專利名稱：：作為c-c趨化因子(ccr2b和ccr5)的拮抗劑用于治療炎性疾病的哌嗪類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含下述化合物的藥物組合物，該化合物通過對(duì)CCR2b受體(MCP-1是該受體的一種已知配體)的拮抗而起作用，并因此可用于治療由這些受體介導(dǎo)的炎性疾病。這些化合物包含環(huán)狀芳香殘基。本發(fā)明還涉及用于該組合物的新化合物，涉及制備它們的方法，涉及用于制備它々]的中間體，以及涉及它們作為治療劑的用途。
背景技術(shù)：
：趨化因子(Chemokines)在各種疾病和病癥的免疫和炎癥應(yīng)答中起著重要作用，這些疾病和病癥包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis)、慢性阻塞性肺疾病、動(dòng)脈粥樣^^化和其它自身免疫病變?nèi)缪装Y性腸病(inflammatoryboweldisease)、#唐尿病、哮喘(asthma)和變應(yīng)性疾病(allergicdisease)。趨化因子也在血管生成中起作用，并且趨化因子的調(diào)節(jié)可有益于癌癥的治療。趨化因子是^C分泌的小分子，其屬于不斷增加的8-14kDa蛋白質(zhì)超家族，該家族的特征為保守的4個(gè)半胱氨酸基序。趨化因子超家族可分成顯示出特征性結(jié)構(gòu)基序的兩個(gè)主要類別即Cys-X-Cys(C-X-C)和Cys-Cys(C-C)。這兩個(gè)類別是根據(jù)半胱氨酸殘基NH-近端對(duì)之間的單個(gè)氨基酸插入和序列相似性來區(qū)分的。C-C趨化因子包括單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的強(qiáng)效化學(xué)引誘物(chemoattractant)如單核細(xì)胞趨化蛋白l-3(MCP-l、MCP-2和MCP-3)、RANTES(調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的趨化因子(RegulatedonActivation,NormalTExpressedandSecreted))、嗜酸性粒細(xì)胞活化趨化因子(eotaxin)和巨嗟細(xì)月包炎癥蛋白la和l卩(MIP-la和MIP-1(3)。c-x-c趨化因子包括嗜中性粒細(xì)胞的幾種強(qiáng)效化學(xué)引誘物和活化劑，例如白細(xì)胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒細(xì)胞活化肽2(NAP-2)。研究表明趨化因子的作用是通過G蛋白-偶聯(lián)受體的亞家族介導(dǎo)的，其中有命名為以下的受體CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CC詣、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5和CX3CR1。由于調(diào)節(jié)這些受體的藥物可用于治療以上提及的那些疾病和病癥，因此這些受體是藥物開發(fā)的良好華巴標(biāo)。申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)一類包含環(huán)狀殘基的化合物，其對(duì)c-c趨化因子受體，特別是對(duì)CCR2b受體具有有用的拮抗作用。WO-02/069973公開了用作神經(jīng)遞質(zhì)受體配體的哌啶-哌。秦類化合物。PurandareetalinBioorganic&MedicinalChemistryLetters,2005,16，204-207公開了用作CCR4拮抗劑的取代的旅溱類化合物。最優(yōu)選的化合物8c尤其針對(duì)CCR2趨化因子受體顯示出>1000倍的選擇性。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明現(xiàn)提供了式I化合物或其藥用鹽或溶劑化物P-W-C(=X)-Q(I)其中P為具有至多20個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)C5-H)芳基或雜芳基，每個(gè)所述單環(huán)或二環(huán)Cwo芳基或雜芳基任選被l、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、CM烷基、(:3.6環(huán)烷基、02.4烯基或(:2.4炔基、氰基、苯基、苯氧基、-O-Cm坑基、cm烷硫基、羧基、羧基cm烷基、-S02CH3、d—4烷基氨基和NCb;及其中C,-4烷基、-O-CM烷基或CM烷硫基任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代，及其中苯基或苯氧基取代基又可被l、2或3個(gè)上面針對(duì)P列出的其他取代基取代；W為6-或7-元脂肪族環(huán)，所述脂肪族環(huán)包含環(huán)原子Y'和yZ并分別通過Y'和y2與基團(tuán)P和C(二X)相連，Y"為N或C而y2為N，及其中(i)若Y'和yS都為N，則W任選在任何環(huán)碳原子上被獨(dú)立選自CM烷基、二O和卣素的基團(tuán)取代，及(ii)若Y'為C且YZ為N，則Y^壬選被幾基、d-4烷基或卣素取代；和/或所述脂肪族環(huán)可任選含有一個(gè)鄰近V的羥基取代基且在任何環(huán)碳原子上具有獨(dú)立選自Q-4烷基、=0和卣素的取代基，且所述脂肪族環(huán)還可包含一個(gè)鄰近Y4々碳-碳雙鍵；X為O或兩個(gè)氫原子，所述每個(gè)氫原子通過單鍵與-C(:X)-上的碳原子相連；及若丫2為碳，則-C(二X)-也可代表-O-、-S-或-NR-,其中R代表氫或Cm坑基;Q為包含一個(gè)氮原子和其它任選的環(huán)成員即N、0或S原子或SO或S02基團(tuán)的4-7元脂肪族環(huán)，且Q通過環(huán)碳原子與-Q^X)-相連，所述脂肪族環(huán)在一個(gè)或多個(gè)氮原子上被以下基團(tuán)取代(i)C,-6烷基、C3-6環(huán)烷基或Q-4烯基，每個(gè)所述基團(tuán)還可任選被以下基團(tuán)取代二氟曱基、三氟曱基、具有至多7個(gè)環(huán)原子且包含至多3個(gè)雜原子的單環(huán)脂肪族或芳族或雜芳族環(huán)，每個(gè)所述雜原子獨(dú)立選自N、O或S，且所述環(huán)任選被l、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代由素、CL4烷基、氰基、-O-CM烷基、CM烷硫基、-S02CH3、CL4烷基氨基和N02;及其中d—4烷基、-O-CM烷基或CM烷硫基任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；(ii)具有至多7個(gè)環(huán)原子且包含至多3個(gè)雜原子的單環(huán)(雜)脂肪族或(雜)芳族環(huán)，每個(gè)所述雜原子獨(dú)立選自N、O或S，且所述環(huán)任選被l、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、C,4烷基、氰基、-O-CM烷基、d-4烷硫基、-S02CH3、CM烷基氨基和N02;及其中C,4烷基、-0-(^.4烷基或CM烷硫基任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；(iii)包含至多12個(gè)環(huán)原子的(雜)芳基-CM烷基，所述環(huán)原子中的至多3個(gè)可為獨(dú)立選自N、O和S的雜原子，所述(雜)芳基-CM烷基任選被至多3個(gè)選自以下的取代基取代卣素、Q-4烷基、(:2_4烯基或<:2.4炔基、氰基、苯基、苯氧基、C,—4烷硫基、羧基d,4烷基、-S02CH^。N02;及其中d.4烷基、-O-CM烷基或M烷硫基任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代，及其中苯基或苯氧基取代基又可被l、2或3個(gè)以上列出的其他取代基取代；(iv)具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基任選包含碳-碳雙鍵或巻鍵，并進(jìn)一步任選被至多3個(gè)選自以下的取代基取代羥基、CFg、C3.7環(huán)烷基或-NR1112，其中R^和R"獨(dú)立選自氫或上面針對(duì)Q列出的任何環(huán)取代基；或所述脂肪族環(huán)(i)在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被卣素、-CN或CM烷基單-或二-取代，所述CM烷基任選被羥基或-O-CM烷基取代，和/或(ii)在環(huán)碳原子上被d-4烷基或被單個(gè)的螺環(huán)基團(tuán)二取代，所述螺環(huán)基團(tuán)含有至多7個(gè)環(huán)原子，其中之一任選為O、S或N,所述CM烷基或螺環(huán)基團(tuán)任選被羥基或-O-CM烷基取代，和/或(iii)在環(huán)碳原子上被羥基和具有至多7個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜芳族環(huán)二取代，所述雜芳族環(huán)包含至多三個(gè)雜原子，每個(gè)雜原子獨(dú)立選自N、O或S;及條件是(i)若Q為哌啶、X為O且所述哌啶環(huán)的氮原子被環(huán)丙基取代，則P不為未取代的2-吡啶基、未取代的2-吡溱基或取代的苯基、2-吡啶基、4-吡啶基、與另一個(gè)環(huán)稠合的4-吡咬基或4-嘧咬基，其中在各種情形下所述取代基為單個(gè)的鄰曱氧基、三氟曱基或氰基取代基。式(I)化合物可用于治療其中趨化因子受體屬于C-C受體亞家族的疾病，更優(yōu)選地，靶標(biāo)趨化因子受體為CCR2受體。CCR2是單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)的受體。MCP-1是介導(dǎo)白細(xì)胞趨化反應(yīng)和活化的促炎蛋白(pro-inflammatoryprotein)趨化因子家族的成員。MCP-1是C-C趨化因子，其為強(qiáng)效的T細(xì)胞和單核細(xì)胞化學(xué)引誘物。在很多炎性疾病的病理生理學(xué)中涉及了MCP-l,這些炎性疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺疾病、動(dòng)脈粥樣硬化和炎癥性腸病。MCP-1通過CCR2受體起作用。MCP-2、MCP-3和MCP-4也可至少部分地通過此受體起作用。因此在本說明書中，在MCP-2和/或MCP-3和/或MCP-4通過CCR2受體起作用的情況下，當(dāng)提到"抑制或拮抗MCP-1"或"MCP-1所介導(dǎo)的效果"時(shí)，這包括抑制或拮抗MCP-2和/或MCP-3和/或MCP-4所介導(dǎo)的效果。另外，發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)一些式(I)化合物還調(diào)節(jié)CCR5受體的功能。CCR5受體表達(dá)在T-淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨p藍(lán)細(xì)胞、樹突細(xì)胞、小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和其他細(xì)胞類型上。這些細(xì)胞探測并且響應(yīng)于若干種趨化因子，主要有"調(diào)節(jié)活化正常T-細(xì)胞表達(dá)和分泌的趨化因子"(RANTES)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白(MIP)MIP-la和MIP-1卩及單核細(xì)胞趨化蛋白-2(MCP-2)。這導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的細(xì)胞募集至疾病部位。在多種疾病中，正是這些表達(dá)CCR5的細(xì)胞對(duì)組織損傷有直接或間接的作用。所以，抑制這些細(xì)胞的募集在很多種疾病中是有益的。CCR5也是HIV-1和其他病毒的共同受體，這使所述病毒可進(jìn)入細(xì)胞。用CCR5拮抗劑阻斷該受體，或者用CCR5激動(dòng)劑誘導(dǎo)受體內(nèi)在化(receptorinternalisation),這些4晉施保護(hù)細(xì)胞不受病毒感染。適宜地，在式I化合物中，每個(gè)取代基獨(dú)立選自下面列出的取值或它們的任意組合P為具有至多12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)C5-H)芳基或雜芳基，每個(gè)所述單環(huán)或二環(huán)Cw()芳基或雜芳基任選被l或2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、CM烷基、C3,6環(huán)烷基、02.4烯基或(:2.4炔基、氰基、苯基、苯氧基、-O-CM烷基、d—4烷硫基、羧基、羧基Q-4烷基、-S02CH3、C,-4烷基氨基和N02;且其中CM烷基、-O-CM烷基或CM烷硫基任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代，且其中苯基或苯氧基取代基又可被l、2或3個(gè)上面針對(duì)P列出的其他取代基取代；W為6-元脂肪族環(huán)，所述脂肪族環(huán)包含環(huán)原子Y'和YZ并分別通過Y1和YZ與基團(tuán)P和C(二X)相連，Y1和Y2獨(dú)立選自N和C,及其中(0若丫1和丫2都為^則W任選在任何環(huán)碳原子上被獨(dú)立選自d，4烷基、=0和卣素的基團(tuán)取代，及(ii)若Y'為C且yS為N，則Yi任選被羥基、CM烷基或卣素取代；和/或所述脂肪族環(huán)可任選具有一個(gè)鄰近Y的羥基取代基且在任何環(huán)碳原子上具有獨(dú)立選自C,4烷基、=0和卣素的取代基，且所述脂肪族環(huán)還可包含一個(gè)鄰近Y'的碳-碳雙鍵；X為O或兩個(gè)氫原子，所述每個(gè)氫原子通過單鍵與-C(-X)-上的碳原子相連；及若ys為碳，則-C^X)-也可代表-0-或-S-;Q為含有一個(gè)氮原子和其它任選的環(huán)成員即N、0或S原子或SO或S02基團(tuán)的5-或6-元脂肪族環(huán)，且Q通過環(huán)碳原子與-C(-X)-相連，所述脂肪族環(huán)(i)任選在一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子上被CM烷基單取代，所述烷基可進(jìn)一步任選被以下基團(tuán)取代二氟曱基、三氟曱基取代、具有至多7個(gè)環(huán)原子且包含至多3個(gè)雜原子的單環(huán)脂肪族或(雜)芳族環(huán)，每個(gè)所述雜原子獨(dú)立選自N、O或S,且所述環(huán)任選被l、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、C，4烷基、氰基、-O-CM烷基、d—4烷石克基、-S02CH3、d4烷基氨基和NCb;及其中d-4烷基、-O-CM烷基或CM烷硫基任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；和/或(ii)任選在一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子上被具有至多7個(gè)環(huán)原子且包含至多3個(gè)雜原子的單環(huán)(雜)脂肪族或(雜)芳族環(huán)單取代，每個(gè)所述雜原子獨(dú)立選自N、O或S,且所述環(huán)任選被l、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、C,-4烷基、氰基、-O-CM烷基、d4烷硫基、-S02CH3、CM烷基氨基和NCb;和/或(m)Q任選在一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子上被包含至多8個(gè)環(huán)原子的(雜)芳基-Cm坑基取代，所述環(huán)原子中的至多3個(gè)可為獨(dú)立選自N、O和S的雜原子；所述(雜)芳基-d-4烷基任選被至多3個(gè)選自以下的取代基取代卣素、CM烷基、(:2.4雄基或02.4炔基、氰基、苯基、苯氧基、CM烷辟b基、羧基d.4烷基、-S02CH^pN02;及其中CM烷基、-O-CM烷基或CM烷硫基任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代，及其中苯基或苯氧基取代基又可被l、2或3個(gè)以上列出的其他取代基取代；和/或(iv)Q任選在一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子上被具有至多8個(gè)(例如至多6個(gè))碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，所述烷基任選包含碳-碳雙^:或巻鍵，并進(jìn)一步任選被至多2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自羥基、CF3、C3.7環(huán)烷基或-NR1112,其中R'和R^蟲立選自氫或上面針對(duì)Q列出的任何環(huán)取代基；和/或(v)任選在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被卣素、-CN或CM烷基單取代，所述CM烷基任選被羥基或-O-CM烷基取代，和/或(vi)任選在環(huán)碳原子上被CM烷基或被含有至多5個(gè)碳原子的單個(gè)螺環(huán)基團(tuán)二取代，所述CM烷基或螺環(huán)基團(tuán)任選被-0-d-4烷基取代。在更適宜的式I化合物中，每個(gè)取代基獨(dú)立選自下面列出的取值或它們的任意組合P為苯基或萘基或具有至多10個(gè)環(huán)原子的雜芳基，如苯基、吡咬基(如2-吡咬基或4-吡咬基)、奮啉基(如2-喹啉基或4-p奎啉基)、喹唑啉基(如2-喹唑啉基)、喹喔啉基(如2-喹喔啉基)、吡嗪基(如2-吡嗪基)；1，8-萘啶基(如2-(l,8-萘咬基))，每個(gè)所述基團(tuán)任選被1或2個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、CM烷基(如曱基、乙基或異丙基)、氰基、任選被至多3個(gè)鹵素原子取代的C,-4烷基或CM烷氧基、苯基、苯氧基、-O-CM烷基(如曱氧基或乙氧基)、d-4烷硫基(如曱硫基或乙硫基)、-S02CH3、d—4烷基氨基(如甲氨基或乙氨基)和N02;及其中苯基或苯氧基取代基又可被1或2個(gè)上面針對(duì)P列出的其他取代基取代；W為任選在任何環(huán)碳原子上被獨(dú)立選自d，4烷基、K)和卣素的基團(tuán)取代的哌喚或高哌溱環(huán)，或W為任選在碳原子上被羥基、C,4烷基或卣素取代的哌啶環(huán)，所述碳原子使所述環(huán)與P相連，并且所述哌啶環(huán)在任何其他環(huán)碳原子上具有任選的取代基，其選自CM烷基、=0和卣素；且所述環(huán)也可具有鄰近使所述環(huán)與P相連的碳原子的雙鍵；X為O或兩個(gè)氫原子，所述每個(gè)氫原子通過單鍵與-cex)-上的碳原子相連；Q為哌。