一種羅紅霉素中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種羅紅霉素中間體的制備方法。所述方法包括步驟：(i)將結(jié)構(gòu)如式Ⅱ所示的化合物、三乙胺和鹽酸羥胺在甲醇中混合、反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)如式Ⅲ所示的化合物；(ii)將結(jié)構(gòu)如Ⅲ所示的化合物和甲醇或乙醇混合、堿化后與水混合，得到結(jié)構(gòu)如式Ⅰ所示的化合物。
【專利說明】—種羅紅霉素中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，尤其涉及一種羅紅霉素中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]9- (E)-紅霉素廂(erythromycin9- (E) -oxime,結(jié)構(gòu)如式I所示)是新一代大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素衍生物羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素和地紅霉素等抗生素的共用中間體。因此，有關(guān)紅霉素肟的合成從20世紀(jì)60年代開始就一直是國(guó)際醫(yī)藥界研究的一個(gè)熱點(diǎn)，紅霉素肟的收率、純度、成本和三廢直接影響其下游產(chǎn)品的質(zhì)量與競(jìng)爭(zhēng)力。
[0003]1967年,南斯拉夫的兩位學(xué)者Slobodan Djokic與Zrinka Tamburaaev借用傳統(tǒng)的經(jīng)典羰基肟化反應(yīng)，第一次用碳酸鋇游離的鹽酸羥胺在無水甲醇中與紅霉素反應(yīng)，得率% 50% (Tetra.Lett.，17，1645-1647)。此法制備紅霉素肟在 1969 申請(qǐng)專利 USP3478014,得率為48.3%.[0004]1987年，日本的安達(dá)孝與森本繁夫在JP6281399中用咪唑來游離鹽酸羥胺，得率可達(dá)87.6%，同年他們?cè)贘P6287599中用醋酸鈉代替咪哇，得到了類似的收率，然而在后處理不僅需要二氯甲烷 萃取，還須用二氯甲烷與正己烷重結(jié)晶，成本高且后處理繁雜，也不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005]1989年，Amano Takehiro在專利EP0342990用羥胺的水溶液或無水羥胺代替鹽酸羥胺，加入有機(jī)或無機(jī)酸催化，得到肟鹽堿化后用二氯甲烷提取，此反應(yīng)的總收率為81.2%。此法雖然便于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，后處理簡(jiǎn)單，但使用到昂貴且有毒的二氯甲烷，且收率也不高。
[0006]1991年，法國(guó)魯索公司的Gasc等人在合成羅紅霉素時(shí)，用三乙胺作為游離鹽酸羥胺的堿制備紅霉素肟(J.Antibi0.1991，44 (3) ,313-330)，以紅霉素為起始原料，在甲醇中回流24h后的總收率約為73.0%，該方法所制備紅霉素E/Z比例低((20)，產(chǎn)品質(zhì)量不好，環(huán)境污染嚴(yán)重。
[0007]1993年，Robert R.Wilkening等人在合成阿奇霉素的專利USP5189159中提到了一種用吡啶做溶劑制備紅霉素肟的方法，該法采用25當(dāng)量的鹽酸羥胺參加反應(yīng)，結(jié)束后真空抽干吡啶，加乙醇提取有機(jī)物再蒸干后得肟鹽粗品，粗品堿化后用乙酸乙酯和乙醚萃取后再用乙酸乙酯正己烷重結(jié)晶得產(chǎn)品，其總收率約為93.0%。此方法操作復(fù)雜，使用違禁品乙醚而且成本高，顯然不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008]1997年由雅培公司申請(qǐng)的世界專利W097/38000中描述了一種至今為止最好的合成紅霉素肟的工藝。用羥胺水溶液代替鹽酸羥胺，用醋酸代替?zhèn)鹘y(tǒng)使用的甲酸或乙酸鹽做催化劑，用中等極性的異丙醇做溶劑來制備紅霉素肟，反應(yīng)完全后處理后總收率達(dá)98.9%。但因高濃度的羥胺水溶液穩(wěn)定性很差，制備和保存條件苛刻，濃度稍高時(shí)很容易分解甚至發(fā)生爆炸，應(yīng)用于大生產(chǎn)具有更多的安全隱患。
[0009]2003年，陳明偉等人使用羥胺，乙酸于50°C下在異丙醇中反應(yīng)24小時(shí)得到了 95%的收率(Med.Chem.Res.,2003,12，111-129)。該方案基本與專利W097/38000方法一致。同年，H.A.Dondas在合成一類新的紅霉素肟醚類衍生物時(shí)用紅霉素與鹽酸羥胺，三乙胺在甲醇中回流4小時(shí)制得紅霉素肟中間體，收率為75% (IL FARMAC0, 2003，58，1011-1016)。
