專利名稱：用于抑制由白介素8誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞趨化作用的酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-(2-芳基-丙酰)-酰胺及其制備方法和藥物制劑，這些藥物制劑用于預(yù)防和治療由于多形核白細(xì)胞(白細(xì)胞PMN)在發(fā)炎部位急劇補充而造成的組織損傷。具體地說，本發(fā)明涉及用于抑制由白介素8(IL-8)誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞趨化作用的N-(2-芳基-丙酰)-酰胺的R對映體。
背景技術(shù)：
趨化因子構(gòu)成一族直接與炎癥反應(yīng)、免疫細(xì)胞的位移和細(xì)胞組分的定向移植有關(guān)的低分子量細(xì)胞因子。技術(shù)詞語“趨化因子”就是“趨化性”和“細(xì)胞因子”兩個詞的縮寫，它強調(diào)這些細(xì)胞介質(zhì)具有的一般生物功能。
趨化因子分成兩種亞種，其按照氨基酸CC和CXC的序列來區(qū)別，這些氨基酸含有兩種半胱氨酸殘基，其在蛋白質(zhì)的N末端部分保持不變。在一種情況下，例如，就單核細(xì)胞趨化蛋白質(zhì)1(MCP-1)來說，兩種半胱氨酸殘基是緊挨著的，在另一種情況下，例如，就白介素8(IL-8)及其某些最緊密的親合物(GRO-α、β、γ、ENA-78、NAP-2、GCP-2)來說，第二種氨基酸被隔在兩種半胱氨酸之間。
從功能上看來，趨化因子以其起作用的細(xì)胞特性和其它細(xì)胞因子不同它們每一種都能用一種特定的方式調(diào)節(jié)單細(xì)胞種類的移植和官能度。這樣，如果MCP-1影響并引導(dǎo)單核細(xì)胞的移動，IL-8對特定中性粒細(xì)胞因子起主導(dǎo)作用。在許多由中性粒細(xì)胞引起的急性疾病和預(yù)防組織損傷惡化的過程中，已查明發(fā)炎部位和周圍體液中有高濃度IL-8以及在以動物模式進行有關(guān)患中性粒細(xì)胞疾病實驗過程中，服用抗IL-8的抗體后，觀察到中性粒細(xì)胞的浸潤降低，這些均得以證實。一般臨床的病況是由于大腦再灌注引起的損傷以及由于心肌的缺血和再灌注引起的損傷。
觀察結(jié)果證實了這個假設(shè)，即IL-8構(gòu)成由中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)組織損傷的主要介質(zhì)，故IL-8成為治療所針對的最佳目標(biāo)，目的在于可以消除中性粒細(xì)胞導(dǎo)致的急性發(fā)炎[N.Mukaida等人，“Inflammation Research”，47，(Suppl.3)S151頁，(1998)]。因此，作為抗IL-8抗體應(yīng)用的另一種替代，低分子量物質(zhì)在臨床上應(yīng)用已經(jīng)引起了廣泛注意。將這些低分子量物質(zhì)本身插在細(xì)胞之間和細(xì)胞內(nèi)信號傳送回路中，它們就能以非常具體的方式抑制由IL-8及其親合物刺激人體中性粒細(xì)胞的位移。
最近，一項PCT專利(PCT/EP/9907740)揭示了不管發(fā)炎過程是否與抑制環(huán)氧酶(COX-1和/或COX-2)有關(guān)，(R)-2-芳基丙酸的N-?；酋０穼τ蒊L-8促進的中性粒細(xì)胞的趨化性有抑制作用。
另一方面，抑制合成前列腺素(PGs)，特別是2-芳基丙酸及它們一些衍生物的(S)對映體，對由IL-8刺激的與中性粒細(xì)胞有關(guān)的發(fā)炎過程的動態(tài)似乎有負(fù)面影響，例如導(dǎo)致疾病惡化。在這些情況下，因前列腺素(PGs)的抑制的合成，控制腫瘤壞死因子α(TNF-α)的合成的內(nèi)在因子(PGE2)逐漸消失。結(jié)果是，TNF-α加上細(xì)胞因子IL-6、IL-1以及黏附分子(E-selection，ICAM-1及C-活性蛋白質(zhì))在與IL-8本身的競爭中有助于在急性心肌梗塞時使組織損傷的程度加重和變得嚴(yán)重[R.Pudil等人，“-Clin.Chim.Acta”，280，127頁，(1999)]。
另外，PCT專利(PCT/EP/9907740)也證實了已知的(R)-2-(4-異丁苯基)-丙酰胺能有效預(yù)防和抑制由IL-8誘導(dǎo)人體白細(xì)胞的趨化性，而這一性質(zhì)在(S)對映體中是沒有的，如表1所示。
表1化合物 抑制由IL-8誘導(dǎo)的人體白細(xì)胞(PMNS)趨化性的百分比(10ng/mL)(R)-2-(4-異丁苯基)-丙酰胺*57±12(S)-2-(4-異丁苯基)-丙酰胺*-2±8注濃度是10-8M另外，與由IL-8刺激人體白細(xì)胞趨化性的抑制劑相同的化合物及相應(yīng)的(R)-N-甲基-2-(4-異丁苯基)-丙酰胺，盡管其效力較低(在濃度為10-8M時只可抑制25±9％)，但其特征在于它們可調(diào)低TNF-α的生成(在老鼠巨噬細(xì)胞中由雙氧水和脂糖刺激)，以及其特征在于受到1μg/mL脂多糖的刺激后，它們也不會抑制巨噬細(xì)胞中PGE2的合成。而在同樣的實驗條件下，S-酮洛芬(當(dāng)作COX抑制劑2-芳基丙酸對映體的一個典型例子)在巨噬細(xì)胞中刺激由LPSs誘導(dǎo)合成TNF-α增強，TNF-α的合成和釋放的變量為300％；事實上，當(dāng)培養(yǎng)基中細(xì)胞因子的控制值僅比可測到的最小值(20pg/mL)要低的情況下，則在有LPS下，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子的控制值為10±5ng/mL，而在有LPS和10M-5S-酮洛芬下，則發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子的控制值為39±5ng/mL[Ghezzi等人，“J.Pharmacol.Exp.Therap.”，287，969-974頁，(1998)]。最近業(yè)已證明，TNF-α釋放的這種顯著增加是S-酮洛芬刺激TNF-α-mRNA的直接結(jié)果。[P.Mascagni等人，“Cytokine Netw.”；11185-192頁，(2000)]。
N-(α-羥乙基)-d，1-2-(4-異丁基)丙酰胺的制備的兩項專利(ES500990和ES2007236)敘述了具有氨基乙醇的2-芳基丙酸的酰胺。
另外，公知是具有L及D，L-氮基酸制備的布洛芬酰胺[W.Kwapiszewski等人，“Acta Pol.Pharm.”，42，545頁，(1985)]。較常見的是具有甘氨酸的外消旋物和2-芳基丙酸的S對映體酰胺[P.Singh等人，“Indian J.Chem.”，sect.B，551頁，(1990)]以及具有賴氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸的酰胺(參考A.Reiner的美國專利US4,341,798)。
在不可能界定單個非對映異構(gòu)體的作用的情況下，往往將這些化合物當(dāng)作非對映異構(gòu)體的混合物。
具有?；撬?、谷氨酰胺、鳥氨酸、精氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、絲氨酸及丙氨酸的2-芳基丙酸的對映體酰胺稱為各種動物種類中所述酸的尿代謝物[R.I.Jeffrey等人，“Xenobiotica”，4，253頁，(1978)及其引用文獻]。
S.Biniecke等人(專利PL114050)，H.A.Kgue等人[“Arzneim-Forsh.”，46，891頁，(1986)]和G.L.Levitt等人[“Russ.J.Org.Chem.”，34，346頁，(1998)]均敘述了作為2-芳基丙酸的前驅(qū)藥來研究的其它酰胺。與以前的藥相比，這些酰胺證實具有良好的消炎活性，副作用少，在胃腸胃液中也具有良好的耐藥力，相信足以補償損失的藥效。
G.Orzalesi等人[“Progress in Fibrinolysis and Thromobolysis”，3，483頁，(1978)]敘述了(±)-布洛芬及其它如消炎痛、氟滅酸、甲滅酸等的非類固醇消炎劑在以2-氨甲基吡啶轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰胺后，每種剩余的血纖維蛋白會失去活性。
在一比較研究中，在老鼠身上對一系列布洛芬和酮洛芬(兩種均作為外消旋物)以及3-苯甲酰苯乙酸的酰胺在消炎、止痛、和退熱等性能、行為效應(yīng)和急性毒性進行了評估[R.C.W.Spickett等人，“Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.”，11，7頁，(1976)]。這種比較只涉及簡單酰胺(-CONH2)及其N-乙基和N-二甲基衍生物、相應(yīng)的酰尿和硫尿、以及N-酰苯胺和一些雜環(huán)酰胺，如具有2-氨基噻唑烷、2-氨基噻唑、2-氨基-4-甲基吡啶、1-苯基-2，3-二甲基-4-氨基吡唑等的酰胺。藥理研究得出(R，S)-2-[3-苯甲酰苯基丙酰胺]-4-甲基吡啶(也稱為Pirketoprofen)的選用及研制[A.Gallardo的專利GB1436502]。
另外，美國專利US5,955,504和US5,981,592最近也敘述了R-2-芳基丙酸作為藥物在治療結(jié)腸直腸腫瘤和囊腫性纖維化上的用途。

發(fā)明內(nèi)容
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)上連接有(R)-2-(4-異丁苯基)-丙酰胺的酰胺顯示出非常好的抑制由IL-8誘導(dǎo)的趨化性的性能，它們的特征是具有適當(dāng)?shù)娜〈?br> 這些取代基是α-氨基酸殘基，選自由甘氨酸、L-丙氨酸、D-丙氨酸和L-絲氨酸，一般式-CH2-CH2-OH-OH、CH2-CH2O-CH2-CH2OH，或芳基或雜芳基，如苯基和吡啶基組成的組。
以(R)-2-(4-異丁苯基)丙酸的氯化物與一種適當(dāng)胺以及上述α-氨基酸的甲酯反應(yīng)(在一簡便堿存在下)可生成這些化合物。
在后一種情況下，羧基酯在非外消旋條件下隨后進行皂化反應(yīng)，可以得到各種酰胺的游離酸。本發(fā)明的酰胺本身或在成鹽作用后均具有良好的溶解特性。
已經(jīng)證明，抑制由IL-8誘導(dǎo)的趨化性的性能與立體化學(xué)及酰胺氮位上的取代基的位阻、電子和極性相關(guān)。例如，事實表明，具有L系列氨基酸的酰胺比具有D系列氨基酸的酰胺活性高。另外，在芳族或雜芳族酰胺中，芳環(huán)上的取代基對活性的影響很大。而且，分子內(nèi)各種型式極性的相互作用，如分子內(nèi)氫鍵，有時也證明在藥物活性中是非常重要的。
發(fā)明詳述下面將給出一些本發(fā)明化合物中未確定的化學(xué)分子部分的定義，除非另外清楚列出更廣泛的定義，它們適用于整份說明書和權(quán)利要求書。
“C1-C4烷基”或“C1-C5烷基”或“C1-C6烷基”是指具有1至4個或1至5個或1至6個碳原子的單價烷基。這些術(shù)語用于如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。
“芳基(Aryl)”是指具有單環(huán)(如苯基)或多稠環(huán)(如萘基)，并且含有6至14個碳原子的不飽和芳香碳環(huán)基。優(yōu)選芳基包括苯基、聯(lián)苯基、萘基、菲基等。
“鏈烯基”是指優(yōu)選具有2至5個碳原子以及一位或多位鏈烯基不飽和的鏈烯基。優(yōu)選鏈烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、2-丙烯基(-CH2CH＝CH2)等。
“取代或未取代”除非被個別取代基的定義限制，否則上述列出的基團，如“烷基”、“鏈烯基”、“芳基”等均可選擇性地被1至5取代基所取代，這些取代基選自”C1-C6烷基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基雜芳基”、“C2-C6鏈烯基”、伯胺、仲胺或叔胺或四元銨部分、“?；?、“酰氧基”、“酰氨基”、“氨基羰基”、“烷氧羰基”、“芳基”、“雜芳基”、羧基、氰基、鹵素、羥基、巰基、硝基、次硫基、磺酰基、烷氧基、硫代烷氧基、三鹵代甲基等。在本發(fā)明的框架下，所述“取代”不僅包括相鄰取代基進行死循環(huán)，特別是鄰位功能取代基，以形成如內(nèi)酰胺、丙酯、環(huán)酐或環(huán)烷，而且包括通過死循環(huán)形成如乙縮醛、硫代乙縮醛、胺以得到一保護基的情況。
“制藥上可接受的鹽類”是指以一般式I表示的下述化合物的鹽類或配合物，其保留了所需的生物活性。這些鹽類包括，但不局限于，由無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)，和有機酸，如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、富馬酸、馬來酸、抗壞血酸、苯甲酸、單寧酸、雙羥水楊酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸，生成的酸性加成鹽類。所述化合物可導(dǎo)入體內(nèi)作為制藥上可接受的四元鹽類，這已為本技術(shù)領(lǐng)域人員所認(rèn)知。這些鹽類也包括由無機堿，如氫氧化鈉，以及有機堿，如三甲胺、L-賴氨酸、L-精氨酸等，生成的酸性加成鹽類。
本發(fā)明涉及以一般式(I)表示的2-芳基丙酸R對映體的酰胺及其制藥上可接受的鹽類，用于抑制由白介素8誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞趨化性的抑制劑， 式中，Aryl表示取代或未取代的芳基；R表示H、C1-C4烷基、烯丙基、炔丙基、CH2-CO2H或(CH2)2-CO2H；R′為-一氨基酸殘基，其由以一個或多個羧基CO2H取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、鏈烯基、環(huán)氧烷基、苯烷基組成；-一氨基酸殘基，其由以一個或多個羧基CO2H和選自氧或硫的一個雜原子取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、鏈烯基、環(huán)氧烷基、苯烷基組成；-一以一般式-CH2-CH2X-(CH2-CH2O)nR的殘基，其中R如上述定義；n是0至5的整數(shù)，而X為氧或硫；-一以一般式(R)或(S)-CH(CH3)-CH2-O-CH2-CH2-OH的殘基；-一以一般式OR的殘基，其中R如上述定義；
