專利名稱：：(r)－與(s)－2－(4－酰氧基苯氧基)丙酸酯混合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種制備通式Ⅰ所示(R)-和S-2-(4-烷?；窖趸?-或(R)-和(S)-2-(4-芳?；窖趸?丙酸酯混合物的新方法，其中，R1是芳基、烷基或芳烷基；R2是烷基，該混合物含至少90％摩爾對映體過量的(R)-或(S)異構(gòu)體。本發(fā)明也涉及式Ⅳ所示(R)-和(S)-2-(4-酰氧基苯氧基)丙酸酯混合物的制備方法，該混合物含至少90％對映體過量的(R)-或(S)-異構(gòu)體，該方法是用過甲酸或用過氧化氫和甲酸的混合物氧化式Ⅰ所示(R)-和(S)-2-(4-烷酰基苯氧基)-或(R)-和(S)-2-(4-芳?；窖趸?丙酸酯混合物，其中丙酸酯Ⅰ混合物含適當(dāng)上述對映體過量的(R)-或(S)-異構(gòu)體。此外，本發(fā)明涉及(R)-和(S)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸和／或該酸的烷基酯的混合物的制備方法，該方法是氧化適當(dāng)對映體過量的(R)-和(S)-2-(4-烷?；窖趸?-或(R)-和(S)-2-(4-芳?；窖趸?丙酸酯Ⅰ的混合物，并在酸性催化劑存在下用水或脂肪醇水解得到的(R)-和(S)-2-(4-酰氧基苯氧基)丙酸酯Ⅳ的混合物。2-(4-羥基苯氧基)丙酸及其烷基酯是合成農(nóng)作物保護(hù)試劑和藥物的有用中間體。它們尤其適用于制備有除草作用的2-(4-芳氧基苯氧基)-和2-(4-雜芳氧基苯氧基)丙酸衍生物(參見例如BE-A868875，DE-A858618，DE-A2223894，DE-A2433067，DE-A2576251，DE-A3004770，DE-A3246847，EP-A54715，EP-A248968，EP-A323127和US4，753，673)，一般地這些衍生物中只有一種對映體有除草活性。因此，為制備這些活性物質(zhì)，希望制備具有最大對映異構(gòu)純度的中間體Ⅰ和Ⅳ，以及得到需要的2-(4-羥基苯氧基)丙酸及其烷基酯。2-(4-烷酰基苯氧基)-和2-(4-芳?；窖趸?丙酸酯Ⅰ一般用Williamson醚合成法從4-羥基苯基烷基酮或4-羥基苯基芳基酮與2-鹵-或2-磺酰氧基丙酸衍生物在堿性條件下制備(參見ActaPolonPharm．20(1963)25-30(也見CA61(1964)8225e)，JP62178543，EP-A0129034，EP-A0334595，EP-A0334596，EP-A0334597和EP-A334598)。可是用這種方法不能得到純對映體，因為根據(jù)EP-A0380043，合成醚的適宜反應(yīng)溫度(80-100℃)會引起外消旋化。因此，不需要的對映異構(gòu)體必須在隨后的純化步驟中先除去，這在工業(yè)上復(fù)雜費(fèi)事。為更有效地制備光學(xué)活性的2-(4-乙?；窖趸狨?，EP-A0380043建議反應(yīng)在50℃以下進(jìn)行。然而，在各種情況下都無法完全避免外消旋。而且已知(參見例如G．A．Olah，F(xiàn)riedel-CraftsandRelatedReactionsVol．3，P48-50，P180-188，JohnWileySons，Inc．(1964)和D．E．Pearson，C．A．Buehler，Synthesis(1972)533)用具有分子式V的非手性芳基烷基醚與羧酸衍生物進(jìn)行Friedel-Crafts?；墒窃谶@種情況下，生成4-?；蓟榛训耐瑫r也生成付產(chǎn)物2-酰基芳基烷基醚，這不能令人滿意。因此，例如用苯甲酰氯／氯化鐵(Ⅲ)在150℃對苯甲醚苯甲?；玫?0％對位?；a(chǎn)物和10％鄰位酰化產(chǎn)物(參見DE-A2204973)。