其特征在于在碳酸氫鈉存在下除去通式(III) 式中，R1表示氫原子或低級烷基，R3表示氨基甲酸酯基，R4表示氫原子或氨基甲酸酯基所示化合物的氨基甲酸酯基。
9.一種通式(II)所示化合物的富馬酸鹽結(jié)晶的制備方法，其特征在于將通式(II) 式中，R1表示氫原子或低級烷基，R2表示低級烷基所示化合物的富馬酸鹽用異丙醇結(jié)晶析出。
10.一種通式(II)所示化合物的富馬酸鹽結(jié)晶的制備方法，其特征在于將通式(II) 式中，R1表示氫原子或低級烷基，R2表示低級烷基所示化合物的富馬酸鹽結(jié)晶用異丙醇重結(jié)晶。
11.一種通式(II)所示化合物的富馬酸鹽結(jié)晶的制備方法，其特征在于將通式(II) 式中，R1表示氫原子或低級烷基，R2表示低級烷基所示化合物的富馬酸鹽結(jié)晶用異丙醇重結(jié)晶后，進(jìn)一步用甲醇和異丙醇的混合溶劑重結(jié)晶。
12.通式(II)所示化合物的富馬酸鹽結(jié)晶的制備方法，其特征在于，將通式(II) 式中，R1表示氫原子或低級烷基，R2表示低級烷基所示化合物的富馬酸鹽結(jié)晶用異丙醇結(jié)晶，得到該化合物的富馬酸鹽結(jié)晶，將該結(jié)晶用異丙醇重結(jié)晶后，進(jìn)一步用甲醇和異丙醇的混合溶劑重結(jié)晶。
13.權(quán)利要求中1或6記載的制備方法，其中，環(huán)醚類或羧酸酯類是羧酸酯類。
14.權(quán)利要求13中記載的制備方法，其中，羧酸酯類是乙酸酯類。
15.權(quán)利要求13中記載的制備方法，其中，羧酸酯類是乙酸乙酯。
16.權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)記載的制備方法，其特征在于將通式(II) 式中，R1表示氫原子或低級烷基，R2表示低級烷基所示化合物的富馬酸鹽結(jié)晶析出的操作在降低溫度的同時進(jìn)行。
17.權(quán)利要求16中記載的制備方法，其特征在于降低溫度的速度為10℃/小時至120℃/小時。
18.權(quán)利要求1～6，16～17中任一項(xiàng)記載的制備方法，其特征在于將通式(II) 式中，R1表示氫原子或低級烷基，R2表示低級烷基所示化合物的富馬酸鹽結(jié)晶重結(jié)晶的操作在降低溫度的同時進(jìn)行。
19.權(quán)利要求18中記載的制備方法，其特征在于降低溫度的速度為10℃/小時至120℃/小時。
20.權(quán)利要求9中記載的制備方法，其特征在于將通式(II) 式中，R1表示氫原子或低級烷基，R2表示低級烷基所示化合物的富馬酸鹽結(jié)晶析出的操作在降低溫度的同時進(jìn)行。
21.權(quán)利要求20中記載的制備方法，其特征在于降低溫度的速度為10℃/小時至120℃/小時。
22.權(quán)利要求12中記載的制備方法，其特征在于將通式(II) 式中，R1表示氫原子或低級烷基，R2表示低級烷基所示化合物的富馬酸鹽結(jié)晶析出的操作在降低溫度的同時進(jìn)行。
23.權(quán)利要求22中記載的制備方法，其特征在于降低溫度的速度為10℃/小時至120℃/小時。
24.權(quán)利要求10～12，22～23中任意一項(xiàng)記載的制備方法，其特征在于將通式(II) 式中，R1表示氫原子或低級烷基，R2表示低級烷基所示化合物的富馬酸鹽結(jié)晶重結(jié)晶的操作在降低溫度的同時進(jìn)行。
25.權(quán)利要求24中記載的制備方法，其特征在于降低溫度的速度為10℃/小時至120℃/小時。
26.權(quán)利要求1～6，13～19中任意一項(xiàng)記載的制備方法，其特征在于R3和/或R4為芐氧基羰基。
27.權(quán)利要求1～26中任意一項(xiàng)記載的制備方法，其特征在于R1為甲基。
28.權(quán)利要求1～6，9～26中任意一項(xiàng)記載的制備方法，其特征在于R1為甲基，R2為異丙基。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備方法，在將通式(I)(式中，R
文檔編號C07H17/08GK1449405SQ01814858
公開日2003年10月15日 申請日期2001年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月1日
發(fā)明者清水仁, 津﨑要, 栗田光博 申請人:中外制藥株式會社