秦基、哌咬基或吡咯烷基環(huán)，并通過環(huán)碳原子與-C^X)-相連，所述環(huán)任選在一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子上被曱基、乙基、異丙基或環(huán)丙基單取代，每個(gè)所述基團(tuán)可進(jìn)一步任選被苯基或卣素取代，所述苯基自身任選被d-4烷基單-或二取代，所述Q-4烷基任選被至多3個(gè)卣素原子取代；和/或任選在一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子上被具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，所述烷基任選包含碳-碳雙鍵或巻鍵，并進(jìn)一步任選被至多2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自羥基和NR1112，其中R^和R、蟲立選自氫或上面針對(duì)Q列出的任何環(huán)取代基；和/或任選在一個(gè)環(huán)碳原子上被d-4烷基單取代。更適宜的化合物為其中X為氧，并且Q代表包含兩個(gè)氮原子的取代的脂肪族環(huán)；X為兩個(gè)氫原子(所述每個(gè)氫原子通過單鍵與-C^X)上的碳原子相連)，并且Q代表包含單個(gè)氮原子的取代的脂肪族環(huán)。本申請(qǐng)所用的術(shù)語"雜原子"指的是非碳原子如氧、氮或硫原子。單獨(dú)使用或作為后綴使用時(shí)，術(shù)語"烷基"包括直鏈和支鏈結(jié)構(gòu)。這些基團(tuán)可以包含至多10個(gè)、適宜至多6個(gè)、更適宜至多4個(gè)碳原子。類似地，術(shù)語"烯基"和"炔基"是指不飽和的直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)，其包含例如210個(gè)、優(yōu)選26個(gè)碳原子。環(huán)殘基(如環(huán)烷基或環(huán)烯基)在性質(zhì)上是類似的，但具有至少3個(gè)碳原子。它們可以被橋接。諸如"烷氧基"和"烷酰基"那樣的術(shù)語包括與合適官能團(tuán)連接的上文定義的烷基殘基。術(shù)語"卣素"包括氟、氯、溴和碘。所指的芳基包括芳族碳環(huán)基團(tuán)如笨基和萘基。術(shù)語"其中C,-4烷基、-O-CM烷基或CM烷硫基任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代"指的是在所述基團(tuán)中至多7個(gè)，例如至多5個(gè)、至多3個(gè)、至多2或l個(gè)氫原子可被氟原子代替。所述基團(tuán)的適宜實(shí)例包括二氟曱基、三氟曱基和三氟曱氧基。術(shù)語"雜環(huán)基"包括芳香性或非芳香性的環(huán)或者部分不飽和的環(huán)系，所述雜環(huán)基例如包含420個(gè)環(huán)原子如至多IO個(gè)環(huán)原子，或者包含510個(gè)環(huán)原子如57個(gè)環(huán)原子，至少一個(gè)所述環(huán)原子為諸如氧、^L或氮那樣的雜原子。環(huán)可以是單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)。它們可以包含橋基，特別是烷基橋基(alkylbridge)。這些基團(tuán)的實(shí)例包括呋喃基、瘞吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、遂唑基、四唑基、碌唑基、異碌、哇基、p比峻基、吡咬基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁峻基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、四氫呋喃基、苯并二氫吡喃基(chromanyl)、哌啶基、1，2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3，4-四氫異喹啉基、哌嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、口引咮基、二氫吲哚基、苯并咪唑基、口引峻基、碌、唑基、苯并噁唑基、異。惡唑基、嗎啉基、二氧雜環(huán)戊烷(dioxolane)、苯并二氧雜環(huán)戊烷(benzodioxolane)、4g-l，4-苯并碌、"秦基、4H-l，4-苯并p塞。秦基、1，2,3-三唑基、1，2,4-三哇基、碌、二唑基、呋咱基、噻二唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、氧雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)庚烷基(oxepanyl)、氧雜氮雜環(huán)庚烷基(oxaz印anyl)、四氫-1,4_噻。秦基、1，1-二氧代四氫-1,4-噻。秦基、高哌啶基(homopiperidinyl)、高口底口秦基(homopiperazinyl)、二氪p比口定基、四氬他口定基、二氫嘧。定基、四氫嘧。定基、四氫謹(jǐn):p分基、四氫p塞喃基或石危嗎啉基。"雜芳基"是指具有芳香性質(zhì)的上述那些雜環(huán)基。術(shù)語"芳烷基"是指芳基取代的烷基如卡基。術(shù)語"芳基"和"雜芳基"包括非稠合的環(huán)系如聯(lián)苯。說明書中所用的其它表述包括"烴基"，其是指包括碳和氬原子的任何結(jié)構(gòu)。例如，這些烴基可為烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或環(huán)烯基。式I化合物可如下來制備-.途徑A使式II化合物與式III化合物反應(yīng)P-W-C(=X)-Q，+Q，，IIIII其中P、W和X如式I中所定義，Q，為針對(duì)Q所定義的4-7元脂肪族環(huán)但在環(huán)氮原子上未被取代，Q"包括針對(duì)Q在(i)、(ii)、(iii)或(iv)的任何一個(gè)中所定義的氮原子取代基，及其中Q，和Q"反應(yīng)形成Q，之后除去任何保護(hù)基(如果使用了保護(hù)基)。途徑A1是途徑A的變化形式，為還原性氨基化作用，其使用Q，上的氮原子使之與Q"上的親電羰基反應(yīng)。在一些情形下，在有機(jī)酸如乙酸的存在下，在醇類溶劑如曱醇中，特別是當(dāng)羰基為受保護(hù)的前體形式(如三曱硅基保護(hù)的半縮酮)時(shí)，進(jìn)行反應(yīng)是適宜的。可用合適的還原劑(如氰基硼氫化鈉的四氫呋喃(THF)溶液)在升高的溫度進(jìn)行還原?？商鎿Q地，可在有機(jī)溶劑如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或THF中，在堿(如N，N-二異丙基乙胺或三乙胺)及適當(dāng)選擇的還原劑(如三乙酰氧基硼氬化鈉)的存在下，在環(huán)境溫度進(jìn)行反應(yīng)。途徑A2是途徑A的變化形式，為烷基化反應(yīng)，其中使式II化合物(其中P、W和X如式I中所定義且Q，如上文所定義)與式III化合物(其中Q"如上文所定義)反應(yīng)(任選之后除去任何取代基)。Q"適當(dāng)?shù)匕x去基團(tuán)如卣素或曱磺酸酯基(mesylate)來與Q，上的游離氮反應(yīng)生成Q。在有機(jī)溶劑如丙酮中，在堿金屬的碳酸鹽(作為堿)如碳酸鉀的存在下，在升高的溫度適宜地進(jìn)行反應(yīng)。作為這種方法的替換，還可在有機(jī)溶劑如N，N-二曱基曱酰胺中，在堿金屬的碳酸鹽(作為堿)如碳酸鉀的存在下，在環(huán)境溫度適宜地進(jìn)行反應(yīng)。途徑A3是途徑A的變化形式，為在Q，上的氮和Q"上的羧酸或其衍生物(如酰卣(如酰氯或酰溴)或酰基疊氮)之間形成酰胺4建。在有機(jī)溶劑如THF中，在適當(dāng)選擇的耦合劑(如0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-^:^^^-四曱基銀六氟磷酸鹽(HATU))和有機(jī)堿(如N,N-二異丙基乙胺)的存在下，在環(huán)境溫度適宜地進(jìn)行反應(yīng)。隨后利用適當(dāng)?shù)倪€原劑如硼烷，在有機(jī)溶劑如四氫呋喃(THF)中，在升高的溫度來還原酰胺羰基，得到Q。途徑B使式I化合物轉(zhuǎn)化成另一種式I化合物。例如當(dāng)-C(-X)-為羰基時(shí)，可用合適的還原劑如硼烷，在有機(jī)溶劑如THF中，在升高的溫度將所述羰基還原為-CH2-。途徑C使式IV化合物與式V化合物反應(yīng)P-WL-C(=X)-Q，"IVV其中P和W如以上在式I中所定義，L為離去基團(tuán)，且Q，，，為Q的任選受保護(hù)的形式，其包含羧酸基團(tuán)或其衍生基團(tuán)。適宜的衍生物包括所述酸的氯化物、溴化物或疊氮化物或其他活化形式，以及保護(hù)基包括叔丁氧羰基(t-Boc)、千氧叛基(Cbz)和芐基，所述保護(hù)基可在合適的脫保護(hù)條件下除去，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的，但可包括用酸如三氟乙酸處理或(t-Boc除外)在催化劑的存在下用氫氣處理，以得到式I化合物，所述催化劑典型地為活化的4巴/碳。適宜的離去基團(tuán)包括強(qiáng)酸的共軛堿如r(HI)、HS04XH2S04)、Bf(HBr)、C1(HC1)、H20(H30+)、CH3S03—(CH3S03H);參見"OrganicChemistry,StructureandFunction",Ed.K.P.C.Vollhardt&N.E.Schore,FourthEdition,W.H.Freeman&Co.224-226。途徑C1是途徑C的變化形式，為酰胺偶聯(lián)反應(yīng)，其使用W上的N原子使之與Q"，上的羧酸或其衍生物反應(yīng)。在有機(jī)溶劑如THF中，在適當(dāng)選擇的偶聯(lián)劑如HATU和有機(jī)堿如N,N-二異丙基乙胺的存在下，在環(huán)境溫度適宜地進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)使用了任選的保護(hù)時(shí)，其可利用對(duì)本領(lǐng)域4支術(shù)人員而言顯而易見的條件來除去，以得到式I化合物，這些條件可包括用酸如三氟乙酸處理或(t-Boc除外)在催化劑的存在下用氫氣處理，以提供式I化合物，所述催化劑典型地為活化的4巴/碳。途徑D使式VI化合物與式VII化合物反應(yīng)，之后除去任何保護(hù)基(如果使用了保護(hù)基)P-LW-C(=X)-Q,"VIVII其中P、W和X如式I中所定義，L為離去基團(tuán)，且Q，"如以上所定義。途徑D1是途徑D的變化形式，為對(duì)P上離去基團(tuán)的置換反應(yīng)，其利用W上的氮即Y1。在有機(jī)溶劑如曱醇中適宜地進(jìn)行反應(yīng)，任選用酸如濃鹽酸在升高的溫度對(duì)所述反應(yīng)進(jìn)行催化，并且任選在微波容器中進(jìn)行所述反應(yīng)。中間體式II化合物是新的，并可通過使式IV化合物與式v化合物反應(yīng)來方便地得到P-WL-C(=X)-Q"，IVV其中P、W和X如式I中所定義，L為離去基團(tuán)，且Q"，為Q的任選受保護(hù)的變化形式并包含羧酸或其衍生物如酰卣(如酰氯或酰溴)或?；B氮。式m化合物是市售的，尤其來自AldrichChemicalCompany,Inc.，3bMedicalSystems,Inc.和EnnovaMedChemGroup,Inc。式IV化合物是市售的，例如來自AldrichChemicalCompany,Inc.和LancasterSynthesis,Limited。可替換地，式IV化合物可從式VI和VIII化合物來方便地得到，其中P-L和W，從商業(yè)來源得到，W，為W的任選受保護(hù)的變化形式P-LW'VIVIII備使所述市售的化合物與有機(jī)卣化物(如烷基卣化物、芳烷基卣化物、烯基卣化物或炔基卣化物)反應(yīng)。在有機(jī)溶劑如乙醇中，在堿金屬的碳酸鹽(作為堿)如碳酸鈉存在下，在升高的溫度適宜地進(jìn)行反應(yīng)，并且可在加熱的條件下或在微波容器中進(jìn)行所述反應(yīng)?？商鎿Q地，使上述單保護(hù)的化合物與市售的羰基化合物反應(yīng)?？稍谟袡C(jī)溶劑如二氯曱烷、1,2-二氯乙烷或THF中，在堿(如N，N-二異丙基乙胺或三乙胺)及適當(dāng)選擇的還原劑(如三乙酰氧基硼氬化鈉)的存在下，在環(huán)境溫度進(jìn)行反應(yīng)。式VI化合物是市售的，例如來自AldrichChemicalCompanyInc.和LancasterSynthesisLimited。式vn化合物是新的，并可通過使式vin化合物與式ix化合物反應(yīng)來方便地得到。W，L-C(=X)-Q"，VIIIIX其中W，如以上所定義，并且是市售的，例如來自AldrichChemicalCompanyInc。式IX化合物可包含醛，其又可從適當(dāng)保護(hù)的前體來方便地制備，所述前體是市售的，例如來自AldrichChemicalCompanyInc。式VIII化合物是市售的，例如來自AldrichChemicalCompanyInc.和LancasterSynthesisLimited.。式IX化合物可從適當(dāng)保護(hù)的前體來方便地制備，所述前體是市售的，例^口來自AldrichChemicalCompanyInc.。受保護(hù)的中間體本發(fā)明的另一方面提供了N受保護(hù)的下式衍生物P-W-C(=X)-Q"，其中P、W和X如式I中所定義，且Q"，為單保護(hù)的環(huán)(如上文所定義)P-W-C(=X)-Q"，其中P、W和X如式I中所定義，且Q"，為二保護(hù)的環(huán)(如上文所定義)若Q"，具有一個(gè)氮原子(如哌啶)，則其為單保護(hù)。若Q"，具有兩個(gè)氮原子(如哌。秦)，則其為單-或二-保護(hù)。適宜的保護(hù)基包括叔丁氧羰基(t-Boc)、節(jié)氧羰基(Cbz)和千基。式(I)化合物或其藥用鹽可用于治療1.呼吸道氣道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支氣管哞喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)源性嗜喘、外源性哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性哞喘、藥物誘發(fā)性(包括阿司匹林和NSAID誘發(fā)的)哮喘和粉塵誘發(fā)性哮喘，間歇性哞喘和持續(xù)性哞喘，以及各種嚴(yán)重度的哞喘，及其它原因引起的氣道高反應(yīng)性；慢性阻塞性肺病(COPD);支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎;肺氣腫；支氣管擴(kuò)張；嚢性纖維化；結(jié)節(jié)?。晦r(nóng)民肺及相關(guān)疾??；超壽丈感性肺炎；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、抗腫瘤治療和慢性感染(包括結(jié)核病和曲霉病及其它真菌感染)并發(fā)的纖維化；肺移植的并發(fā)癥；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺動(dòng)脈高壓；鎮(zhèn)咳活性，包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關(guān)的慢性咳嗽及醫(yī)源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎和血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎；常年性(perennial)變應(yīng)性鼻炎和季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉?。患毙圆《靖腥?，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；2.骨和關(guān)節(jié)與骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病相關(guān)或包括骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病的關(guān)節(jié)炎，包括原發(fā)性和繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎，例如先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良；頸和腰脊推炎及腰背痛和頸部疼痛；骨質(zhì)疏松；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和斯蒂爾病(Still'sdisease);血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病，包括強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和未分化脊柱關(guān)節(jié)病；膿毒性關(guān)節(jié)炎和其它感染相關(guān)的關(guān)節(jié)病和骨疾病，例如結(jié)核病，包括波特病(Potts，disease)和蓬塞綜合征(Poncet，ssyndrome);晶體誘發(fā)的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸鹽沉積病、焦磷酸釣沉積病和4丐磷灰石相關(guān)的腱、粘液囊和滑膜炎癥；貝切特病(Behcet，sdisease);原發(fā)性和繼發(fā)性斯耶格倫綜合征(Sjogren，ssyndrome);全身性硬化和局限性硬皮?。幌到y(tǒng)性紅斑狼瘉、混合性結(jié)締組織病和未分化結(jié)締組織病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；風(fēng)濕性多肌痛；幼年型關(guān)節(jié)炎，包括分布在任何關(guān)節(jié)的特發(fā)性炎性關(guān)節(jié)炎及相關(guān)綜合征和風(fēng)濕熱及其全身性并發(fā)癥；血管炎(vasculitis)，包括巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、高安動(dòng)月永炎(Takayasu，sarteritis)、丘-施綜合征(Churg-Strausssyndrome)、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、顯微鏡性多動(dòng)脈炎和與病毒感染、超敏反應(yīng)、冷球蛋白和異蛋白相關(guān)的血管炎；腰背痛；家族性地中海熱、穆-韋綜合征(Muckle-Wellssyndrome)和家族性愛爾蘭熱(FamilialHibernianFever)、菊池病(Kikuchidisease);藥物誘發(fā)性關(guān)節(jié)痛、腱炎和肌??