[0010]2004年，印度的Deepa Pande等人在研究紅霉素肟類似物的抗菌活性時(shí)使用紅霉素與10倍當(dāng)量的鹽酸羥胺在吡啶中常溫反應(yīng)72小時(shí)，收率80% (Bioorgan.Med.Chem.，2004，12，3804-3813)。此方法收率也不高。
[0011]國(guó)內(nèi)的化學(xué)工作者在紅霉素肟的合成上也做了大量的研究，對(duì)近幾年有代表性的簡(jiǎn)述如下:
[0012]2008年，石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)的李瑞建等使用氫氧化鈉與鹽酸羥胺反應(yīng)在20°C左右先游離羥胺，再加入硫氰酸紅霉素，用適量冰醋酸調(diào)節(jié)pH至6.8~7.0,升溫至40~50 0C ,保溫反應(yīng)20~30h。再用14mol.L-1的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值為10.0~
11.0,加水結(jié)晶，經(jīng)過濾，水洗，干燥，得產(chǎn)物，收率95.8% (中國(guó)藥物化學(xué)雜志，2008，18，379-380)。該方法使用了十倍當(dāng)量的鹽酸羥胺參與反應(yīng)，用量較大成本高，且游離羥胺同時(shí)生成大量的水，對(duì)下一步縮合反應(yīng)不利。
[0013]2009年，歐意藥業(yè)的潘冰等采用三乙胺與鹽酸羥胺在甲醇中于20°C以下游離羥胺，攪拌30min后過濾。向?yàn)V液中加入硫氰酸紅霉素，攪拌30min,加入冰醋酸，調(diào)節(jié)pH值為6.2-6.8，升溫至55-60°C，保溫反應(yīng)24h，后續(xù)轉(zhuǎn)堿基本同前，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率最高91.54%。生成的三乙胺鹽酸鹽在加入硫氰酸紅霉素前過濾除去，可回收三乙胺再利用，雖可保護(hù)環(huán)境，降低生產(chǎn)成本，但實(shí)際生產(chǎn)中純甲醇中甩濾操作會(huì)引入水分同時(shí)加速羥胺降解，且有一定的危險(xiǎn)性。此方法最好轉(zhuǎn)化率91.54%也有待提高。(河北工業(yè)科技，2009，26，237-239)。
[0014]2009年，浙 江國(guó)邦藥業(yè)的王飛等人在專利CN101362783A中使用鹽酸羥胺與縛酸劑(弱堿性無機(jī)鹽)反應(yīng)游離羥胺，再與硫氰酸紅霉素反應(yīng)，得到肟鹽經(jīng)堿化等步驟最終得到產(chǎn)品質(zhì)量較好E/Z = 90，但此方法收率經(jīng)折算在64.8%左右。
[0015]2011年，上海現(xiàn)代哈森藥業(yè)的馬昌東等人使用向90g甲醇，42.5g三乙胺中加入硫氰酸紅霉素100g攪拌至溶解，再加入鹽酸羥胺43g，升溫至35°C反應(yīng)30h，然后升溫至45°C反應(yīng)30h，降溫加水抽濾得肟鹽，然后經(jīng)堿化等步驟最后得紅霉素肟77g，含量96.1%，此法所得收率質(zhì)量均較好，但是反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)60h，對(duì)使用量較大的三乙胺未有回收處理(中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2011，6，145-146)。
[0016]2012年，范偉光在專利CN102617675A中發(fā)表了制備高純度紅霉素肟的方法，先將甲醇鈉溶于無水甲醇，再加入鹽酸羥胺反應(yīng)得到純度高的羥胺醇溶液，濾除氯化鈉后此羥胺醇溶液可以保存在5°C以下短暫時(shí)間。將制得羥胺醇溶液加入硫氰酸紅霉素的甲醇溶液中，加入冰醋酸做催化劑，于51-55°C下反應(yīng)7-8h，反應(yīng)完全經(jīng)后處理堿化等步驟得到紅霉素肟粗品，純度95%，收率大于86%，粗品使用三倍乙醇溶解重結(jié)晶后純度99%以上，精制收率大于95%。該方法對(duì)于設(shè)備和操作要求較高，羥胺游離后的過濾若使用普通離心設(shè)備存在較高危險(xiǎn)性，游離后羥胺不穩(wěn)定需要低溫保存，所用甲醇鈉固體較貴，且整個(gè)體系使用溶劑比大，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0017]綜上所述，在各種制備紅霉素肟的工藝路線中均存在諸多缺陷。如:使用昂貴試劑吡啶，咪唑，正己烷等；使用限制溶劑乙醚等；操作中出現(xiàn)步驟較繁瑣的萃取，重結(jié)晶等。此外，使用硫氰酸紅霉素與鹽酸羥胺做肟化反應(yīng)時(shí)，鹽酸羥胺用量過大，有的甚至高達(dá)25倍之多，至少也需要8.5倍，這樣不僅成本增加而且反應(yīng)體系中含有大量的鹽不利于反應(yīng)進(jìn)行，同時(shí)所需溶劑量也大大增加，這對(duì)后續(xù)產(chǎn)品結(jié)晶以及收率都有不利影響。使用羥胺水溶液或者羥胺醇溶液做肟化試劑時(shí)，制備和保存條件苛刻，濃度稍高時(shí)很容易分解甚至發(fā)生爆炸，應(yīng)用于大生產(chǎn)具有更多的安全隱患。使用三乙胺游離羥胺方法比使用碳酸鋇或CN101362783A中提到的縛酸劑無機(jī)弱堿鹽得到的收率高，但收率較高的反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)60h。