這兩種異構(gòu)體的分離，例如用色譜法或蒸餾法分離，通常很麻煩而且伴隨著產(chǎn)品的損失。根據(jù)EP-A0129034、EP-A0334595、EP-A0334596、EP-A0334597和US4，528，394，2-(4-?；窖趸?丙酸酯用過酸或過氧化物氧化，隨后水解，可以轉(zhuǎn)化為2-(4-羥基苯氧基)丙酸酯。本發(fā)明的一個目的是用簡單經(jīng)濟(jì)的方法更有效地制備光學(xué)活性化合物Ⅰ。相應(yīng)地，這個目的以制備(R)-和(S)-2-(4-烷?；窖趸?-或(R)-和(S)-2-(4-芳?；窖趸?丙酸酯混合物的方法來實現(xiàn)，該方法包括將式Ⅱ所示的2-苯氧基丙酸酯的(R)和(S)對映體混合物(其中適當(dāng)?shù)?R)或(S)型異構(gòu)體的過量率如前述)與式ⅢR1-CO-XⅢ所示的羧酸衍生物(式Ⅲ中，X是羥基，鹵素，R1COO或磺酰氧基)在Friedel-Crafts催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)。我們也發(fā)現(xiàn)一種制備式Ⅳ所示的(R)-和(S)-2-(4-酰氧基苯氧基)丙酸酯混合物的方法，以及一種制備(R)-和(S)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸混合物和／或該酸的烷基酯混合物的方法。光學(xué)活性的2-苯氧基丙酸酯Ⅱ是已知的，例如DE-A1543841，或者用其中所述的方法制備。羧酸衍生物Ⅲ同樣也是已知的。為制備X=磺酰氧基(例如烷磺酰氧基如甲磺酰氧基，鹵代烷磺酰氧基如三氟甲烷磺酰氧基，或芳磺酰氧基如對甲苯磺酰氧基)的起始化合物Ⅲ，例如可參考文獻(xiàn)J．Org．Chem．36(1971)528-531和Chem，Ber．116(1983)1183-1194。本發(fā)明的制備方法一般在惰性溶劑或稀釋劑中進(jìn)行。合適的例子有氯代碳?xì)浠衔锶缍燃淄椤⒙确隆?，2-二氯乙烷、氯苯和二氯苯，脂肪族碳?xì)浠衔锶缂和?、庚烷和辛烷，脂肪族羧酸酯如乙酸的甲基、乙基、丙基、正丁基和異丁基酯，也可以用硝基苯和二硫化碳。氯代碳?xì)浠衔镉葹檫m用，特別是二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷和1，2-二氯苯。Friedel-Crafts催化劑特別指路易斯酸如三氯化鋁、氯化鐵(Ⅲ)、三氯化硼、四氯化鈦、四氯化錫和氯化鋅，或布朗斯臺德酸如氫氟酸、硫酸、磷酸、磷酸／三氟化硼絡(luò)合物，甲磺酸和三氟甲磺酸?；隰人嵫苌铫螅現(xiàn)riedel-Crafts催化劑用量一般為化學(xué)計算量。少于化學(xué)計算量或催化量的。但也可以使用過量的Friedel-Crafts催化劑。每摩爾羧酸衍生物Ⅲ使用0．05-10、優(yōu)選0．05-2．5摩爾當(dāng)量的Friedel-Crafts催化劑，一般可得好的產(chǎn)率。為反應(yīng)完全，至少等摩爾量的2-苯氧基丙酸酯Ⅱ和羧酸衍生物Ⅲ是必要的?？墒?，根據(jù)Ⅱ的量，羧酸衍生物Ⅲ摩爾過量0．1-10倍是有利的。一般地，反應(yīng)在-30-+180℃可快速有效進(jìn)行。當(dāng)使用脂肪羧酸衍生物Ⅲ時，已證明溫度在-20-70℃尤為有利。對芳香羧酸衍生物Ⅲ，特別建議較高的反應(yīng)溫度25-180℃。反應(yīng)可在大氣壓或超過大氣壓下進(jìn)行。在大氣壓下或在溶劑的自生的壓力下進(jìn)行反應(yīng)是便利的。反應(yīng)進(jìn)程可用傳統(tǒng)分析方法跟蹤檢測，例如薄層層析、高壓液相色譜和氣相色譜。產(chǎn)物Ⅰ可便利地用傳統(tǒng)方法分離，例如蒸餾、過濾、離心或加水后萃取。