；骨骼疾病關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)^性關(guān)節(jié)炎、骨^節(jié)炎、痛風(fēng)或晶體性關(guān)節(jié)病)、其它關(guān)節(jié)疾病(例如推間盤變性或顳下頜關(guān)節(jié)變性)、骨再造疾病(例如骨質(zhì)疏松、佩吉特病(Paget，sdisease)或骨壞死)、多軟骨炎、硬皮病、混合性結(jié)締組織病、脊推關(guān)節(jié)病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮膚牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮膚病及遲發(fā)型超敏反應(yīng)；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰滲樣皮炎、扁平苔癬、萎縮性硬化性苔癬、壞疽性膿皮癥、皮膚結(jié)節(jié)病、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻滲、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜酸粒細(xì)胞增多、斑殼、男性型脫發(fā)、斯威特綜合征(Sweet，ssyndrome)、韋-克綜合征(Weber-Christiansyndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織炎，包括傳染性和非傳染性蜂窩組織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌和其它發(fā)育不良性損傷；藥物誘發(fā)的疾病，包括固定性藥滲；5.目艮瞼炎；結(jié)膜炎，包括常年性變應(yīng)性結(jié)膜炎或春季變應(yīng)性結(jié)膜炎；虹膜炎；前色素層炎和后色素層炎；脈絡(luò)膜炎；自身免疫；影響一見網(wǎng)膜的變性或炎性疾?。谎垩?，包括交感性眼炎；結(jié)節(jié)??；感染，包括病毒、真菌和細(xì)菌感染；6.胃腸道舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃腸炎、月巴大細(xì)胞增多、克羅恩病(Crohn，sdisease)、結(jié)腸炎包括潰瘍性結(jié)腸炎、直腸炎、肛門瘙癢；腹部疾病、腸應(yīng)激綜合征，以及具有遠(yuǎn)離腸作用的食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)(例如偏頭痛、鼻炎或濕滲)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纖維化和硬化；膽嚢炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系統(tǒng)腎炎，包括間質(zhì)性腎炎和腎小球性腎炎；腎病綜合征；膀胱炎，包括急性和慢性(間質(zhì)性)膀胱炎和杭納潰瘍(Hunner，sulcer);急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎；佩倫涅病(Peyronie，sdisease);勃起機(jī)能障礙(男性和女性)；9.同種異體移植物排斥在例如腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮膚或角膜移植后或在輸血后出現(xiàn)的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；10.CNS:阿耳茨海默病(Alzheimer'sdisease)和其它癡呆疾病包括CJD和nvCJD;淀粉樣變性?。欢喟l(fā)性硬化和其它脫髓鞘綜合征；腦動(dòng)脈粥樣硬化和血管炎；顳動(dòng)脈炎；重癥肌無力；急性和慢性疼痛(急性、間歇性或持續(xù)性疼痛，無論是中樞源性的還是外周源性的)，包括內(nèi)臟痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、不典型面痛、關(guān)節(jié)和骨痛、由癌癥和腫瘤侵入引起的疼痛、神經(jīng)性疼痛綜合征包括糖尿病性、皰滲后和HIV相關(guān)的神經(jīng)??；神經(jīng)性肉樣瘤??；惡性、感染性或自身免疫性過程的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥；11.其它自身免疫性和變態(tài)反應(yīng)性疾病，包括橋本曱狀腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、格雷夫斯病(Graves，disease)、阿狄森病(Addison'sdisease)、糖尿病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE綜合征、抗磷脂綜合征；12.其它帶有炎性或免疫性組成的疾病，包括HIV感染和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、麻風(fēng)病、塞扎里綜合征(Sezarysyndrome)和瘤外綜合征；13.心血管影響冠脈和外周循環(huán)的動(dòng)脈粥樣硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌結(jié)節(jié)??；缺血性再灌注損傷；心內(nèi)膜炎、心瓣炎和主動(dòng)脈炎，包括傳染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周靜脈的疾病，包括靜脈炎和血栓形成包括深靜脈血栓形成及靜脈曲張的并發(fā)癥；14.腫瘤對(duì)一般癌癥的治療，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、腸和結(jié)腸、胃、皮膚和腦腫瘤及影響骨髓(包括白血病)和淋巴增生系統(tǒng)(例如何杰金(Hodgkin，s)和非何杰金淋巴瘤)的惡性肺瘤；包括對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病和腫瘤復(fù)發(fā)及瘤外綜合征的預(yù)防和治療；和15.胃腸道腹部疾病、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細(xì)胞增生、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、顯微鏡性結(jié)腸炎、不確定性結(jié)腸炎、腸應(yīng)激病、腸應(yīng)激綜合征、非炎性腹瀉、具有遠(yuǎn)離腸作用的食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)(例如偏頭痛、鼻炎或濕滲)。本發(fā)明還提供如上定義的用于治療C-C-趨化因子介導(dǎo)的疾病如炎性疾病的式(I)化合物。當(dāng)以該方式使用時(shí)，所述化合物可以適當(dāng)?shù)嘏渲瞥蛇M(jìn)一步包含可藥用載體的藥物組合物，這些構(gòu)成了本發(fā)明的其它方面。病。而且，本發(fā)明還提供如上定義的式(I)化合物在制備用于治療c-c趨化因子介導(dǎo)的疾病，特別是用于治療CCR2B介導(dǎo)的炎性疾病的藥物中的應(yīng)用。而且，本發(fā)明還提供如上定義的式(I)化合物在制備用于治療CCR5介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明進(jìn)一步涉及聯(lián)合治療，其中本發(fā)明的化合物或其藥用鹽或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物或制劑與另一種治療劑或多種治療劑同時(shí)或先后給藥，或與另一種治療劑或多種治療劑一起作為組合制劑來給藥，用于治療所列出病癥中的一種或多種。具體地，為了治療炎癥疾病，例如(但不局限于)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、變應(yīng)性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬和炎性腸病，可將本發(fā)明的化合物與以下藥物組合非甾類抗炎藥(在下文中為NSAIDs)，包括無論局部應(yīng)用還是全身應(yīng)用的非選擇性環(huán)氧化酶COX-l/COX-2抑制劑(例如吡羅昔康；雙氯芬酸；丙酸類，例如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸類，例如曱芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone);吡唑酮類，例如保泰松；水楊酸鹽(酯)，例如阿司匹林)；選擇性COX-2抑制劑(例如美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔、魯馬考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制環(huán)氧化酶的一氧化氮供體(CINODs);糖皮質(zhì)激素(無論通過局部、口服、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)途徑還是通過關(guān)節(jié)內(nèi)途徑來給藥)；曱氨蝶呤；來氟米特；羥氯壹；d-青霉胺；金諾芬或其它非經(jīng)腸或口服金制劑；鎮(zhèn)痛藥；雙醋瑞因(diacerein);關(guān)節(jié)內(nèi)治療劑，例如透明質(zhì)酸衍生物；和營養(yǎng)補(bǔ)劑，例如葡糖胺。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合細(xì)胞因子或細(xì)胞因子功能的激動(dòng)劑或拮抗劑(包括作用于細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)路徑的藥物，例如SOCS系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑)，包括ot-、P-和Y-干擾素；I型胰島素樣生長因子(IGF-1);白介素(IL),包括IL1至17和白介素拮抗劑或抑制劑(例如阿那白滯素)；a腫瘤壞死因子(TNF-a)抑制劑，例如抗TNF單克隆抗體(例如英夫利昔單抗(infliximab)、阿達(dá)木單抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受體拮抗劑(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量藥物(例如己酮可可堿(pentoxyfylline)))。另外，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合靶向于B淋巴細(xì)胞的單克隆抗體(例如CD20(利妥昔單抗(rituximab))、MRA-alL16R)和耙向于T淋巴細(xì)胞的單克隆抗體(CTLA4-Ig、HuMax11-15)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗劑；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4禾口CXCR5(C-X-C家力矣)的4吉4元齊寸；和CX3CRl(C-XrC家族)的拮抗劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)即溶基質(zhì)蛋白酶(stromelysin)、膠原酶和明膠酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(尤其是膠原酶-l(MMP-l)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、溶基質(zhì)蛋白酶-l(MMP-3)、溶基質(zhì)蛋白酶-2(MMP-10)和溶基質(zhì)蛋白酶-3(MMP-ll)及MMP-9和MMP-12)的抑制劑，包括藥物，例如多西環(huán)素。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合白三烯生物合成抑制劑、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，例如齊留通；ABT-761;芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175;Abbott-85761;N-(5-取代的)』塞吩-2-烷基磺酰胺；2,6-二-叔丁基苯酚腙；曱氧基四氫吡喃，例如ZenecaZD-2138;化合物SB-210661;吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739,010;2-氰基喹啉化合物，例如L-746，530;或吲哚或壹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAYx1005。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受體拮抗劑，選自吩。塞。秦-3-基化合物，例如L-651，392;脒基化合物，例如CGS-25019c;苯并碌'胺(benzoxalamine),例如昂唑司特；苯曱脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL284/260;和化合物，例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，例如曱基黃。票呤(methylxanthanine)，包括茶》咸和氨茶堿；選擇性PDE同工酶抑制劑，包括PDE4抑制劑、同工型PDE4D抑制劑或PDE5抑制劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合組胺1型受體拮抗劑，例如西替利。秦、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮萆斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那^:、異丙嗪、賽克力嗪(cydizine)或咪唑斯??；口服、局部或非經(jīng)腸給藥。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合質(zhì)子泵抑制劑(例如奧美拉唑)或胃保護(hù)性組胺2型受體拮抗劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合組胺4型受體拮抗劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合al/ot2腎上腺素受體激動(dòng)劑、血管收縮藥、擬交感神經(jīng)藥，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黃石威、偽麻黃石威、鹽酸萘?xí)蹙Ⅺ}酸羥曱唑啉、鹽酸四氬唑啉、鹽酸木曱唑啉、鹽酸曲馬唑啉或鹽酸乙基去曱腎上腺素。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合抗膽堿能藥，包括毒蕈堿受體(M1、M2和M3)拮抗劑，例如阿托品、東復(fù)菪堿、格隆按(glycopyrrrolate)、異丙托溴銨(ipratropiumbromide)、漆托溴銨(tiotropiumbromide)、氧托溴按(oxitropiumbromide)、旅倉西平(pirenzepine)或替侖西平(telenzepine)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合(3腎上腺素受體(包括P受體亞型l-4)激動(dòng)劑，例如異丙腎上腺素、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅、沙美特羅(salmeterol)、特布他林、奧西那林、曱磺酸比托特羅或吡布特羅或它們的手性對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合色原酮，例如色甘酸鈉或奈多羅米鈉。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合糖皮質(zhì)激素，例如氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或糠酸莫米松。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合調(diào)節(jié)核激素受體(例如PPARs)的藥物例如羅格列酮。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或調(diào)節(jié)Ig功能的拮抗劑或抗體，例如抗IgE(例如奧馬珠單抗(omalizumab))。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合另一種全身或局部應(yīng)用的抗炎藥，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、類維生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合氨基水楊酸鹽(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡咬、美沙拉嗪、巴柳氮和奧沙拉喚)的組合；和免疫調(diào)節(jié)藥，例如硫代噪呤和皮質(zhì)類固醇(例如布地奈德)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合抗菌藥，例如青霉素衍生物、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯、P-內(nèi)酰胺、氟喹諾酮、曱硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒藥，包括阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋、金剛烷胺、金剛乙胺、利巴韋林、扎那米韋(zanamavir)和特敏服(oseltamavir);蛋白酶抑制劑，例如茚地那韋、奈非那韋、利托那韋和沙奎那韋；核香逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如去羥肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他賓或齊多夫定；或非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如奈韋拉平(nevirapine)或依法韋侖(efavirenz)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合心血管藥，例如鈣通道阻斷劑、P-腎上腺素受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素2受體拮抗劑；降脂藥，例如抑制素或貝特類；血細(xì)胞形態(tài)學(xué)調(diào)節(jié)劑，例如配妥西菲林(pentoxyfylline);溶栓藥或抗凝藥，例如血小板聚集抑制劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合CNS藥，例如抗抑郁藥(例如舍曲林)、抗帕金森藥(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、羅匹尼羅、普拉克索、MAOB抑制劑(例如司來吉蘭和雷沙吉蘭)、comP抑制劑(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制劑、多巴胺重4聶取抑制劑、NMDA拮抗劑、尼古丁激動(dòng)劑、多巴胺激動(dòng)劑或神經(jīng)元一氧化氮合酶抑制劑)或抗阿耳茨海默藥(例如多奈哌齊(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制劑、丙戊茶^威或美曲磷酯)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合用于治療急性或慢性疼痛的藥物，例如在中樞或外周發(fā)揮作用的止痛藥(例如阿片樣物質(zhì)或其衍生物)、卡馬西平、加巴噴丁、普瑞巴林、苯妥英、丙戊酸鈉、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁藥、對(duì)乙酰氨基酚或非甾類抗炎藥。