專利名稱：酰氧基烴基氨基甲酸酯前藥及其中間體的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
提供了合成l-(酰氧基)-烴基氨基曱酸酯的方法。更特別地，描述 了含伯胺或仲胺的藥物的l-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯前藥的合成。還 描述了合成l-(酰氧基)-烴基N-羥基琥珀酰亞氨基碳酸酯的方法。
2.
背景技術(shù)：
在藥物開發(fā)中解決藥物遞送和/或生物利用度問題的一種方案是 將已知藥物轉(zhuǎn)化成前藥。典型地，在前藥中，極性官能團(例如羧酸、 氨基、羥基等)被前體部分掩蔽，其在生理條件下是不穩(wěn)定的。因此， 前藥通常被轉(zhuǎn)運通過疏水性生物屏障例如膜并且通常具有比母體藥物 更優(yōu)異的物理化學(xué)性質(zhì)。
酰氧基烴氧羰基官能度是前體部分的例子，它可被用于調(diào)節(jié)藥物 的物理化學(xué)性質(zhì)(Alexander,美國專利No, 4，916，230; Alexander,美 國專利No. 5，733，907; Alexander等人，美國專利No. 4，426，391)。 典 型地，當與母體藥物相比時，藥物的l-(酰氧基)-烴基衍生物具有優(yōu)異 的生物利用度，可能對局部和/或胃粘膜更少刺激并且通常更可透過所 述膜。
然而，盡管l-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯衍生物一直被頻繁地用于 掩蔽藥物中的胺基團，但現(xiàn)存的制備這些理想的衍生物的合成方法還 是不夠的?，F(xiàn)有技術(shù)中公開的合成酰氧基烴基氨基曱酸酯的方法通常 是多步驟的路線，其利用不穩(wěn)定的中間體和/或毒性化合物或鹽，因此大規(guī)模和高收率地進行是困難的(Alexander，美國專利No. 4,760,057; Lund，美國專利No. 5,401,868; Alexander，美國專利No. 4,760,057; Saari等人，歐洲專利0416689B1; Mulvihill等人，Tetrahedron Lett. 2001， 7751-7754; Sun等人，Bioorg. Med. Chem. Le". 2001， 11， 1875-1879; Sun等人，Bioorg. Med. Chem. Le". 2001， 11 ， 3055-3059; Chen等人，國際公開No. WO 01/05813; Mulvihill等人，Synthesis 2002， 3， 365-370)。
因此，對快速和有效進行的r(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯類的新合 成存在持續(xù)的需求，該新合成易于放大規(guī)模并且通過可輕易得到的合 成前體而進行。
3.概述
第一方面，提供了合成式(I)的l-(酰氧基)-烴基N-羥基琥珀酰 亞氨基碳酸酯化合物的方法，它包括
(i) 使式(IV)的化合物與式(V )的化合物接觸，以提供式(VI) 的化合物；
(ii) 使式(VI)的化合物與式(VII)的羧酸鹽化合物接觸，以
提供式(vni)的酰氧基烴基硫代碳酸酯化合物；并且
(iii) 使式(vni)的硫代碳酸酯化合物與氧化劑(ix)，在式
(X)的N-羥基琥珀酰亞胺化合物的存在下接觸，得到式(I)的化合
物；<formula>formula see original document page 8</formula>其中
X是C1、 Br或I;
B廣是堿金屬陽離子、季銨陽離子或有機堿的共軛酸； B2+是季銨陽離子、有機堿的共軛酸、堿金屬陽離子或堿土金屬陽 離子；
W是烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的 芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜 烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的 雜芳基烴基；
W和W獨立地是氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、取代的烴 氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨基曱酰 基、取代的氨曱?；?、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜烴基、取代的雜烴 基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基，或者 任選地，112和113與它們結(jié)合的原子一起形成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、 環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；
R"是d，4烴基、苯基、取代的苯基或Cw苯基烴基； R5和W獨立地是氫、酰氨基、酰氧基、.烴氧羰基氨基、烴氧羰 基氧基、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、芳基、取代的 芳基、芳基烴基、氨甲酰氧基、二烴基氨基、雜芳基、羥基、亞磺酰氨基、或者任選地，115和W與它們結(jié)合的原子一起形成取代的環(huán)烴 基、取代的環(huán)雜烴基或取代的芳基環(huán)。
第二方面，提供了合成式(III)的l-(酰氧基)-烴基氨基曱酸酯化合 物的方法，它包括
(i) 使式(IV)的化合物與式(V)的化合物接觸，提供式(VI)的化合
物；
(ii) 使式(VI)的化合物與式(VIi)的羧酸鹽化合物接觸，提供式 (VU1)的酰氧基烴基硫代碳酸酯化合物；
(iii) 使式(VIII)的硫代碳酸酯化合物與氧化劑(IX)，在式(X)的N-羥基琥珀酰亞胺化合物的存在下接觸，得到式(I)的化合物；并且
(iv) 使式(I)的化合物與式(II)的含伯胺或仲胺的藥物接觸，得到式 (III)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物；
o
x入o入ci
(IV)
0
Y義盧
xo s
(VI)
o
義
(V")
氧化劑(IX)
o
R5
HO一N
(X)
R6
O
(I) +H—NR7R8 (II)
R< 、0'
R3
O
義 O O-N
(I)
o
R3
O
(川)
R8
'R5 、R6
其中HNR RS是含伯胺或仲胺的藥物并且X、 B/、 B2+和Ri至R6 中的每一個如上所述。
94.詳細描述 4.1 定義
"化合物，，是指由本申請中公開的結(jié)構(gòu)式所涵蓋的化合物,并且包
比
化合物可用它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)和/或化學(xué)名稱確定。當化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名 稱相沖突時，化學(xué)結(jié)構(gòu)對化合物的鑒定起決定作用。本申請中描述的 化合物可包含一個或多個手性中心和/或雙鍵，因此可以立體異構(gòu)體形 式存在，例如雙鍵異構(gòu)體(也就是幾何異構(gòu)體)、對映異構(gòu)體或非對映 體。因此，本申請中描述的化學(xué)結(jié)構(gòu)包括了所述化合物的所有可能的 對映異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括立體異構(gòu)純形式(例如幾何純、對映異 構(gòu)純或非對映異構(gòu)純)以及對映異構(gòu)的混合物和立體異構(gòu)的混合物。使
用熟練技術(shù)人員所熟知的分離技術(shù)或手性合成技術(shù)，對映異構(gòu)的混合 物和立體異構(gòu)的混合物可以被拆分為它們的組分對映異構(gòu)體或立體異
構(gòu)體?；衔镆部梢源嬖跀?shù)種互變異構(gòu)形式，包括烯醇式、酮式及其
混合物。因此，本申請描述的化學(xué)結(jié)構(gòu)涵蓋了所述化合物的所有可能
的互變異構(gòu)形式。所述化合物也包括同位素標記的化合物，其中，一
個或多個原子的原子質(zhì)量不同于自然界中通常發(fā)現(xiàn)的該原子的原子質(zhì)
于2:、 3H、 13C、 "C、 15N、180、 170等,:合物可以非溶劑化形式 存在，也可以溶劑化形式存在，包括水合形式和作為N-氧化物。 一般 地，化合物可以是水合的、溶劑化的或為N-氧化物。某些化合物可存 在多晶形或無定形。 一般地，所有的物理形式對于本申請所考慮到的 的用途都是等同的，并且都包括在本公開內(nèi)容的范圍之內(nèi)。此外，應(yīng) 當理解的是，當說明化合物的部分結(jié)構(gòu)時，括號表明部分結(jié)構(gòu)與分子 的其余部分的結(jié)合點。
"l-酰氧基-烴基氨基曱酸酯"是指被本申請的結(jié)構(gòu)式(III)所涵蓋 的含伯胺或仲胺的藥物的N-l-酰氧基-烴氧羰基衍生物。
"烴基(alkvl)"本身或作為其它取代基的一部分是指飽和或不飽 和的、支鏈、直鏈或環(huán)狀的單價烴基，它是從母體烷烴、烯烴或炔烴
10的單個碳原子上去除一個氫原子而衍生出來的。典型的烴基包括但并
不限于曱基；乙基類例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基類例如丙烷
-l-基、丙烷-2-基、環(huán)丙烷-l-基、丙-l-辨-l-基、丙-1-蹄_2-基、丙-2-烯畫l畫基(烯丙基)、環(huán)丙-l-烯-l-基；環(huán)丙國2-烯畫l-基、丙-l-炔國l-基、丙 -2-炔-1-基等；丁基類例如丁烷-l-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-l-基、 2-曱基-丙烷-2-基、環(huán)丁烷-l-基、丁-l-烯-l-基、丁-l-烯-2-基、2-甲基 _丙_1一蹄_1一基、丁-2-蹄-l-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯畫2-基、環(huán)丁-1畫烯-l-基、環(huán)丁-l畫烯-3-基、環(huán)丁-1,3-二烯-l-基、丁 -l國炔曙l誦基、丁-l-炔-3-基、丁-3畫炔-l-基等。