-一以一般式(III)表示的殘基 式中，Φ表示2-(1-甲基吡咯基)、2-吡啶基、4-吡啶基、1-咪唑基、4-咪唑基、1-甲基-4-咪唑基、1-甲基-5-咪唑基或一NRaRb基團，其中Ra和Rb可以相同或不同，分別表示C1-C6烷基或-(CH2)m-OH羥烷基，其中m是2到3的整數(shù)，另外Ra和Rb與其以化合鍵結(jié)合的氮原子構(gòu)成一以一般式(IV)表示的原子數(shù)為3到7的雜環(huán) 式中Y表示一單鍵、CH2、氧、硫或N-Rc，Rc是氫、C1-C6烷基、(CH2)m-OH羥烷基和-(CH2)m′-Ar′殘基，其中Ar′是芳基、雜芳基、環(huán)脂肪族和/或雜環(huán)脂肪族殘基，m′為零或1到3的整數(shù)，p和q各自獨立地為1到3的整數(shù)；雜芳基選自由2-吡啶基或4-吡啶基2-嘧啶基或4-嘧啶基；2-吡嗪基、5-甲基-2-吡嗪基；3-1，2，4-噻嗪基；3-1，2，4-噻唑基、3-1-芐基-1，2，4-噻唑基、2-1，3-噻唑烷基、2-1，3-噻唑基、1，3-噁唑基、3-異噁唑基、4-二氫-3-氧代-異噁唑基、5-甲基-4-異噁唑基、2-咪唑基、4-咪唑基-5-羧基酰胺以及2-咪唑基-4，5-二腈，5-二氫化茚基、5-吲唑基、7-氮雜-吲哚-3-基、2-或3-或4-喹啉基組成的組。
本發(fā)明進一步涉及以一般式(Ia)表示的2-芳基丙酰胺的新(R)對映體及其制藥上可接受的鹽類， 式中，Aryl表示由一選自異丙基、乙酰基、(2”，6”-二氯苯基)氨基、α-羥基異丙基、(R，S)-α-羥乙基及其單R和S同分異構(gòu)體、(R，S)-α-羥芐基及其單R和S同分異構(gòu)體、(R，S)-α-甲基芐基及其單R和S同分異構(gòu)體、(R，S)-α羥基-α-甲基芐基及其單R和S同分異構(gòu)體的組所取代的苯基；R表示氫、C1-C4烷基、烯丙基、炔丙基、CH2-CO2H或(CH2)2-CO2H；R′為
-一氨基酸殘基，其由以一個或多個羧基CO2H取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、鏈烯基、環(huán)氧烷基、苯烷基組成；-一氨基酸殘基，其由以被一個或多個羧基CO2H和選自氧或硫的一個雜原子取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、鏈烯基、環(huán)氧基、苯烷基組成；-一以一般式-CH2-CH2X-(CH2-CH2O)nR的殘基，其中R如上述定義；n為0至5的整數(shù)，而X為氧或硫；-一以一般式(R)或(S)-CH(CH3)-CH2-O-CH2-CH2-OH的殘基；-一以一般式OR的殘基，其中R如上述定義；-一以一般式(III)表示的殘基 式中，Φ表示2-(1-甲基吡咯基)、2-吡啶基、4-吡啶基、1-咪唑基、4-咪唑基、1-甲基-4-咪唑基、1-甲基-5-咪唑基或NRaRb基，其中Ra和Rb可以相同或不同，分別表示C1-C6烷基或-(CH2)m-OH羥烷基，其中m是2到3的整數(shù)，另外Ra和Rb與其以化合鍵結(jié)合的氮原子構(gòu)成一以一般式(IV)表示的原子數(shù)為3到7的雜環(huán) 式中Y表示一單鍵、CH2、氧、硫或N-Rc，Rc是氫、C1-C6烷基、(CH2)m-OH羥烷基、-(CH2)m′-Ar′殘基，其中Ar′是芳基、芳香族雜芳基、環(huán)脂肪族和/或雜環(huán)脂肪族殘基，m′為零或1到3的整數(shù)，p和q各自獨立地為1到3的整數(shù)；雜芳基，選自2-吡啶基或4-吡啶基，2-嘧啶基或4-嘧啶基；2-吡嗪基、5-甲基-2-吡嗪基；3-1，2，4-噻嗪基；3-1，2，4-噻唑基、3-1-芐基-1，2，4-噻唑基、2-1，3-噻唑烷基、2-1，3-噻唑基、1，3-噁唑基、3-異噁唑基、4-二氫-3-氧代-異噁唑基、5-甲基-異噁唑-4-基、2-咪唑基、4-咪唑基-5-羧基酰胺以及2-咪唑基-4，5-二腈、5-二氫化茚基、5-吲唑基，7-氮雜-吲哚-3-基，2-或3-或4-喹啉基；Ar′芳基殘基是苯基、聯(lián)苯甲基、4，4′-二氟-聯(lián)苯甲基；雜芳基芳族殘基是吡啶基、咪唑基；環(huán)脂族或雜環(huán)脂族殘基是環(huán)己基、環(huán)戊基、4-嗎啉基和1-哌啶基。
本發(fā)明進一涉及上述化合物作為藥劑的用途。
術(shù)語“芳基”優(yōu)選指可選擇性地被1個至3個取代基所取代的苯基，這些取代基可相同或不同，選自鹵素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、C1-C7酰氧基、氰基、硝基、氨基、C1-C3酰氨基、鹵代C1-C3烷基、羥代C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷氧基、羥代C1-C3芳烷基、苯甲?；蛞阎哂邢仔缘?-芳基丙酸的已知分子部分，如布洛芬、酮洛芬、噻丙吩、吡丙吩、苯氧苯丙酸。
芳基優(yōu)選選自苯基、4-甲苯基、3-異丙苯基、4-甲氧苯基、4-乙酸苯基、4-苯甲酸苯基、4-羥苯基、4-異丁苯基、4-(2，2-二甲基)乙烯苯基、(CH3)2C＝CH-C6H4-、4-(2-甲基)-烯丙基-苯基、3-苯甲酰苯基、3-苯氧苯基、3-芐基苯基、3-C6H5-CH(OH)-苯基、5-苯甲?；?2-噻吩基、4-噻吩并苯基、1-氧代-2-異二氫吲哚苯基、2-氟代-4-聯(lián)苯基、6-甲氧萘基、5-苯甲酰基-2-乙酸苯基、5-苯甲?；?2-羥苯基、3-α-甲芐基苯基、3-羥丙苯基、3-羥乙苯基。
上述氨基酸殘基R′優(yōu)選為一種L-α-氨基酸殘基，更優(yōu)選的L-α-氨基酸選自Leanne、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、組氨酸、S-甲基半胱氨酸、S-羧甲基半胱氨酸、S-2-羥乙基半胱氨酸、蛋氨酸、O-甲基絲氨酸、O-2-羥乙基絲氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺或甘氨酸、苯基甘氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、δ-氨基戊酸、順-4-環(huán)己羧酸、順-4-氨甲基-環(huán)己羧酸、3-氨基-1，5-戊二酸，或以一般式(II)表示的殘基， 式中，取代基A表示氫、直鏈或支鏈C1-C6烷基、(CH2)niCO2H，其中ni是1和3之間的整數(shù)，芐基、p-羥芐基、-CH2-O-C2H5、-CH2-S-CH3、-CH2-S-CH2-CO2H、上述以自由酸形式存在的酸殘基或下面指定的鹽殘基或其甲酯、乙酯、和烯丙酯。
在一般式(I)表示的化合物的鹽類中，R優(yōu)選為氫而R′是一種氨基酸殘基，如甘氨酸、順-4-環(huán)己羧酸、氨基丙二酸、氨甲基丙二酸、芐基-氨基丙二酸，或者單羧基或二羧基L-α-氨基酸殘基或選自L-丙氨酰甘氨酸、甘氨酰-L-丙氨酸和甘氨酰-D-丙氨酸的二肽殘基。
在一般式(I)表示的化合物中，更優(yōu)選的是R為氫而R′為L-丙氨酸、L-羧甲基半胱氨酸、L-苯基丙氨酸、L-亮氨酸、L-蛋氨酸、L-O-甲基絲氨酸、L-丙氨酰甘氨酸的殘基。
在一般式(I)表示的酰胺中，優(yōu)選R為氫而R′為上述基團-CH2-CH2-O-(-CH2-CH2-O)n-R，n是0至2的整數(shù)，更優(yōu)選為1。
在一般式(I)表示的優(yōu)選酰胺中，其中R為氫而R′為一般式(III)表示的取代基， 式中，Φ為一堿性殘基-NaRaRb，如N，N-二甲胺、N，N-二乙胺、N，N-二異丙胺、4-嗎啉基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基、1-(4-芐基)-哌嗪基、1-(4-二苯甲基)-哌嗪基、1-(4-(4′，4″-二氟二苯基)-甲基)-哌嗪基、1-(4-乙基)-哌嗪基、1-(4-羧乙基)-哌嗪基。
在一般式(I)表示的單取代酰胺中，優(yōu)選雜芳基R′是2-或4-吡啶基、2-或4-嘧啶基、2-吡嗪基、2-1，3-噻唑基、1-1，3-噻唑烷基及2-咪唑基，更優(yōu)選是4-吡啶基。
本發(fā)明的化合物具體為(R)(-)-2-(4′-異丁苯基)-N-甲基丙酰胺；(R)(-)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-羧甲基丙酰胺；(R)(-)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-甲氧羰甲基丙酰胺；順-(R)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-(4′羧基-環(huán)己基)丙酰胺；反-(R)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-(4′羧甲基-環(huán)己基)丙酰胺；(R，S′)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-(2-甲氧羰乙基)丙酰胺；(R，S′)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-(2-羧乙基)丙酰胺；(R，S′)-2-[(4′-甲氧基)苯基]-N-(2-羧乙基)丙酰胺；(R)-N-[2′-(4″-異丁苯基)丙?；鵠-2-氨基丙烯酸及其甲酯；(R)(-)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-(2″-羥基乙氧乙基)丙酰胺；(R，S′)-2-[(4″-異丁基)苯基]-N-[1′-甲基-2′-(2″-羥乙氧基)乙基]丙酰胺；(R，R′)-2-[(4″-異丁基)苯基]-N-[1′-甲基-2′-(2″-羥乙氧基)乙基]丙酰胺；(R)(-)-2-(4′-異丁苯基)-N-(2″-吡啶基)丙酰胺及其氫氯化物；(R)(-)-2-(4′-異丁苯基)-N-(4″-吡啶基)丙酰胺及其氫氯化物；(R)(-)-2-[(3′-苯甲?；?苯基]-N-(2″-吡啶基)丙酰胺及其氫氯化物；(R)(-)-2-[(2′-羥基-5′-苯甲?；?苯基]-N-(2″-吡啶基)丙酰胺及其氫氯化物；(R)(-)-2-[(2′-羥基-5′-苯甲?；?苯基]-N-(4″-吡啶基)丙酰胺及其氫氯化物；(R)(-)-2-[(2′-羥基-5′-苯甲酰基)苯基]-N-羧甲基丙酰胺；
(R)(-)-2-(4′-異丁苯基)-N-(2″-吡嗪基)丙酰胺及其氫氯化物；(R)(-)-2-(4′-異丁苯基)-N-(2″-嘧啶基)丙酰胺及其氫氯化物；(R)(-)-2-(4′-異丁苯基)-N-(4″-嘧啶基)丙酰胺及其氫氯化物；(R)(-)-2-[(3′-異丁基)苯基]-N-羧甲基丙酰胺；(R，S′)(-)-2-[(3′-α-甲芐基)苯基]-N-羧甲基丙酰胺；(R，R′)(-)-2-[(3′-α-甲芐基)苯基]-N-羧甲基丙酰胺；利用已知方法來制備本發(fā)明一般式(I)表示的酰胺，這些方法包括把一般式(V)R-2-芳基丙酸的一適當(dāng)激活形式和一般式(VI)的一種胺在非外消旋反應(yīng)條件下進行反應(yīng)，如果有需要，可過量1摩爾堿 式中一般式(VI)表示的化合物中AT為激活羧基的殘基。
在AT為氫時一般式(V)R-2-芳基丙酸的激活形式包括其相應(yīng)氯化物(AT為氯)、酰咪唑(AT為1-咪唑)、苯酚酯，如p-硝基苯酚(AT為p-NO2-C6H4O)或通過與1-羥基苯甲并二唑(HOBT)或一種碳化二亞胺，如二環(huán)己基碳化二亞胺，反應(yīng)得到激活形式。
一般式(VI)表示的胺為伯胺或仲胺，式中如上述定義，而R′a表示-一種L-α氨基酸酯的殘基，這些氨基酸選自由丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、組氨酸、S-半胱氨酸、S-羧甲基半胱氨酸、S-2-羧乙基半胱氨酸、蛋氨酸、O-甲基絲氨酸、O-2羧乙基絲氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸組成的組。
-一種酸酯的殘基，這些酸選自甘氨酸、苯基甘氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、δ-氨基戊酸、順-4-氨基-環(huán)己烷羧酸、反-氨甲基-環(huán)己烷羧酸、3-氨基-1，5-戊二酸等；-一以一般式(II′)表示的丙二酸殘基， 式中-取代基A′是氫、直鏈或支鏈C1-C5烷基、-(CH2)niCO2甲酯和/或乙酯(其中ni是1和3之間的整數(shù))、芐基、p-羥芐基、-CH2-O-C2H5、-CH2-S-CH3、及-CH2-S-CH2-CO2甲酯和/或乙酯；
-一以一般式-CH2-CH2X-(CH2-CH2O)nR的殘基，其中R如上定義，或為一般式(R)或(S)-CH(CH3)·CH2-O-CH2-CH2-OH的殘基；-一以一般式(III)表示的殘基， 式中，Φ的定義如上；-雜芳基的定義如上。
在室溫下，采用通常質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑，最好經(jīng)分子篩脫水或者其混合物使一般式(V)表示的酸的一種激活形式和一般式(VI)表示的一種仲胺或伯胺進行反應(yīng)得到一般式(I)表示的酰胺。所述溶劑包括酯，如乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯，或腈，如乙腈，或直鏈醚和環(huán)醚，如二噁烷、四氫呋喃、乙醚、四氫噻吩砜，或酰胺，如二甲基甲酰胺和甲酰胺，或鹵代溶劑，如二氯甲烷，或芳烴，如甲苯和氯苯，或雜芳烴，如吡啶和甲基吡啶。
該反應(yīng)也可在堿性條件下進行；優(yōu)選的無機堿為堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽和碳酸氫鹽，如磨成細(xì)粒的碳酸鉀、碳酸氫鉀和碳酸鎂或碳酸鈣。