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合非經(jīng)腸或局部應(yīng)用的(包括吸入的)局麻藥，例如利諾卡因或其衍生物。本發(fā)明的化合物或其藥用鹽也可與以下物質(zhì)聯(lián)用抗骨質(zhì)疏松藥，包括激素藥物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸鹽(例如阿倫膦酸鹽(alendronate))。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合(i)類胰蛋白酶(tryptase)抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)激酶抑制劑，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制劑(例如吉非替尼(gefitinib)或曱磺酸伊馬替尼(imatinib))、絲氨S吏/蘇氨酸激酶抑制劑(例如MAP激酶(例如p38，JNK，蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制劑)或在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中牽涉的激酶(例如細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶)的抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽B,受體或激肽B2受體拮抗劑；(x)抗痛風(fēng)藥，例如秋水仙i成；(xi)黃。票呤氧化酶抑制劑，例如別噤醇；(xii)排尿酸藥，例如丙磺舒、磺吡酮或苯渙馬隆；(xiii)生長激素促分泌劑；(xiv)轉(zhuǎn)化生長因子(TGF(3);(xv)血小板源性生長因子(PDGF);(xvi)成纖維細(xì)胞生長因子，例如基本的成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF);(xvii)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF);(xviii)辣椒素油(capsaicincream);(xix)速激肽NK!受體或速激肽NK3受體拮抗劑，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418;(xx)彈性酶抑制劑，例如UT-77或ZD-0892;(xxi)TNF-ot轉(zhuǎn)化酶抑制劑(TACE);(xxii)誘導(dǎo)的一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑；(xxiii)TH2細(xì)胞上表達(dá)的化學(xué)引誘物受體同源分子(例如CRTH2拮抗劑)；(xxiv)P38的抑制劑；(xxv)調(diào)節(jié)Toll樣受體(TLR)功能的藥物；或(xxvi)調(diào)節(jié)噪呤能受體活性的藥物，例如P2X7;(xxvii)轉(zhuǎn)錄因子活化抑制劑，例如NFkB、API或STATS。也可將本發(fā)明的化合物或其藥用鹽與現(xiàn)有的治療藥物聯(lián)用，用于治療癌癥，合適的藥物例如包4舌(i)在醫(yī)用腫瘤學(xué)中使用的抗增殖/抗腫瘤藥或其組合，例如烷基化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安或亞硝基脲)；抗代謝劑(例如抗葉酸劑，例如氟嘧咬樣5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、曱氨蝶呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱或紫杉醇)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素，例如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素C、更生霉素或光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花屬生物堿，例如長春新堿、長春堿、長春地辛或長春瑞濱；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere));或拓樸同工酶抑制劑(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苦、安沙可林、托泊替康或喜樹堿)；(ii)細(xì)胞生長抑制藥，例如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene);雌激素受體下調(diào)劑(例如氟維司群)；抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特或乙酸環(huán)丙孕酮)；LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸曱地孕酮)；芳構(gòu)酶(aromatase)抑制劑(例如為阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5a-還原酶抑制劑(例如非那雄胺)；(iii)抑制癌細(xì)胞侵入的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑(例如馬立馬司他)或尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，例如生長因子抗體(例如抗erbb2抗體曲妥單抗或抗erbbl抗體西妥昔單抗[C225]);法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；表皮生長因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)奎唑啉-4-胺(吉非替尼,AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼(erlotinib),OSI-774)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯4-氟苯基)-7-(3－嗎啉代丙氧基)喹唑啉4-胺(CI1033));血小板源性生長因子家族抑制劑；或肝細(xì)胞生長因子家族抑制劑；(v)抗血管生成藥，例如抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的抗血管生成藥(例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體貝伐單抗、在WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中披露的化合物)；或通過另一種機(jī)制發(fā)揮作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白alphavbeta3功能抑制劑或血管生長抑素)；(vi)血管損傷劑，例如考布他汀A4或在WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中批露的化合物；(vii)在反義治療中使用的藥物，例如指向以上所列靶標(biāo)之一的反義治療藥物，例如ISIS2503、抗ras反義物；(viii)在例如以下基因治療方法中使用的藥物置換異?；?例如異常的p53或異常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介導(dǎo)的酶前藥治療)方法，例如使用胞嘧咬脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的GDEPT方法；和提高患者化療或放療耐受的方法，例如多種藥物抵抗基因治療；或(ix)在例如以下免疫治療方法中使用的藥物提高患者肺瘤細(xì)胞免疫原性的離體和在體方法，例如用細(xì)胞因子(例如白介素2、白介素4或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)轉(zhuǎn)染；降低T細(xì)胞無反應(yīng)性的方法；使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞(例如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹突細(xì)胞)的方法；使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的肺瘤細(xì)胞系的方法；和使用抗個(gè)體基因型抗體的方法。一些式(I)化合物可具有手性中心。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明包括所有這些光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體以及任何這些形式的式(I)化合物和包含這些式(I)化合物的藥物組合物的用途。本發(fā)明還涉及式(IA)化合物的所有互變異構(gòu)形式和包含這些化合物的藥物組合物。也應(yīng)該理解的是，某些式(I)化合物可以按溶劑化和非溶劑化形式(例如水合形式)存在。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明包括所有這些溶劑化形式和包含這些形式的藥物組合物。本發(fā)明的組合物可為適于下述用途的形式口服使用(例如片劑、錠劑、硬膠囊劑或軟膠嚢劑、水性或油性混懸劑、乳劑、可分散的粉劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)、局部使用(例如乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑或水性或油性溶液劑或混懸劑)、吸入給藥(例如微細(xì)分散的粉劑或液態(tài)氣霧劑)、吹入給藥(例如微細(xì)分散的粉劑)或腸胃外給藥(例如用于靜脈內(nèi)、皮下、肌間或肌內(nèi)給藥的無菌水性或油性溶液或用于直腸給藥的栓劑)。本發(fā)明的組合物可通過常規(guī)操作使用本領(lǐng)域公知的常規(guī)藥物賦形劑來獲得。因此，旨在口服使用的組合物可包含例如一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。用于片劑的合適藥物賦形劑包括例如惰性稀釋劑如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；造粒劑和崩解劑如玉米淀粉或海藻酸(algenicacid);粘合劑如淀粉；潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑如對(duì)羥基苯曱酸乙酯或?qū)αu基苯曱酸丙酯，以及抗氧化劑如抗壞血酸。片劑可以是未包衣或包衣的，以改變它們?cè)谀c胃道內(nèi)的崩解和隨后活性成分的吸收，或提高它們的穩(wěn)定性和/或外觀，在這兩種情況下都使用本領(lǐng)域公知的常規(guī)包衣劑和操作。口服使用的組合物可以是硬明膠膠嚢劑的形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸4丐或高嶺土混合；或者為軟明膠膠嚢劑的形式，其中活性成分與水或油如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。水性混懸劑通常包含細(xì)粉形式的活性成分，以及一種或多種助懸劑，例如羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑，如卵磷脂、烯烴氧化物(akyleneoxide)與脂肪酸的縮合產(chǎn)物如聚氧化乙烯硬脂酸酯、氧化乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物如十七碳乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、氧化乙烯與書f生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯山梨酸糖醇單油酸酯或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯去水山梨酸糖醇單油酸酯。水性混懸劑也可包括含一種或多種防腐劑(如對(duì)羥基苯曱酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯)、抗氧化劑(如抗壞血酸)、著色劑、調(diào)味劑和/或甜味劑(如蔗糖、糖精或天冬甜素)?？赏ㄟ^使活性成分混懸在植物油(如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(如液體石蠟)中來配制油性混懸劑。油性混懸劑也可包含增稠劑如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇?？杉尤胩鹞秳?如以上列出的那些甜味劑)和調(diào)味劑，以提供適口的口服制劑。這些組合物可通過加入抗氧化劑如抗壞血酸來保存。通過加入水而適于制備水性混懸劑的可分散的粉末劑和顆粒劑通常包含活性成分以及分散劑或潤濕劑、助懸劑和一種或多種防腐劑。合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑例如為上述的那些。也可存在另外的賦形劑如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明的藥物組合物也可為水包油型乳劑的形式。油相可為植物油(如橄欖油或花生油)或礦物油(如液體石蠟)或任何這些油的混合物。合適的乳化劑可為例如天然存在的膠類(如阿拉伯膠或黃蓍膠)、天然存在的磷脂(如大豆磷脂、卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(如去水山梨糖醇單油酸酯)和所述偏酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯)。乳劑也可包含甜味劑、調(diào)味劑和防腐劑。糖漿劑和酏劑可用甜味劑來配制，所述甜味劑如甘油、丙二醇、山梨糖醇、天冬甜素或蔗糖，糖漿劑和酏劑也可包含粘滑劑(demulcent)、防腐劑、調(diào)味劑和/或著色劑。藥物組合物也可為無菌可注射的水性或油性混懸劑的形式，所述混懸劑可按照已知的操作來配制，使用一種或多種上述合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑。無菌注射劑也可為在無毒性的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液劑或混懸劑例如在1,3-丁二醇中的溶液。栓劑可通過將活性成分與合適的非刺激性賦形劑混合來制備，所述賦形劑在常溫為固態(tài)，但是在直腸溫度為液態(tài)，因此在直腸中融化，釋放出藥物。合適的賦形劑包括如可可酯和聚乙二醇。局部使用的制劑(如乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑和水性或油性溶液劑或混懸劑)通?？赏ㄟ^以下方法來得到使用本領(lǐng)域公知的常規(guī)操作，將活性成分與常規(guī)的局部可接受的載體或稀釋劑配制在一起。用于吹入給藥的組合物可為細(xì)微分散的粉末形式，所述粉末包含平均直徑為例如30nm或更小的顆粒，所述粉末自身或者^f又包括活性成分，或者包括用一種或多種生理可接受的載體(如乳糖)稀釋的活性成分。然后將用于吹入的粉末適宜地置于嚢中，所述嚢包含例如l-50mg活性成分，供渦輪推動(dòng)的吸入裝置(turbo-inhalerdevice)使用，如用于吸入已知藥物色甘酸鈉那樣。用于吸入給藥的組合物可為常規(guī)的加壓的氣霧劑形式，將其i殳置成遞送呈包含細(xì)微分散固體或液滴的氣霧形式的活性成分?？墒褂贸Ｒ?guī)的氣霧劑拋射劑如揮發(fā)性氟化烴或烴，并且通常將氣霧劑裝置設(shè)置成遞送計(jì)量量的活性成分。對(duì)于有關(guān)制劑的更多信息，讀者可參考ComprehensiveMedicinalChemistry(CorwinHansch;ChairmanofEditorialBoard),PergamonPress1990的第五巻的第25.2章。與一種或多種賦形劑組合以制備某種劑型的活性成分的量必然隨治療的主體和具體的給藥途徑而改變。例如，旨在對(duì)人進(jìn)行口服給藥的制劑通常包含例如0.5mg-2g的活性藥物以及合適并且方便量的賦形劑，所述賦形劑可占整個(gè)組合物的約5-約98重量％。劑量單位形式通常包含約lmg-約500mg的活性成分。對(duì)于有關(guān)給藥途徑和給藥方案的更多信息，讀者可參考ComprehensiveMedicinalChemistry(CorwinHansch;ChairmanofEditorialBoard),PergamonPress1990的第5巻的第25.3章。根據(jù)公知的藥物原理，用于治療或預(yù)防目的的式I化合物的劑量的大小自然隨病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重度、動(dòng)物或患者的年齡和性別以及給藥的途徑而變]匕。在為了治療或預(yù)防目的而使用式I化合物的過程中，通常給予所述化合物，從而得到例如0.5mg-75mg/kg體重的日劑量，如果需要，所述日劑量以分份劑量(divideddose)來給予。當(dāng)利用腸胃外途徑時(shí)，通常給予較低的劑量。因此，例如對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，通常使用例如0.5mg-30mg/kg體重的劑量。類似地，對(duì)于吸入給藥，使用例如0.5mg-25mg/kg體重的劑量。然而，口服給藥是優(yōu)選的。另一方面，本發(fā)明提供治療炎性疾病的方法，所述方法包括給藥上述式(I)化合物或上述藥物組合物。具體實(shí)施例方式進(jìn)一步通過但不限于下述生物測定和實(shí)施例來說明本發(fā)明，其中除非另外說明，使用以下一般操作無水N，N-二曱基曱酰胺(DMF)和四氫呋喃(THF)從AldrichSURESEALTM瓶得到。除非另外說明，使用其它市售的試劑和溶劑而沒有進(jìn)一步純化。有機(jī)溶劑萃取液用無水MgS04干燥。在BrukerWM200、WM250、WM300或WM400儀器上記錄JH、"C和"FNMR,除非另外il明，如果需要，使用含有Me4Si或CCl3F(作為內(nèi)標(biāo))的Me2SO-d6。將化學(xué)位移表示為S(ppm),峰的多重性如下來表示s為單峰；d為二重峰；dd為雙二重峰；t為三重峰；dt為雙三峰；q為四重峰；m為多重峰；br為寬峰。在VG12-12四極、VG70-250SE、VGZAB2-SE或VG改進(jìn)的AEI/KratosMS9波譜儀上記錄質(zhì)譜。對(duì)于TLC分析，使用Merck預(yù)涂的TLC板(硅膠60F254，d=0.25mm)。