術(shù)語"烴基"特別包括具有任何飽和度或飽和水平的基團，也就是 只具有碳-碳單鍵的基團、具有一個或多個碳-碳雙鍵的基團、具有一 個或多個碳-碳三鍵的基團和具有單、雙和三碳-碳鍵的混合物的基團。 當欲指特定飽和水平時，使用術(shù)語"烷基(alkanyl)"、"烯基"和"炔基"。 在一些實施方案中，烴基包含l-20個碳原子。在其它的實施方案中， 烴基包含1-10個碳原子。還在其它的實施方案中，烴基包含l-6個碳 原子。
"烷基"本身或作為其它取代基的 一部分是指飽和的支鏈、直鏈或 環(huán)狀的烴基基團，是從母體烷烴的單個碳原子上去除一個氫原子而衍 生出來的。典型的烷基包括但并不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基例如 丙烷-l-基、丙烷-2-基(異丙基)、環(huán)丙烷-l-基等；丁烷基例如丁烷-l-基、丁烷-2-基(仲-丁基)、2-曱基-丙烷-l-基(異丁基)、2-甲基-丙烷-2-基(叔-丁基)、環(huán)丁烷-l-基等。
"皿"本身或作為其它取代基的一部分是指不飽和的具有至少一 個碳-碳雙鍵的支鏈、直鏈或環(huán)狀的烴基基團，是從母體烯烴的單個碳 原子上去除一個氫原子而衍生出來的。關(guān)于雙鍵該基團可以是順式或 反式構(gòu)象。典型的烯基包括但并不限于乙烯基；丙烯基例如丙-l-烯-l-基、丙-l-烯-2-基、丙-2-烯-l-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、環(huán)丙-l-歸-l-基、環(huán)丙-2-烯-l-基；丁烯基例如丁-l-烯-l-基、丁-l-烯-2-基、2-曱基-丙一l-烯-l國基、丁畫2-烯-l畫基、丁-2-烯-l畫基、丁-2-烯-2國基、丁國1，3畫二烯-l-基、丁-l，3-二烯-2-基、環(huán)丁-l-烯-l-基、環(huán)丁-l-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-l-基等。
"炔基"本身或作為其它取代基的一部分是指不飽和的具有至少一 個碳-碳三鍵的支鏈、直鏈或環(huán)狀的烴基基團，是從母體炔烴的單個碳 原子上去除一個氫原子而衍生出來的。典型的炔基包括但并不限于乙 炔基；丙炔基例如丙-l-炔-l-基、丙-2-炔-l-基等；丁炔基例如丁-l-炔 -l-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-l-基等。
"?；?本身或作為其它取代基的一部分是指基團-C(0)R3",其 中，R"是如本申請中定義的氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳 基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基。典型的例子包括但并不限于 甲?；?、乙?；?、環(huán)己基羰基、環(huán)己基曱基羰基、苯甲?；蜖敾?基等。
"酰氨基"本身或作為其它基團的一部分是指基團-NR3lC(0) R32, 其中和R31和R"獨立地是氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳 基烴基、雜烴基、雜芳基或雜芳基烴基，它們?nèi)绫旧暾堉兴x。典 型的例子包括，但不限于曱酰氨基、乙酰氨基和苯曱酰氨基。
"酰氧基"本身或作為其它基團的一部分是指基團-OC(O) R33, 其中R"是烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜 芳基或雜芳基烴基，它們?nèi)绫旧暾堉兴x。典型的例子包括，但不 限于乙酰氧基、異丁酰氧基、苯甲酰氧基、苯乙酰氧基等。
"堿金屬"是指鋰、鈉、鉀、銣或銫。
"堿土金屬"是指鎂、鈣、鍶或鋇。
"烴氧基"本身或作為其它取代基的一部分是指基團-OR34，其中， 1134表示如本申請中定義的烴基或環(huán)烴基。典型的例子包括但并不限于 甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和環(huán)己氧基等。
"烴氧羰基"本身或作為其它取代基的一部分是指基團 -C(O)OR35，其中，R"表示如本申請中定義的烴基或環(huán)烴基。典型的 例子包括但并不限于曱氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基和環(huán) 己氧基羰基等。
12"烴氧羰基氨基"本身或作為其它基團的一部分是指基團
-NR36C(0) OR37,其中R36表示烴基或環(huán)烴基并且R"是烴基、環(huán)烴
基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，它 們?nèi)绫旧暾堉兴x。典型的例子包括，但不限于曱氧羰基氨基、叔 丁氧羰基氨基和苯曱氧羰基氨基。
"烴氧羰基氧基"本身或作為其它基團的一部分是指基團 -OC(O)OR38，其中R38表示如本申請中所定義的烴基或環(huán)烴基。典型 的例子包括，但不限于，曱氧羰基氧基、乙氧羰基氧基和環(huán)己氧羰基 氧基。
"芳基"本身或作為其它取代基的一部分是指單價芳香烴基團，是 從母體芳環(huán)系的單個碳原子上去除一個氫原子而衍生出來的。典型的
芳基包括但并不限于衍生自如下的基團醋蒽烯、苊、 acephenanthrylene、 蒽、奧、苯、哀、暈苯、熒蒽、藥、并六苯、己 芬、hexalene、不對稱引達省、對稱引達省、1，2-二氫化茚、茚、萘、 并八苯、octaphene、 octalene、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并環(huán)戊 二烯、二苯并[6，/i菲、芘、非那烯、菲、ffi、 pleiadene、芘、皮蒽、 玉紅省、苯并[5UW菲和三萘等。在一些實施方案中，芳基包含6至 20個碳原子。在其它實施方案中，芳基包含6至12個碳原子。
"芳基烴基"本身或作為其它取代基的一部分是指無環(huán)烴基基團， 其中，與碳原子，通常是末端或s/碳原子，相鍵合的氫原子之一被 芳基取代。典型的芳基烴基包括但并不限于芐基、2-苯基乙烷-l-基、 2-苯基乙烯-l-基、萘甲基、2-萘乙烷-l-基、2-萘乙烯-l-基、萘芐基、 和2-萘并苯基乙烷-l-基等。當欲指特定的烴基部分時，使用術(shù)語芳基 烷基、芳基烯基和/或芳基炔基，在一些實施方案中，芳基烴基是(C6-Qo) 芳基烴基，例如，芳基烴基的烷基、烯基或炔基部分是(Q-dc)并且芳 基部分是(C6-Q。)。在其它的實施方案中，芳基烴基是(C6-C2o)芳基烴 基，例如，芳基烴基的烷基、烯基或炔基部分是(CVQ)并且芳基部分 是(CVd2)。
"氨甲酰基"本身或作為其它基團的一部分是指基團-C(0)NR39R4° ，其中R39和R4°獨立地是如本申請中所定義的氫、烴基、
環(huán)烴基或芳基。
"氨曱酰氧基"本身或作為其它基團的一部分是指基團-oc(o)
NR41R42，其中R4'和R"獨立地是如本申請中所定義的氫、烴基、環(huán) 烴基或芳基。
"有機堿的共軛酸"是指伯、仲或叔胺或雜芳族氮堿的質(zhì)子化形式。 典型的例子包4舌，1^不限于三乙銨、嗎啉鈸(morpholinium)和口比咬 錯 (pyridinhuu )。
"環(huán)烴基"本身或作為其它取代基的一部分是指飽和或不飽和的環(huán) 狀烴基基團。當欲指特定的飽和度時，使用術(shù)語"環(huán)烷基"或"環(huán)烯基"。 典型的環(huán)烴基包括但并不限于衍生自環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷和環(huán)己
坑等的基團。在一些實施方案中，環(huán)烴基是(CVCn))環(huán)烴基。在其它的
實施方案中，環(huán)烴基是(<:3-<:7)環(huán)烴基。
"環(huán)雜烴基，，本身或作為其它取代基的一部分是指飽和或不飽和的 環(huán)狀烴基基團，其中， 一個或多個碳原子(和任何所結(jié)合的氫原子)獨 立地被相同或不同的雜原子所取代。取代碳原子的典型的雜原子包括
但并不限于N、 P、 O、 S和Si等。當欲指特定的飽和度時，使用術(shù)語 "環(huán)雜烷基，，或"環(huán)雜烯基"。典型的環(huán)雜烴基包括但并不限于衍生自環(huán) 氧化物、氮雜環(huán)丙烯、硫雜丙環(huán)烷、咪唑烷、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡 唑烷、吡咯烷和奎寧環(huán)的基團。
"二烴基氨基"本身或作為其它基團的 一部分是指基團-NR"R44 ，其 中R43和R44獨立地是烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基烴基、雜烴基 或雜芳基烴基，或任選地R"和K"與它們所連接的氮一起形成環(huán)雜烴 基環(huán)。
除非另外說明，"GABA類似物"是指具有下式結(jié)構(gòu)的化合物:R10 R13
其中
RW和R"獨立地選自由氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳 基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、 取代的環(huán)雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳 基爛基組成的組；
R"和R"獨立地選自由氬、烴基、取代的烴基、?；?、取代的酰 基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代 的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基烴基和取代的雜芳基 烴基組成的組，或者可選地，RU和R^與它們所連接的碳原子一起構(gòu) 成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)。