這樣，反應(yīng)所得的是以一般式(Ia)表示的產(chǎn)物 式中，Aryl、R和R′a的定義同上，如果有需要，將一般式(Ia)的化合物的任何一個保護基釋放出來和/或?qū)ⅤセM行選擇性水解，就能使一般式(I)的某種化合物轉(zhuǎn)化成一般式(I)的另一種化合物。優(yōu)選酯基是甲酯基、乙酯基和烯丙酯基，它們可在高選擇性和非外消旋的條件下除去，例如，根據(jù)[“J.Org.Chem.”，54，751頁(1989)]所述的方法，加入鈀(O)催化劑，就可把烯丙酯基轉(zhuǎn)化成嗎啉，其可成為氫轉(zhuǎn)化劑和親核試劑受體。如果有需要，一般式(Ia)的化合物可在β位消去所述取代基，其中R′a是被游離或醚化硫羥基或游離羥基在β位上取代或被脂肪酸或磺酸(甲磺酸、苯磺酸、p-甲基磺酸)酯化的α-氨基酸殘基，以便經(jīng)過過量三溴化硼處理得到一般式(I)表示的化合物，其中R′表示2，3-脫氫氨基酸。
最后，如上所述，以伯、仲、叔堿性基團和一般式(Ia)的化合物進行成鹽反應(yīng)，一般式(Ia)的化合物就能轉(zhuǎn)化成相關(guān)的以一般式(I)表示的化合物，用作制藥上可接受的酸類，若把任何一種羧基或磺基和一般式(Ia)的化合物進行成鹽反應(yīng)，則得到的是制藥上可接受的堿類。
制藥上可接受的酸類包括一元或多元無機酸，如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸；或一元或多元有機酸，如乙酸、苯甲酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、扁桃酸、草酸和丙二酸。
制藥上可接受的鹽類是具有堿金屬和堿土金屬陽離子的鹽類，優(yōu)選為鈉、鎂，或具有有機堿的鹽類，如三甲胺、D-葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、四乙基銨。
與其S-對映體相比，一般式(Va)表示的2-芳基丙酸的R-對映體的特征是作為環(huán)氧酶的抑制劑效率較低，它們是已知化合物或可根據(jù)下面實施例詳細(xì)列出的方法進行制備。 一般式(V)表示的優(yōu)選R-2-芳基丙酸是取代R-2-苯丙酸，其苯環(huán)上的取代基為2-(1-氧代-2-異二氫吲哚)-、3-苯氧基、3-苯甲?；?、4-噻吩并基、4-異丁基、4-羥基、4-甲氧基、5-苯甲酰基-2-羧基-，或其式中的芳基為R-2-(5-苯甲酸基-2-噻吩)-、2-(2-氟代-4-聯(lián)苯)-和R-2-(6-甲氧萘基)。
一般式(V)表示的更優(yōu)選R-2-芳基丙酸這樣的酸，其中芳基殘基為布洛芬、酮洛芬、噻丙吩、tiaprofen、甲氧丙酸、和氟聯(lián)苯丙酸的其中之一R-對映體。所述R-2-芳基丙酸是已知化合物以及通過把相應(yīng)外消旋的2-芳基丙酸(或(R，S)-2-芳基丙酸)經(jīng)光學(xué)離析處理生成對映體而制得。單種2-芳基丙酸進行全部或立體有擇合成的方法已經(jīng)有廣泛報導(dǎo)。同樣，把(R，S)-2-芳基丙酸通過中間體2-芳基-2-丙基乙烯酮轉(zhuǎn)化成其中一種對映體的方法也已公開。
2-芳基丙酸的對映選擇性合成主要生成其S-對映體，但利用一常見手性輔助劑也可轉(zhuǎn)變成R-對映體。例如，利用芳烷基酮作為底物合成α-芳烷基酮酸[B.M.Trost和J.H.Rigby等人，“J.Org.Chem.”，14，2936頁，(1978)]；使Meldrum酸起芳基化反應(yīng)，[J.T.Piney和B.A.Rowe提出，“Tetrah.Lett.”，21，965頁，(1980)]；以酒石酸作為手性輔助劑，[G.Castaldi等人，“J.Org.Chem.”，52，3018頁，(1987)]；以α-羥基酯作為手性試劑，[R.D.Larsen等人，“J.Am.Chem.Soc.”，111，7650頁，(1989)和美國專利US4,940,813及其引用的參考文獻]。
意大利專利1283649公開了制備2-芳基丙酸的一種具體方法，其芳基為5-苯甲酰-2-羥基-苯基及其酯。
所述酸的R對映體的有效制備方法包括通過處理三元胺，如二甲乙胺，使(R，S)-2-(5-苯甲?；?2-乙酸基)丙酸轉(zhuǎn)化成2-(5-苯甲酰基-2-乙酸基)-1-丙乙烯酮，其再與R(-)-泛內(nèi)酯反應(yīng)生成唯一非對映異構(gòu)體R(-)二氫-3-羧基-4，4二甲基-2(3H)-呋喃酮-2-乙酸基-5-苯甲酰苯丙酸鹽[Myers等人，“J.Am.Chem.Soc.”，119，6496頁，(1997)和Larsen R.D.等人，“J.Am.Chem.Soc.”，111，7650頁，(1989)]。其隨后再與氫氧化鋰以有效方式進行皂化反應(yīng)生成(R)-2-(5-苯甲酰基-2-羥苯基)丙酸，這種方法避免了光學(xué)離析冗長的程序，例如要分級結(jié)晶右旋-和/或左旋-droproizine。
在制備一般式(Vb)表示的(R)2-芳基丙酸的一般步驟中，以單取代或多取代羥基苯酮(Vc)和全氟丁烷磺酰氟反應(yīng)，就得到全氟丁烷磺酸酯(Vd)，其中n是1至9的整數(shù)。 待酯化反應(yīng)和α位上的甲基化作用后，將以一般式(Vd)表示的化合物進行Willgerodt重排生成以一般式(Ve)表示的芳丙基衍生物，其中n是1至9的整數(shù)，而R表示C1-C4烷基或C2-C4鏈烯基。 以一般式(Ve)表示的化合物與適當(dāng)?shù)娜』aR4試劑反應(yīng)，其中R4是未取代或以芳基取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或鏈炔基，生成一般式(Vf)表示的相應(yīng)(R，S)2-芳基丙酸鹽。 在催化條件下將鏈烯基或鏈炔基進行加氫反應(yīng)得到相應(yīng)的飽和烷基。如上所述，通過把相應(yīng)的酸性氯化物轉(zhuǎn)化成烯酮就可以使一般式(Vf)表示的化合物去外消旋，其再與R(-)泛內(nèi)酯反應(yīng)及進行水解，就生成純R對映體。
一般式(VI)表示的酰胺是已知產(chǎn)物，大多數(shù)在市場上有售，或可用已知方法來制備。
α-氨基酸或ω-氨基酸的烯丙酯也是已知產(chǎn)物，可在市場上購買或用已知方法制備[H.Waldmann和H.Kunz Liebigs提出，“Ann.Chem.”，1712頁，(1983)或上面引用過的”J.Org.Chem.”，(1989)]。
多形核白細(xì)胞(下文用PMNs表示)用于對本發(fā)明的化合物進行體內(nèi)評估。經(jīng)同意，從身體健康的成人身上抽取肝臟血液，并通過葡萄糖沉降而分離出測試用的白細(xì)胞；利用Ficoll/Hypaque把單核細(xì)胞除去，而紅血細(xì)胞就通過低滲溶液處理而去除。按照[W.J.Ming等人，“J.Immunol.”，138，1469頁，(1987)]中所述方法，以PMNs與Tripan藍的排斥來計算其細(xì)胞活力，將PMNs染有Diff Quinck.后再進行估算其在細(xì)胞離心沉淀中的百分比。在下面詳細(xì)闡述的各個實驗中，預(yù)培養(yǎng)是在37℃進行的，用待測化合物觀察10分鐘培養(yǎng)時間。
趨化性試驗和測量細(xì)胞溶質(zhì)中Ca++離子濃度的實驗都使用重組人體白介素8(rhIL-8)；把冷凍干燥過的蛋白質(zhì)溶解在HBSS(即漢克平衡鹽液)中，配成濃度為100mcg/mL的溶液，若用于趨化性實驗，則將溶液稀釋至10ng/mL，若用于評估細(xì)胞內(nèi)Ca2+(如[Ca2+]i)的變化，則將溶液稀釋至25-50ng/mL，若用于評估酪氨酸激酶的激活作用，則將溶液稀釋至400ng/mL。
在測定趨化性的過程中[按照W.Falket等人，“J.Immunol.Methods”，33，239頁，(1980)]，使用不含PVP的過濾器，其孔隙率為5mcm，并且具有適合復(fù)制的細(xì)微室，其由有機玻璃制成。這些細(xì)微室包括一塊有機玻璃，其含48個容積為25μL的孔道，一個蓋子，其上又設(shè)有48個孔，這些孔這樣排列以便在細(xì)微室內(nèi)形成頂室，當(dāng)蓋子被移開并旋回底部時，這些室的容積為50μL。
把待測化合物以一種或同一種濃度加入含有PMNs懸浮液的頂層孔道和含有加入了IL-8的載體或其它物質(zhì)的底層孔道中。
與(R)-2-(4-異丁苯基)-丙酰胺相比，下表2列出一些有代表性的一般式(I)的化合物及其作為IL-8誘導(dǎo)的趨化性的抑制劑在體內(nèi)評估的結(jié)果。
表2R′ 抑制由IL-8誘導(dǎo)的人體白細(xì)胞(PMNS)趨化性的百分比(10ng/mL)1H 57±122CH325±93-CH2-CH2-OH 20±114-CH2-CH2H*45±85L-CH(CH3)-CO2H**65±9
6D-CH(CH3)-CO2H**+-17±67L-CH(CH2OH)-CO2H***12±48(CH2-CH2O)2H 40±49苯基 9±1010 2-吡啶 36±611 3-吡啶 11±1012 4-吡啶 61±8*R-異丁丙苯?；拾彼幔?*R-異丁丙苯?；?L-丙氨酸；**+R-異丁丙苯?；?D-丙氨酸；***R-異丁丙苯?；z氨酸。
這些結(jié)果顯示活性出人意料地與很多因素有關(guān)，但這些因素相互間卻沒有關(guān)連?？梢钥闯隹臻g的影響相當(dāng)明顯，這是因為氨基酸與R-2-芳基丙酸(如R-布洛芬)?；缶哂械牧Ⅲw化學(xué)所造成經(jīng)D-丙氨酸(5)?；?，可看到一種稱為”前動力”的自相矛盾的效應(yīng)，與甘氨酸(4)和L-丙氨酸(5)的酰胺所顯示的對趨化性具有抑制性不同。
另外，芳基和雜芳基取代基在酰胺羰基上感生的電子效應(yīng)對活性的影響也很大2-吡啶酰胺和4-吡啶酰胺(10，12)具有良好活性，與之相反的是，N-酰苯胺(9)和3-吡啶酰胺(11)的活性則較差。
假設(shè)其它取代基不變，從結(jié)果看到在γ位上有酰胺(3，7)和伯醇基的烷基殘基R′，與酰胺羰基相比其生物活性會降低，但與-CH2-CH2-OH殘基(8)進行酯化后又可使其活性恢復(fù)，這表明生物效應(yīng)的效力取決于分子內(nèi)Van der Waals鍵是否有酰胺羰基。
生物效應(yīng)與一般式(I)的化合物中R′取代基的絕對構(gòu)造密切相關(guān)，要作進一步的證明，比較由2-(4-異丁苯基)丙酸(布洛芬)氯化物的對映體與丙氨酸對映體進行反應(yīng)而生成的單個非對映異構(gòu)體的活性即可。直到目前都是假定受體相互作用的結(jié)果是基于這些化合物作用的機理，表3列出的結(jié)果顯示四種非對映異構(gòu)體起作用的方式完全不同。
表3R-異丁苯丙?；彼崃Ⅲw化學(xué)構(gòu)造抑制白細(xì)胞趨化性的百分比R，L 65±9S，I 4±13
S，D 4±19R，D-17±6以布洛芬和酮洛芬與4-甲基-2-氨基吡啶(表4)反應(yīng)生成酰胺的對映體，對其藥理進行測定，可以看出一種奇怪的生物效應(yīng)的不連續(xù)性，它與吡啶環(huán)上是否有取代基及由此在酰胺羰基上引起的電子和空間效應(yīng)有關(guān)。
表4化合物 抑制由IL-8誘導(dǎo)的人體白細(xì)胞(PMNS)趨化性的百分比(10ng/mL)R-2-(3-苯甲酰苯基)丙酰胺-4-甲基吡啶 -15±25S-2-(3-苯甲酰苯基)丙酰胺-4-甲基吡啶 -1±10R-2-(4-異丁苯基)丙酰胺-4-甲基吡啶 -12±2S-2-(4-異丁苯基)丙酰胺-4-甲基吡啶 -3±5以(R，S′)-2-(4-異丁苯基)-(N-羧乙基)丙酰胺為例，當(dāng)濃度在10-10和10-10M之間，其抑制由IL-8(10ng/mL)誘導(dǎo)的趨化性與劑量有關(guān)。
此外，本發(fā)明的化合物還可抑制由IL-8誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Ca++濃度增大，根據(jù)C.Bizzarri等人的方法[“Blood”，86，2388頁，(1995)]對此進行評估。另外，本發(fā)明的化合物也可大幅降低因酪氨酸激活酶激活而誘導(dǎo)生成IL-8。
如上所述，根據(jù)Patrignani等人的方法[“J.Pharmacol.Exper.Ther.”，271，1705頁，(1994)]在體外進行評估，可以發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物不能抑制COXs酶。另外，本發(fā)明一般式(I)表示的化合物在濃度為10-5至10-8M之間時，幾乎不會影響老鼠巨噬細(xì)胞因受脂多糖(1mcg/mL)刺激而誘導(dǎo)生成PGE2。多數(shù)情況下，在統(tǒng)計資料的極限值才會看到抑制PGE2生成的現(xiàn)象，其抑制百分比一般比基數(shù)低15-20％，。
本發(fā)明一般式(I)表示的化合物能顯著抑制PGE2的合成，與2-芳基丙酸S對映體及其酰胺的區(qū)別很大。由于可顯著抑制PGE2的合成，它們刺激老鼠巨噬細(xì)胞增加TNF-α的合成。
顯而易見，增加TNF-α的合成有助提高中性粒細(xì)胞的激活、加速其趨化性以及刺激IL-8的合成。本發(fā)明一般式(I)表示的某些化合物不僅可抑制巨噬細(xì)胞中通常因LPSs刺激而導(dǎo)致TNF-α合成，而且可以抑制被雙氧水刺激而導(dǎo)致細(xì)胞因子本身的合成。
考慮到上述實驗結(jié)果和IL-8及其親合物對如銀屑病[R.J.Nicholoff等人，“Am.J.Pathol.”，138，129頁，(1991)]、潰瘍性膽結(jié)石炎[M.Selz等人，“J.Clin.Invest.”，87，463頁，(1981)]、腎小球性腎炎[Y.R.Mahla等人，“Clin.Sci.”，82，273頁，(1992)]、急性呼吸功能不全和自發(fā)性纖維化[E.J.Miler，上述引用文獻及P.C.Carre等人，“J.Clin.Invest.”，88，1882頁，(1991)]、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[T.Wada等人，“J.Exp.Med.”，180，1135頁，(1994)]等疾病的中性粒子的浸潤是最重要的介質(zhì)和促進劑，所以以本發(fā)明一般式(I)表示的化合物來治療這些疾病以及預(yù)防和治療由缺血和再灌注引起的損傷[N.Sekido等人，“Nature”，365，654頁，(1993)]。