在硅膠(MerckKieselgel:Art.9385)上進(jìn)行快速色譜。在KoflerBlock上或用Biichi熔點(diǎn)裝置來確定熔點(diǎn)(未校正)。所有溫度的單位為攝氏度(。C)。EDCI為l-(3-二曱氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。HOBT為1-羥基苯并三唑。hMCP-l拮抗劑的生物測定a)hMCP-l受體-結(jié)合測定i)hMCP-l受體的克隆和表達(dá)使用基于公開的MCP-1受體序列(Charoetal.,1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91,2752)的合適寡聚核香酸引物，通過PCR從THP-1細(xì)胞RNA克隆MCP-1受體B(CCR2B)cDNA。將得到的PCR產(chǎn)物克隆到載體PCR-nTM(InVitrogen,SanDiego,CA.)中。將無錯(cuò)的CCR2BcDNA以HindIII-NotI片段的形式亞克隆到真核細(xì)胞表達(dá)載體pCDNA3(InVitrogen)中，分別產(chǎn)生pCDNA3/CC-CKR2A和pCDNA3/CCR2B。通過磷酸4丐沉淀法(Wigleretal.,1979，Cell,16，777)將線性化的pCDNA3/CCR2BDNA轉(zhuǎn)染到CH0-K1細(xì)胞中。在細(xì)月包已^皮轉(zhuǎn)染24小時(shí)之后，通過加入lmg/ml的遺傳霉素硫酸鹽(GeneticinSulphate)(G418,GibcoBRL)來對(duì)轉(zhuǎn)染的細(xì)胞進(jìn)行選擇。如先前所述(Needhametal.，1995,Prot.Express.Purific.,6，134)來制備RNA并進(jìn)行Northern印跡。將CHO-K1克隆7(CHO-CCR2B)確定為最高級(jí)的MCP-1受體B表達(dá)子。ii)膜片段的制備在DMEM中使CHO-CCR2B細(xì)胞生長，所述DMEM補(bǔ)充有10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺、lx非必需氨基酸、lx次黃噪，令和胸苷補(bǔ)充物及青霉素-鏈霉素(50jig鏈霉素/ml，GibcoBRL)。如先前所述(Sicilianoetal.,1990,J.Biol.Chem.,265，19658),利用細(xì)胞溶解作用/差速離心方法來制備膜片段。按照生產(chǎn)商的說明書，通過BCA蛋白質(zhì)測定法(Pierce，Rockford,Illinois)來估計(jì)蛋白質(zhì)濃度。iii)測定利用Bolton-Hunter結(jié)合來制備1251-標(biāo)記的MCP-l(Boltonetal.,1973,Biochem.J.，133,529;AmershamInternationalplc]。將測試化合物溶于DMSO中，并進(jìn)一步在測定緩沖液(50mMHEPES,lmMCaCl2,5nMMgCl2，0.03%BSA,pH值7.2)中稀釋，得到起始于10|iM最大終濃度的濃度范圍。所有培養(yǎng)物具有100nl的最終體積和1%的DMSO濃度。培養(yǎng)物含有200pM1251-標(biāo)記的MCP-1(Amersham大約5嗎的CHO-CCR2B細(xì)胞膜。通過用lpM未標(biāo)記的MCP-1代替測試化合物來確定非特異性結(jié)合。在1。/。DMSO(沒有化合物)的存在下確定總結(jié)合。在密封的透明板(optiplate)中進(jìn)行培養(yǎng)，并在室溫保持16小時(shí)，而后在PackardTopCount(PackardTopCountTM)上對(duì)所述板進(jìn)行計(jì)數(shù)。由重復(fù)時(shí)間點(diǎn)(duplicatedatepoint)得到劑量響應(yīng)曲線，并4吏用GraphPadPrizm軟件來計(jì)算ICs。值。使用方程式即100-((化合物結(jié)合-非特異性結(jié)合)/(總結(jié)合-非特異性結(jié)合)xl00)來計(jì)算各個(gè)濃度化合物的抑制百分?jǐn)?shù)。ICso值。b)化合物抑制MIP-la結(jié)合的能力的生物測定利用體外放射配體結(jié)合測定來評(píng)價(jià)該能力。由中國倉鼠卵巢細(xì)胞制備膜，所述卵巢細(xì)胞表達(dá)重組人CCR5受體。在96-孔板中將這些膜與O.lnM碘化的MIP-lot、閃爍親近珠和不同濃度的本發(fā)明化合物一起培養(yǎng)。然后通過閃爍計(jì)數(shù)來確定結(jié)合到受體上的碘化MIP-la的量。得到化合物的竟?fàn)幥€，并計(jì)算化合物置換50%結(jié)合的碘化MIP-la時(shí)的濃度(ICso)。實(shí)施例中所述的一些化合物在以上測定中顯示出好于lOpmol的IC值。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>Al<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>中間體31'HNMR(400.132固z，DMSOd6)1.3(s，9H)，1.8(m，8H),2.2-3.7(m,16H)，4.8(m,1H),6.9(d,1H),7.1(s,1H),7.25(m,1H),7.4(d,1H),7.5(d,1H),7.8(m,1H)，8.5機(jī)1H).車交快流出的異構(gòu)體在下文中進(jìn)一步說明了用于合成實(shí)施例及其制備中的某些中間體的化學(xué)途徑。途徑A1實(shí)驗(yàn)部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>(3R，S)-l-[(l-環(huán)丙基哌咬-3-基)Hi小4-(3，4-二氯苯基)嗛溱將l-(3，4-二氯苯基)-4-(哌啶-3-基羰基)哌嗪(0.703g)溶于曱醇(10ml)。然后加入新干燥的3A分子篩(0.7g)，之后加入冰醋酸(0.41ml)和1-乙氧基環(huán)丙氧基三曱基硅烷(2.46ml)。向該溶液中加入1M氰基硼氫化鈉的THF(9.24ml)溶液，將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，然后冷卻至室溫。得到的混懸液用硅藻土過濾并用1:1THF:MeOH溶液洗滌，將濾液蒸發(fā)至干，得到白色膠狀物。然后將其溶于2MNaOH,用DCM萃取兩次，對(duì)合并的有機(jī)相進(jìn)行干燥(Na2S04),過濾并蒸發(fā)，得到灰白色膠狀物，其在IscoCompanion(40g柱，10。/。MeOH/DCM)上純化，得到標(biāo)題化合物，為灰白色泡沫狀物(579mg)。LCMSM/z(+)383.07(M+f)。'H畫畫R(CDC13):0.33-0.52(m，4H)，1.53(t,2H)，1.71-1.84(m,2H)，2.18(t，1H)，2.40(t，1H),2.69-2.78(m,1H)，3.00-3.29(m，4H),3.60-3.80(m，4H),6.72(dd，1H),6.95(d，1H)和7.29(d,1H)。利用以下方法來制備l-(3,4-二氯苯基)-4-(哌啶-3-基羰基)哌嗪，其用于通過途徑A來制備上述分子。(3R，S)-l-(3，4-二氯苯基)畫4誦(哌咬-3-基絲)哌溱向攪拌的3-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.002g)的DCM(10ml)溶液中加入TFA(10ml)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)。真空除去溶劑，殘余物在DCM和2MNaOH之間分配，萃取兩次，對(duì)合并的有機(jī)相進(jìn)行干燥(Na2S04),過濾并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物即1-(3,4-二氯苯基)-4-(哌啶-3-基羰基)哌溱，為黃色泡沫狀物(703mg)。LCMSM/z(+)343.00(M+H^。(3R，S)-3-U4-(3，4-二氯苯基)哌喚-l-基絲)哌咬-l-羧酸叔丁酯向攪拌的N-(3,4-二氯苯基)哌溱(1.00g)的DMF(50ml)溶液中加AA/;7V-二異丙基乙胺(2.26ml)、l-(叔丁氧羰基)-3-哌啶羧酸(1.091g)和HATU(1.810g)，將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)。然后減壓除去溶劑。得到的膠狀物在EtOAc和水之間分配，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后蒸發(fā)。得到的膠狀物在IscoTMCompanion(40g柱50。/。EtOAc/己烷)上純化，得到產(chǎn)物，為琥珀色膠狀物(2.099g，含有溶劑)。LCMSM/z(+)342.38(M+tf匿Boc)。H畫畫R(CDCl3):1.47(s,9H)，1.73(m，3H),1.89(m,1H),2.67(m,2H)，2.85(bs,1H)，3.16(m，4H),3.75(bs，4H),4.12(m,2H),6.74(dd,1H),6.96(s,1H)和7.29(d,1H)。l-(叔丁氧羰基)-3-哌啶羧酸是市售的，購于AldrichChemicalCompanyInc。1畫芐基_3-{[4-(3，4-二氯苯基)-底"秦-1-基1絲}哌溱將l-(3,4-二氯苯基)-4-(哌嗪-2-基羰基)哌嗪二鹽酸鹽(150mg)、TV，AA-二異丙基乙胺(0.189mL)和二氯曱烷(10ml)的混合物于室溫在氬氣下攪拌。5分鐘后加入苯曱醛(0.04ml),隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(153mg)。將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后用SCX-2柱過濾(用曱醇洗脫然后用7MNH3的曱醇溶液洗脫)。對(duì)石成性餾分(basicfraction)進(jìn)行減壓濃縮。殘余物使用反相HPLC來純化(用5-95%乙腈的水溶液洗脫)，然后用SCX-2柱過濾(用曱醇洗脫然后用7MNH3的曱醇溶液洗脫)。對(duì)石咸性餾分進(jìn)行減壓濃縮。得到1-卡基-3-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪，為無色膠狀物(125mg)。LCMSM/z(+)432.83(M+H^)。iH畫R(概132固z,CDC13)1.95-2.04(m,2H)，2.78(d,1H)，2.84(d,1H)，2.88-3.00(m,2H)，3.04-3.16(m,4H),3.46-3.59(m,3H),3.63-3.78(m,3H)，3.82(dd，1H)，6.69-6.74(m，1H)，6.92(d，1H),7.24-7.37(m，6H)。途徑Al<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>途徑B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>(3R，S)-l-[(l-環(huán)丙基哌咬-3-基)甲基l-4-(3，4-二氯苯基)哌溱向攪拌的(3R,S)-l-[(l-環(huán)丙基哌啶-3-基)羰基]-4-(3,4-二氯苯基)哌嗪(0.555g)的THF(10ml)溶液中加入1M硼烷的THF(8.71ml)溶液并將反應(yīng)混合物加熱回流4小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物通過加入曱醇來小心地淬滅，然后真空除去溶劑，得到白色固體。向其中加入飽和的HC1曱醇(20ml)溶液并將溶液加熱回流l小時(shí)。對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行蒸發(fā)，在2MNaOH和DCM之間分配，萃取兩次，對(duì)合并的有機(jī)相進(jìn)行干燥(Na2S04)，過濾并蒸發(fā)，得到無色油狀物，其在IscoTMCompanion(12g柱7.5%MeOH/DCM)上純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(425mg)。LCMSM/z(+)370.38(M+H^。'H-畫R(CDC13):0.41(m,4H)，0.91(m,1H)，1.46-1.82(m,6H),2.11(m，1H),2.19(m,2H)，2.54(m，4H),2.96(d,1H)，3.09(d,1H)，3.15(t,4H)，6.71(dd，1H),6.94(d，1H)和7.24(s，1H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>(3及)-1-異丙基-3-({4-[5-(三氟曱基)吡咬-2-基派溱-1-基}皿)哌溱將1-[5-(三氟曱基)吡啶-2-基]哌嗪(1701^)和(2巧-1-(叔丁氧羰基)-4-異丙基艱嗪-2-羧酸(200mg)溶于無水THF(10ml)，之后加入N，N-二異丙基乙胺(0.15ml)和0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N,N，，N，-四曱基銀六氟磷酸鹽(307mg)并將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。對(duì)溶劑進(jìn)行減壓蒸發(fā)，再溶于DCM(50ml)中，然后用飽和NaHCO3水溶液(20ml)洗滌。有機(jī)層在相分離柱上分離，然后蒸發(fā)。通過色譜(3-10。/。MeOH:DCM)純化得到粗產(chǎn)物(231mg)，為泡沫狀物，然后將其溶于TFA/DCM(1:1，10ml)并攪拌30分鐘。減壓除去溶劑，將殘余物吸收在1MNaOH水溶液(30ml)中并用DCM(2x30ml)萃取。有機(jī)層在相分離柱上分離，然后蒸發(fā)。通過色譜途徑Cl(5-25。/。MeOH:DCM)純化得到標(biāo)題化合物(100mg)，為白色泡沫狀物。LCMSM/z(+)386(M+lf)。畫R(400.132MHz，CDC13)1.00(m,6H),2.08(m,2H),2.66(m,3H),2.77(d，1H),2.95(d，1H),3.70(m，11H),6.98(d,1H),7.82(dd，1H),8.42(d,1H)。利用相似的2-步操作，由各自的(2i0-l-(叔丁氧羰基)-4-烷基哌嗪-2-羧酸和相應(yīng)的芳基哌嗪出發(fā)來制備其他化合物(見表)。(若所使用的芳基哌嗪為鹽，則使用額外當(dāng)量的N,N-二異丙基乙胺來保持反應(yīng)為堿性)。5-氯-2-哌。秦-1-基-1//-苯并咪唑三氟乙酸鹽如稍后所述通過途徑A2的變化形式來制備，也將其用于制備這些中間體。(2i)-l-(叔丁氧絲)-4-異丙基哌溱-2-羧酸向(2^)-1-(叔丁氧羰基)哌嗓-2-羧酸(4.5g)和Na2C03(8.32g)中加入無水EtOH(135ml)和異丙基碘(2.16ml),將混合物在氬氣下加熱回流18小時(shí)。然后減壓除去溶劑，加入5。/。MeOH/DCM(50ml)，將混合物在塞好的燒瓶中攪拌1小時(shí)，過濾并用DCM(2xl0ml)洗滌。將濾液直接加載于120g硅膠的Redisep⑧柱并用10-70%MeOH/DCM純化。蒸發(fā)后分離出產(chǎn)物，為白色泡沫狀物(4.50g)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。薩R(400.132固z，DMSO)0.95(m，6H)，1.40(2xs，9H)，2.30(m，2H)，2.75(m，2H)，2.95(t,1H),3.12(t,1H),3.70(m，1H),4.48(d,1H),12.60(br.s,1H)。(2/)-1-(叔丁氧絲)-4-乙基哌溱-2-羧酸用與上面類似的方法，由(2i)-l-(叔丁氧羰基)哌。秦J-羧酸(1406g)得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物(1.00g),其不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。丄H麗R(400.132MHz,DMSO)0.95(3H,t),1.35+1.42(2xs，幾何異構(gòu)，9H),1.81(m,1H),2.03(m,1H),2.29(m，2H),2.78(m，1H)，3.02+3.16(2xt，幾何異構(gòu)，1H)，3.28(m，1H)，3.63(明顯的d,1H)，4.35+4.42(2x明顯的s,幾何異構(gòu)，1H)，13.00(br.s，1H)(2/)-1-(叔丁氧皿)-4-曱基艱溱-2-羧酸用與上面類似的方法，由(2i)-l-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-羧酸(0.46g)得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物(1.00g),其不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。LCMSM/z(-)243.32(M-H-)。'H-麗R(DMSO-^):1.43(9H,2xs),1.83(1H，dt)，2.07(1H,m),2.16(3H,s),2.70(1H,t),3.01(1H,t),3.16(2H,模糊)，3.65(1H，d),4.41(1H，d)。(2W)-l-(叔丁氧羰基)哌喚-2-羧酸購于EnnovaMedChemGroupInc.,NewJersey,USA。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>(2/)-l-(叔丁IUl^)-4-(丙-2-烯-l-基)哌溱-2-羧酸用與上面類似的方法，由(2i)-l-(叔丁氧羰基)哌。秦-2-羧酸(0.92g)得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物(1.08g),其不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。LCMSM/z(-)269,38(M-H陽)。'H-NMR(DMSO-4):1.34,1.38(9H，2xs),1.83(1H,dt),1.97(1H,m),2.71(1H,brt),2.88(2H，m)，3.05，3.22,3.31(2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，模糊)，3.62(1H，d),4.28(1H,brd)，5.11(1H,dd),5.17(1H，dd),5.73(1H,m)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>(2及)-l-(叔丁氧絲)-4-(2-曱基丙-2-烯-l-基)派溱-2-羧酸用與上面類似的方法，由(2i)-l-(叔丁氧羰基)哌。秦-2-羧酸(0.92g)得到標(biāo)題化合物，為灰色泡沫狀物(0.91g),其不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。LCMSMz(畫)283.39(M-H-)。!H-畫R(DMSO-4):1.38,1.42(9H,2xs)，1.66(3H，s)，1.95(2H,m)，2.72(2H,m)，2.93(1H，dd),3.03(1H,dt),3.2(模糊)，3.67(1H，d),4.43(1H,d),4.85(2H,d)。以下的芳基哌。