反應(yīng)可間歇進(jìn)行如在攪拌反應(yīng)器中，也可連續(xù)進(jìn)行如在反應(yīng)管中或在串級攪拌反應(yīng)器中。如需要，得到的粗產(chǎn)品可進(jìn)一步純化，例如使用結(jié)晶、粗餾或色譜方法。根據(jù)本發(fā)明，(R)-和(S)-2-苯氧基丙酸酯Ⅱ混合物用羧酸衍生物Ⅲ進(jìn)行Friedel-crafts?；玫胶卯a(chǎn)率的(R)-和(S)-2-(4-烷?；窖趸?-或2-(4-芳?；窖趸?-丙酸酯Ⅰ，其反應(yīng)的對位選擇性大于99％。這意謂著無需除去不需要的鄰位異構(gòu)體。而且，對映體過量率在反應(yīng)中完全保持不變，這是尤為有利的。(R)或(S)對映體過量率超過90％，特別是超過94％的(R)-和(S)-2-苯氧基丙酸酯混合物反應(yīng)后，相應(yīng)得到對映體混合物I的相同的對映體過量率至少不變。產(chǎn)物Ⅰ-或不需進(jìn)一步純化-尤其或在分離后用文獻(xiàn)J．Amer．Chem．Soc．71(1949)，J．Amer．Chem．Soc．72(1950)5515，J．Amer．Chem．Soc．80(1958)6393，JP62178543，EP-A0334595，EP-A0334596和EP-A0334597所述的Baeyer-Villiger方法氧化，得到相應(yīng)的(R)-和(S)-2-(4-酰氧基苯氧基)丙酸酯Ⅳ混合物，該Ⅳ混合物完全保持同樣的立體化學(xué)純度(90％摩爾以上，尤其是94％摩爾以上的對映體過量率)。氧化一般在惰性溶劑中進(jìn)行，例如氯化碳?xì)浠衔锶缍燃淄楹吐确?，芳香碳?xì)浠衔锶缏?、二氯苯、甲苯和?、間-、對-二甲苯、脂肪族羧酸酯如乙酸乙酯，脂肪族羧酸如乙酸，脂肪醇如甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇，或在水中進(jìn)行。合適的氧化劑例子是過氧化氫和有機(jī)過酸如過氧甲酸、過氧乙酸、過氧三氟乙酸、間-氯過氧苯甲酸和過氧化鄰苯二甲酸，尤其是過氧甲酸和過氧化氫與甲酸的混合物。過氧化氫和甲酸的混合物特別優(yōu)選。為氧化完全，基于Ⅰ的量，一般使用1-3當(dāng)量的氧化劑是足夠的。氧化可在大氣壓下進(jìn)行或在減壓下進(jìn)行，反應(yīng)溫度一般從0至100℃。在酸如鹽酸、硫酸、甲苯磺酸和甲磺酸的存在下，光學(xué)活性的2-(4-酰氧基苯氧基)丙酸酯Ⅳ混合物可用水或脂肪醇(至多含約20個碳原子)轉(zhuǎn)化為(R)-和(S)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸(參見Houben-Weyl，MethodenderOrganischenChemie，Vol．E5，GeorgThiemeVerlag，Stuttgart，1985，PP．225-226)和／或該酸的烷基酯(參見Houben-Weyl，ditto，Vol．E5，P．702)。這個反應(yīng)中(R)或(S)對映體的對映體過量率也保持與起始混合物一樣，即90％摩爾以上、特別是94％摩爾以上。本發(fā)明的制備方法一般可用于合成(R)-和(S)-2-(4-烷?；窖趸?-或(R)-和(S)-2-(4-芳酰基苯氧基)-(C1-C6烷基)羧酸酯混合物。在上述的光學(xué)活性Ⅰ的混合物和光學(xué)活性Ⅳ的混合物中，尤其優(yōu)選的是取代基R1和R2具有下列意義的那些R1-無取代或取代的芳基，尤其是苯基和萘基，它們也可具有一至少三個下列取代基鹵素、硝基和／或C1-C4烷基；-C1-C20烷基、尤其是C1-C6烷基，它們可以是無取代的，或帶有一個上述無取代或取代的芳基。R2氫原子，C1-C20烷基、尤其是C1-C6烷基?？