"雜烷基、雜烴基、雜烯基和雜炔基"本身或作為其它取代基的一 部分分別是指烴基、烷基、烯基和炔基，其中一個或多個碳原子(和任 何結(jié)合的氫原子)獨立地被相同或不同的雜原子基團所取代?？梢园?在這些基團中的典型的雜原子基團包括但并不限于-O-、 -S-、 -O-O-、 誦S國S-、 -O誦S-、 -NR45R46-、 -=N-N=-、 -N=N-、 -N=N-NR47R48、 -PR49-、 P(0)2-、 -POR50-、 0-P(0)2畫、-SO-、 -802-和-81111511^1-等，其中， R45、 R46、 R47、 R48、 R49、 R5G、 R"和R52獨立地是氬、烴基、取代的 經(jīng)基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取 代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、 雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基。
"雜芳基"本身或作為其它取代基的 一部分是指單價雜芳基,是從 母體雜芳環(huán)系的單個原子上去除一個氫原子而衍生出來的。典型的雜 芳基包括但并不限于衍生自如下的基團吖啶、砷雜茚、呻唑、P-呻 啉、色滿、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲咮、巧l溱、 異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異噁唑、
151，5-二氮雜萘、鳴二唑、喁唑、萘嵌間二氮雜苯、菲啶、菲咯啉、吩溱、 酞-秦、蝶咬、嘌呤、吡喃、吡"秦、吡唑、歧-秦、吡p定、嘧咬、吡咯、 p比咯坑(pyrrolizine)、會峻淋、會啉、奮"秦、會鳴啉、四峻、漆二 唑、噻唑、噻吩、三唑和咕噸等。優(yōu)選地，雜芳基是5-20元雜芳基， 更優(yōu)選地，是5-10元雜芳基。優(yōu)選的雜芳基是衍生自瘞吩、吡咯、苯 并蓉吩、苯并p夫喃、巧l咮、吡啶、喹啉、咪唑、噁哇和吡，秦的那些。
"雜芳基烴基"本身或作為其它取代基的一部分是指無環(huán)烴基基 團，其中，與碳原子，通常是末端或5y/碳原子，相鍵合的氫原子之 一被雜芳基取代。當欲指特定的烴基部分時，使用術(shù)語雜芳基烷基、 雜芳基烯基和/或雜芳基炔基。在一些實施方案中，雜芳基烴基是6-30 元雜芳基烴基，例如雜芳基烴基的烷基、烯基或炔基部分是1-10元并 且雜芳基部分是5-20元的雜芳基。在其它的實施方案中，雜芳基烴基 是6-20元雜芳基烴基，例如雜芳基烴基的烷基、烯基或炔基部分是 1-8元并且雜芳基部分是5-12元的雜芳基。
"母體芳族環(huán)系"本身或作為其它取代基的一部分是指具有共軛 7T電子系統(tǒng)的不飽和的環(huán)狀或多環(huán)系。特別包括在"母體芳族環(huán)系"定 義中的是稠合環(huán)系，其中， 一個或多個環(huán)是芳香的并且一個或多個環(huán) 是飽和或不飽和的，例如，芴、1，2-二氫化茚、茚和非那烯等。典型 的母體芳族環(huán)系包括但并不限于醋蒽烯、苊、acephenanthrylene、蒽、 奧、苯、篇、暈苯、熒蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不對稱引 達省、對稱引達省、1，2-二氫化茚、茚、萘、并八苯、octaphene、 octalene、 卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并環(huán)戊二烯、二苯并[6，W菲、芘、非那 烯、菲、茴、pleiadene、芘、皮蒽、玉紅省、苯并[9，/01菲和三萘等。
"母體雜芳族環(huán)系"本身或作為其它取代基的一部分是指母體芳 族環(huán)系，其中 一 個或多個碳原子(和任何所結(jié)合的氫原子)獨立地被相 同或不同的雜基團所取代。取代碳原子的典型的雜原子包括但并不限 于N、 P、 O、 S和Si等。特別包括在"母體雜芳族環(huán)系"定義中的是稠 合環(huán)系，其中， 一個或多個環(huán)是芳香的二氫吲哚和卩占噸等。典型的母體雜芳族環(huán)系包括但并不限于砷雜茚、
呻唑、(5-呻啉、色滿、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氫 。引咮、吲嗪、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、 異噻唑、異噁唑、1，5-二氮雜萘、噁二唑、噁唑、萘嵌間二氮雜苯、菲 啶、菲咯啉、吩漆、酞溱、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡漆、吡唑、化。秦、 p比p定、嘧夂、p比p各、p比p各烷、壹峻啉、會啉、會。秦、奮噁啉、四哇、 噢二咬、蓉峻、漆吩、三唾和沾。屯等。
"前藥"是指藥物分子衍生物，它需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化來釋放活性藥物。 前藥在被轉(zhuǎn)化成母體藥物之前通常(雖然不必)是藥理學(xué)惰性的。含幾 基的藥物可以被轉(zhuǎn)化成例如磺酸酯、酯或碳酸酯前藥，它們可以在體 內(nèi)被水解，提供所述羥基化合物。含氨基的藥物可以被轉(zhuǎn)化成例如氨 基甲酸酯、酰胺、烯胺、亞胺、N-膦酰基、N-磷?；騈-亞磺酰基前 藥，它們可以在體內(nèi)被水解，提供所述氨基化合物。羧酸藥物可以被 轉(zhuǎn)化成酯(包括甲硅烷基酯和硫酯)、酰胺或酰肼前藥，它們可以在 體內(nèi)被水解，提供所述羧酸化合物。具有不同于上面所列的官能團的 藥物的前藥是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
"前體部分(promoietv)"是指當用于遮蓋藥物分子內(nèi)的官能團時， 將藥物轉(zhuǎn)變成前藥的保護基的形式。典型地，前體部分將通過鍵與藥 物相連，該鍵在體內(nèi)通過酶或非酶方法裂解。
"保護基"是指當與分子內(nèi)的反應(yīng)官能團相連時，遮蓋、減少或阻 礙官能團的反應(yīng)性的原子基團。保護基的例子可以在Green等人, "Protective Groups in Organic Chemistry",(Wiley,第2版，1991)和 Harrison等人，"Compendium of Synthetic Organic Methods",笫1-8 巻(John Wiley and Sons, 1971-1996)中找到。代表性的氨基保護基包括 但并不限于曱?；⒁阴；?、三氟乙?；⑵S基、芐氧羰基(，，CBZ，，)、 叔丁氧羰基("Boc")、三甲基曱硅烷基("TMS")、 2-三甲基甲硅烷基-乙磺?；?"SES")、三苯曱基和取代的三苯甲基、烯丙基氧羰基、9-芴甲氧羰基("FMOC")和硝基-藜蘆基氧羰基("NVOC")等。代表性的 羥基保護基包括但并不限于羥基被?；蛲榛哪切┗鶊F，例如節(jié)基和三苯甲基醚以及烴基醚、四氫吡喃基醚、三烴基曱硅烷基醚和烯 丙基醚。
"實質(zhì)上一種非對映體"是指含2個或更多個立體中心的化合物， 這樣化合物的非對映異構(gòu)體過量(d.e.)為至少90%，優(yōu)選大于95%， 更優(yōu)選大于98%并且最優(yōu)選大于99%。
"取代的"是指其中 一 個或多個氫原子獨立地被相同或不同的取代 基所代替的基團。在一些實施方案中，取代基包括-M、 -R， -O-、 二O、 -OR60、 -SR60、 -S-、 =S、 -NR60R61、 =NR6')、 -CF3、 -CN、 -OCN、 -SCN、 -NO、 -n02、 =N2、 -N3、 -S(0)20 、 -S(0)2OH、 -S(O)2R60、 -OS(02)0 、 -os(o)2r60、 -p(0)(0)2、 -p(o)(or60)(o) 、 -op(o)(or60)(or61)、 畫c(o)r60、畫c(s)r60、 -c(o)or60、 -c(o)nr60r61、 -c(o)o 、 -c(s)or60、 -nr62c(o)nr60r61 、 -nr62c(s)nr60r61 、 -nr62c(nr63)nr60r61和 -c(nr62)nr60r61 ，其中m獨立地是卣素；r60、 r61、 r"和r"獨立 地是氫、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、環(huán)烴基、取代 的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、芳基、取代的芳基、雜芳基 或取代的雜芳基，或任選地，r^和r"與它們相連的氮原子一起形成 環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；和r"和r"獨立地是氫、烴基、取代 的烴基、芳基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、 芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，或任選地，r"和r"與 它們相連的氮原子一起形成環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)。在其它的
實施方案中，取代基包括-m、 -r6°、 =0、 -or6°、 -sr6°、 -s-、 =s、 -nr6°r61、 =nr60、 -cf3、 -cn、 -ocn、 -scn、 -no、 -n02、 =n2、 -n3、 -s(o)2r60、 -os(02)0 、 -os(0)2r6。 、 -p(0)(0)2 、 -p(0)(or60)(0)、 -op(o)(or60)(or61)、 -c(o)r60、 -c(s)r60、 -c(o)or60、 -c(o)nr60r61、
-c(o)o-、 -nr62c(0)nr6gr61。還在其它的實施方案中，取代基包括-m、 -r60、 =0、 -or60、 -sr60、 nr60r61、 cp3、 -cn、 -n02、 —s(o)2r60、 -p(0)(or60)(0) 、op(o)(or60)(or61) 、 -c(o)r60 、 -c(o)or60 、 -c(0)nr6°r61、 -c(o)ct。還在其它的實施方案中，取代基包括-m、 -r6°、 =0、 -or6()、 -sr6c>、 -nr6()r61、 -cf3、 -cn 、 -n02 、 -s(0)2r6()、