秦中間體不是市售的，其通過途徑D的變化形式來合5-氯-2-哌溱-l-基-lH-苯并咪唑三氟乙酸鹽將TFA(2ml)加入4-(5-氯-1//-苯并咪唑-2-基)哌。秦-1-羧酸叔丁酉旨(72mg)的DCM(2ml)溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌lh。對(duì)溶劑進(jìn)行高真空蒸發(fā)，歷時(shí)lh,得到標(biāo)題化合物，為膠狀物，其不經(jīng)進(jìn)一步分析而使用。LCMSM/z(+)237，239(M+H^。4-(5-氯-l仏苯并咪唑-2-基)哌"秦-l-羧酸叔丁酯向2，5-二氯-1//-苯并咪唑(100mg,Synth.Commun,1998,2&9，1703-12)和Boc-哌。秦(150mg)中加入無水EtOH(5ml)，然后加入三乙胺(0.112ml)并將反應(yīng)混合物在微波中于150。C加熱lh。然后將反應(yīng)混合物在170。C再加熱2.5h。然后真空蒸發(fā)溶劑，殘余物通過柱色譜(30-100。/。EtOAC:己烷)來純化，得到標(biāo)題化合物(72mg),為無色油狀物。LCMSM/z(+)337，339(M+H^)。工H畫R(400.132固z，CDC13)1.48(s,9H)，3.52(brs，8H)，7.02(d,1H),7.18(d，1H)，7.27(s,1H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>途徑Cl之后進(jìn)行脫保護(hù)(見下文)(2R，S)-l-(3，4-二氯苯基)-4-(哌溱-2-基M)哌溱將(2R,S)-2《4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-l-基]羰基"底嗪-l,4-二羧酸二叔丁酯(300mg)的二氯曱烷(10ml)溶液在室溫?cái)嚢?。加?MHC1的二。惡烷(5ml)溶液，并將混合物攪拌過夜。對(duì)混合物進(jìn)行減壓濃縮，將殘余物溶于曱醇并用SCX-2柱過濾，用曱醇洗脫然后用7MNH3的曱醇溶液洗脫。對(duì)堿性餾分進(jìn)行減壓濃縮。得到標(biāo)題化合物，為白色膠狀物(190mg)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>iH畫R(400.132固z，DMSO)2.39-2,49(m,2H)，2.54-2.71(m,3H),2.76-2.88(m，2H),3.49-3.76(m,5H),3.10-3.38(m，5H)，6.96(dd,1H)，7.16(d，1H),7.41(d,1H)。使用以下操作來制備2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1，4-二羧酸二叔丁酯，其用于制備上述分子。(2R，S)-2-([4-(3，4-二氯苯基)p底溱-l-基絲〉哌溱陽l，4國二羧酸二叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>將l-(3,4-二氯笨基)哌嗪(3.0g)、1,4-二(叔丁氧羰基)哌嗪-2-羧酸(來自ArchCorporation(EnnovaMedChemGroup,Inc.),4.3g)和7V'jV-二異丙基乙胺(4.5ml)的iV,TV-二曱基曱酰胺(200ml)溶液于室溫?cái)嚢?。加?-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-iV，iV,7V，,7V'-四曱基銀六氟磷酸鹽(5.4g)，將混合物攪拌過夜?；旌衔镌谝宜嵋阴ズ望}水之間分配，干燥(MgS04),過濾并減壓濃縮。殘余物通過在乙酸乙酯(120ml)中重結(jié)晶來純化。得到2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1，4-二羧酸二叔丁酯，為白色固體(5.37g)。LCMSM/z(+)542.85(M+tf)。通過以下操作來制備(2"-4-環(huán)丙基-2-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其用于制備(3i)-l-環(huán)丙基-3-([4-(3,4-二氯苯基)哌咦-1-基]羰基}哌。秦。(2及)-4-環(huán)丙基-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌溱-1-基絲}哌溱-1-羧酸叔丁酯使用途徑Al和(27)-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(195mg),在SK)2上進(jìn)行色鐠純化(用0-20。/。MeOH/CH2Cl2洗脫)，得到標(biāo)題中間體(55mg)。LCMSM/z(+)483.36(M+tf)。工HNMR(399.902固z,DMSO):0.19(1H，m),0.32(1H,m),0.41(2H,m)，1.37(9H，m),1.66(1H,m),2.56(1H,m)，2.82(1H，m),3.04(1H，m),3.21(4H,m),3.45(1H,m),3.59(6H,m),4.76(1H,m)，6.92(1H,m)，7.10(1H，m),7.38(1H,d)。就例如途徑A而言得到中間體的單-脫保護(hù)途徑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>(2及)-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌溱-1-基絲}哌溱-1-羧酸叔丁酯在氬氣下于水浴溫度向(2"-2-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌。秦—1,4-二羧酸二叔丁酯和2,6-二曱基吡咬的二氯曱烷溶液中加入TBDMSOTf(共加入0.4mL),接下來反應(yīng)混合物通過tlc和lc-ms來監(jiān)測,直到完全。移開冰浴，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度用飽和氯化銨水溶液來淬滅?；旌衔镌谒投葧跬橹g分配，有機(jī)層用鹽水洗滌，然后減壓濃縮。將殘余物溶于THF并冷卻至水浴溫度。加入水(0.5mL)，之后滴加TBAF(1M的THF溶液)。將混合物再溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并在二氯曱烷和水之間分配。對(duì)有機(jī)相進(jìn)行干燥(MgS04)，過濾并濃縮。殘余物(647mg)通過IscoCompanion(40g柱)硅膠色語(用0-10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫)來純化，得到標(biāo)題中間體(204mg)。還分離到更多量的不純化合物(48mg)。LCMSM/z(+)沒有觀察到分子離子。4畫R(399.902固z,DMSO):1.40(9H,s),2.51(1H，m)，2.91(2H,m),3.09(1H,m)，3.28(5H，m)，3.62(5H，m),4.71(1H，m),6.91(1H,m)，7.11(1H,s),7.37(1H,m)(l個(gè)H是才莫糊的)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>(21)-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌溱-1-基]絲}哌#~1，4-二羧酸二叔丁酯從(2R)-哌。秦-2-羧酸(500mg)經(jīng)由二-t-BOC衍生物利用針對(duì)外消旋物質(zhì)的途徑Cl來制備(27)-2-{[4-(3,4-二氯苯基)旅。秦-1-基]羰基}哌嗪-1,4畫二羧酸二叔丁酉旨(參見就實(shí)施例32所描述的前體)，其用于制備(2"-2-{[4-(3,4-二氯苯基)哌。秦-1-基]羰基}哌。秦-1-羧酸叔丁酯。得到標(biāo)題中間體(499mg)。iH畫R(400.132固z，DMSO):1.36(19H,m),2.97(5H，m)，3.67(7H,m)，4.07(1H，m),4.88(1H，m)，6.98(1H,m),7,23(1H,s)，7.43(1H,d)。LCMSM/z(+)沒有觀察到分子離子。(2R)-哌漆-2-羧酸得自3bMedicalSystemsInc。通過以下操作(從途徑A2出發(fā))來制備l-[(l-乙基哌啶-3-基)羰基]-4-[3-(三氟曱基)苯基]哌嗪，其用于制備l-[(l-乙基哌啶-3-基)曱基]-4-[3-(三氟曱基)苯基]哌嗪。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>l-[(l-乙基哌咬-3-基)羰基-4-[3-(三氟甲基)苯基派溱將l-(哌啶-3-基羰基)-4-[3-(三氟曱基)苯基]哌嗪鹽酸鹽(600mg)于WiV-二曱基曱酰胺(1Oml)中的混合物在室溫?cái)嚢?。加入碳酸?800mg)，隨后加入溴乙烷(158mg),將混合物攪拌過夜?；旌衔镉么谷勐┒?sinter)過濾然后用SCX-2柱過濾，用曱醇洗滌然后用7MNH3的曱醇溶液洗脫。對(duì)堿性餾分進(jìn)行減壓濃縮。得到l-[(l-乙基哌啶-3-基)羰基]-4-[3-(三氟曱基)苯基]哌。秦，為無色油狀物(420mg)LCMSM/z(+)369.91(M+Pf)。4畫R(400.132MHz,CDC13)1.09(t,3H)，1.47-1.86(m，4H),1.92(dt,1H),2.17(t,1H),2.45(六重峰，2H),2.83(tt,1H),2.92-2.99(m，2H)，3.21(bs,4H),3.74(d，4H)，7.04-7.08(m，1H),7.10-7,15(m，2H)，7.37(t，1H)。l-(哌咬-3-基M)-4-[3-(三氟甲基)苯基哌溱鹽酸鹽將3-((4-[3-(三氟曱基)苯基]哌嗪-l-基)羰基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(1.5g)的二氯曱烷(10ml)溶液在室溫?cái)嚢?。加?MHC1的二碌、烷(20ml)溶液并將混合物攪拌30分鐘。對(duì)混合物進(jìn)行過濾并用二氯曱烷洗滌然后用乙醚洗滌。得到l-(哌啶-3-基羰基)-4-[3-(三氟曱基)苯基]哌嗪鹽酸鹽，為白色固體(1.3g)。LCMSM/z(+)341.97(M+H+)。3-({4-[3-(三氟曱基)苯基尸底溱-1-基})哌吱-1-羧酸叔丁酯將l-(3，4-二氯苯基)哌漆(lg)(來自AldrichChemicalCompany,Inc.)、l-(叔丁氧羰基)旅咬-3-羧酸(909mg)(來自AldrichChemicalCompany,Inc.)和AUV-二異丙基乙胺(1.38ml)的iV,-二曱基曱酰胺(25ml)溶液于室溫?cái)嚢?。加?-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-A/;iV，iV，，iV，-四曱基纟尿六氟磷酸鹽(1.66g),將混合物攪拌過夜。混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用水洗滌三次然后用鹽水洗滌一次，干燥(MgS04)，過濾并減壓濃縮。殘余物通過在IscoTMCompanion(0-50%乙酸乙酯的己烷溶液)上的硅膠色i普來純化。得到3-({4-[3-(三氟曱基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，為淡黃色油狀物(1.74g)。LCMSM/z(+)385.73(M-/-Sw+lT)。途徑D(3R，S)-l-((l-[2-苯基乙基}哌咬-3-基甲基)-4-(2-會(huì)啉基)艱喚將l-U(3尺5)-l-苯乙基哌啶-3-基]曱基)哌喚(60mg)、2-氯喹啉(38mg)、曱醇(5ml)和濃鹽酸(用玻璃吸管添加5滴)密封于微波容器中并用微波于200°C處理60分鐘。真空除去溶劑，殘余物在飽和碳酸氬鈉水溶液(20ml)和乙酸乙酯(2x35ml)之間分配。對(duì)合并的有機(jī)萃取液進(jìn)行真空濃縮，然后吸附于硅膠上，通過色語(用0-7.5%曱醇/二氯曱烷洗脫)來純化。得到標(biāo)題化合物，為白色固體(9mg)。LCMSM/z(+)415.34(M+H^)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>&畫R(400.132MHz，DMSO)1.9(m,5H),2.4-3.4(m,14H)，3.7(m:4H),7.2(m,7H)，7.5(m,2H),7.7(d，1H),8.0(d,1H)。利用類似的操作，由相應(yīng)的l-(哌啶-3-基曱基)哌。秦出發(fā)來制備其他化合物(見上文實(shí)施例列表)。例如，利用以下操作來制備1-{[(3六)-1-({2-苯基}乙基哌啶-3_基]曱基}哌嗪，其用于通過途徑D來制備上述分子的(3R)-對(duì)映體。1-{[(3/)-1-({2-苯基}乙基)哌咬-3-基曱基}哌溱在氬氣氣氛下將水(5ml)、10。/。鈀/碳(900mg)和乙醇(50ml)加到4-{[(3/)-1-(2_苯基)乙基哌啶J-基]曱基}哌。秦-1-羧酸苯曱酯(MOmg)中。將混合物在充滿氫氣的氣嚢中攪拌過夜。用硅藻土過濾除去催化劑，對(duì)濾液進(jìn)行真空濃縮，然后與曱苯共沸一次，得到標(biāo)題中間體，為黃色油狀物(650mg)。'H-NMR(400.132MHz，DMSO-《)1.4(5H,m),2.0-4.0(18H,m),7.2(5H，m)。4-{[(3及)-1-(2-苯基)乙基哌咬-3-基]曱基}哌溱-1-羧酸苯曱酯將4-[(3W)-哌啶-3-基曱基]哌。秦-l-羧酸苯曱酯二鹽酸鹽(1.5g)混懸于THF(45ml)中并在室溫?cái)嚢?。加入二異丙基乙?3.3ml)，隨后加入苯乙醛(0.9ml)和硫酸鎂(300mg)。20分鐘之后，加入三乙酰氧基硼氬化鈉(1.6g)并繼續(xù)攪拌過夜。過濾除去無機(jī)殘余物，使濾液吸附于硅膠上，通過色譜來純化(用0-7%曱醇/二氯曱烷洗脫)。得到標(biāo)題中間體，為淺黃色膠狀物(960mg)。LCMSM/z(+)422.02(M+HT)。'H-麗R(400.132MHz，DMS0-4)1.1(1H，m),2.3(7H,m),2.5-3.5(11H,m),5.05(2H,s),7.3(IOH，m)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>4-[(3if)-哌咬-3-基甲基l旅溱-l-羧酸苯曱酯將4-{[(35>1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基]曱基}哌嗪-1-羧酸苯曱酯(4.46§)在三氟乙酸(20ml)和二氯曱烷(200ml)的混合物中于室溫?cái)嚢鑳尚r(shí)。對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行真空濃縮，得到的油在乙酸乙酯(200ml)和飽和碳酸氬鈉水溶液(500ml)之間分配。分離乙酸乙酯層，用硫酸鎂干燥，過濾，然后真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(3.6g)。4-{[(35>1-(叔丁氧絲)哌咬-3-基]曱基}哌溱-1-羧酸苯曱酯將(3i)-3-(羥曱基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(2.31g)和戴斯-馬丁高碘劑(Dess-Martinperiodinane)(5.0g)在二氯曱烷(30ml)中于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入2N氫氧化鈉水溶液(100ml)，將混合物攪拌10分鐘。分離二氯甲烷層，用硫酸鎂干燥，然后過濾。將此(3i)-3-曱?；梢?l-羧酸叔丁酯的溶液加到哌。秦-l-羧酸苯曱酯(2.36g)的二氯曱烷(70ml)溶液中。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(5.67g),將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(500ml)。分離二氯曱烷層，用石克酸4^干燥，過濾，然后真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(4.46g)。LCMSM/z(+)418.33(M+H")。在上述操作中使用的(3/)-3-(羥甲基)哌啶-l-羧酸叔丁酯是市售的，購于ArchChemicalCorporation,NewJersey。利用以下操作來制備1-{[(3"-1-環(huán)丙基哌啶-3-基]曱基}哌"秦，其在途徑D中使用。1-{[(3巧-1-環(huán)丙基哌咬-3-基曱基}哌溱將4-([pR)-l-環(huán)丙基哌啶-3-基]曱基)哌。秦-l-羧酸苯曱酯(45mg)溶于乙醇(6ml)。加入10。/。把/碳(Degussa)(72mg)，將混合物在氫氣氣氛下于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。加入更多量的催化劑(60mg)，將混合物在氫氣氣氛下于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。反應(yīng)混合物用硅藻土墊過濾，用乙醇洗滌，對(duì)濾液進(jìn)行真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(27.5mg)。LCMSM/z(+)224.41(M+H")。iH-畫R(400.132MHz,CDC13)0.45(4H，m)，0.9(1個(gè)H是才莫糊的，m):1.45-1.58(2H，m),1,68(1H，m),1.74-1.85(3H，m),2.07-2.55(10H，m)，2.89(2H,m),2.99(1H,d)，3.09(1H,d)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>4-([(3R)-l-環(huán)丙基哌咬-3-基曱基}哌溱-1-羧酸苯曱酯將4-[(3i)-哌啶-3-基曱基]哌嗪-l-羧酸苯曱酯二鹽酸鹽(389mg)溶于MeOH(5ml)并在氬氣下加入二異丙基乙胺(0.52ml)。加入新干燥的3A分子篩(413mg)，隨后依序加入冰醋酸(0.2ml)、l-乙氧基-l-三曱硅氧基環(huán)丙烷(1.2ml)和1M氰基硼氬化鈉的THF(4.5ml)溶液。將混合物于81。C加熱2小時(shí)，使其冷卻，用硅藻土過濾，用1:1MeOH-THF(10ml)洗滌，然后蒸發(fā)。殘余物在乙酸乙酯和1M氫氧化鈉水溶液之間分配，有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，用MgS04干燥，然后蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜來純化(用梯度為0-10。/。的MeOH的二氯曱烷溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(222mg，62%)。LCMSM/z(+)358.41(M+f)。'H-畫R(400.132MHz,CDC13)0.46(4H,m),0.9-1.1(1個(gè)H是模糊的m)，1.5-1.7(4H,m)，1.7-1.8(3H,m),2.14(2H，d),2.23-2.43(4H,m),3.02(1H,d)，3.12(1H，d),3.50(4H,m),5.13(2H，s),7.28-7.38(5H，m)。(3及)-3-U4-(4-氟苯基)哌溱-l-基]織卜l-異丙基p底溱向攪拌的(2i)-1-(叔丁氧羰基)-4-異丙基哌。秦-2-羧酸(0.078g,0.29mmo1，通過NMR確定強(qiáng)度為500/。)