本發(fā)明的化合物和傳統(tǒng)采用的輔助劑、載體、稀釋劑或賦形劑一起，可制成藥物組合物及單位劑量的形式，其形式可為固體，如片劑或填充膠囊，或液體，如溶液、懸浮液、乳液、酏劑或它們的填充膠囊，所有形式均可口服，或以消毒注射液的形式給非腸道(包括皮下)用藥。這些藥物組合物及其單位劑量形式包括按傳統(tǒng)比例配制的成分，可另外加入或不加入有效化合物或有效成分，而單位劑量形式也可含有任何一適當(dāng)有效量的有效成分，與每天服用的劑量相稱。
當(dāng)本發(fā)明的酰胺用作藥物時，一般以藥物組合物的形式服用。這些組合物可利用制藥領(lǐng)域已知的方法來制備，它們至少包括一有效化合物。通常，本發(fā)明的化合物的用量為藥物有效量。但化合物實際服用的量一般由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)情況來決定，包括病況、所選擇的服藥途徑、實際服用的化合物、年齡、體重、各個患者的反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重性等等。
服食本發(fā)明的藥物組合物可分多種途徑，包括口服、直腸給藥、經(jīng)皮膚用藥、皮下用藥、靜脈注射、肌內(nèi)給藥及鼻內(nèi)給藥。根據(jù)所選的輸送路徑，化合物最好配成注射液或口服組合物?？诜玫慕M合物可制成散裝溶液或懸浮液或散裝粉末。然而，最常見的是把組合物制成單位劑量形式以方便準(zhǔn)確計算劑量。術(shù)語”單位劑量形式”是指適合用作人體和其它哺乳動物的單位劑量的物質(zhì)單個單元，每個單元含有一其定量經(jīng)過預(yù)先計算的有效成分，與一適當(dāng)藥物賦形劑一起以產(chǎn)生所需的治療效果。一般單位劑量形式包括預(yù)填充和預(yù)測量的液體組合物的針?biāo)幑芑蜃⑸淦骰蛲鑴?、片劑、膠囊或固體組合物等。在這些組合物中，酰胺化合物的含量不高(重量約占0.1-50％，優(yōu)選重量約占1-40％)，其余為各種介質(zhì)或載體以及處理助劑，它們有助形成所需的劑量形式。
適合口服的液體形式包括一適當(dāng)?shù)乃嗷蚍撬嘟橘|(zhì)，其含有緩沖劑、懸浮劑和分配劑、著色劑、調(diào)味劑等。液體形式，包括下面提到的注射組合物，通常要在黑暗環(huán)境下儲存，以避免由于光而產(chǎn)生任何催化效應(yīng)，如生成氫過氧化物或過氧化物。固體形式包括下列任何一種成分或相同性質(zhì)的化合物粘合劑，如微細(xì)晶體纖維素、黃茋膠或明膠；賦形劑，如淀粉、乳糖；崩解劑，如藻膠酸、原膠或玉米淀粉；潤滑劑，如硬脂酸鎂；滑移劑，如膠體二氧化硅；甜味劑，如蔗糖或糖精；或香味劑，如薄荷、水楊酸鹽或甜橙味劑。
注射組合物一般是基于注射消毒鹽水或磷酸鹽緩沖或其它本領(lǐng)域已知的注射載體。如上所述，這些組合物中一般式(I)表示的酰胺衍生物的含量不高，其重量占0.05至10％之間，其余的為注射載體或其它介質(zhì)。每天用的平均劑量取決于許多因素，如疾病的嚴(yán)重性和患者的情況(年齡、性別、體重)。一般式(I)的化合物每天服用的劑量一般為1毫克或幾毫克至1500毫克，選擇性分成多次服食。由于長時間服食本發(fā)明化合物毒性低，所以可以施加以較高劑量。
上面討論的是用于口服或注射組合物中具有代表性的成分。其它物質(zhì)和處理技術(shù)列于本文的引用文獻[賓夕法尼亞洲的Mack出版社，第18版”Remington′s Pharmaceutical Seiences Handbook”第八部分]中。
本發(fā)明的化合物也可以持續(xù)釋放的形式或經(jīng)持續(xù)釋放藥物輸送系統(tǒng)服用。對具代表性的持續(xù)釋放物質(zhì)的敘述亦可參考上述引用文獻”Remington′sPharmaceutical Seiences Handbook”。
結(jié)合下列實施例對本發(fā)明加以詳細(xì)說明，但這并不構(gòu)成對本發(fā)明的范圍的限制。
在以一般式(I)表示的本發(fā)明化合物時，按一般慣例表示所有手性取代基的絕對構(gòu)型，它們可能在帶有主要符號(如R′，S′，S”等)的所述化合物的取代基中。
實施例的縮寫是THF表示四氫呋喃，DMF表示二甲基甲酰胺，HOBT表示1-羥基-苯并噻吩，DCC表示二環(huán)己基碳二亞胺。
實施例實施例1(R，S′)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-(2-羧乙基丙酰胺邊攪拌邊向R(-)布洛芬(5g；24.24mmol)的DMF溶液加入3g 1-羥基苯并噻唑(HOBT)(22.2mmol)，冷卻至大約0℃。15分鐘后，再加入L-丙氨酸甲酯氫氯化物(3.2g；22.2mmol)和三乙胺(3mL)混合物的DMF溶液(5mL)；最后，連續(xù)分批加入總量為5g的DCC。使該混合物在0℃攪拌2小時，然后在室溫下過夜。經(jīng)過濾濾去二環(huán)己脲沉淀物后，用乙酸乙酯(50mL)稀釋濾液。先后用10％檸檬酸(2×20mL)溶液、碳酸氫鈉飽和溶液(2×20mL)及氯化鈉飽和溶液(20mL)洗滌有機相。用硫酸鈉干燥，并在低壓條件下蒸發(fā)溶劑，得到一殘渣(3.86g)，將該殘渣懸浮于己烷(60mL)中，攪拌過夜，分離出白色晶體沉淀，即為(R，S′)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-(2-甲氧基羧乙基)丙酰胺(4.9g；16.84mmol)。
把一等量1N氫氧化鈉(9mL)加入2g(6.87mmol)上述化合物的二噁烷溶液(9mL)中，使該混合物在室溫下攪拌過夜，加入冰水(130mL)稀釋后，再用濃硫酸酸化至一明確pH值。以二氯甲烷(4×20mL)對水相進行極限萃取，將有機萃取液混合，并用氯化鈉飽和溶液(20mL)洗滌，以硫酸鈉干燥，在低壓條件下蒸發(fā)溶劑后，就得到一殘渣，該殘渣再用乙酯(30mL)結(jié)晶析出，即得到(R，S′)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-(2-羧乙基)丙酰胺(1.81g；6.52mmol)，熔點為125-128℃，[α]D＝-46(c＝1％；甲醇)；1H-NMR(CDCl3)δ7.25-7.1(m，4H)；5.85(bs，CONH)；4.52(m，1H)；3.62(q，1H，J1＝14Hz，J2＝7Hz)；2.47(d，2H，J＝7Hz)；1.85(m，1H)；1.53(d，3H，J＝7Hz)；1.35(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)。
另外，如果有需要，也可把三甲硅碘在氯仿中進行甲酯水解。
把2.56mmol三甲硅碘加入1.71mmol甲酯的三氯甲烷溶液中，經(jīng)過幾小時加熱至50℃；然后冷卻至室溫，使反應(yīng)過程中斷(為了減少可能出現(xiàn)的副產(chǎn)物)。將溶劑蒸發(fā)后，反應(yīng)所得的原始產(chǎn)物再以乙酯溶解；用1N氫氧化鈉(2×15mL)萃取有機相；將堿性水相萃取液混和，以硫代硫酸鈉處理，使其酸化和去色。然后用二氯甲烷(2×15mL)萃取水相，有機相萃取液經(jīng)過一般處理后(即用氯化鈉飽和溶液洗滌以及用硫酸鈉干燥)再混和，就生成所需的(R，S′)-2-[(4-異丁基)苯基]-N-(2-羧乙基)丙酰胺。
實施例2按實施例1的步驟，把L-丙氨酸換成D-丙氨酸甲酯和甘氨酸甲酯，可制成下列化合物(R，R′)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-(2”-羧乙基)丙酰胺，它是一種淺黃油，[α]D＝+5(c＝0.5％；甲醇)1H-NMR(CDCl3)δ7.20-7.07(m，4H)；5.97(bs，CONH)；4.45(m，1H)；3.60(m，1H)，2.45(d，2H，J＝7Hz)；2.45(d，2H，J＝7Hz)；1.85(m，1H)；1.53(d，3H)；1.35(d，3H)；0.91(d，6H，J＝7Hz)。
R(-)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-羧甲基丙酰胺，熔點為87-90℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.23-7.07(m，4H)；5.93(bs，CONH)；4.13-3.93(m，2H)；3.63(q，1H，J1＝8Hz，J2＝15Hz)，2.45(d，2H，J＝7Hz)；1.87(m，1H)；1.53(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)。
實施例3(R)-N-[2′-(4”-異丁苯基)丙?；鵠-2-氨基丙烯酸按實施例1的步驟，以L-半胱氨酸乙酯可制成(R，R′)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-2”-(3”-巰基-羧乙基)丙酰胺。在惰性氣氛下，把3g該化合物的無水二氯甲烷溶液冷卻至-10℃，邊攪拌邊逐滴加入1M三溴化硼二氯甲烷(6mL)溶液。使反應(yīng)混合物在-10℃攪拌1小時，再在室溫下攪拌6小時。所得混合物用水(20mL)稀釋，使兩相分開，水相用二氯甲烷再進行萃取?；旌秃蟮挠袡C相用碳酸氫鈉飽和溶液(3×20mL)洗滌。以2N鹽酸使堿性水相酸化至pH＝2，再用二氯甲烷(3×10mL)萃取。將有機萃取液混和，經(jīng)過硫酸鈉干燥和蒸發(fā)溶劑后，生成乳黃油(R)N-[2′-(4”-異丁苯基)丙酰]-2-氨基丙烯酸(0.080g；0.29mmol)；1H-NMR(CDCl3)δ7.4-7.2(m，4H)；6.81(s，1H)；6.1(s，1H)；3.80(m，1H)，3.11(s，J＝7Hz)；3.03(s，3H)；2.60(m，2H)；2.01(m，1H)；1.70(d，3H，J＝7Hz)；1.07(d，6H，J＝7Hz)。
實施例4甲基R-N-[2′-(4”-異丁苯基)丙酰]-2-氨基丙烯酸鹽以(R，R′)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-2”-(3”-巰基-羧甲基)丙酰胺(溫度為℃)作為原材料，把無水乙酯β位上的三丁基氧化鉀(1.1當(dāng)量)去除，制成上述化合物。用1.1當(dāng)量氫氧化錒乙酯溶液稀釋后，再以磷酸氫鈉飽和溶液進行分隔，把有機相分離、干燥和蒸發(fā)后，就得到淺黃油甲基(R)-N-[2′-(4”-異丁苯基)丙酰]-2-氨基丙烯酸酯；1H-NMR(CDCl3)δ7.25-7.15(m，4H)；6.57(s，1H)；5.83(s，1H)；3.77(m，3H)，3.63(s，1H)；2.47(d，2H，J＝7Hz)；1.87(m，1H)；1.53(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)。
在0℃下，利用一當(dāng)量水進行同一反應(yīng)，也可生成先前實施例的游離酸。
實施例5R(-)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-(2”-羧基乙氧乙基)丙酰胺把R(-)-布洛芬(2g；9.69mmol)的亞硫酰氯(4mL)溶液在回流溫度下加熱3小時；冷卻至室溫后，在低壓下把溶劑蒸發(fā)，用二噁烷連續(xù)溶解殘渣二次，再在高真空條件下蒸發(fā)溶劑以使殘留的亞硫酰氯完全消除。將所得的油狀黃色殘渣R(-)-異丁苯丙酰氯(2.16g；9.6mmol)溶解在無水二氯甲烷(15mL)中。在室溫下一滴一滴把該溶液加入2-(2-氨基乙氧基)乙醇(0.97mL；9.7mmol)和三乙胺(1.35mL；9.7mmol)的無水二氯甲烷溶液(15mL)。使反應(yīng)混合物在室溫下連續(xù)攪拌一夜，再用二氯甲烷(30mL)稀釋該混合物，分別用1N鹽酸(2×10mL)和氯化鈉飽和溶液洗滌有機相。經(jīng)過硫酸鈉干燥和低壓蒸發(fā)溶劑后，得到的殘渣再通過氣相色譜法提純(洗脫液為二氯甲烷/甲醇，比例為98∶2)，生成1.87g透明油R(-)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-(2”-羧基乙氧乙基)丙酰胺；[α]D＝-3.2(c＝3％；乙醇)1H-NMR(CDCl3)δ7.23(d，2H，J＝7Hz)；7.13(d，2H，J＝7Hz)；5.77(bs，CONH)；3.75-3.33(m，9H)，2.47(m，2H，J＝7Hz)；1.85(m，1H)；1.63(bs，OH)；1.53(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)。
實施例6按上述實施例的步驟用(S)-1-甲基-2-(2′-羥乙氧基)-乙酰胺生成(R，S′)-2-[(4-“異丁基)苯基]-N-[1′-甲基-2′(2”-羥乙氧基)乙基]丙酰胺；[α]D＝-16(c＝1％；甲醇)；1H-NMR(CDCl3)δ7.22(d，2H，J＝7Hz)；7.13(d，2H，J＝7Hz)；5.55(bs，CONH)；4.17(m，1H)，3.65(s，2H)；3.55(m，4H)；3.40(m，1H)；2.47(d，2H，J＝7Hz)；2.05(bs，OH)；1.85(m，1H)；1.53(d，3H，J＝7Hz)；1.1(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)。
按上述實施例的步驟也可生成(R)-1-甲基-2-(2′-羥乙氧基)-乙酰胺和(R，R′)-2-[(4-“異丁基)苯基]-N-[1′-甲基-2′(2”-羥乙氧基)乙基]丙酰胺。
實施例7按實施例1的步驟，利用2-氨基吡啶、3-氨基吡啶、4-氨基吡啶的雜環(huán)酰胺可分別生成下列化合物