18-OP(O)(OR60)(OR61)、誦C(O)R60、 -C(O)OR60、 -C(O)O ，其中R60、 R61和R62如上定義。
"亞磺酰氨基"本身或作為其它基團的一部分是指基團-NR53S(0)2R54，其中R"是烴基、取代的烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基或雜芳基烴基，并且R"是氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基或雜芳基烴基，它們?nèi)绫旧暾堉兴x。典型的例子包括，但不限于甲烷亞磺酰氨基、苯亞磺酰氨基和對-甲苯亞磺酰氨基。
現(xiàn)在將詳細涉及本發(fā)明的實施方案。盡管將結(jié)合這些實施方案描述本發(fā)明，不過將要理解的是，這不打算將本發(fā)明限制為那些實施方案。相反，打算涵蓋可以包括在由所附權(quán)利要求定義的本發(fā)明精神與范圍內(nèi)的可替代方案、修改方案和等同方案。
4，2.合成l-(酰氧基)-烴基N-羥基琥珀酰亞氨基碳酸酯的方法
第一方面，提供了合成式(I)的l-(酰氧基)-烴基N-羥基琥珀酰亞氨基碳酸酯化合物的方法，
它包括
(i) 使式(IV)的化合物與式(V)的化合物接觸，提供式(VI)的化合
物；
(ii) 使式(VI)的化合物與式(VII)的羧酸鹽化合物接觸，提供式(VIII)的酰氧基烴基硫代碳酸酯化合物；并且
(iii) 使式(VIII)的硫代碳酸酯化合物與氧化劑(IX)，在式(X)的N-羥基琥珀酰亞胺化合物的存在下接觸，得到式(I)的化合物；<formula>formula see original document page 20</formula>其中
X是C1、 Br或I j
B，+是堿金屬陽離子、季銨陽離子或有機堿的共軛酸；82+是季銨陽離子、有機堿的共軛酸、堿金屬陽離子或堿土金屬陽離子；
R'是烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基；
R2和R3獨立地是氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲酰基、取代的氨曱?；?、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基，或任選地，W和R3與它們結(jié)合的原子一起形成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；
RA是Q-4烴基、苯基、取代的苯基或<:7.9苯基烴基；
RS和R6獨立地是氫、酰氨基、酰氧基、烴氧羰基氨基、烴氧羰基氧基、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、氨曱酰氧基、二烴基氨基、雜芳基、羥基、亞磺酰
氨基或任選地，RS和R6與它們結(jié)合的原子一起形成取代的環(huán)烴基、取代的環(huán)雜烴基或取代的芳基環(huán)。在一些實施方案中，X是C1。
在一些其它的實施方案中，R'選自Cw烴基、取代的Cw烴基、Q^環(huán)烴基、苯基、取代的苯基和CV9苯基烴基。在其它的實施方案中，R'是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、戊基、異戊基、仲-戊基、新戊基、l，l-二甲氧基乙基、l，l-二乙氧基乙基、苯基、4-曱氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。還在其它的實施方案中，R'是甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、異戊基、仲-戊基、新戊基、l，l-二乙氧基乙基、苯基或環(huán)己基。
還在其它的實施方案中，W和W獨立地選自氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨曱?；h(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)烴氧羰基、取代的環(huán)烴氧羰基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜
芳基烴基。還在其它的實施方案中，112和113獨立地選自氫、d-4烴基、取代的Cw烴基、Cw烴氧羰基、Cw環(huán)烴基、Cw環(huán)烴氧羰基、苯基、取代的苯基和C7.9苯基烴基。還在其它的實施方案中，W和RS獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、環(huán)己氧羰基、苯基、芐基和苯乙基。還在其它的實施方案中，W是氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、苯
基或環(huán)己基并且RS是氫。還在其它的實施方案中，Rz是曱基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基或環(huán)己氧羰基并且RS是甲基。還在其它的實施方案中，112和113與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)烴基、
取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)。還在其它的實施方案
中，112和113與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。
還在其它的實施方案中，W是Cw烴基、苯基、取代的苯基或
Cw笨基烴基。還在其它的實施方案中，R"是甲基、乙基、丙基、異
丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、苯基、4-甲氧基苯基、4-曱基苯基或千基。
還在其它的實施方案中，RS和F^獨立地是氫、酰氨基、酰氧基、烴氧羰基氨基、烴氧羰基氧基、烴氧基、取代的烴氧基、氨甲&t氧基、二烴基氨基、羥基、亞磺酰氨基或任選地，W和R"與它們結(jié)合的原子一起形成取代的環(huán)烴基、取代的環(huán)雜烴基或取代的芳基環(huán)。還在其它的實施方案中，115和116都是氫。還在其它的實施方案中，R5和W各自是酰氧基、烴氧羰基氧基、烴氧基、氨甲酰氧基或羥基。還在其它的實施方案中，115和116都是乙酰氧基、異丁酰氧基、新戊酰氧基、苯曱酰氧基、d，4烴基-取代的苯甲酰氧基、甲氧基或節(jié)氧基。還在其它的實施方案中，RS和I^都是苯曱酰氧基。還在其它的實施方案中，RS是酰氨基、酰氧基、烴氧羰基氨基、烴氧羰基氧基、烴氧基、取代的烴氧基、氨曱酰氧基、二烴基氨基、羥基、或亞磺酰氨基并且W是氫。還在其它的實施方案中，RS和W與它們所連接的原子一起形成1，2-二取代的環(huán)己基或1，2-二取代的苯基環(huán)。
還在其它的實施方案中，W選自Cw烴基、取代的Cw烴基、<:3.6環(huán)烴基、苯基、取代的苯基和C7.9苯基烴基，1^和113獨立地選自氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨曱?；?、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)烴氧羰基、取代的環(huán)烴氧羰基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基，R"是d-4烴基、苯基、取代的苯基或
<:7.9苯基烴基并且W和W獨立地是氫、酰氨基、酰氧基、烴氧羰基氨基、烴氧羰基氧基、烴氧基、取代的烴氧基、氨甲酰氧基、二烴基氨基、羥基、亞磺酰氨基或任選地，115和116與它們結(jié)合的原子一起形成取代的環(huán)烴基、取代的環(huán)雜烴基或取代的芳基環(huán)。還在其它的實施方案中，W是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、戊基、異戊基、仲-戊基、新戊基、l，l-二甲氧基乙基、l，l-二乙氧基乙
基、苯基、4-曱氧基苯基、節(jié)基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，W是氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、苯基或環(huán)己基，W是氫，W是曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、苯基、4-曱氧基苯基、4-甲基苯基或芐基并且W和W各自是酰氧基、烴氧羰基氧基、烴氧基、氨甲酰氧基或羥基。還在其它的實施方案中，R'是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、戊基、異戊基、仲-戊基、新戊基、l，l-二曱氧基乙基、l，l-二乙氧基乙基、苯基、4-曱氧基苯基、節(jié)基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，議2是氫、曱基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、苯基或環(huán)己基，113是氫，R"是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基或千基，并且115和116都是氫、乙酰氧基、異丁酰氧基、新戊酰氧基、苯曱酰氧基、d.4烴基-取代的苯曱酰氧基、甲氧基或芐氧基^還在其它的實施方案中，Ri是曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、戊基、異戊基、仲-戊基、新戊基、l，l-二甲氧基乙基、l，l-二乙氧基乙基、苯基、4-曱氧基苯基、爺基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，W是氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、苯基或環(huán)己基，W是氫，議4是曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基或芐基，115是酰氨基、酰氧基、烴氧羰基氨基、烴氧羰基氧基、烴氧基、取代的烴氧基、氨甲酰氧基、二烴基氨基、羥基、或亞磺酰氨基并且W是氫。還在其它的實施方案中，W是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、戊基、異戊基、仲-戊基、新戊基、l，l-二甲氧基乙基、l，l-二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧基苯基、節(jié)基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，W是氫、曱基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲丁基、苯基或環(huán)己基，R"是氫，R"是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、苯基、4-曱氧基苯基、4-甲基苯基或千基并且R5和W與它們結(jié)合的原子一起形成1，2-二取代的環(huán)己基或1，2-二取代的苯基環(huán)。