紤]到產(chǎn)品Ⅰ、Ⅳ、2-(4-羥基苯氧基)丙酸和2-(4-羥基苯氧基)丙酸烷基酯在制備農(nóng)作物保護(hù)試劑的活性物質(zhì)中的用途，特別優(yōu)選制備的是(R)對映體的過量率至少為90％摩爾的混合物，尤其優(yōu)選至少(R)對映體的過量率至少為94％摩爾的混合物。制備實施例實施例1(R)-2-(4-乙?；窖趸?丙酸甲酯前體(R)-2-苯氧基丙酸甲酯將500克(3．0摩爾)(R)-2-苯氧基丙酸(對映體過量率94-95％)、1500毫升甲醇和10ml用氯化氫飽和的甲醇的混合物回流3小時。然后減壓濃縮反應(yīng)混合物，粗產(chǎn)品在95-97℃／0．1毫巴下蒸餾。產(chǎn)率94．9％(對映體過量率94-95％)。(R)-2-(4-乙?；窖趸?丙酸甲酯(根據(jù)本發(fā)明)在5℃、30分鐘內(nèi)向150克(1．125摩爾)三氯化鋁在750毫升二氯甲烷中的混合物中滴加90．1克(1．125摩爾)乙酰氯。得到的混合物在5℃攪拌30分鐘，然后在此溫度下用60分鐘滴加81．1克(0．45摩爾)(R)-2-苯氧基丙酸甲酯在90毫升二氯甲烷中的溶液?；旌衔锶缓笤?℃攪拌60分鐘，隨后用2公斤冰水解。分離出有機(jī)相，用硫酸鈉干燥后減壓濃縮。粗產(chǎn)品在135-140℃／0．1毫巴減壓蒸餾純化。產(chǎn)率96％(對映體過量率94-95％)。(R)-2-(2-乙?；窖趸?丙酸甲酯的含量低于0．2％。實施例2(比較例)用48．66克(0．45摩爾)苯甲醚代替(R)-2-苯氧基丙酸甲酯，重復(fù)實施例1。產(chǎn)品含有98．7％4-甲氧基苯乙酮和1．3％2-甲氧基苯乙酮。實施例3至13(根據(jù)本發(fā)明)以下列表1中所列酰氯與(R)-2-苯氧基丙酸甲酯或異丁酯按實施例1所述反應(yīng)。表1<tablesid="table1"num="001"><table>實施例號酰氯(Ⅲ)；R1=苯氧基內(nèi)酸酯(Ⅱ)摩爾比Ⅱ∶Ⅲ∶AlCl3溶劑溫度(℃)Ⅰ的產(chǎn)率*3甲基甲酯1∶1∶1二氯甲烷2031．94甲基甲酯1∶2．1∶2．1二氯甲烷2097．65甲基甲酯1∶2．5∶2．5二氯甲烷2098．16甲基甲酯1∶1∶2．5二氯甲烷598．77甲基甲酯1∶1∶2．1二氯甲烷2097．18甲基甲酯1∶1∶2．1氯苯587．19甲基甲酯1∶1∶2．11，2-二氯苯591．310乙基甲酯1∶2．5∶2．5二氯甲烷596．2111-氯甲基甲酯1∶2．5∶2．5二氯甲烷579．412(S)-1-氯乙基甲酯1∶2．5∶2．5二氯甲烷2092．913甲基異丁酯1∶2．5∶2．5二氯甲烷595．6</table></tables>*百分率；根據(jù)HPLC分析對映體過量率=94-95％攪拌時間為3小時，但實施例3，6和11的攪拌時間為5小時實施例14(根據(jù)本發(fā)明)(R)-2-(4-乙?；窖趸?丙酸甲酯將36克(0．2摩爾)(R)-2-苯氧基丙酸甲酯(對映體過量率94-95％)、81．6克(0．8摩爾)乙酸酐、6．5克(0．04摩爾)氯化鐵(Ⅲ)和100毫升乙酸乙酯的混合物在70-75℃加熱6小時。然后減壓除去稀釋劑和過量的乙酸酐，將粗產(chǎn)品減壓蒸餾。產(chǎn)率80％(對映體過量率94-95％)。實施例15(根據(jù)本發(fā)明)(R)-2-(4-乙?；窖趸?丙酸甲酯將67克(1摩爾)三氟化硼通入60克(1摩爾)乙酸?；旌衔锛訜岬?5-50℃，加入36克(0．2摩爾)(R)-2-苯氧基丙酸甲酯。在45-50℃攪拌7小時后，升溫至80℃攪拌1小時，然后攪拌下將其加到800毫升25％(重量百分比)的乙酸鈉水溶液中。產(chǎn)品用200毫升乙酸乙酯萃取，有機(jī)相濃縮后真空蒸餾純化。產(chǎn)率83．7％(對映體過量率94-95％)。實施例16至18(根據(jù)本發(fā)明)(R)-2-(4-芳?；窖趸?丙酸甲酯10克(55毫摩爾)(R)-2-苯氧基丙酸甲酯(對映體過量率94-95％)、60毫摩爾下表2所示的芳酰氯和320毫克(2毫摩爾)氯化鐵(Ⅲ)的混合物在攪拌下在表2所述溫度加熱，3小時后，將(R)-2-(4-芳?