R(-)-2-(4′-異丁基)苯基-N-(2′-吡啶)丙酰胺，呈透明油狀；[α]D＝-56(c＝1％；乙醇)；1H-NMR(CDCl3)δ8.25(m，2H)；7.71(m，2H)；7.22(d，2H，J＝7Hz)；7.13(d，2H，J＝7Hz)，7.05(bs，CONH)；3.70(m，1H)；2.45(d，2H，J＝7Hz)；1.85(m，1H)；1.53(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)；R(-)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-(3′-吡啶)丙酰胺，呈蠟狀固體；[α]D＝-96(c＝1％；乙醇)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.7(s，1H)；8.22(d，1H，J＝5Hz)；8.03(m，1H)；7.13(m，3H)，7.13(d，2H，J＝7Hz)；3.80(m，1H)；2.45(d，2H，J＝7Hz)；1.80(m，1H)；1.43(d，3H，J＝7Hz)；0.85(d，6H，J＝7Hz)；R(-)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-(4′-吡啶)丙酰胺如果有需要，按本領(lǐng)域眾所周知的方法可把上述每種酰胺轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽類，例如R(-)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-(4”-吡啶)丙酰胺氫氯化物，熔點為95-100℃，[α]D＝-54(c＝0.2％；甲醇)；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.91(s，1H)；8.87(d，2H，J＝7Hz)；7.83(d，2H，J＝7Hz)；7.37(d，2H，J＝7Hz)，7.20(d，2H，J＝7Hz)；3.97(m，1H)；2.45(d，2H，J＝7Hz)；1.90(m，1H)；1.50(d，3H，J＝7Hz)；0.95(d，6H，J＝7Hz)。
同樣，使R-酮洛芬進行?；磻?yīng)，可制得下列化合物R(-)-2-[(5′-苯甲?；?苯基]-N-(2′-吡啶)丙酰胺氫氯化物，呈白色粉末；[α]D＝-6(c＝1％；乙醇)；1H-NMR(CDCl3)δ12.65(bs，NH+)；8.75(m，1H)；8.2(m，1H)；7.93-7.33(m，11H)，4.20(m，1H)；1.67(d，3H，J＝7Hz)；實施例8R(-)-2-(4′-異丁基)苯基-N-甲基丙酰胺在Schotten-Baumann條件下使R-異丁苯丙酰氯的二噁烷溶液和N-甲胺水溶液反應(yīng)，生成淺黃油狀R(-)2-(4′-異丁基)苯基-N-甲基丙酰胺；[α]D＝-21(c＝1％；乙醇)；1H-NMR(CDCl3)δ7.22(d，2H，J＝7Hz)；7.13(d，2H，J＝7Hz)；5.30(bs，CONH)；3.53(m，1H)，2.73(d，3H，J＝7Hz)；2.45(d，2H，J＝7Hz)；1.87(m，1H)；1.53(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)。
實施例9按實施例1的步驟，利用(R)-酮洛芬可制成下列化合物(R)(-)-2-[(5′-苯甲酰基)苯基]-N-羧甲基丙酰胺，呈泡沫白色固體；[α]D＝-9(c＝1％；甲醇)；1H-NMR(CDCl3)δ7.81-7.30(m，9H)；6.17(bs，CONH)；4.1-3.25(m，4H)，1.47(d，3H，J＝7Hz)。
實施例10按實施例1的步驟，用順-和反-4-氨基環(huán)己羰酸的甲酯可制成下列化合物順-(R)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-(4′羧基-環(huán)己基)丙酰胺；及反-(R)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-(4′羧基-環(huán)己基)丙酰胺。
實施例11邊攪拌邊把0.185g羰基二咪唑加入10mL(R)-2-(2-乙酸基-5-苯甲酰基)苯基丙酸(0.32g)的乙醇錒(用分子篩干燥)溶液中；大約過1小時后，再加入0.2g L-丙氨酰甘氨酸烯丙酯。把該混合物在室溫下放置12小時；用乙醇錒(5mL)稀釋反應(yīng)混合物，并以2N硫酸、水、5％碳酸氫鈉反復(fù)洗滌，再加水至中性，然后蒸發(fā)至干燥，最后用硅膠柱提純后得到0.41g(R)-2-(2-乙酸基-5-苯甲?；?丙酰苯胺-L-丙氨酰-甘氨酸烯丙酯。
在惰性氣氛下，邊攪拌邊向0.24g酯(0.05mM)的THF(10ml)溶液先后加入60mg三苯膦化四鈀(0)和0.5mL嗎啉，大約1小時后，在真空條件下將溶劑蒸發(fā)掉。把殘渣溶解在乙酸乙酯中；所得溶液用2N硫酸和水反復(fù)洗滌至中性，經(jīng)過硫酸鈉干燥、蒸發(fā)和用硅酸柱把殘渣滲濾后，生成0.12g(R)-2-(2-乙酸基-5-苯甲?；?苯基-丙?；?L-丙氨酰-甘氨酸。
“硅酸”是指柱色譜法的二氧化硅段，將其反復(fù)浸在6N鹽酸，再洗滌至中性，并使洗脫液中的Cl-離子完全除去(用硝酸銀檢測)，最后在120℃加熱24小時使其重新激活。
按同樣的步驟，利用(R)-2-(2-氟代-4-聯(lián)苯)-丙酸、(R)-2-[(4′-甲氧基)苯基]-丙酸、(R)-2-(2-羥基-5-苯甲?；?-苯基丙酸、(R)-2-(3-苯氧苯基)-丙酸以及苯基甘氨酸、甘氨酸、L-丙氨酸、L-苯基丙氨酸、L-丙氨酰甘氨酸、甘氨酰-L-丙氨酸的烯丙酯，可制成下列化合物
(R)-2-(2-氟代-4-聯(lián)苯)-丙酰甘氨酸；(R)-2-(2-羥基-5-苯甲酰)苯基-丙酰甘氨酸；(R)-2-[(4′-甲氧基)苯基]-丙酰-L-甘氨酸；(R)-2-(2-羧基-5-苯甲?；?苯基-丙酰-甘氨酰-L-丙氨酸；(R)-2-(2-羧基-5-苯甲?；?苯基-丙酰-L-丙氨酰-甘氨酸；(R)-2-(2-羧基-5-苯甲?；?苯基-丙酰-L-苯基丙氨酸；(R)-2-(3-苯氧苯基)-丙酰-苯基甘氨酸；(R)-2-(3-苯氧苯基)-丙酰-甘氨酸；實施例12按實施例11的步驟，以帶4-氨基吡啶的布洛芬、噻丙吩、噻洛芬(tiaprofen)、氟聯(lián)苯丙酸及甲氧丙酸的R-2-芳基丙酸和羰基咪唑反應(yīng)，生成相應(yīng)的酰咪唑啉，其再與4-氨基吡啶和1-氨乙基-4-(4′，4′-二氟苯基)-甲基哌嗪在原位反應(yīng)，生成下列化合物N-[-2-(4-(4′，4”-二氟苯基)-甲基-1-哌嗪)乙基]-R-2-(4-異丁苯基)-丙酰胺；N-(4-吡啶)-R-2(2-氟代-4-聯(lián)苯)丙酰胺；N-(4-吡啶)-R-2(6-甲氧萘基)丙酰胺；N-(4-吡啶)-R-2(4-噻吩并苯基)丙酰胺；N-(4-吡啶)-R-2(5-苯甲?；?5-噻吩基)丙酰胺。
實施例13按實施例11的步驟，把R-布洛芬的酰咪唑啉和N-甲基甘氨酸、3-氨基-1，5-戊二酸、N-(羧甲基)甘氨酸及N-羧乙基-甘氨酸的烯丙酯反應(yīng)，可分別得到下列化合物N-[R-2-(4-異丁苯基)丙酰]-N-甲基甘氨酸；N-[R-2-(4-異丁苯基)丙酰]-亞氨基二乙酸；R-3-氮雜-3-[2-(4-異丁苯基)丙酰]-1，6-己二酸；N-3[2-(4-異丁苯基)丙酰]-1，5-戊二酸；及其所有烯丙酯。
按實施例1的步驟，把肌氨酸、N-烯丙基-甘氨酸、N-炔丙基甘氨酸的甲酯和R-異丁苯酸反應(yīng)，可生成下列化合物N-[R-2-(4-異丁苯基)丙酰]-N-甲基甘氨酸；
N-[R-2-(4-異丁苯基)丙酰]-N-烯丙基甘氨酸；N-[R-2-(4-異丁苯基)丙酰]-N-炔丙基甘氨酸；及其所有甲酯。
實施例14按實施例11的步驟，以L-S-羧甲基半胱氨酸二烯丙酯以及L-亮氨酸、L-蛋氨酸、L-O-甲基絲氨酸和絲氨酸的烯丙酯與R-布洛芬、R-酮洛芬和R-吲哚洛芬的酰咪唑反應(yīng)，生成相應(yīng)酰胺的烯丙酯，再以Pd(O)/嗎啉處理后，它們可轉(zhuǎn)化成下列游離酸N-[R-2-(4-異丁苯基)-丙?；鵠-L-S-羧甲基半胱氨酸；N-[R-2-(3-苯甲酰苯基)丙酰基]-L-S-羧甲基半胱氨酸；N-[R-2-(4-異丁苯基)-丙酰基]-L-亮氨酸；N-[R-2-(3-苯甲酰苯基)丙?；鵠-L-亮氨酸；N-[R-2-(1-氧代-2-二氫吲哚基-苯基)-丙酰]-L-亮氨酸；N-[R-2(4-異丁苯基)-丙?；?]-L-O-甲基絲氨酸；N-[R-2-(3-苯甲酰苯基)-丙酰基-]-L-O-甲基絲氨酸；N-[R-2-(1-氧代-2-二氫吲哚基-苯基)-丙?；鵠-L-O-甲基絲氨酸；N-[R-2-(4-異丁基)苯基-丙酰]-L-絲氨酸；1H-NMR(CDCl3)δ7.3-7.0(m，4H)；6.45(bs，1H)；4，5(m，1H)；4.1-4.0(m，1H)，3.9-3.5(m，2H)；2.5-2.3(m，3H)；1.85(m，1H)；1.5(m，3H)；0.9(d，6H)。
實施例15-中間胺的制備S-1-甲基-2-(2′-羧乙氧基)乙胺把叔丁基碳酸氫鈉(1.4g；6.49mmol)的無水THF(15mL)溶液一滴一滴地加入S(+)-2-氨基-1-丙酰(0.5mL；6.432mmol)的無水THF(15mL)溶液中，邊攪拌邊冷卻至0℃。將該混合物在室溫下攪拌過夜。再把溶劑蒸發(fā)掉；所得殘渣用二氯甲烷(55mL)溶解；用5％磷酸二氫鈉(3×10mL)溶液洗滌有機相，再用硫酸鈉干燥。經(jīng)過低壓把溶劑蒸發(fā)后，可得到0.965g(5.5mmol)S(-)-N-叔丁氧基羰基-2-氨基-1-丙酰；[α]D＝-7.5(c＝1.1％；甲醇)。
把0.225g(1.3mmol)該化合物的無水DMF(7mL)溶液冷卻至0℃，并按順序加入下列物質(zhì)先加入氫化鈉(94mg；2.34mmol，60％懸浮液)，20分鐘后，再加入2-(2-乙氧溴)四氫-2H-吡喃(0.24mL，1.59mmol)和N-四丁基碘化銨(48mg，0.13mmol)。讓這種反應(yīng)混合物自發(fā)加熱至室溫，繼續(xù)攪拌過夜。然后將其冷卻至0℃，再逐滴加入甲醇以分解過量試劑。接著用水進行稀釋；用二氯甲烷(2×10mL)萃取水相；有機萃取液混和后，用氯化鈉飽和溶液(2×10mL)洗滌，再用硫酸鈉干燥和低壓蒸發(fā)。所得粗渣通過柱色譜法(洗脫液為甲烷/甲醇/吡啶，比例為98∶2∶1)提純，則可得到0.184g S-(-)-N-叔丁氧基羰基-3-(2′-四氫吡喃氧基乙氧基)-2-丙胺，其呈透明油狀；[α]D＝-11.7(c＝1％；乙醇)。
把三氟代乙酸(0.06mL)加入該化合物的無水二氯甲烷((10mL)溶液中，置于室溫下過夜，用水(5mL)稀釋和將有機相分離出來后，以1N氫氧化鈉使水相堿化至pH＝10，再以二氯甲烷萃取，待溶劑蒸發(fā)后，得到S-1-甲基-2-(2′-羧乙氧基)-乙胺。
按照同樣步驟從R(-)-2-氨基-1-丙酰可生成R-1甲基-2-(2′-羧乙氧基)乙胺。
實施例16-各表所列化合物的制備A)表4所列化合物的制備按實施例1的步驟，以各個對映體S-布洛芬，R-布洛芬，S-酮洛芬，R-酮洛芬和4-甲基-2-氨基吡啶反應(yīng)，分別生成下列化合物R(-)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-(4”-甲基-2”-吡啶)丙酰胺，呈透明油狀；[α]D＝-93(c＝1％；乙醇)；1H-NMR(CDCl3)δ8.13(s，1H)；8.07(m，1H)；7.95(bs，CONH)；7.25(d，2H，J＝7Hz)，7.13(d，2H，J＝7Hz)；6.83(d，1H，J＝7Hz)；3.71(m，1H)；2.45(d，3H，J＝7Hz)；2.35(s，3H)；1.87(m，1H)；1.60(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)；S(+)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-(4”-甲基-2”-吡啶)丙酰胺，呈透明油狀；[α]D＝+98(c＝1.2％；乙醇)；1H-NMR(CDCl3)δ8.13(s，1H)；8.07(m，1H)；7.93(bs，CONH)；7.25(d，2H，J＝7Hz)，7.13(d，2H，J＝7Hz)；6.83(d，1H，J＝7Hz)；3.75(m，1H)；2.45(d，3H，J＝7Hz)；2.35(s，3H)；1.87(m，1H)；1.60(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)；R(-)-2-[(5′-苯甲酰基)苯基]-N-(4”甲基-2”-吡啶)丙酰胺，它是一種泡沫白色固體；[α]D＝-83.4(c＝1％；乙醇)；1H-NMR(CDCl3)δ8.55(bs，CONH)；8.15(s，1H)；8.05(m，1H)；7.87-7.43(m，9H)，6.93(d，1H，J＝7Hz)；3.85(m，1H)；2.40(s，3H)；1.65(d，3H，J＝7Hz)；S(+)-2-[(5′-苯甲?；?