在一些實施方案中，1^是異丙基，112是曱基，F(xiàn)^是氫，W是曱基、乙基或叔-丁基并且Rs和R"各自是氫。在其它的實施方案中，R'是異丙基，R"是異丙基，R"是氫，W是曱基、乙基或叔-丁基，并且R5和R"各自是苯甲酰氧基。還在其它的實施方案中，R'是異丙基，W是異丙基，W是氬，R"是甲基、乙基或叔-丁基，并且RS和W各自是異丁酰氧基。還在其它的實施方案中，1^是異丙基，112是異丙基，113是氫，R"是曱基、乙基或叔-丁基并且RS和I^各自是新戊酰氧基。還在其它的實施方案中，R'是異丙基，W是異丙基，W是氫，R"是甲基、乙基或叔-丁基，并且RS和RS各自是CL4烴基-取代的苯曱酰氧基。
在一些實施方案中，式(I)化合物中的R"和ie不同，這樣I^和R3所連接的碳原子是立體中心(stereogenic center)。在其它的實施方案中，式(X)的化合物是手性的和非外消旋的。
在一些實施方案中，式(X)的化合物中的R5和Re各自是苯曱酰氧基，與RS連接的碳的立體化學(xué)是R-構(gòu)型并且與W連接的碳的立體化學(xué)是R-構(gòu)型。在其它的實施方案中，式(X)的化合物中的115和W各自是苯曱酰氧基，與R5連接的碳的立體化學(xué)是S-構(gòu)型并且與W連接的碳的立體化學(xué)是S-構(gòu)型。
在一些實施方案中，式(X)的化合物中的115和116各自是異丁酰氧基，與RS連接的碳的立體化學(xué)是R-構(gòu)型并且與W連接的碳的立體化學(xué)是R-構(gòu)型。在其它的實施方案中，式(X)的化合物中的W和W各自是異丁酰氧基，與R5連接的碳的立體化學(xué)是S-構(gòu)型并且與W連接的碳的立體化學(xué)是S-構(gòu)型。
在一些實施方案中，式(X)的化合物中的W和116各自是新戊酰氧基，與R5連接的碳的立體化學(xué)是R-構(gòu)型并且與W連接的碳的立體化學(xué)是R-構(gòu)型。在合成式(I)化合物的方法的其它實施方案中，式(X)的化合物中的R5和I^各自是新戊酰氧基，與RS連接的碳的立體化學(xué)是S-構(gòu)型并且與Re連接的碳的立體化學(xué)是S-構(gòu)型。
在一些實施方案中，式(乂)的化合物中的115和116各自是(:1_4烴基-
取代的苯曱酰氧基，與RS連接的碳的立體化學(xué)是R-構(gòu)型并且與議6連 接的碳的立體化學(xué)是R-構(gòu)型。在其它的實施方案中，式(X)的化合物
中的W和R"各自是CL4烴基-取代的苯甲酰氧基，與RS連接的碳的
立體化學(xué)是S-構(gòu)型并且與！^連接的碳的立體化學(xué)是S-構(gòu)型。
在一些實施方案中，式(I)的化合物中的議2和R"不同并且化合物 實質(zhì)上包括一種非對映體。
在一些實施方案中，式(I)的化合物實質(zhì)上是一種非對映體，其中 R'是異丙基，W是異丙基，W是氫，R"是甲基、乙基或叔-丁基，R5 和I^各自是苯甲酰氧基，與I^和RS連接的碳的立體化學(xué)是S-構(gòu)型，與 Rs連接的碳的立體化學(xué)是R-構(gòu)型，并且與W連接的碳的立體化學(xué)是 R-構(gòu)型。在其它的實施方案中，式(l)的化合物實質(zhì)上是一種非對映體， 其中Ri是異丙基，W是異丙基，W是氫，R"是甲基、乙基或叔-丁基， Rs和116各自是苯曱酰氧基，與W和RS連接的碳的立體化學(xué)是R-構(gòu) 型，與RS連接的碳的立體化學(xué)是S-構(gòu)型，并且與W連接的碳的立體 化學(xué)是S-構(gòu)型。
在一些實施方案中，式(I)的化合物實質(zhì)上是一種非對映體，其中 R"是異丙基，W是異丙基，R"是氫，R"是曱基、乙基或叔-丁基，Rs 和W各自是異丁酰氧基，與W和R"連接的碳的立體化學(xué)是S-構(gòu)型，與 RS連接的碳的立體化學(xué)是S-構(gòu)型，并且與W連接的碳的立體化學(xué)是 S-構(gòu)型。在其它的實施方案中，式(I)的化合物實質(zhì)上是一種非對映體， 其中Ri是異丙基，R^是異丙基，RS是氫，R"是甲基、乙基或叔-丁基， RS和W各自是異丁酰氧基，與R"和！^連接的碳的立體化學(xué)是R-構(gòu) 型，與RS連接的碳的立體化學(xué)是R-構(gòu)型，并且與W連接的碳的立體 化學(xué)是R-構(gòu)型。
在一些實施方案中，式(V)的B,是堿金屬陽離子。在其它的實施 方案中，BZ是鋰、鈉或鉀離子。還在其它的實施方案中，B^是鈉離 子。
25在一些實施方案中，B,+是季銨陽離子。在其它的實施方案中，B廣 是四曱銨、四乙銨或四丁銨陽離子。還在其它的實施方案中，B^是有 機堿的共軛酸。還在其它的實施方案中，B,+是三乙胺、三丁銨、二異 丙基乙胺、二甲基異丙基胺、N-曱基嗎啉、N-曱基吡咯烷、N-甲基哌 啶、吡啶、2-曱基吡啶、2，6-二曱基吡啶、4-二曱基氨基吡咬、1，4-二 氮雜雙環(huán)[2.2.21辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)5.4.0十一碳-7-烯或1,5-二氮雜 雙環(huán)4.3.0十一碳-7-烯的共軛酸，更優(yōu)選地，B廣是三乙銨、二異丙基 乙銨、N-甲基嗎啉錯或吡啶鈸陽離子。
在一些實施方案中，溶劑被用于上述方法的第一步驟中。適用于 步驟(i)中的溶劑包括，但不限于，二氯曱烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、 四氫呋喃，二噁烷、二曱基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮、 二曱亞砜、吡啶、乙酸乙酯、乙腈、甲基叔-丁基醚、水或它們的組合。 在一些實施方案中，溶劑是二氯甲烷、曱苯、四氫呋喃、吡啶、曱基 叔-丁基醚、水或它們的組合。在其它的實施方案中，溶劑是二氯曱烷、 水或它們的組合。還在其它的實施方案中，溶劑是二氯甲烷和水的雙 相混合物。還在其它的實施方案中，溶劑是二氯曱烷和水的雙相混合 物，其含有大約0.001當量至大約0.1當量的相轉(zhuǎn)移催化劑。還在其它 的實施方案中，相轉(zhuǎn)移催化劑是四烴基銨鹽，更優(yōu)選地，是四丁銨鹽。
在一些實施方案中，步驟(i)在大約-20。C到大約25'C之間的溫度下 進行。在其它的實施方案中，步驟(i)在大約0。C到大約25'C之間的溫 度下進行。
在一些實施方案中，式(VII)羧酸鹽中的B2+是季銨陽離子。在其它 的實施方案中，82+是四甲銨、四乙銨或四丁銨陽離子。
在一些實施方案中，B2+是有機堿的共軛酸。在其它的實施方案中，
82+是三乙胺、三丁銨、二異丙基乙胺、二甲基異丙基胺、N-曱基嗎啉、 N-甲基吡咯烷、N-曱基哌啶、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2j辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)5.4.0
^~一碳_7-烯或1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.01十一碳-7-烯的共軛酸。還在其它 的實施方案中，82+是三乙銨、二異丙基乙銨、N-甲基嗎啉鎮(zhèn)或吡啶錯
26陽離子。
在一些實施方案中，B2+是堿金屬陽離子。在其它的實施方案中，
82+是鋰、鈉或鉀離子。
在一些實施方案中，溶劑被用于上述方法的步驟(ii)中。適用于第 二步驟中的溶劑包括，但不限于，四氫呋喃、二喁烷、二氯曱烷、二 氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷 酮、二甲亞砜、吡淀、乙酸乙酯、乙腈、甲基叔-丁基醚、甲醇、乙醇、 異丙醇、叔-丁醇、水或它們的組合。在一些實施方案中，溶劑是四氫 呋喃、二噁烷、二氯甲烷、曱苯、吡啶、曱基叔-丁基醚、甲醇、乙醇、 異丙醇、水或它們的組合。在其它的實施方案中，溶劑是四氫呋喃。 還在其它的實施方案中，被用于上述方法的步驟(ii)中的溶劑是式(VII) 化合物的共軛酸。
在一些實施方案中，步驟(ii)在大約-20。C到大約100。C之間的溫度 下進行。在其它的實施方案中，步驟(H)在大約0。C到大約25。C之間的 溫度下進行。還在其它的實施方案中，步驟(ii)在大約25。C到大約80°C 之間的溫度下進行。
在一些實施方案中，氧化劑(IX)是過氧酸、過氧化物、臭氧或氧。 在其它的實施方案中，氧化劑(IX)是化學(xué)計算量或催化量的過渡金屬 化合物。還在其它的實施方案中，氧化劑(IX)是過氧酸、過氧化物、 臭氧或氧和催化量的過渡金屬化合物。
適合的過氧酸包括，但不限于，過氧乙酸、間-氯過氧苯甲酸、過 氧三氟乙酸、過氧二氟乙酸、過氧氟乙酸、過氧三氟乙酸、過氧二氯 乙酸、過氧氯乙酸、過氧三溴乙酸、過氧二溴乙酸、過氧溴乙酸、過 氧氯二氟乙酸、過氧五氟丙酸、過氧苯甲酸、對-氟過氧苯甲酸、五氟 過氧苯甲酸、對-三氟過氧苯曱酸、鄰-硝基過氧苯甲酸、間-硝基過氧 苯甲酸、對-硝基過氧苯甲酸、3，5-二硝基過氧苯甲酸、單過氧琥珀酸、 單過氧馬來酸、單過氧-鄰-苯二甲酸、過氧三氟曱磺酸、過氧曱磺酸、 對-曱苯過氧磺酸、過氧苯磺酸和它們的鹽。在一些實施方案中，過氧 酸是過氧乙酸、間-氯過氧苯曱酸、單過氧-鄰-苯二甲酸、單過氧馬來酸、過氧三氟乙酸或它們的鹽。在其它的實施方案中，過氧酸是過氧 乙酸、間-氯過氧苯甲酸、單過氧-鄰-苯二曱酸鎂或它們的鹽。
在一些實施方案中，過氧酸是通過使脲-過氧化氬絡(luò)合物與酸酐 接觸進行合成的。在其它的實施方案中，過氧酸是通過使脲-過氧化氫 絡(luò)合物與馬來酸酐接觸進行合成的。