；窖趸?丙酸甲酯在220-250℃／0．1毫巴(在Kugelrohr加熱器中)蒸餾純化。表2<tablesid="table2"num="002"><table>實施例芳酰氯溫度產(chǎn)品產(chǎn)率No．16苯甲酰氯170℃86．9％No．17對氯苯甲酰氯150℃88．4％No．18對硝基苯甲酰氯180℃86．4％</table></tables>實施例19(R)-2-(4-乙酰氧基苯氧基)丙酸甲酯在35℃，用1小時向88．93克(0．4摩爾)(R)-2-(4-乙?；窖趸?丙酸甲酯在356克甲酸中的溶液中滴加54．4克(0．48摩爾)30％的過氧化氫水溶液。在35℃攪拌5小時后，用5克亞硫酸鈉分解過量的過氧化氫。反應(yīng)混合物減壓濃縮并在150-160℃／0．5毫巴短程真空蒸餾。產(chǎn)率96％(對映體過量率94-95％)實施例20(R)-2-(4-氯苯甲酰氧基)苯氧基)丙酸甲酯將15．9克(50毫摩爾)(R)-2-(4-(4-氯苯甲?；?苯氧基)丙酸甲酯、25克(220毫摩爾)30％過氧化氫水溶液和200毫升甲酸的混合物在35-40℃攪拌13小時。然后將該混合物攪拌下加到0．5升二氯甲烷和2升水的混合物中。分出有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，產(chǎn)率69％(對映體過量率94-95％)。實施例21(R)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸甲酯將45克(189毫摩爾)(R)-2-(4-乙酰氧基苯氧基)丙酸甲酯(對映體過量率94-95％)、135毫升甲醇和2．5毫升氯化氫氣飽和的甲醇的混合物回流5小時，然后濃縮。將粗產(chǎn)品在140℃／0．1毫巴減壓蒸餾純化。產(chǎn)率96％(對映體過量率94-95％)。實施例22(R)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸將142克(595毫摩爾)(R)-2-(4-乙酰氧基苯氧基)丙酸甲酯(對映體過量率94-95％)、560毫升水和13毫升濃鹽酸的混合物回流3小時，然后在減壓下蒸出363克水和乙酸的混合物。余下的混合物在20℃攪拌14小時，隨后分離出固體產(chǎn)物，干燥。產(chǎn)率87．6％(對映體過量率98-99％)。權(quán)利要求1．一種制備下列式Ⅳ所示(R)-和(S)-2-(4-酰氧基苯氧基)丙酸酯混合物的方法該混合物含有對映體過量率至少為90％摩爾的(R)或(S)異構(gòu)體，該制備方法包括用過甲酸或用過氧化氫和甲酸的混合物、以Baeyer-Villiger法氧化下列通式Ⅰ所示(R)-和(S)-2-(4-烷?；窖趸?-或(R)-和(S)-2-(4-芳?；窖趸?丙酸酯的混合物式中R1是芳基、烷基或芳烷基；R2是烷基，該混合物含有對映體過量率至少為90％的(R)或(S)異構(gòu)體。2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，該方法用于制備Ⅳ的(R)對映體過量存在的混合物。全文摘要一種制備下列式Ⅳ所示(R)－和(S)－2－(4－酰氧基苯氧基)丙酸酯混合物的方法,該混合物含有對映體過量率至少為90%摩爾的(R)或(S)異構(gòu)體,該制備方法包括用過甲酸或用過氧化氫和甲酸的混合物、以Baeyer－Villiger法氧化上列通式Ⅰ所示(R)－和(S)－2－(4－酰基苯氧基)丙酸酯的混合物,式中:R文檔編號C07C67/32GK1294117SQ0012647公開日2001年5月9日申請日期1994年5月26日優(yōu)先權(quán)日1993年6月1日發(fā)明者W·希蓋爾,H·薩特,G·莎夫爾申請人:巴斯福股份公司