苯基]-N-(4”-甲基-2”-吡啶)丙酰胺，它是黃色固體；[α]D＝+87(c＝1；乙醇)；1H-NMR(CDCl3)δ8.88(bs，CONH)；8.2(s，1H)；8.05(m，1H)；7.85-7.43(m，9H)，6.93(d，1H，J＝7Hz)；3.90(m，1H)；2.40(s，3H)；1.60(d，3H，J＝7Hz)；B)表3所列化合物的制備(S，R′)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-(2-羧乙基)丙酰胺；熔點為118-121℃；[α]D＝+39(c＝0.2％；甲醇)；1H-NMR(CDCl3)δ7.22(d，2H，J＝7Hz)；7.13(d，2H，J＝7Hz)；5.85(bs，CONH)；4.55(m，1H)；3.60(m，1H)；2.47(d，2H，J＝7Hz)；1.87(m，1H)；1.53(d，3H，J＝7Hz)；1.35(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)；(S，S′)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-(2-羧乙基)丙酰胺；熔點為85-87℃；[α]D＝-2.8(c＝0.5％；甲醇)；1H-NMR(CDCl3)δ7.22-7.10(m，4H)；6.85(bs，CONH)；4.53(m，1H)；3.6(m，1H)；2.47(d，2H，J＝7Hz)；1.87(m，1H)；1.55(d，3H，J＝7Hz)；1.40(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)；以異丁苯丙酰氯的各個異構(gòu)體和苯胺反應(yīng)，生成下列化合物S(+)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-苯丙酰胺；熔點為117-120℃；[α]D＝+93(c＝1；乙醇)；1H-NMR(CDCl3)δ7.45-6.97(m，10H)；3.70(q，1H，J1＝15Hz，J2＝7Hz)；2.45(d，3H，J＝7Hz)；1.87(m，1H)；1.60(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)；R(-)-2-(4′-異丁基)苯基-N-苯丙酰胺；熔點為118-120℃；[α]D＝-86(c＝1％；乙醇)；1H-NMR(CDCl3)δ7.43(m，2H)；7.30(m，3H)；7.17(m，2H)；7.05(m，3H)；3.70(m，1H)；2.45(d，2H，J＝7Hz)；1.87(m，1H)；1.53(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)；C)R(-)-2-(4′-異丁基)苯基-N-(2′-羧乙基)丙酰胺(表2)在室溫下，邊攪拌邊向R-布洛芬(0.25g，1.21mmol)的無水乙酸乙酯溶液加入0.11當(dāng)量N，N′-羰基二咪唑.在室溫下放置3小時，無需將中間產(chǎn)物R-異丁苯丙酰酰咪唑分離就直接加入0.11當(dāng)量2-氨基乙醇的無水乙醇錒溶液。在室溫下連續(xù)攪拌6小時，再以2N硫酸水溶液分隔有機相。用氯化鈉飽和溶液把有機相洗滌至中性，用硫酸鈉干燥。待溶劑蒸發(fā)后，得到淺黃油狀的R(-)-2-(4′-異丁基)苯基-N-(2′-羧乙基)丙酰胺；1H-NMR(CDCl3)δ7.22(d，2H，J＝7Hz)；7.13(d，2H，J＝7Hz)；5.80(bs，CONH)；3.67(m，2H)；3.55(m，1H)；3.35(m，2H)；2.85(bs，OH)；2.45(d，2H，J＝7Hz)；1.87(m，1H)；1.55(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)。D)按上述制備C)的步驟，以L-和D-丙氨酰作為反應(yīng)用的酰胺，可生成下列化合物(R，R′)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-(3”-羥基-2”-丙基)丙酰胺熔點為71-74℃；[α]D＝+9.2(c＝0.5％；甲醇)；1H-NMR(CDCl3)δ7.22(d，2H，J＝7Hz)；7.13(d，2H，J＝7Hz)；5.43(bs，CONH)；4.00(m，1H)；3.6-3.35(m，3H)；2.45(d，2H，J＝7Hz)；1.85(m，1H)；1.47(m，4H)；1.05(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)；(R，S′)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-(3”-羥基-2”-丙基)丙酰胺熔點為75℃；[α]D＝-12(c＝0.5％；甲醇)；1H-NMR(CDCl3)δ7.22(d，2H，J＝7Hz)；7.13(d，2H，J＝7Hz)；5.43(bs，CONH)；4.01(m，1H)；3.35(m，4H)；2.45(d，2H，J＝7Hz)；1.87(m，1H)；1.53(d，3H，J＝7Hz)；1.05(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)。
實施例17-合成2-芳基丙酸和相關(guān)R對映體的一般步驟17a-一般式Va表示的2-芳基丙酸的去外消旋方法(R)-2-(2-羥基-5-苯甲酰基)苯基-丙酸和(R)-2-(2-乙酸基-5-苯甲?；?苯基-丙酸。
把磨得很細(xì)的碳酸鉀(2.48g；18mmol)懸浮于(R，S)2-(2-羥基-5-苯甲酰苯基)-丙酸的無水丙酮溶液中，在室溫下強烈攪拌30分鐘；然后一滴一滴加入乙酐(2.78mL；29.5mmol)。完成滴定后繼續(xù)在室溫下攪拌12小時。把產(chǎn)物從底物過濾出來，并將所得溶液在低壓下蒸干。
蒸發(fā)后的殘渣溶于二氯甲烷中，用水反復(fù)洗滌至溶液不含有乙酐。有機相以硫酸鈉干燥，并使其蒸干。所得殘渣再溶于1∶1的THF/水(30mL)中，然后攪拌過夜。最后在低壓下把溶劑蒸發(fā)掉，即可得到淺黃油狀2-(2-乙酸基-5-苯甲酰苯基)-丙酸(1.85g；5.92mmol)；
1H-NMR(CDCl3)δ8.0(d，1H，J＝2Hz)；7.9-7.75(m，3H)；7.67(m，1H)；7.45(m，2H)；7.32(d，1H，J＝2Hz)；4.0(m，1H)；2.35(s，3H)；1.6(d，3H，J＝7Hz)。
把2.1mL乙二酰氯(24mmol)加入1.5g(4.8mmol)所述酸的無水甲苯溶液中，并加熱至60℃，使其不含原料酸(1.5小時)。然后冷卻至室溫，先通入氮氣蒸發(fā)溶劑，再在高真空條件下進一步蒸發(fā)以生成黃油狀殘渣(1.55g)，即所述酸的氯化物。將該化合物的無水甲苯溶液(15mL)冷卻至0℃，在3小時內(nèi)邊攪拌邊逐滴加入幾毫升二甲乙胺的甲苯溶液(1.56mL；14.4mmol)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至-70℃，最后向該混合物逐滴加入R(-)-泛內(nèi)酯(0.656g；5.04mmol)的無水甲苯溶液(2mL)。待溫度上升至-20℃，使反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌18小時。低壓把溶劑蒸發(fā)掉，所得殘渣通過柱色譜法提純，得到1.42g(3.36mmol)二氫-3-羥基-4，4-二甲基-2(3H)-呋喃酮以及透明油狀的唯一非對映異構(gòu)體R(-)-2-乙酸基-5-苯甲酰苯基-丙酸酯；1H-NMR(CDCl3)δ8.2(d，1H，J＝2Hz)；7.9-7.7(m，4H)；7.32(m，2H)；7.32(d，1H，J＝2Hz)；4.15(m，1H)；4.01(m，3H)；2.35(s，3H)；1.6(d，3H，J＝7Hz)；1.25(s，3H)；1.05(s，3H)。
把1.4g所述酯(3.3mmol)溶于無水乙醇(10mL)中，冷卻至0℃，然后加入0.37N氫氧化鋰水溶液(31.2mL；11.55mmol)。在0℃攪拌2小時；然后逐滴加入5％檸檬酸水溶液，使其酸化至pH在5.5至6之間，最后用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將有機相混合后，用水(20mL)洗滌，并用硫酸鈉干燥，再在低壓下蒸發(fā)。隨后把所得的殘油通過氣相色譜法(洗脫液為二氯甲烷/甲醇，比例為95∶100)提純，得到白色固體R(-)-2-(2-羥基-5-苯甲酰苯基-丙酸；熔點為170-172℃；[α]D＝-62(c＝1％；甲醇)；1H-NMR(CDCl3)δ9.5(bs，COOH)；8.0(d，1H，J＝2Hz)；7.9-7.75(m，3H)；7.67(m，1H)；7.45(m，2H)；7.32(d，1H，J＝2Hz)；7.05(s，OH)；4.0(m，1H)；1.6(d，3H，J＝7Hz)。
接著，以磨得很細(xì)的碳酸鉀(0.25g；1.8mmol)作為底物，把制得的酸和乙酐(0.2g，0.74mmol)在無水丙酮中(5mL)起酯化反應(yīng)，生成無色油狀R(-)-2-(2-乙氧基-5-苯甲酰苯基-丙酸；[α]D＝-53(c＝1；甲醇)；1H-NMR(CDCl3)δ9.5(bs，COOH)；8.0(d，1H，J＝2Hz)；7.9-7.75(m，3H)；7.67(m，1H)；7.45(m，2H)；7.32(d，1H，J＝2Hz)；4.5(m，1H)；2.37(s，3H)；1.6(d，3H，J＝7Hz)。
17b-合成一般式Vf(R3＝H)表示的2-芳基丙酸和相關(guān)R對映體的一般步驟在室溫下邊攪拌邊向3-羥基苯乙酮(80mmol)(或2-和4-羥基苯乙酮)的丙酮溶液(80mL)加入干碳酸鉀(12.0g；86.2mmol)。在室溫下攪拌30分鐘后，滴入全氟丁烷磺酰氟(15.5mL；86.1mmol)的丙酮溶液(30mL)，把所得混合物回流2小時。然后冷卻至室溫，濾掉形成的固體，在真空下蒸發(fā)濾液，得到粗渣，再將該粗渣用乙醇錒(100mL)稀釋。攪拌有機溶液，并先后用碳酸鉀飽和溶液(20mL)和氯化鈉飽和溶液(20mL)洗滌，再用硫酸鈉干燥和在真空蒸發(fā)，即生成一定量的全氟丁烷磺酰酯，它是一純凈油，留待下一步驟用。
把苯乙酮全氟丁烷磺酰酯(80mL)、元素硫(2.95g；92mmol)和嗎啉(8.0mL；92mmol)的混合物回流6小時。冷卻至室溫后，邊攪拌邊將該混合物小心加入冰/6N鹽酸的混合物(40mL)中。用二氯甲烷稀釋后，把兩相攪拌并分離，再用二氯甲烷萃取水相。萃取水相后的有機相用硫酸鈉干燥和在真空蒸發(fā)；所得的黃油狀粗渣經(jīng)氣相色譜法提純，即可得到有關(guān)的無色油狀嗎啉硫代酰胺(產(chǎn)率為73-80％)。
向嗎啉硫代酰胺(58mmol)和冰醋酸溶液(25mL)小心加入37％鹽酸(40mL)，該溶液在攪拌下回流16小時。然后冷卻至室溫，濾掉形成的固體，待濾液蒸發(fā)后用水(50mL)稀釋。用乙醇錒(2×50mL)萃取水相，萃取水相后的有機相用氯化鈉飽和溶液(20mL)洗滌后，經(jīng)硫酸鈉干燥和在真空下進行蒸發(fā)可得到粗渣，該粗渣經(jīng)過正己烷結(jié)晶析出，就得到固體(o，m，p)-全氟丁烷磺酰酯-2-苯乙酸(產(chǎn)率為90-93％)。隨后于50℃用濃硫酸的無水乙醇溶液處理，生成一定量產(chǎn)率的相應(yīng)的乙酯。
邊攪拌邊向以冰冷卻的乙基(o，m，p)-全氟丁烷磺?；?2-苯乙酯(25mmol)的THF(50mL)溶液加入小量的60％氫化鈉的礦物油(1.6g；66.7mmol)懸浮液。15分鐘后，將甲基碘(1.88mmol；30.2mmol)滴入該溶液中，所得的深色溶液在室溫下攪拌3.5小時。加入氯化銨(45mL)飽和溶液后，在真空下蒸發(fā)有機溶劑，而水相就用二氯甲烷(3×50mL)萃??；再把有機萃取液用氯化鈉飽和溶液(20mL)洗滌，經(jīng)過硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)，得到一粗渣，該粗渣用氣相色譜法提純后，生成相應(yīng)的淺黃油3-全氟丁烷磺?；?2-苯丙酸(產(chǎn)率為70％)。
如Mitchell T.N.[“Synthese”，803頁，(1992)]和Ritter K[“Synthesis”，735頁，(1993)]敘述的一樣，按照上述全氟烷基磺酰酯與多種三丁基烷基钖、鏈烯基或鏈炔基化合物反應(yīng)的方法，以乙基(2-或3-或4-)-全氟丁烷磺?；?2-苯丙酯作為原料，可合成一般式(Va)Aryl-C(CH3)H-COOH表示的2-芳基丙酸的外消旋混合物。
根據(jù)上述方法，制成下列化合物17b1.2-[3′-異苯丙基苯基]丙酸把乙基3′-全氟丁烷磺?；?2-苯丙酯(7.63mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(30mL)中，分別以干燥氯化鋰(0.94g，22.9mmol)、三苯胂(90mg；0.3mmol)和二亞芐基丙酮化二鈀(0.193g；0.15mmol鈀)處理。在室溫下放置5分鐘后，加入三丁基異丙烯錫，將溶液在90℃攪拌5小時。待冷卻后，用氟化鉀和正己烷的飽和溶液稀釋，將有機相過濾和分離出來，再以硫酸鈉干燥和在真空下蒸發(fā)。利用氣相色譜法提純粗渣，可得到乙基-2-[3′-異丙烯基苯基]丙酸酯(1.24g；5.3mmol)，產(chǎn)率為70％。
向該酯的二噁烷溶液(5mL)加入1N氫氧化鈉(5mL)，所得溶液在室溫下攪拌過夜。把有機溶劑蒸發(fā)后，用2N鹽酸把水相混合物酸化至pH＝2；通過過濾分離出白色固體產(chǎn)物(1.03g；5mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ10.0(bs，1H，COOH)；7.28(m，1H)；7.15(m，1H)；7.05(m，2H)；5.02(s，2H)；3.75(m，1H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；0.78(s，3H)。
17b2.3-[3′-(1”-苯乙烯基)苯基]丙酸按上述方法以三丁苯-(α-甲基苯乙烯基)丙烯基钖試劑合成所述酸。
1H-NMR(CDCl3)δ11.0(bs，1H，COOH)；7.38-7.13(m，9H)；3.95(m，2H)；3.81(m，1H)；1.72(d，3H，J＝7Hz)。
上述酸17b1和17b2也可用作合成酸17b3和17b4的中間產(chǎn)物。
17b3.2-[3′-異丙基]苯基]丙酸把由上述方法制備的乙基-2-[3′-(異丙烯基)苯基]丙酯(1g；4.6mmol)和95％乙醇、10％鈀/碳(100mg)的混合物在室溫和大氣壓下進行加氫反應(yīng)，直至不含有原料物質(zhì)(2h)。在硅藻土盤上將催化劑濾出，所得到的透明油(0.99g；4.5mmol)經(jīng)過真空蒸發(fā)后，于80℃在1N氫氧化鉀的乙醇溶液(10mL)中水解2小時。待冷卻至室溫后，把溶劑在真空條件下蒸發(fā)掉，所得的粗渣用乙醇錒(20mL)稀釋；用水(3c10mL)萃取有機相；萃取有機相后的水相用2N鹽酸酸化至pH為2，再以乙醇錒(2×10mL)萃??；所得有機萃取液用氯化鈉飽和溶液洗滌，再經(jīng)過硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)后，得到所需要的酸(0.75mg；3.6mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ10.5(bs，1H，COOH)；7.15-7.08(m，4H)；3.55(m，1H)；2.91(m，1H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；1.26(d，6H，J＝7Hz)。