在一些實施方案中，氧化劑(IX)與硫代碳酸酯(VIII)的摩爾比在 大約到大約1:1之間。在其它的實施方案中，氧化劑(IX)與硫代 碳酸酯(VI1I)的摩爾比，氧化劑(1X)與硫代碳酸酯(VIII)的摩爾比在大 約3:1到大約1:1之間。還在其它的實施方案中，酸酐與脲-過氧化氬 絡(luò)合物的摩爾比在大約6:1到大約1:1之間。
在一些實施方案中，溶劑被用于上述方法的第三步驟中。適用于 步驟(iii)中的溶劑包括，但不限于，乙酸、二氯曱烷、二氯乙烷、氯仿、 乙酸乙酯、曱苯、氯苯、二甲苯、乙腈、甲基叔-丁基醚、環(huán)己烷或它 們的組合。在一些實施方案中，溶劑是乙酸、二氯甲烷、二氯乙烷或 它們的組合。
在一些實施方案中，步驟(iii)在大約-20。C到大約80。C之間的溫度 下進行。在其它的實施方案中，步驟(iii)在大約-20。C到大約25。C之間 的溫度下進行。還在其它的實施方案中，步驟(iii)在大約25。C到大約 60'C之間的溫度下進行。
在步驟(iii)的一些實施方案中，反應(yīng)在存在無機堿的情況下進行。 在一些實施方案中，無機堿是堿金屬碳酸氫鹽或堿金屬碳酸鹽。在其 它的實施方案中，無機堿是碳酸氫鈉。
在步驟(iii)的一些實施方案中，反應(yīng)在存在有機堿的情況下進行。 在一些實施方案中，有機堿是三乙胺、三丁銨、二異丙基乙胺、二甲 基異丙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、吡啶、2-甲 基吡啶、2，6-二曱基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，4-二氮雜雙環(huán)2.2.21 辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)5.4.0十一碳-7-烯或1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0十一 碳-7-烯。在其它的實施方案中，有機堿是三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉或吡啶。在步驟(iii)的其它實施方案中，反應(yīng)在不存在堿的情況下進行。
4.3. 合成l-(酰氧基)-烴基氨基曱酸酯的方法
另一方面,提供了合成式(ni)的i-(酰氧基)-烴基氨基曱酸酯化合
物的方法
〇，R3o
R<O O fj]ZR
R8
它包括
(i) 使式(IV)的化合物與式(V)的化合物接觸，提供式(VI)的化合
物；
(ii) 使式(VI)的化合物與式(VII)的羧酸鹽化合物接觸，提供式(VIII)的酰氧基烴基硫代碳酸酯化合物；
(iii) 使式(VIII)的硫代碳酸酯化合物與氧化劑(IX)，在式(X)的N-羥基琥珀酰亞胺化合物的存在下接觸，得到式(I)的化合物；并且
(iv) 使式(I)的化合物與式(II)的含伯胺或仲胺的藥物接觸，得到式(III)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物；<formula>formula see original document page 30</formula>(")
其中HNR卩RS是含伯胺或仲胺的藥物，并且X、 B/、 B/和Ri到R6中的每一個如4.2.部分中所述。
X、 BA B2+、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5和R6的典型的實施方案已被描述在上文4.2部分中。上述方法的首先三步的典型反應(yīng)條件(即，反應(yīng)物的摩爾比、反應(yīng)溫度、溶劑等)也已被描述在上文4.2部分中。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，下面的實施方案，參見下文，涉及該合成式(III)的l-(酰氧基)-烴基氨基曱酸酯化合物的方法。
含有伯胺或仲胺基團的藥物HNR、s的例子包括，但不限于，醋丁洛爾，沙丁胺醇，阿普洛爾，阿替洛爾，布諾洛爾，安非他酮，布托巴胺，布他沙明，卡布特羅，卡替洛爾，可爾特羅，地特諾，右普萘洛爾，二醋洛爾，多巴酚丁胺，己丙洛爾，exprenolol，非諾特羅，非尼啶醇，labotolol，左布諾洛爾，metolol，奧西那林，美托洛爾，納多洛爾，帕馬洛爾，噴布洛爾，吲哚咯爾，吡布特羅，普拉洛爾，普瑞特羅，普米洛爾，普齊地洛，丙卡特羅，普萘洛爾，喹丙那林，利米特羅，利托君，solotol，索特瑞醇，sulfiniolol， sulfinterol， sulictidil， tazaolol，特布他林，噻嗎洛爾，替普洛爾，tipridil，妥拉洛爾，噻苯唑，阿苯達唑，阿布妥因，阿侖特羅，烯丙尼定，阿立必利，阿米洛利，阿米雷司，aprinocid，坎苯達峻，西咪替丁，西沙必利，可樂定，cyclobenzadole，地位韋咬，efegatrin，依汀替丁，芬苯達哇，苯美唑，氟苯達哇，氟多雷司，力口巴噴丁， icadronate，洛苯達哇，曱苯達哇，metazoline，甲氧氯普胺，哌甲酯，美西律，neridronate，諾考達唑，奧芬達唑，奧苯達唑，奧美替丁，帕米膦酸酯，帕苯達唑，普拉克索，哌唑溱，普加巴林，普魯卡因胺，雷尼替丁， tetrahydrazoline，噻美尼定，督那唑啉，硫替丁，妥卡尼，妥拉唑啉，曲馬唑啉，洛唑啉，二甲氧基苯乙胺，"-[3(R)-2-哌啶-;基)乙基j-2-哌啶酮-l-基j乙酰基-3(R)-甲基-(J-丙氨酸，腎上腺酮，烯丙他明，阿米福林，苯丙胺，阿司帕坦，巴美生，倍他司汀，卡比多巴，氯丙那林，chlortermine，多巴胺，L-多巴，ephrin印hrine,乙色胺，芬氟拉明，曱基多巴胺，去曱腎上腺素，恩韋肟，硝苯地平，尼莫地平，氨苯蝶啶，pipedemic和類似化合物，l-乙基-6-氟-l，4-二氫-4-氧代-7-(l-哌嗪基)-l，8-二氮雜萘-3-羧酸和1-環(huán)丙基-6-氟-1，4- 二氫-4-氧代-7-(哌嗪基)-3-喹啉羧酸，theprubicin，脫氧精胍菌素，司格列肽，奈拉西坦，貝那米星B，伊瑞霉素，thrazarine，托氟沙星，包公藤曱素A， angiopeptin，波爾霉素，灰暗霉素，tageflar，東方菌素，兩性霉素B， tiamdipine，多柔比星，lysobactin,莫非吉蘭，奧曲肽，oxolide，阿米卡星，碘磷錄，nuvanil , cispentacin ， chlorotetain ， 瑞馬西胺，雷莫拉寧,janthinomycins， mersacidin，屈昔多巴,helvecardin A， helvecardin B，利馬扎封，氨己烯酸，氨氯地平，(R)-(+)-氨氯地平，麥地拉寧，米那普侖，pranedipine，奧拉地平，脫氧甲基精胍菌素，弗多司坦，曲伐沙星，西那普利，局限曲霉素，伊達比星，阿貝卡星，吉拉達唑，poststatin，帕珠沙星，D-環(huán)絲氨酸，ovothiol A，頭孢唑肟，艾替班特，對-碘柔紅霉素苯腙，aladapcin，達拉根，塞羅西汀，普拉米星E，普拉米星FA-2，他非諾喹，山帕曲拉，ruboxyl，達替米星，阿拉曲沙星，加柔比星，間羥胺，依沙替康，角鯊胺，巴龍霉素，leustroducsinA， leustroducsin B， leustroducin C， 拉尼西明，azoxybacilin,tetrafibricin ， pixantrone, 齊考諾肽，garomefrine， spinorphin， 多
31利培南，阿雌莫司汀，seraspenide，沙芬戈，5-氨基酮戊酸，pelagiomicinC ， styloguanidine， L-4誦氧化賴氛酸，eglumegad， rhodopeptins，mycestericiii E，米達茶堿，阿尼莫司，拉力o肽，4尹布莫侖，奧利萬星，依生沙星，甲酪氨酸，曱基多巴，巴氯芬，反苯環(huán)丙胺，小諾米星，佐柔比星，表柔比星，gilatide， epithalon，胱胺，pluraflavin A，pluraflavin B, pasireotide, caprazamycin, barusiban， spisulosine, 21-氛基epothilone B, eapsavanil， okegcpant, sulphostin, loboplio"ii A,papuamide A, papuamide B, cystociu, 脫氧負霉素，gahion，pyloricidin B， brasilicardin A， neramexane， kaitocephalin，icofungipen，阿利吉侖，卡普瑞林，histaprodifen，多尼普曲坦，cambrescidins， tipifarnib， 他莫瑞林，belactosin A， belactosin C，circinamide，他吉寧，sulphazocine， 內(nèi)匹司他，奧塞米韋，hydrostatinA， butabindide， netamiftide，美金剛，氟伏沙明，去鐵胺，氨甲環(huán)酸，福提霉素A，頭孢克洛，賴諾普利，ubestatin，頭孢米諾，阿樸西林，頭孢卡奈，頭孢卡奈達酯，奧拉沙星，R- (+)-氨基二氫化茚，吉米沙星，kahalalide F, palau，amine，艾沙瑞林，leustroducsin H， sabarubicin，氨磷汀，L-高硫代瓜氨酸，L-硫代瓜氨酸，impentamine， neboglamine，amselamine，西替沙星，cyclothialidine， fluvirucin B2，氯碳頭孢，頭孑包丙烯，sperabillins，米拉卡尼，阿維扎封，a-曱基色氨酸，cytaramycin，lanomycin， decaplanin，依氟鳥氨酸，L-histidinol，他福新，卡夷卩霉素，amthamine，西他沙星，流柔比星，金剛烷胺，異多柔比星，gludopa，波林菌素，艾氟沙星，他比勞肽，拉扎貝胺，伊那吉侖，氨柔比星，柔紅霉素，胞質(zhì)霉素，噠酮霉素，西馬特羅，(+)-艾沙莫坦，N-去甲基米拉美林，諾柏斯汀，磷巴胺，阿達洛爾，普拉米星B，氨磺洛爾，扎莫特羅，波爾霉素，利索利特，茚洛秦，地諾帕明，帕地洛，烏替普得，那地特羅，biemnidin，司帕沙星，西班米星，瘞奈普汀，奧拉地洛，美索曲明，司佐胺，八角楓堿，齊帕特羅，扎普利拉，enkastins， ulifloxacin， (+)-索他洛爾，脫氧吉瑞霉素，阿托霉素A，阿托霉素C，多佐胺，非普地醇，地拉普利，環(huán)丙沙星，巴洛沙星，甲吲洛爾，柏拉非農(nóng)，雷米普利，