、l-(4-氟苯基)-哌"秦(0.031g,0.174mmo1)、HOBT(0.024g，0.174mmol)和DIPEA(0.091ml，0.52mmol)的DMF(2ml)溶液中加入EDCI(0.033g，0.174mmo1),將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^周末。然后真空除去溶劑，殘余物在DCM/水之間分配，用DCM萃取兩次，有機(jī)層流經(jīng)相分離柱，然后減壓濃縮，得到無色膠狀物。然后其通過制備性HPLC(堿性，高通量機(jī)器)來純化，得到白色固體。然后將其溶于DCM(2ml)，加入TFA(2ml)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。然后減壓除去溶劑，得到棕色膠狀物。其在DCM和2MNaOH之間分配，用DCM萃取兩次，合并的有機(jī)層流經(jīng)相分離柱，然后真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色膠狀物(Umg，0.(B6mmo1,2步的得率為12%)。LCMSM/z(+)335.44(M+tf)。利用類似的2-步操作，由相應(yīng)的市售芳基哌溱出發(fā)來制備其他化合途徑C1儀器GilsonPrep(200ml頭部(head))柱Merck50mm20jimChiralpakAD-NoAD00SCAl003Packed28-08-03洗脫劑MeCN/MeOH90/10流速60ml/min波長250,225nm樣品濃度1lmg/ml(流動(dòng)相)注射體積12ml(134mg)壓力28bar運(yùn)4亍時(shí)間30min實(shí)施例90的手性分離手性AD柱(使用10%曱醇的乙腈溶液)如其他N-烷基-哌。秦酰胺(見表)那樣，利用類似的2-步操作，由各自的l-(叔丁氧羰基)-4-烷基-哌。秦-2-羧酸和l-(3,4-二氯苯基)哌。秦來制備實(shí)施例87和90。l-(叔丁氧^)-4-叔丁基哌溱-2-羧酸如在發(fā)明人公開的專利申請(qǐng)WO-2006/067401中所述，由l-(叔丁氧羰基)_4_叔丁基哌。秦來合成標(biāo)題化合物。在其中也描述了3個(gè)步驟中最后一步由市售l-千基哌。秦進(jìn)行的制備。1-(叔丁氧)-4-(2-曱基丁烷-2-基)旅溱-2-羧酸以與在發(fā)明人公開的專利申請(qǐng)WO-2006/067401中針對(duì)上述化合物所描述的方法類似的方法，由l-(叔丁氧羰基)-4-(2-曱基丁烷-2-基)哌"秦來合成標(biāo)題化合物。l-(叔丁氧羰基)-4-(2-曱基丁烷-2-基)哌。秦的制備參見/MWCAem.,2004.47(11),2超H實(shí)施例944隱((3/)-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌#"1-基絲}艱溱-1-基)-1-吡咬-2-基環(huán)己醇將流出較快的異構(gòu)體即(270-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌。秦-1-基]羰基》-4-(4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)哌。秦-l-羧酸叔丁酯(45mg)溶于二氯曱烷(6ml)。加入三氟乙酸(lml)，將溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后使其靜置過周末。混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)和二氯曱烷(2x1OOml)之間分配，對(duì)合并的有機(jī)層進(jìn)行真空濃縮，然后吸附在硅膠上，通過色語來純化(用0-15%曱醇/二氯曱烷洗脫)。得到一種異構(gòu)體即4-((3i)-3-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1-基)-l-吡啶-2-基環(huán)己醇，為淡棕色固體(31%,85%)。LCMSM/z(+)517.83(似+H^。^畫R(400.132顧z，DMSOd6)1.4(m，2H),1.6(m，2H),1.8(m，4H),2.2(m，1H)，2.35(t,2H)，2.7(m，2H),2.9(t，2H),3.2(m，6H)，3.6(m，4H),4.95(s,1H)，6.9(d,1H),7.1(s,1H),7.2(m,1H)，7.4(d,1H),7.6(d,1H)，7.75t，1H),8.5(d,1H)。用于合成實(shí)施例94的4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己酮的制備參見WO2004050024(Incyte)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>中間體31(2及)-2-n4-(3,4-二氯苯基)P底喚-l-基l羰基卜4-(4-羥基-4-吡咬-2-基環(huán)己基)哌"秦-l-羧酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>將(2i)-厶{[4-(3,4-二氯苯基)哌溱-1-基]羰基}哌。秦-1-羧酸叔丁酯(278mg)溶于THF(25ml)并在室溫?cái)嚢琛＜尤隓IPEA(0.32ml),隨后加入4-羥基-4-吡咬-2-基環(huán)己酮(120mg)和硫酸鎂(30mg)。45分鐘之后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(266mg)并繼續(xù)攪拌過夜。加入曱醇(10ml)，將混合物吸附在硅膠上，通過色鐠來純化(用0-10%曱醇/二氯曱烷洗脫)。得到流出較快的異構(gòu)體即(2"-2-{[4-(3,4-二氯苯基)哌。秦-1-基]羰基}-4-(4-羥基-4-他啶-2-基環(huán)己基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(為無色玻璃狀物(PH16781-089-01,50mg,13%))和流出較慢的異構(gòu)體(也為無色玻璃狀物(PH16781-089-02，80mg，21%))。對(duì)于PHI6781-089-01:LCMSM/z(+)617.82(M+f)。4畫R(400.132顧z，DMSOd6)1.3(s,9H),1.8(m,8H)，2.2-3.7(m,16H),4.8(m,1H)，6.9(d，1H)，7.1(s，1H),7.25(m,1H)，7.4(d，1H),7.5(d,1H)，7.8(m，1H),8.5(m,1H)。4-羥基-4-p比咬-2-基Sf、己酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>將8-吡啶-2-基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-醇(1.44g)溶于四氫呋喃(25ml)。加入2M鹽酸(25ml),并將溶液在室溫?cái)嚢柽^夜。真空除去THF,用2M氫氧化鈉水溶液使剩余的溶液變?yōu)閴A性，然后用二氯曱烷(2xl00ml)分配。對(duì)合并的有機(jī)層進(jìn)行干燥(硫酸鈉)，然后真空濃縮，得到4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己酮，為灰白色固體(1.07g，92%)。LCMSM/z(+)192.04(M+H^。4畫R(400.132固z，DMSOd6)1.9(m，2H),2.15(m,2H),2.3(m:2H)，2.7(m,2H)，5.6(s，1H)，7.25(m，1H),7.8(m，2H)，8.5(d，1H)。8-吡咬-2-基-l,4-二氧雜螺4.51脊烷-8-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>將正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，8.8ml)和無水乙醚(20ml)在氬氣下于-78。C撹拌，歷時(shí)10分鐘滴加2-溴吡。定(1.22ml)的無水乙醚(20ml)溶液。將得到的深紅色溶液攪拌10分鐘，然后歷時(shí)10分鐘滴加環(huán)己二酮單亞乙基縮酮(cyclohexanedionemonoethyleneketal)(2g)的四氫p夫喃(20ml)溶液。將得到的綠色混懸液在-78。C保持1小時(shí)，然后升溫至-20。C,再攪拌1小時(shí),之后形成黃色溶液。反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液(60ml)淬滅，然后分離各層。水層用二氯曱烷(2x80ml)分配，對(duì)合并的有機(jī)層進(jìn)行干燥(硫酸鈉)，然后真空濃縮，得到黃色油狀物。將其吸附在硅膠上，通過色譜來純化(用0-100%乙酸乙酉旨/異己烷洗脫)，得到8-吡啶-2-基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-醇，為淺黃色固體(1.45g，48%)。LCMSM/z(+)236.04(M+HT)。4畫R(400.132顧z,DMSOd6)1.55(d,4H),1.9(m,2H),2.2(m,2H)，3.85(s,4H),5.05(s,1H)，7.2(m,1H),7.65(d，1H),7.75(t，1H)，8.45(d1H)。本發(fā)明的具體化合物為1-[(1-環(huán)丙基哌啶-3-基)羰基]-4-(3，4-二氯苯基)哌嗪1-[(1-環(huán)丙基哌啶-3-基)羰基]-4-[4-(三氟曱基)苯基]哌嗪l-[(l-環(huán)丙基哌啶-3-基)羰基]-4-[5-(三氟曱基)吡啶-2-基]哌嗪4-{4-[(1-環(huán)丙基哌啶-3-基)羰基]哌嗪-1-基}-2-曱基嘧啶l-(5-氯吡啶-2-基)-4-[(l-環(huán)丙基哌啶-3-基)羰基]哌噢1-[(1-環(huán)丙基哌啶-3-基)曱基]4-(3,4-二氯苯基)哌嗪l-[(l-環(huán)丙基哌啶-3-基)曱基]-4-(3,5-二氯苯基)哌漆1-[(1-環(huán)丙基哌啶-3-基)曱基]-4-吡啶-4-基哌嗪1-[(1-環(huán)丙基哌啶-3-基)曱基]-4-[4-(三氟甲基)笨基]哌嗪l-[(l-環(huán)丙基哌啶-3-基)曱基]-4-[5-(三氟曱基)吡啶-2-基]哌嗪1-(5-氯吡啶-2_基)-4-[(1-環(huán)丙基哌啶-3-基)曱基]哌溱1_(4-叔丁基苯基)-4-[(1-環(huán)丙基哌啶-3-基)曱基]旅。秦1-[(1-環(huán)丙基哌啶-3-基)曱基]-4-[4-(三氟曱氧基)苯基]哌嗪(3"-1-異丙基-3-({4-[5-(三氟曱基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)哌嗪(3"-3-{[4-(4-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基哌溱(37)-3-{[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基哌嗪(3W)-3-{[4-(3,4-二曱基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基哌嗪(3"-3-{[4-(3-氯-4-氟苯基)哌唪-1-基]羰基}-1-異丙基哌嗪(3i)-3-{[4-(5-氯吡啶-2_基)哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基哌。秦2_(4-{[(ZR)-4-異丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-基M-(三氟曱基)嘧啶(3i)-3-{[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基哌。秦(3A)-3-{[4_(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基哌嗪2-(4_{[(2/)-4-乙基哌嗪-2-基]羰基}哌。秦-1-基)喹啉(37)-1-異丙基-3-({4-[4-(三氟曱基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)哌嗪(3i)-3-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基哌嗪(37)-3-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-曱基哌嗪(370-3-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-乙基哌嗪(3iO-3-{[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]羰基}-1-異丙基哌嗪(37)-3-{[4-(4-氯苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2巧-基]羰基}-1-異丙基哌嗪2-(4-{[(2"-4-異丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-基)-1//-苯并咪唑5-氯_2_(4_{[(27)_4_異丙基哌。秦_2_基]羰基}哌唪_1_基)_1//_苯并咪唑(2R，S)-l-(3A二氯苯基)-4-(哌嗪J-基羰基)哌溱(3/)-1-環(huán)丙基-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪(2R)-l-(3，4-二氯苯基)-4-[哌嗪-2-基羰基]哌嗪2-(4-{[(2/0-4_乙基哌。秦-2-基]羰基}旅"秦-1-基)-1，3-苯并噻唑(m,s)-i-[(i-乙基哌啶-:3-基)曱基;H-[:3-(三氟曱基)苯基]哌嗪(3尺，8)-1-芐基-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪(3R,S)-3-([4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-l-基]羰基H-異丙基哌嗪(1)-1-(環(huán)丙基曱基)-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪(37)-1-環(huán)己基-3-{[4-(3,4_二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪(3"-1-環(huán)戊基-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪2-[3-((3"-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1-基)丙基]-5-氟嘧咬(3/)-3-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(四氫呋喃-3-基曱基)哌嗪(3"-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(4，4，4-三氟丁基)哌嗪(37)-3-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(3，3，3-三氟丙基)哌嗪(3/)-3-{[4_(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(1-乙基丙基)哌嗪(3/)-3-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(1-曱基丁基)哌嗪(3R,S)-l-((l-p-苯基]乙基》哌啶-3-基曱基)4-0喹啉基)哌嗪(311)-1-({1-[2-苯基]乙基}哌啶-3-基曱基)-4-(2-喹啉基)哌嗪(311)-4-(6-溴喹唑啉-2-基)-1-({1-[2-苯基]乙基}哌啶-3-基曱基)哌溱(311)-4-(6-溴喹啉-2-基)-1-({1-[2-苯基]乙基}哌啶-3-基曱基)哌嗪(311)-4-(3-曱基喹啉-2-基)-1-({1-[2-苯基]乙基}哌啶-3-基曱基)哌嗪(311)-4-(8-氯喹啉-2-基)-1-({1-[2-苯基]乙基}哌啶-3-基曱基)哌。秦(3R)-4-(喹喔啉-2-基)-l-((1-[2-苯基]乙基}哌啶-3-基曱基)哌嗪(3R)-4-(3-甲基喹喔啉-2-基)-l-((l-[2-苯基]乙基)哌啶-3-基甲基)哌嗪(3RM-(l,8-萘啶-2-基)-l-((l-[2-苯基]乙基)哌啶-3-基曱基)哌嗓(3R)-1-({1-環(huán)丙基}哌啶-3-基曱基)-4-(2-喹啉基)哌溱(3i)-3-{[4_(4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基H-異丙基哌嗪(3i)-l-異丙基-3-{[4-(3-曱基苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪(3"-3-{[4-(3，5-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基哌嗪(37)-1-異丙基-3-{[4-(4-曱基苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪(3"-1-異丙基-3-({4-[3-(三氟曱基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)哌嗪(3力-3-({4-[4-(苯曱氧基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)-1-異丙基哌嗪(3^)-3-{[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基哌嗪(3巧-3-({4-[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)-1-異丙基哌(3i)-3-[(4-聯(lián)苯-4-基哌嗪-1-基)羰基]-1-異丙基哌嗪(31-異丙基-3-({4-[4-(三氟曱氧基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)哌嗪(3"-3-{[4-(5-溴他啶-2-基)哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基哌嗪(3A)-3-{[4-(3，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基哌嗪(3i)-1-異丙基-3-[(4-苯基哌。秦-1-基)羰基]哌。秦(3A)-3-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基旅。秦(37)-3-{[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基哌嗪(3"-1-異丙基-3-[(4-吡啶-2-基哌。秦-1-基)羰基]哌。秦2-(4-{[(2i)-4-異丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-基)苯曱腈(3i)-1-異丙基-3-{[4-(2-曱基苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪(3i)-1-異丙基-3-({4-[2-(甲基硫基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)哌溱(3i)-3-{[4-(2，3-二曱基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基哌嗪5-(4-乙氧基苯基)-2-(4-{[(2"-4-異丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-基)嘧啶(3"-1-異丙基-3-[(4-{3-[3-(三氟曱基)苯基]-1，2,4-噁二唑-5-基}哌啶-l-基)羰基]哌。