根據(jù)上述方法，以3-[3-′(1”-苯乙烯基)苯基]丙酸制成下列化合物17b4.(R，S)2-[3′-(α-甲芐基)苯基]丙酸1H-NMR(CDCl3)δ11.0(bs，1H，COOH)；7.38-7.13(m，9H)；4.20(m，1H)；3.78(m，1H)；1.72(d，3H，J＝7Hz)；1.55(d，3H，J＝7Hz)。
如實施例17a所述，根據(jù)Myer A.G.和Larsen R.D等人的步驟[”J.Am.Chem.Soc.”，119，6496頁，(1997)]和[“Am.Chem.Soc.”，111，7650頁，(1989)]，可以把一般式(Vf)表示的每種酸的外消旋混合物通過立體有擇合成其對應(yīng)的R-泛內(nèi)酯可轉(zhuǎn)化成唯一的R對映體。用這種方法也能制成下列酸17b5.(R)-2-[(3′-異丙基)苯基]丙酸[α]D＝-23(c＝0.5；二氯甲烷)；1H-NMR(CDCl3)δ10.0(bs，1H，COOH)；7.15-7.10(m，4H)；3.65(m，1H)；2.90(m，1H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；1.32(d，6H，J＝7Hz)。
17b6.(R)，(R′，S′)2-[3′-(α-甲芐基)苯基]丙酸[α]D＝-49(c＝0.5；二氯甲烷)；1H-NMR(CDCl3)δ11.0(bs，1H，COOH)；7.38-7.13(m，9H)；4.20(m，1H)；3.78(m，1H)；1.72(d，3H，J＝7Hz)；1.55(d，3H，J＝7Hz)。
17b7.(R)2-[2′-(2，6-二氯苯氨基)苯基]丙酸制備(R)2-[2′-(2，6-二氯苯氨基)苯基]丙酸可按照Geigy，JR；及專利GB1，132，318(1968年10月30日)提出的方法。隨后進行的光學(xué)離析可按照Akguen等人的方法[“Forsch.”，469，891-894頁，(1996)]，通過與R(+)-N-甲芐胺起成鹽反應(yīng)而完成。
17b8.(R)，(R′，S′)2-[3′-(α-羥芐基)苯基]丙酸把三乙胺(0.12g；1mmol)和5％鈀/炭(0.025)加入R(-)酮洛芬(0.254g；1mmol)的乙醇(5mL)溶液中；然后在室溫和大氣壓下進行3小時的加氫反應(yīng)。
在硅藻土盤上將催化劑濾出，然后蒸發(fā)濾液，用氣相色譜法提純蒸發(fā)所得的粗渣，就得到白色粉末的產(chǎn)物(產(chǎn)率為85％)。
D＝-45.7(c＝1；三氯甲烷)；1H-NMR(CDCl3)δ7.41-7.3(m，3H)；7.31-7.14(m，6H)；5.75(s，1H)；4.02(bs，1H，OH)；3.68(q，J＝7Hz)；1.4(d，3H，J＝7Hz)。
17b9.(R)，(R′，S′)2-[3′-(α-羥基-α-甲芐基)苯基]丙酸把二乙醚溴化甲基鎂(2mmol)加入3.0M R(-)-酮洛芬甲酯(0-269g；1mmol)的二乙酯(10mL)溶液中；將所得溶液回流2小時。待冷卻至室溫后，用5％磷酸二氫鈉(2×10mL)洗滌有機相，經(jīng)過硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)后，把所得粗渣溶解在1∶1的1N氫氧化鈉/甲醇溶液(5mL)中。攪拌過夜，再在真空條件下把溶劑蒸發(fā)，水相則酸化至pH＝2；將生成的沉淀物過濾并且用水洗滌，得到白色粉末(R)，(R′，S′)2-[3′-(α-羥基-α-甲芐基)苯基]丙酸。
D＝-45.3(c＝1；三氯甲烷)；1H-NMR(CDCl3)δ7.41-7.3(m，3H)；7.31-7.14(m，6H)；4.02(bs，1H，OH)；3.68(q，J＝7Hz)；2.12(s，3H)；1.4(d，3H，J＝7Hz)。
17b10.(R)-2-[3′-(α-羥基異丙基)苯基]丙酸按同樣步驟，根據(jù)上述方法將由其外消旋混合物通過光學(xué)離析而得到的(R)-2-[(3′-乙?；?苯基]丙酸為原料，生成該白色粉末化合物(產(chǎn)率為70％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.31-7.14(m，4H)；4.02(bs，1H，OH)；3.68(q，J＝7Hz)；1.85(s，3H)；1.4(d，3H，J＝7Hz)。
實施例18-制備2-芳基丙酸的?；鹊囊话悴襟E把R(-)-2-[(4′-異丁基)苯基]丙酰(72.8mmol)的亞硫酰氯(37.5mL)溶液回流3小時；冷卻至室溫后，在真空下把溶劑蒸發(fā)掉。油狀粗渣留待下一步驟用。
IR(膜片)cm-11800(氯酮)實施例1919a.(R)-2-[(3′-異丙基)苯基]-N-(羧甲基)丙酰胺邊攪拌邊向(R)-2-[(3′-異丙基)苯基]丙酸(4.75g；24.24mmol)的DMF冷卻液(溫度為0-5℃)加入羥基苯并三唑(HOBT)(22.2mmol)。15分鐘后再加入甘氨酸甲酯氫氯化物(2.89g；22.2mmol)和溶于DMF(5mL)中的三乙胺(3ml)的混合物；最后分批加入N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)(24.24mmol)。所得混合物在0℃攪拌2小時，再于室溫下過夜。濾去形成的沉淀物后，濾液用乙醇錒(50mL)稀釋有機相分別用10％檸檬酸(2×20mL)、碳酸氫鈉飽和溶液(2×20mL)以及氯化鈉飽和溶液(20mL)洗滌，再經(jīng)過硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)后，得到一粗渣。該粗渣用正己烷洗滌后得到白色固體的純酯(5.2g；19.4mmol)。
把1N氫氧化鈉(25mL)加入這種酯(5.2g；19.4mmol)的二噁烷(25mL)溶液中，并將所得溶液在室溫下攪拌過夜。待有機溶劑蒸發(fā)后，再以2N鹽酸將水相混合物酸化至pH＝2；經(jīng)過濾可分離出白色固體產(chǎn)物(4.8mg；19mmol)。
D＝-53(c＝1；三氯甲烷)；1H-NMR(CDCl3)δ10.00(bs，1H，COOH)；7.28(m，1H)；7.15(m，1H)；7.05(m，2H)；5.90(bs，1H，CONH)；4.12-3.90(m，2H)；3.75(q，1H，J＝7Hz)；2.34(m，1H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；0.78(d，3H，J＝8Hz)。
根據(jù)同樣步驟合成下列化合物19b.(R)(R′，S′)-2-[(3′-α-甲芐基)苯基]-N-(羧甲基)丙酰胺[α]D＝-35(c＝1；三氯甲烷)；1H-NMR(CDCl3)δ10.5(bs，1H，COOH)；7.38-7.13(m，9H)；5.85(bs，1H，CONH)；4.10-3.95(m，2H)；4.20(m，1H)；3.78(m，1H)；1.72(d，3H，J＝7Hz)；1.55(d，3H，J＝7Hz)。
19c.(R)(R′，S′)2-[3′-(α-羧芐基)苯基]-N-(羧甲基)丙酰胺[α]D＝-39.1(c＝1；三氯甲烷)；1H-NMR(CDCl3)δ10.05(bs，1H，COOH)；7.41-7.3(m，3H)；7.31-7.14(m，6H)；5.92(bs，1H，CONH)；5.75(s，1H)；4.45(bs，1H，OH)；4.12-3.90(m，2H)；3.68(q，J＝7Hz)；1.4(d，3H，J＝7Hz)。
19d.(R)，(R′，S′)2-[3′-(α-羧基-α-甲芐基)苯基]-N-(羧甲基)丙酰胺[α]D＝-41(c＝1；三氯甲烷)；1H-NMR(CDCl3)δ9.92(bs，1H，COOH)；7.40-7.28(m，3H)；7.25-7.10(m，6H)；5.85(bs，1H，CONH)；4.45(bs，1H，OH)；4.10-3.95(m，2H)；3.68(q，J＝7Hz)；2.15(s，3H)；1.4(d，3H，J＝7Hz)。
實施例20R(-)-N-甲氧基-2-(4′-異丁基)苯基丙酰胺把O-甲基羥胺氫氯化物(0.435g；5.201mmol)和三乙胺(1.44mL；10.41mmol)加入2-(4′-異丁苯基)丙酰氯(1g；4.34mmol)的無水二氯甲烷(20mL)溶液中。所得混合物在室溫下攪拌過夜。有機相用4N鹽酸(2×10mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)后，得到淺黃油狀的純凈產(chǎn)物(1g；4.2mmol)。
D＝-34(c＝1；乙醇)；1H-NMR(CDCl3)δ7.8(bs，1H，CONH)；7.05(d，2H，J＝8Hz)；6.95(d，2H，J＝8Hz)；3.51(bs，3H)；3.45(m，1H)；2.32(d，2H，J＝7Hz)；1.82(m，1H)；1.45(t，3H，J＝7Hz)；0.82(d，6H，J＝7Hz)。
實施例21R(-)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-(羧甲氧基)丙酰胺邊攪拌邊向(R)-2-[(4′-異丁基)苯基]丙酸(5g；24.24mmol)的DMF(20mL)冷卻液(溫度為0-5℃)加入羥基苯并三唑(HOBT)(22.2mmol)。15分鐘后再加入羧基甲氧胺半氫氯化物(2.65g；12.12mmol)和溶于DMF(5mL)中的三乙胺(3ml)的混合物；最后分批加入N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)(24.24mmol)。所得混合物在0℃攪拌2小時，再置于室溫下過夜。濾去生成的沉淀物，濾液用正己烷(50mL)稀釋；再將生成的沉淀物濾出，并在硅膠上通過氣相色譜法提純后，得到所需的白色粉末產(chǎn)物(1.69g；6mmol)。
D＝-53(c＝1；三氯甲烷)；1H-NMR(CDCl3)δ9.3(bs，2H，CONH+COOH)；7.05(d，2H，J＝8Hz)；6.95(d，2H，J＝8Hz)；4.35(s，2H)；3.45(m，1H)；2.34(d，2H，J＝7Hz)；1.85(m，1H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；0.81(d，6H，J＝7Hz)。
實施例22R(-)-2-[(2′，6′-二氯苯基)氨基]-苯基-N-(2”-羧基-2_-乙氧乙基)丙酰胺邊攪拌邊向(R)2-[2′-(2，6-二氯苯基氨基)苯基]丙酸(7.51g；24.24mmol)的DMF(20mL)冷卻液(溫度在0-5℃之間)加入羥基苯并三唑(HOBT)(22.2mmol)。15分鐘后再加入溶于DMF(5mL)的2-氨基乙氧乙醇(2.33g；22.2mmol)；最后分批加入N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)(24.24mmol)。所得混合物在0℃攪拌2小時，再置于室溫下過夜。濾去生成的沉淀物，在真空下把濾液蒸發(fā)掉；將粗渣用氣相色譜法提純后，即可得到白色固體R(-)-2-[(2′，6′-二氯苯基)氨基]-苯基-N-(2”-羧基-2_-乙氧乙基)丙酰胺(6.44g；16.7mmol)。
D＝-51(c＝1；乙醇)；1H-NMR(CDCl3)δ7.35(d，2H，J＝8Hz)；7.20-7.05(m，2H)；7.00-6.85(m，2H)；6.55(d，1H，J＝8Hz)；6.18(bs，1H，CONH)；3.85(m，1H)；3.65-3.40(m，8H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)。
實施例23R(-)-2-[(3′-乙?；?苯基]-N-(4”-嘧啶)丙酰胺把R(-)-2-[(3′-乙?；?苯基]丙酰氯(0.96g；4.27mmol)的無水二氯甲烷(10mL)溶液一滴一滴加入4-氨基嘧啶(1g；10mmol)的無水二氯甲烷(10mL)溶液中。所得溶液在室溫下攪拌過夜。濾去生成的沉淀物，濾液分別用水(2×10mL)和氯化鈉飽和溶液洗滌，再經(jīng)硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)后得到一粗渣，該粗渣用正己烷結(jié)晶析出，就生成白色固體純凈產(chǎn)物(0.62g；2.3mmol)。
D＝-139(c＝0.5；甲醇)；1H-NMR(CDCl3)δ8.80(s，1H)；8.60(m，1H)；8.20(d，1H，J＝4Hz)；8.00-7.95(m，2H)；7.81(bs，1H，CONH)；7.63(d，1H，J＝7Hz)；7.42(t，1H，J＝7Hz)；3.80(q，1H，J＝7Hz)；2.6(s，3H)；1.54(d，3H，J＝7Hz)。
實施例24R(-)-2-[(3′α-羧基異丙基)苯基]-N-(甲氧乙基)丙酰胺邊攪拌邊向(R)-2-[(3′α-羧基異丙基)苯基]-N-]丙酸(5.04g；24.24mmol)的DMF(20mL)冷卻液(溫度在0-5℃之間)加入羥基苯并三唑(HOBT)(22.2mmol)。15分鐘后再加入溶于DMF(5mL)的O-甲基乙醇胺(1.66g；22.2mmol)；最后分批加入N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)(24.24mmol)。所得混合物在0℃攪拌2小時，然后置于室溫下過夜。濾去生成的沉淀物后，在真空下把濾液蒸發(fā)掉；再將粗渣用氣相色譜法提純，得到無色油R(-)-2-[(3′-α-羧基異丙基)苯基]-N-(甲氧乙基)丙酰胺(5.3g；20mmol)。
D＝-63(c＝0.5；甲醇)；1H-NMR(CDCl3)δ7.65(bs，1H，CONH)；7.31-7.14(m，4H)；4.02(bs，1H，OH)；3.78(t，2H，J＝8Hz)；3.68(q，J＝7Hz)；3.4(t，2H，J＝8Hz)；3.1(s，3H)；1.85(s，6H)；1.4(d，3H，J＝7Hz)。
權(quán)利要求