32多培沙星，地來洛爾，(-)-奈必洛爾，耐久霉素，依那普利，美盧君，
zelandopam，優(yōu)格列波糖，舍曲林，卡維地洛，帕非洛爾，帕羅西汀，氟西汀，phendioxan,沙美特羅，索培卡i若，瑞匹諾坦，班布特羅，safinamide，替利洛爾，7-氧代星孢素，caldaret，舍曲林，西拉普利，貝那普利，丙索替諾，加替沙星，ovothiol B，阿達洛爾，替諾洛爾，氟洛克生，阿普諾辛，依非加群，普拉米星，salbostatin，艾生利特，(S)-去甲依莫帕未，埃期波霉素Ai，巳托拉嗪，艾生利特，奧舒替丁，喹那普利，dihydrexidine， argiopine, 普拉米星 D， 卡羅曲普坦，
hispidospermidin, silodosin， michellamine B， sibenadet, tetrindol，talibegron, topixantrone， nortopixantrone, tecalcet, buteranol， a-甲基腎上腺素，去曱煙堿，thiofedrine，來那培南，咪達普利，地棘蛙素，沛馬沙星，socorromycin，群多普利，坦洛新，地紅霉素，伊*諾加群，vicenistatin, immepyr， immepip， balanol，奧比沙星，maropitant,達貝洛河，來立司瓊，ertapenem， nolomirole，莫西沙星，沃氟匹坦，卣夫酮，美拉加群，ximelagatran，法舒地爾，isofagomine，偽麻黃堿，普羅帕酮，塞利洛爾，卡替洛爾，噴布洛爾，拉貝洛爾，醋丁洛爾，瑞普特羅，rimoterol，阿莫沙平，馬普替林，維洛沙秦，普羅替林，去曱替林，地藍天帕明，氧烯洛爾，普萘洛爾，氯胺酮，丁非洛爾，氟卡尼，妥洛特羅，苯吹洛爾，immucillin-H， vestipitant， cinacalcet， lapatinib，地氯雷他定，ladostigil， vildagliptin， tulathromycin B， becampanel，沙丁胺醇 ， delucemine， solabegron， 中白 羅 西 打， 力口 》皮 沙朵，telavancin，ralfinamide， 托莫西 、;丁 ， dalbavancin， 依拉非'班，ferulinolol，非諾多泮，sumanirole，沙立佐坦，布林喳胺，pradofloxacin， garenoxacin，瑞波西';丁，依洛匹坦，palindore，奈必洛爾，dinapsoline，普索洛爾，瑞匹諾坦，地美替林，米托蒽醌，諾氟沙星，地來洛爾，尼普地洛，艾司洛爾，異波帕胺，蠟派特，阿羅洛爾，福莫特羅，波吲洛爾，氯拉洛爾，甲氟喹，培哚普利，馬布特羅，比索洛爾，貝凡洛爾，倍他洛爾，特他洛爾，依諾沙星，洛曲非班，莫苷普利，決昔那韋，阿屬高萊，阿尼地坦，tigecycline， lubazodone，美羅培南，替莫普利，napsamycins，(-)-環(huán)丙洛爾，海鞘素，阿普非農(nóng)，蘭地洛爾，替羅非班，諾柏斯汀，雷沙吉蘭，司他秦多，吡庫特羅，阿布他明，美卡拉明，地發(fā)哌喚，咪達普利，米達福太， manzamines， t匕蟲累酉同，度洛西汀，利托西汀。其它含仲胺或伯胺的藥物被描述在多種對技術(shù)人員可獲得的概論中，例如，Merck Index,第13版，2001或PhysiciansDesk Reference,第59版，2005。因此，在參考文獻，例如上列的那些中描述的仲胺或伯胺藥物HNR7R8落在本說明書的范圍內(nèi)。
在一些實施方案中，HNR，R"是alendronate,氨磷汀，夕卜消旋畫巴氯芬，R-巴氯芬，卡比多巴，可樂定，環(huán)丙沙星，西沙必利，柔紅霉素，多柔比星，非諾多泮，非諾特羅，加巴噴丁，慶大霉素，卡那霉素，左旋多巴，美羅培南，metazoline，新霉素，氨羥二磷酸二鈉，普加巴林，妥布霉素，曲伐沙星或氨己烯酸。
在其它的實施方案中，HNR"RS是加巴噴丁。還在其它的實施方案中，HNR"RS是R-巴氯芬。還在其它的實施方案中，HNR"RS是如本申請中所定義的GABA類似物。
在一些實施方案中，式(III)化合物中的112和113不同，這樣與R2和R3連接的碳原子是立體中心。
在一些實施方案中，式(X)的化合物是手性和非外消旋的。
在一些實施方案中，式(X)的化合物中的R5和I^各自是苯甲酰氧基，與R5連接的碳的立體化學(xué)是R-構(gòu)型并且與W連接的碳的立體化學(xué)是R-構(gòu)型。在其它的實施方案中，式(X)的化合物中的R5和W各自是苯甲酰氧基，與R5連接的碳的立體化學(xué)是S-構(gòu)型并且與W連接的碳的立體化學(xué)是S-構(gòu)型。
在一些實施方案中，式(X)的化合物中的R5和I^各自是異丁酰氧基，與R5連接的碳的立體化學(xué)是R-構(gòu)型并且與！^連接的碳的立體化學(xué)是R-構(gòu)型。在其它的實施方案中，式(X)的化合物中的R5和W各自是異丁酰氧基，與RS連接的碳的立體化學(xué)是S-構(gòu)型并且與RS連接的碳的立體化學(xué)是S-構(gòu)型。
在一些實施方案中，式(X)的化合物中的RS和W各自是新戊酰氧
34基，與RS連接的碳的立體化學(xué)是R-構(gòu)型并且與！^連接的碳的立體化學(xué)是R-構(gòu)型。在其它的實施方案中，式(X)的化合物中的W和W各
自是新戊酰氧基，與Rs連接的碳的立體化學(xué)是S-構(gòu)型并且與W連接的碳的立體化學(xué)是S-構(gòu)型。
在一些實施方案中，式(X)的化合物中的W和議6各自是CM烴基-取代的苯甲酰氧基、與R5連接的碳的立體化學(xué)是R-構(gòu)型并且與R6連接的碳的立體化學(xué)是R-構(gòu)型。在其它的實施方案中，式(X)的化合物中的Rs和R('各自是d.4烴基-取代的苯甲酰氧基，與Rs連接的碳
的立體化學(xué)是s-構(gòu)型并且與W連接的碳的立體化學(xué)是s-構(gòu)型。
在一些實施方案中，式(III)化合物中的112和W不同并且式(I)的化合物實質(zhì)上包括一種非對映體。
在一些實施方案中，藥物HNI^rS是式(XI)的GABA類似物
R10 R13
(XI)
其中
R"和R"獨立地選自氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基;并且
R"和I^獨立地選自氫、烴基、取代的烴基、?；⑷〈孽；⒎蓟?、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基或任選地，R"和R"與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)。在一些實施方案中，藥物HNlfRS是加巴噴丁，其中式(XI)中的 R"和R"各自是氫，并且其中R"和R"與它們所連接的碳原子一起 形成環(huán)己基環(huán)。
在一些實施方案中，r'是異丙基，i^是甲基，1^是氫，W是曱基、 乙基或叔-丁基，rs和r"各自是氫并且hnr、s是加巴噴丁。
在一些實施方案中，藥物hnr"rs是巴氣芬，其中式(xi)中的 r1g、 r"和r"各自是氫，并且其中r"是4-氯苯基。在其它的實施方 案中，藥物HNR7R8是r-巴氯芬，其中式(x[)中的r'()、 r'2和r"各 自是氫，R"是4-氯苯基，并且與R"和1112連接的碳的立體化學(xué)是11-構(gòu)型。
在一些實施方案中，Ri是異丙基，W是異丙基，^是氫，114是甲基、 乙基或叔-丁基，R5和R6各自是苯曱酰氧基并且HNR7R8是R-巴氯芬。 在其它的實施方案中，式(I)的化合物實質(zhì)上包括一種非對映體，其中 Ri是異丙基，RZ是異丙基，RS是氫并且與112和113連接的碳的立體化學(xué) 是R-構(gòu)型。
在其它的實施方案中，式(I)的化合物實質(zhì)上是一種非對映體，其 中W是異丙基，R"是異丙基，W是氫并且與RZ和R"連接的碳的立體 化學(xué)是R-構(gòu)型。
在一些實施方案中，W是異丙基，RZ是異丙基，RS是氫，I^是曱基、 乙基或叔-丁基，R5和J^各自是異丁酰氧基并且HNlTR8是R-巴氯芬。
在其它的實施方案中，式(I)的化合物實質(zhì)上是一種非對映體，其 中Ri是異丙基，Rz是異丙基，W是氫并且與ie和RS連接的碳的立體 化學(xué)是S-構(gòu)型。還在其它的實施方案中，式(l)的化合物實質(zhì)上是一 種非對映體，其中W是異丙基，W是異丙基，W是氫，并且與W和 RS連接的碳的立體化學(xué)是R-構(gòu)型。
在一些實施方案中，Ri是異丙基，RZ是異丙基，ie是氫，W是甲基、 乙基或叔-丁基，RS和RS各自是新戊酰氧基并且HNlTRS是R-巴氯芬。 在其它的實施方案中，式(I)的化合物實質(zhì)上是一種非對映體，其中R1 是異丙基，R2是異丙基，R3是氫并且與R2和R3連接的碳的立體化學(xué)是S-構(gòu)型。還在其它的實施方案中，式(I)的化合物實質(zhì)上包括一種非對 映體，其中1^是異丙基，112是異丙基，113是氫并且與W和I^連接的碳 的立體化學(xué)是R-構(gòu)型。
在一些實施方案中，Ri是異丙基，R，是異丙基，J^是氫，I^是甲基、 乙基或叔-丁基，R5和W各自是d-4烴基-取代的苯曱酰氧基并且 HNR"RS是R-巴氯芬。在其它的實施方案中，式(I)的化合物實質(zhì)上是 一種非對映體，其中R'是異丙基，W是異丙基，R"是氫并且與W和 R"連接的碳的立體化學(xué)是S-構(gòu)型。還在其它的實施方案中，式(i)的化 合物實質(zhì)上是一種非對映體，其中W是異丙基，W是異丙基，W是氫 并且與112和RS連接的碳的立體化學(xué)是R-構(gòu)型。
在一些實施方案中，HNI^RS是R-巴氯芬，W是曱基、乙基或叔-丁基并且式(l)的化合物實質(zhì)上是一種非對映體，其中W是異丙基，R2 是異丙基，W是氫，議5和116各自是苯曱酰氧基，與112和113連接的碳 的立體化學(xué)是S-構(gòu)型，與RS連接的碳的立體化學(xué)是R-構(gòu)型，并且與R6 連接的碳的立體化學(xué)是R-構(gòu)型。在其它的實施方案中，11忖1^118是11-巴氯芬，R"是曱基、乙基或叔-丁基并且式(l)的化合物實質(zhì)上是一種非 對映體，其中Ri是異丙基，W是異丙基,RS是氫，R5和W各自是苯甲 酰氧基，與RZ和RS連接的碳的立體化學(xué)是R-構(gòu)型，與Rs連接的碳的 立體化學(xué)是S-構(gòu)型，并且與W連接的碳的立體化學(xué)是S-構(gòu)型。