秦(3/)-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(丙-2-烯-1-基)哌嗪(3/)-3-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(2-曱基丙-2-烯-l-基)哌嗪(37)-3-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(丙-2-炔-1-基)哌嗪(3i)-3-{[4-(3-氯苯基)-2_甲基哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基哌嗪(3"-3-{[4-(3-苯基-1,2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(異丙基)哌嗪(37,35>3-{[4-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-叔丁基哌。秦(3i)-3-{[4-(3-氯-4-氟苯基)哌漆-1-基]羰基}-1-叔丁基哌嗪[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]-((27，25>4-叔丁基哌。秦-2-基)曱酮-[(2R)-4-叔丁基哌嗪-2-基]曱酮[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-l-基]-[(2S)-4-叔丁基哌"秦-2-基]曱酮[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-l-基]-[(2i，25)-4-(2-曱基丁烷-2-基)哌溱-2-基]曱酮-[(2S)-4-(2-曱基丁烷-2-基)哌嗪-2-基]曱酮-[(2R)-4-(2-曱基丁烷-2-基)哌嗪-:基]甲酮-((2i，25)-4-叔丁基哌嗪-2-基)曱酮4畫((3W)-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1-基)-1-吡啶-2-基環(huán)己醇具體的中間體為2-{4-[(1-環(huán)丙基哌啶-3-基)羰基]哌嗪-1-基}吡噪l-[(l-環(huán)丙基哌啶-3-基)羰基]-4-(3,5-二氯苯基)派噪l-[(l-環(huán)丙基哌啶-3-基)羰基]-4-吡啶-2-基哌嗪l-[(l-環(huán)丙基哌啶-3-基)羰基]-4-吡啶-4-基哌嗪4-{4-[(1-環(huán)丙基哌啶-3-基)羰基]哌嗪-1-基}苯曱腈4-{4-[(1-環(huán)丙基哌啶-3-基)羰基]哌嗪-1-基}-2-曱基喹啉1_(4-叔丁基苯基)-4-[(1-環(huán)丙基哌啶-3-基)羰基]哌嗪l-[(l-環(huán)丙基哌啶-3-基)羰基]-4-[4-(三氟曱氧基)苯基]哌嗪1-[(1-環(huán)丙基哌啶-3-基)羰基]-4-[4-(曱磺酰基)苯基]哌嗪(3i)-3-{[4_(3，4-二曱氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基旅溱(3i)-3-{[4-(5-乙氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]羰基}-1-異丙基哌嗪(3/)-4-叔丁氧羰基-3-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(丙-2-烯-l-基)哌溱(3i)-4-叔丁氧羰基-3-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(2-曱基丙-2-烯-1-基)哌。秦(2"-4-(環(huán)丙基曱基)_2-{[4_(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌溱-1-羧酸叔丁酯(2i)4-環(huán)己基-2-{[4-(3,4_二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌。秦-1-羧酸叔丁酯(2i)-4-環(huán)戊基-2-{[4-(3,4-二氯苯基)哌口秦-1-基]羰基}哌喚-1-羧酸叔丁酯(2"-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-4-[3-(5-氟嘧啶-2-基)丙基]哌溱-l-羧酸叔丁酯(2/)-2-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-4-(四氫呋喃-3-基曱基)哌溱-l-羧酸叔丁酯(2i)-2-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-4-(4,4，4-三氟丁基)哌嗪-1-羧酸^k丁酯(27)-2-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-4-(3,3，3-三氟丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2"-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2"-2-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基H1R,S)-4-(1-曱基丁基)哌。秦-l-羧酸叔丁酯(2i)-2-{[4-(1，3-苯并噻唑-2-基)哌。秦-1-基]羰基}-4-乙基哌,-1-羧酸叔丁酯(2/0-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-4-(丙-2-炔-1-基)哌溱-1-羧酸叔丁酯(2尺2，-未指定)-2-{[4-(3-氯苯基)-2，-曱基哌嗪-1-基]羰基}-4-異丙基哌。秦-l-羧酸叔丁酯(2"-2-{[4-(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-基]羰基}-4-異丙基哌。秦-l-羧酸叔丁酯(2凡25>2-{[4-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-4-叔丁基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2凡25)-2-[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-l-羰基]-4-叔丁基哌嗪-l-羧S臾叔丁酯(2/，25>2-[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-羰基]-4-(2-曱基丁烷-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2i,25)-2-[4-(5-氯-lH-苯并咪唑-2-基)哌嗪-l-羰基]-4-叔丁基-哌嗪-l-羧酸叔丁酯(2"-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌。秦-1-基]羰基}-4-(4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)哌。秦-1-羧酸叔丁酯藥物組合物該實(shí)施例用于說明而非旨在限制本申請(qǐng)所定義的本發(fā)明代表性藥物劑型(將活性成分稱為"化合物X")，用于在人類中進(jìn)行治療或預(yù)防:實(shí)施例A<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>迎膠嚢劑mg/膠嚢化合物X.10乳糖Ph.Eur488.5硬脂酸鎂1.5注射劑I(50mg/ml)化合物X5.0%w/v1M氬氧化鈉溶液15.0%v/vO.IM鹽酸調(diào)節(jié)pH至7.6聚乙二醇4004.5%w/v注射用水至100%邊注射劑II(10mg/ml)化合物X1.0%w/v磷酸鈉BP3.60/。w/vO.IM氫氧化鈉溶液15.0%v/v注射用水至100%顯注射劑in(lmg/ml,緩沖至pH6)化合物X0.1%w/v;舞酸鈉BP2.26%w/v檸檬酸0.38%w/v聚乙二醇4003.5%w/v注射用水至100%<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>注釋:上述制劑中的化合物X可以包括本申請(qǐng)說明的化合物。上述制劑可以通過藥學(xué)領(lǐng)域熟知的常規(guī)操作來獲得。片劑(a)-(c)可以通過常規(guī)方法來包腸溶衣，例如提供醋酸鄰苯二曱酸纖維素的包衣。氣霧劑(h)-(k)可以與標(biāo)準(zhǔn)的、計(jì)量的氣霧劑給藥器結(jié)合^f吏用，助懸劑去水山梨糖醇三油酸酯和大豆卵磷脂可以用其它助懸劑替代，所述其它助懸劑例如為去水山梨糖醇單油酸酯、去水山梨醇倍半油酸酯、聚山梨酸酯80、聚丙三醇油酸酯或油酸。權(quán)利要求1.式(I)化合物或其藥用鹽或溶劑化物P-W-C(＝X)-Q(I)其中P為具有至多20個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)C5-10芳基或雜芳基，每個(gè)所述單環(huán)或二環(huán)C5-10芳基或雜芳基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代:鹵素、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-4烯基或C2-4炔基、氰基、苯基、苯氧基、-O-C1-4烷基、C1-4烷硫基、羧基、羧基C1-4烷基、-SO2CH3、C1-4烷基氨基和NO2；并且其中C1-4烷基、-O-C1-4烷基或C1-4烷硫基任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代，以及其中所述苯基或苯氧基取代基又可被1、2或3個(gè)上面針對(duì)P列出的其他取代基取代；W為6-或7-元脂肪族環(huán)，所述脂肪族環(huán)包含環(huán)原子Y1和Y2并分別通過Y1和Y2與基團(tuán)P和C(＝X)相連，Y1為N或C而Y2為N，且其中(i)若Y1和Y2都為N，則W任選在任何環(huán)碳原子上被獨(dú)立選自C1-4烷基、＝O和鹵素的基團(tuán)取代，及(ii)若Y1為C且Y2為N，則Y1任選被羥基、C1-4烷基或鹵素取代；和/或所述脂肪族環(huán)可任選含有鄰近Y1的羥基取代基，以及在任何環(huán)碳原子上具有獨(dú)立選自C1-4烷基、＝O和鹵素的取代基，以及所述脂肪族環(huán)還可包含一個(gè)鄰近Y1的碳-碳雙鍵；X為O或兩個(gè)氫原子，每個(gè)所述氫原子通過單鍵與-C(＝X)-上的碳原子相連；以及若Y2為碳，則-C(＝X)-也可代表-O-、-S-或-NR-，其中R代表氫或C1-4烷基；Q為含有一個(gè)氮原子和其它任選的環(huán)成員即N、O或S原子或SO或SO2基團(tuán)的4-7元脂肪族環(huán)，且Q通過環(huán)碳原子與-C(＝X)-相連，所述脂肪族環(huán)在一個(gè)或多個(gè)氮原子上被以下基團(tuán)取代:(i)C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或C1-4烯基，所述C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或C1-4烯基中的每個(gè)還可任選被以下基團(tuán)取代:二氟甲基、三氟甲基、具有至多7個(gè)環(huán)原子且包含至多3個(gè)雜原子的單環(huán)(雜)脂肪族或(雜)芳族環(huán)，每個(gè)所述雜原子獨(dú)立選自N、O或S，且所述環(huán)任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代:鹵素、C1-4烷基、氰基、-O-C1-4烷基、C1-4烷硫基、-SO2CH3、C1-4烷基氨基和NO2，以及其中C1-4烷基、-O-C1-4烷基或C1-4烷硫基任選被一個(gè)或多個(gè)氟原取代；(ii)具有至多7個(gè)環(huán)原子且包含至多3個(gè)雜原子的單環(huán)(雜)脂肪族或(雜)芳族環(huán)，每個(gè)所述雜原子獨(dú)立選自N、O或S，且所述環(huán)任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代:鹵素、C1-4烷基、氰基、-O-C1-4烷基、C1-4烷硫基、-SO2CH3、C1-4烷基氨基和NO2，及其中C1-4烷基、-O-C1-4烷基或C1-4烷硫基任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；(iii)包含至多12個(gè)環(huán)原子的(雜)芳基-C1-4烷基，所述環(huán)原子中的至多3個(gè)可為獨(dú)立選自N、O和S的雜原子，所述(雜)芳基-C1-4烷基任選被至多3個(gè)選自以下的取代基取代:鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基、氰基、苯基、苯氧基、C1-4烷硫基、羧基C1-4烷基、-SO2CH3和NO2，及其中C1-4烷基、-O-C1-4烷基或1-4烷硫基任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代，及其中所述苯基或苯氧基取代基又可被1、2或3個(gè)以上列出的其他取代基取代；(iv)具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基任選包含碳-碳雙鍵或叁鍵并進(jìn)一步任選被至多3個(gè)選自以下的取代基取代:羥基、CF3、C3-7環(huán)烷基或-NR1R2，其中R1和R2獨(dú)立選自氫或上面針對(duì)Q列出的任何環(huán)取代基；或所述脂肪族環(huán)(i)在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被鹵素、-CN或C1-4烷基單-或二-取代，所述C1-4烷基任選被羥基或-O-C1-4烷基取代，和/或(ii)在環(huán)碳原子上被C1-4烷基或被單個(gè)的螺環(huán)基團(tuán)二取代，所述螺環(huán)基團(tuán)具有至多7個(gè)環(huán)原子，其中之一任選為O、S或N，所述C1-4烷基或螺環(huán)基團(tuán)任選被羥基或-O-C1-4烷基取代，和/或(iii)在環(huán)碳原子上被羥基和具有至多7個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜芳族環(huán)二取代，所述雜芳族環(huán)包含至多三個(gè)雜原子，每個(gè)所述雜原子獨(dú)立選自N、O或S；及條件是(i)若Q為哌啶、X為O且所述哌啶環(huán)的氮原子被環(huán)丙基取代，則P不為未取代的2-吡啶基、未取代的2-吡嗪基或取代的苯基、2-吡啶基、4-吡啶基、與另一個(gè)環(huán)稠合的4-吡啶基或4-嘧啶基，其中在各種情形下取代基為單個(gè)的鄰甲氧基、三氟甲基或氰基取代基。2.權(quán)利要求l的化合物或其藥用鹽或溶劑化物，其中P為單環(huán)或二環(huán)Cs-K)芳基或具有至多12個(gè)環(huán)原子的雜芳基，每個(gè)所述基團(tuán)任選被1或2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、d-4烷基、C3—6環(huán)烷基、C2-4烯基或C24炔基、氰基、苯基、苯氧基、-O-CM烷基、d-4烷硫基、羧基、羧基d-4烷基、-S02CH3、C,—4烷基氨基和N02;及其中Cw烷基、-O-CM烷基或CM烷硫基任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代，及其中所述苯基或苯氧基取代基又可被l、2或3個(gè)上面針對(duì)P列出的其他取代基取代。3.權(quán)利要求1的化合物，其中W為6-元脂肪族環(huán)。4.權(quán)利要求l的化合物，其中X為O或兩個(gè)氫原子，每個(gè)所述氫原子通過單鍵與-CtX)-上的碳原子相連。5.權(quán)利要求1的化合物，其中Q為含有1或2個(gè)氮原子的5-或6-元脂肪族環(huán)。6.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所要求的化合物，其用于治療。7.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所要求的化合物在制備用于治療趨化因子介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途。8.制備上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所要求的化合物的方法，所述方法包括a)使式II化合物與式III化合物反應(yīng)P-W-C(=X)-Q，+Q，，IIIII其中P、W和X如式I中所定義，Q，為針對(duì)Q所定義的4-7元脂肪族環(huán)但在環(huán)氮原子上未被取代，Q"包括針對(duì)Q在(i)、(ii)、(iii)或(iv)的任何一個(gè)中所定義的氮原子取代基，及其中Q，和Q"反應(yīng)形成Q，如果使用了保護(hù)基，之后除去任何保護(hù)基；b)使式I化合物轉(zhuǎn)化成另一種式I化合物；c)使式IV化合物與式V化合物反應(yīng)P畫WL-C(=X)-Q，"IVV其中P和W如以上在式I中所定義，L為離去基團(tuán)，且Q"，為Q的任選受保護(hù)的形式，其包含羧S交基團(tuán)或其衍生基團(tuán)；d)使式vi化合物與式vn化合物反應(yīng)P-LW-C(=X)-Q"，VIVII其中P、W和X如式I中所定義，L為離去基團(tuán)，且Q，"如以上所定義，如果使用了保護(hù)基，之后除去任何保護(hù)基。9.式II中間體化合物P-W-C(=X)-Q，其中P、W、X和Q，如權(quán)利要求8中所定義。10.式VII中間體化合物W-C(=X)-Q，"其中W、X和Q"，如權(quán)利要求8中所定義。11.治療趨化因子介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，所述方法包括將治療有效量的上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所要求的化合物給藥于人或動(dòng)物。12.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所要求的式I化合全文摘要本發(fā)明披露下述式(I)化合物，其中P為任選取代的芳基或雜芳基；W為任選取代的6或7元脂肪族環(huán)，所述6或7元脂肪族環(huán)包括獨(dú)立選自氧和氮的環(huán)原子Y¹和Y²；X選自氧、氮和硫；L為任選的C_1-4連接基；以及Q為任選取代的4-7元脂肪族環(huán)，所述式(I)化合物用于治療趨化因子介導(dǎo)的疾病或病癥。文檔編號(hào)C07D407/06GK101384582SQ200680053211公開日2009年3月11日申請(qǐng)日期2006年12月18日優(yōu)先權(quán)日2005年12月21日發(fā)明者彼得·W·肯尼,杰弗里·P·波伊澤,賈斯廷·F·鮑爾申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司