1.以一般式(I)表示的2-芳基丙酰胺的(R)對映體及其制藥上可接受的鹽類，其特征在于，所述化合物用作抑制由白介素8誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞趨化性的抑制劑， 式中，Aryl表示取代或未取代芳基；R表示氫、C1-C4烷基、烯丙基、炔丙基、CH2-CO2H或(CH2)2-CO2H；R′為-一氨基酸殘基，其由以一個或多個羧基CO2H取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、鏈烯基、環(huán)氧烷基、苯烷基組成；-一氨基酸殘基，其由以一個或多個羧基CO2H和選自氧或硫的一個雜原子取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、鏈烯基、環(huán)氧烷基、苯烷基組成；-一以一般式-CH2-CH2X-(CH2-CH2O)nR表示的殘基，其中R如上述定義；n為0至5的整數(shù)，而X為氧或硫；-一以一般式(R)或(S)-CH(CH3)-CH2-O-CH2-CH2-OH的殘基；-一以一般式OR的殘基，其中R如上述定義；-一以一般式(III)表示的殘基 式中，Φ表示2-(1-甲基吡咯基)、2-吡啶基、4-吡啶基、1-咪唑基、4-咪唑基、1-甲基-4-咪唑基、1-甲基-5-咪唑基或一NRaRb基，其中Ra和Rb可以相同或不同，分別表示C1-C6烷基或-(CH2)m-OH羥烷基，其中m是2到3的整數(shù)，另外，Ra和Rb與其以化合鍵結(jié)合的氮原子構(gòu)成一以一般式(IV)表示的原子數(shù)為3到7的雜環(huán) 式中-Y表示一單鍵、CH2、氧、硫或N-Rc，Rc是氫、C1-C6烷基、-(CH2)m-OH羥烷基和-(CH2)m′-Ar′殘基，其中Ar′是芳基、雜芳基、環(huán)脂肪族和/或雜環(huán)脂肪族殘基，m′為零或1到3的整數(shù)，p和q各自獨立地為1到3的整數(shù)；-雜芳基選自由2-吡啶基或4-吡啶基，2-嘧啶基或4-嘧啶基；2-吡嗪基、5-甲基-2-吡嗪基；3-1，2，4-噻嗪基；3-1，2，4-噻唑基、3-1-芐基-1，2，4-噻唑基、2-1，3-噻唑烷基、2-1，3-噻唑基、1，3-噁唑基、3-異噁唑基、4-二氫-3-氧代-異噁唑基、5-甲基-4-異噁唑基、2-咪唑基、4-咪唑基-5-羧基酰胺以及2-咪唑基-4，5-二腈，5-二氫化茚基、5-吲唑基、7-氮雜-吲哚-3-基、2-或3-或4-喹啉基組成的組。2.2-芳基丙酰胺的(R)對映體及其制藥上可接受的鹽類，其特征在于所述化合物以一般式(Ia)表示 式中，Aryl表示由一選自異丙基、乙?；?、(2”，6”-二氯苯基)氨基、α-羥基異丙基、(R，S)-α-羥乙基及其單R和S同分異構(gòu)體，(R，S)-α-羥芐基及其單R和S同分異構(gòu)體、(R，S)-α-甲基芐基及其單R和S同分異構(gòu)體；(R，S)-α羥基-α-甲基芐基及其單R和S同分異構(gòu)體的組所取代的苯基；R表示H、C1-C4烷基、烯丙基、炔丙基、CH2-CO2H或(CH2)2-CO2H；R′為-一氨基酸殘基，其由以一個或多個羧基CO2H取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、鏈烯基、環(huán)氧烷基、苯烷基組成；-一氨基酸殘基，其由以一個或多個羧基CO2H和選自氧或硫的一個雜原子取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、鏈烯基、環(huán)氧烷基、苯烷基組成；-一以一般式-CH2-CH2X-(CH2-CH2O)nR表示的殘基，其中R如上述定義；n為0至5的整數(shù)，而X為氧或硫；-一以一般式(R)或(S)-CH(CH3)-CH2-O-CH2-CH2-OH的殘基；-一以一般式OR的殘基，其中R如上述定義；-一以一般式(III)表示的殘基 式中，Φ表示2-(1-甲基吡咯基)、2-吡啶基、4-吡啶基、1-咪唑基、4-咪唑基、1-甲基-4-咪唑基、1-甲基-5-咪唑基或NRaRb基，其中Ra和Rb可以相同或不同，分別表示C1-C6烷基或-(CH2)m-OH羥烷基，其中m是2到3的整數(shù)，另外，Ra和Rb與其以化合鍵結(jié)合的氮原子構(gòu)成一以一般式(IV)表示的原子數(shù)為3到7的雜環(huán) 式中-Y表示一單鍵、CH2、氧、硫或N-Rc，Rc是氫、C1-C6烷基、-(CH2)m-OH羥烷基、-(CH2)m″-Ar′殘基，其中Ar′是芳基、雜芳基、環(huán)脂肪族和/或雜環(huán)脂肪族殘基，m′為零或1到3的整數(shù)，p和q各自獨立地為1到3的整數(shù)；-雜芳基，選自由2-吡啶基或4-吡啶基、2-嘧啶基或4-嘧啶基；2-吡嗪基、5-甲基-2-吡嗪基；3-1，2，4-噻嗪基；3-1，2，4-噻唑基、3-1-芐基-1，2，4-噻唑基、2-1，3-噻唑烷基、2-1，3-噻唑基、1，3-噁唑基、3-異噁唑基、4-二氫-3-氧代-異噁唑基、5-甲基-異噁唑-4-基、2-咪唑基、4-咪唑基-5-羧基酰胺和2-咪唑基-4，5-二腈，5-二氫化茚基、5-吲唑基、7-氮雜-吲唑-3-基、2-或3-或4-喹啉基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于所述化合物用作藥劑。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述芳基選自苯基、4-甲苯基、3-異丙基苯基、4-甲氧苯基、4-乙酸苯基、4-苯甲酸苯基、4-羥苯基、4-異丁苯基、4-(2，2-二甲基)乙烯基、(CH3)2C＝CH-C6H4-、4-(2-甲基)-烯丙基苯基、3-苯甲酰苯基、3-苯氧苯基、3-芐苯基、3-C6H5-CH(OH)-苯基、5-苯甲?；?2-噻吩基、4-噻吩并苯基、1-氧代-2-異二氫吲哚苯基、2-氟代-4-聯(lián)苯基、6-甲氧萘基、5-苯甲?；?2-乙酸苯基、5-苯甲酰基-2-羥苯基、3-α-甲芐基苯基、3-羥丙基苯基、3-羥乙基苯基。
5.如權(quán)利要求1到4之一所述的化合物，其特征在于所述氨基酸殘基R′是(L)氨基酸。
6.如權(quán)利要求1到4之一所述的化合物，其特征在于所述氨基酸殘基R′選自由丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、組氨酸、S-甲基半胱氨酸、S-羧甲基半胱氨酸、S-2-羥乙基半胱氨酸、蛋氨酸、O-甲基絲氨酸、O-2-羥乙基絲氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸，或一甘氨酸、苯基甘氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、δ-氨基戊酸、順-4-氨基環(huán)己羧酸、反-4-氨甲基環(huán)己羧酸和3-氨基-1，5-戊二酸的殘基或一以一般式(II)表示的殘基組成的組 式中取代基A表示氫、直鏈或支鏈C1-C6烷基、(CH2)niCO2H，其中ni是1和3之間的整數(shù)，芐基、p-羥芐基、-CH2-O-C2H5、-CH2-S-CH3、CH2-S-CH2-CO2H、上述所指的酸殘基為如下所規(guī)定的游離酸或鹽形式存在的或者以其甲酯、乙酯、烯丙酯的形式存在。
7.如權(quán)利要求1到6之一所述的化合物，其特征在于R是氫，R′是L-丙氨酸、L-羧甲基半胱氨酸、L-苯丙氨酸、L-亮氨酸、L-蛋氨酸、L-O-甲基絲氨酸、L-丙氨酰甘氨酸的殘基。
8.如權(quán)利要求1到4之一所述的化合物，其特征在于一般式(I)中R基是氫，R′是-(CH2-CH2-O-(-CH2-CH2-O)n-R，其中R表示氫、甲基、乙基、異丙基、CH2CO2H，而n是1或2的整數(shù)。
9.如權(quán)利要求1到4之一所述的化合物，其特征在于R是氫，R′是一般式(III)表示的取代基， 式中，Φ是-NRaRb堿性殘基，其選自由N，N-二甲胺、N，N-二乙胺、N，N-二異丙胺、4-嗎啉基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基、1-(4-苯甲基)-哌嗪基、1-(4-二苯甲基)-哌嗪基、1-[4-(4′，4″-二氟二苯基)-甲基]-哌嗪基、1-(4-乙基)-哌嗪基、1-(4-羥乙基)-哌嗪基組成的組。
10.如權(quán)利要求1到4之一所述的化合物，其特征在于R′是2-吡啶基或4-吡啶基、2-嘧啶基和4-嘧啶基、2-吡嗪基、2-1，3-噻唑基、1-1，3-噻唑烷基或2-咪唑烷基。
11.如上述權(quán)利要求之一所述的一種化合物，其特征在于所述化合物選自由下列化合物組成的組(R)(-)-2-(4′-異丁苯基)-N-甲基丙酰胺；(R)(-)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-羥甲基丙酰胺；(R)(-)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-甲酯甲基丙酰胺；順-(R)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-(4′羧基-環(huán)己基)丙酰胺；反-(R)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-(4′羧甲基-環(huán)己基)丙酰胺；(R，S′)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-(2-甲酯乙基)丙酰胺；(R，S′)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-(2-羧乙基)丙酰胺；(R，S′)-2-[(4′-甲氧基)苯基]-N-(2-羧乙基)丙酰胺；(R)-N-[2′-(4″-異丁苯基)丙?；鵠-2-氨基丙烯酸及其甲酯；(R)(-)-2-[(4′-異丁基)苯基]-N-(2″-羥基乙氧乙基)丙酰胺；(R，S′)-2-[(4″-異丁基)苯基]-N-[1′-甲基-2′-(2″″-羥乙氧基)乙基]丙酰胺；(R，R′)-2-[(4″-異丁基)苯基]-N-[1′-甲基-2′-(2″″-羥乙氧基)乙基]丙酰胺；(R)(-)-2-(4′-異丁苯基)-N-(2″-吡啶基)丙酰胺及其氫氧化物；(R)(-)-2-(4′-異丁苯基)-N-(4″-吡啶基)丙酰胺及其氫氧化物；(R)(-)-2-[(3′-苯甲?；?苯基]-N-(2″-吡啶基)丙酰胺及其氫氧化物；(R)(-)-2-[(2′-羥基-5′-苯甲酰基)苯基]-N-(2″-吡啶基)丙酰胺及其氫氧化物；(R)(-)-2-[(2′-羥基-5′-苯甲?；?苯基]-N-(4″-吡啶基)丙酰胺及其氫氧化物；(R)(-)-2-[(2′-羥基-5′-苯甲酰基)苯基]-N-羧甲基丙酰胺；(R)(-)-2-(4′-異丁苯基)-N-(2″-吡嗪基)丙酰胺及其氫氧化物；(R)(-)-2-(4′-異丁苯基)-N-(2″-嘧啶基)丙酰胺及其氫氧化物；(R)(-)-2-(4′-異丁苯基)-N-(4″-嘧啶基)丙酰胺及其氫氧化物；(R)(-)-2-[(3′-異丙基)苯基]-N-羧甲基丙酰胺；(R，S′)(-)-2-[(3′-α-甲芐基)苯基]-N-羧甲基丙酰胺；(R，R′)(-)-2-[(3′-α-甲芐基)苯基]-N-羧甲基丙酰胺。
12.一種藥物組合物，其特征在于，含有如權(quán)利要求1到11所述化合物作為有效成分，并與適當(dāng)載體相混合。
13.如權(quán)利要求1到11之一所述的化合物，其特征在于所述化合物用于治療銀屑病、潰瘍性膽結(jié)石炎、腎小球性腎炎、急性呼吸功能不全、自發(fā)性纖維化和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
14.如權(quán)利要求1到11之一所述的化合物，其特征在于所述化合物用于預(yù)防和治療由缺血和再灌注引起的損傷。
15. 2-芳基丙酸的(R)-對映體及其制藥上可接受的鹽類，其特征在于所述化合物以一般式(Va)表示 式中，Aryl表示一由選自異丙基、乙酰基、α-羥基異丙基、(R，S)-α-羥乙基及其單R和S同分異構(gòu)體、(R，S)-α-羥芐基及其單R和S同分異構(gòu)體、(R，S)-α-甲基芐基及其單R和S同分異構(gòu)體、(R，S)-α-羥基-α-甲基芐基及其單R和S同分異構(gòu)體中一組取代的苯基。
16.如權(quán)利要求2所述的以一般式(Ia)表示的化合物的制備方法，其特征在于所述方法包括 把以一般式(Vd)表示的化合物進行Willgerodt重排以便在酯化作用和α-甲基化作用后得到以一般式(Ve)表示的芳丙基衍生物 式中，n是1到9的整數(shù)，R3是C1-C4烷基或C2-C4鏈烯基，以及使以一般式(Ve)表示的化合物與三丁基錫R4反應(yīng)，其中R4是未取代或被一芳基取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或鏈炔基，生成由以下一般式(Vf)表示的相應(yīng)化合物(R，S)2-芳基丙酸酯。
全文摘要
敘述了以一般式(I)表示的N－(2－芳基丙?；?－酰胺。本發(fā)明還敘述了其制備方法及其藥物制劑。本發(fā)明的酰胺用于預(yù)防和治療由于多形核白細(xì)胞(白細(xì)胞PMN)在發(fā)炎部位急劇補充而造成的組織損傷。具體的是，本發(fā)明涉及以一般式(I)表示的N－(2－芳基－丙?；?酰胺的R對映體，其用于抑制由白介素8(IL－8)誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞趨化性。本發(fā)明的化合物用于治療銀屑病、潰瘍性膽結(jié)石炎、腎小球性腎炎、急性呼吸功能不全、自發(fā)性纖維化和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
文檔編號C07C235/34GK1479715SQ01804786
公開日2004年3月3日 申請日期2001年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月11日
發(fā)明者M·阿萊格蒂, R·貝爾蒂尼, B·辛齊, V·薩巴蒂尼, G·卡塞利, M·C·切斯塔, C·甘多利, F·科洛塔, M 阿萊格蒂, 倌, 偷倌, 切斯塔, 嗬 , 逅 申請人:冬姆佩股份公司