[0018]因此本領(lǐng)域迫切需要提供一種新的紅霉素肟的制備方法以克服上述現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0019]本發(fā)明旨在提供一種新的9-(E)-紅霉素肟的制備方法。
[0020]本發(fā)明提供了一種結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物的制備方法，所述方法包括步驟:
[0021](i)將結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物、三乙胺和鹽酸羥胺在甲醇中混合、反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)如式III所示的化合物；和
[0022](ii)將結(jié)構(gòu)如III所示的化合物和甲醇或乙醇混合、堿化后與水混合，得到結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物；
[0023]
【權(quán)利要求】
1.一種結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟: (i)將結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物、三乙胺和鹽酸羥胺在甲醇中混合、反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)如式III所示的化合物； (?)將結(jié)構(gòu)如III所示的化合物和甲醇或乙醇混合、堿化后與水混合，得到結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物；
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(i)所述的反應(yīng)的催化劑為冰醋酸。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(i)所述的反應(yīng)在PH6-7條件下進(jìn)行；優(yōu)選 ρΗ6.5-6.9。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(i)中將結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物、三乙胺和鹽酸羥胺在甲醇中混合后，升溫至55-60°C，進(jìn)行反應(yīng)；優(yōu)選由常溫逐步升溫至 50°C -55°C。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟(i)完成之后和步驟(ii)開始之前回收甲醇和三乙胺；在步驟(ii)完成之后回收甲醇或乙醇。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟: (1)將結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物、三乙胺、鹽酸羥胺和冰醋酸在甲醇中混合，反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)如式III所示的化合物； (2)體系逐步降溫后加水繼續(xù)降溫至0°C_5°C，離心并使所得液體酸化后蒸餾或精餾甲醇，再進(jìn)行堿化，液液分離得到有機(jī)相中的三乙胺； (3)將步驟(2)中離心所得的結(jié)構(gòu)如III所示的化合物固體和甲醇或乙醇混合、堿化后與水混合，得到結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物并回收甲醇或乙醇。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所加入的水量以步驟(1)中的甲醇計(jì)為1.5-2倍。
8.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所述堿化為調(diào)pH為10.5-11.5。
9.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所述的水量以同步驟中甲醇或乙醇的量計(jì),為其1-5倍。
10.如權(quán)利要求 9所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所述的水量以同步驟中甲醇或乙醇的量計(jì)，為其2-4倍。
【文檔編號(hào)】C07H17/08GK103923142SQ201410182642
【公開日】2014年7月16日 申請(qǐng)日期:2014年4月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月30日
【發(fā)明者】潘岳鋒, 孟祥燕, 沈劍鋒, 石飛燕 申請(qǐng)人:浙江震元制藥有限公司