在一些實施方案中，HNR、s是R-巴氯芬，W是甲基、乙基或叔-丁基并且式(l)的化合物實質(zhì)上包括一種非對映體，其中W是異丙基， RZ是異丙基，RS是氫，R5和RS各自是異丁酰氧基，與112和113連接的 碳的立體化學(xué)是S-構(gòu)型，與R5連接的碳的立體化學(xué)是S-構(gòu)型，并且與 RS連接的碳的立體化學(xué)是S-構(gòu)型。在其它的實施方案中，HNI^RS是 R-巴氯芬，R"是甲基、乙基或叔-丁基并且式(l)的化合物實質(zhì)上是一種 非對映體，其中Ri是異丙基，R"是異丙基，RS是氫，議5和議6各自是異 丁酰氧基，與！^和RS連接的碳的立體化學(xué)是R-構(gòu)型，與R5連接的碳 的立體化學(xué)是R-構(gòu)型，并且與116連接的碳的立體化學(xué)是R-構(gòu)型。
在一些實施方案中，上述方法的第四步驟優(yōu)選在溶劑中進行。適
37用于步驟(iv)中的溶劑包括，但不限于，丙酮、乙腈、二氯曱烷、二氯 乙烷、氯仿、甲苯、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二曱基乙酰
胺、N-甲基吡咯烷酮、二曱亞砜、吡咬、乙酸乙酯，曱基叔-丁基醚、 甲醇、乙醇、異丙醇、叔-丁醇、水或它們的組合。在一些實施方案中, 溶劑是丙酮、乙腈、二氯曱烷、甲苯、四氫呋喃、吡啶、曱基叔-丁基 醚、甲醇、乙醇、異丙醇、水或它們的組合。在其它的實施方案中， 溶S是乙腈和水的混合物。還在其它的實施方案中，溶劑是乙腈和水 的混合物，乙腈與水的體積比是大約1:5至大約5:1。還在其它的實施 方案中，溶劑是甲基叔-丁基醚和水的混合物。還在其它的實施方案中， 溶劑是甲基叔-丁基醚和水的混合物，曱基叔-丁基醚與水的體積比是 大約20:1至大約2:1。還在其它的實施方案中，溶劑是甲基叔-丁基醚 和水的混合物，其中甲基叔-丁基醚含有按體積計大約10%至大約 50%丙酮。還在其它的實施方案中，溶劑是二氯甲烷、水或它們的組 合。還在其它的實施方案中，溶劑是二氯甲烷和水的雙相混合物。還 在其它的實施方案中，溶劑是二氯甲烷和水的雙相混合物，其含有大 約0.001當量至大約0.1當量的相轉(zhuǎn)移催化劑。在一些實施方案中，相 轉(zhuǎn)移催化劑是四烴基銨鹽。在其它的實施方案中，相轉(zhuǎn)移催化劑是四 丁銨鹽。
在一些實施方案中，步驟(iv)在大約-20。C到大約40。C之間的溫度 下進行。在其它的實施方案中，步驟(iv)的溫度在大約-20。C到大約25°C 之間。還在其它的實施方案中，步驟(iv)的溫度在大約O'C到大約25°C 之間。還在其它的實施方案中，步驟(iv)的溫度在大約25。C到大約40'C 之間。
在步驟(iv)的一些實施方案中，反應(yīng)在不存在堿的情況下進行。 在步驟(iv)的其它實施方案中，反應(yīng)在存在無機堿的情況下進行。
在一些實施方案中，無機堿是堿金屬碳酸氫鹽或堿金屬碳酸鹽。在其
它的實施方案中，無機堿是碳酸氫鈉。
在步驟(iv)的一些實施方案中，反應(yīng)在存在有機堿的情況下進行。
在一些實施方案中，有機堿是三乙胺、三丁銨、二異丙基乙胺、二甲基異丙基胺、N-曱基嗎啉、N-曱基吡咯烷、N-曱基哌啶、吡啶、2-曱 基吡啶、2，6-二曱基處吱、4-二曱基氨基吡啶、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2. 2j 辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯或1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0j十一 碳-7-埽。在其它的實施方案中，有機堿是三乙胺、二異丙基乙胺、N-曱基嗎啉或吡啶。
另一方面，提供了合成式(HI)的l-(酰氧基)-烴基氨基曱酸酯化合 物的方法
它包括使式(I)的化合物與式(II)的含伯胺或仲胺的藥物接觸，得到 式(III)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物；
(m) R8
其中HNR"RS是如上所述的含伯胺或仲胺的藥物并且W到W如 在4.2.部分中所述。
HNR7r8、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5和R6的典型實施方案已被描述在 上文或在4.2.部分中。上述方法的典型反應(yīng)條件(即，反應(yīng)物的摩爾比、反應(yīng)溫度、溶劑等)在上文也進行過描述。
在一些實施方案中，HNR RS不是如Chen等人，在國際公開No. WO01/05183中7>開的pseudomycin或pseudomycin類似物或衍生物。
5.實施例
參照下列實施例進一步限定本發(fā)明，它們詳細描述了 1-(酰氧基)-烴基N-羥基琥珀酰亞氨基碳酸酯的制備，并闡述了合成i-(S^氧基廣 烴基氨基甲酸酯前藥的方法。對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將顯而易見的是， 材料和方法都可以實現(xiàn)很多變化，而不背離本發(fā)明的范圍。
在以下實施例中，下列縮略語具有下列含義。如果一個縮略語沒 有被定義，它具有通常接受的含義。
Atm = 大氣壓
Boc = 叔-丁基氧羰基
Cbz = 爺酯基
DCC = 二環(huán)己基碳二亞胺
DMAP = 4-N，N-二甲氨基吡啶
DMF = N，N-二甲基甲酰胺
DMSO = 二曱亞砜
g = 克
h = 小時
HPLC = 高壓液相色鐠法
L = 升
LC/MS = 液相色鐠法/質(zhì)i普法
M = 體積摩爾
min = 分鐘
mL = 毫升
mmol = 亳摩爾
NHS = N-羥基琥珀酰亞胺
40四氬呋喃 三氟乙酸 薄層色謙法 三甲基曱硅烷基 微升
微體積摩爾 體積比體積
5. 1實施例l:O (l-氯乙基)S-曱基硫代碳酸酯(l) 將甲硫醇(170 g， 3，5 mol)和1-氯乙基氯甲酸酯(386 mL， 502 g， 3.5 mol)在CH2C12(1 L)中的溶液在水-水浴中冷卻至0°C。用l小時滴加 N-甲基嗎啉(388 mL， 357 g， 3.53 mol)并讓反應(yīng)混合物在室溫下攪拌 16小時。用CH2C12(2L)稀釋反應(yīng)混合物，用水(1L)、飽和碳酸氫鹽 溶液(l L)和鹽水(l L)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃 縮。通過真空蒸餾(95"C/20托)純化殘余物，提供標題化合物(l),為 無色液體形式(510g，94。/0收率)。NMR(CDC13， 400 MHz):81.82(d， J= 5.6 Hz， 3H)， 2.38(s， 3H)， 6.57(q， J= 5.2 Hz， 1H)。
在(l)的替代性合成中，將甲硫醇(170 g， 3.53 mol)和1-氯乙基氯 曱酸酯(505 g， 3.53 mol)在CH2C12(1 L)中的溶液在冰-水浴中冷卻至 0畫4。C。 用2小時向混合物中滴加三乙胺(357.6 g， 3.53 mol)在 CH2C12(1 L)中的溶液。從水浴中取出反應(yīng)并在室溫下攪拌2小時。 用水(3 x 1 L)洗滌反應(yīng)，分離有機相，用無水硫酸鎂干燥并真空濃 縮。通過真空蒸餾純化殘余物，得到無色液體形式的產(chǎn)物(500 g， 91.5%)。
在(l)的另一個替代性合成中，用2小時將21。/。(w/w)甲基硫醇鈉 (580.7 g， 1.74 mol)的水溶液添加到1-氯乙基氯曱酸酯(250 g， 1.74 mol) 和硫酸氫四丁銨(5.9 g， 17 mmol)在CH2Cl2(450mL)t的溶液中。攪 拌反應(yīng)混合物另外1小時，然后通過分離水相并用鹽水(2 x 250 mL)萃 取有機相進行處理。有機相用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過真空
THF TFA TI C TMS
v/v蒸餾純化殘余物，得到無色液體形式的產(chǎn)物(277.3 g， 97%)。
5. 2實施例hO-(l-氯乙基)S-乙基硫代碳酸酯(2) 1-氯乙基氯甲酸酯(71.5 g， 0.5 mol)在二乙醚(600mL)中的溶液在 冰水浴中冷卻至0-4。C并用1小時滴力口乙石克醇(37 mL， 0.5 mol)和三乙 胺(69.3 niL， 0.5 在二乙醚(200 mL)中的溶液。從冰7JC浴中取出反
應(yīng)混合物并在室溫下攪拌4小時。通過過濾去除三乙胺鹽酸鹽，減壓 下濃縮濾液并通過真空蒸餾(67-68。C， 240毫托)純卩匕殘余物得到標題 化合物(2)，為無色液體形式(75 g， 89%)。力NMR(CDC13， 400 MHz) :S1.35(t， 3H)， 1.8(d， 3H)， 2.9(dq， 2H)， 6.6(q， 1H)。
5.3實施例3:0-(l-氯乙基)S-叔-丁基硫代碳酸酯(3) 將叔-丁基疏醇(180 g， 2 mol)和1-氯乙基氯甲酸酯(284 g， 2 mol) 在CH2C12(1 L)中的溶液在冰-水浴中冷卻至0。C。用1小時時間滴加 N-甲基嗎啉(212.1 g，2.1 mol)并讓反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。 用過量的CH2C12(2 L)稀釋反應(yīng)混合物，用水(2xlL)、飽和碳酸氫鹽 溶液(l L)和鹽水(l L)洗滌，用無水石克酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。 通過真空蒸餾(135'C/20托)純化殘余物，提供標題化合物(3)，為無色 液體形式(350 g， 89%)。 ！H NMR(CDC13， 400 MHz) :31. 50(s， 9H)， l'79(d， J= 6 Hz， 3H)， 6.57(q， J= 5.6 Hz， 1H)。
5.4實施例4:0-a-氯乙基)S-苯基硫代碳酸酯(4) 將苯硫醇(50 g， 450 mmol)和1-氯乙基氯甲酸酯(65 g， 450 mmol) 在CH2C12(300 mL)中的溶液在水-水浴中冷卻0-4'C。經(jīng)歷30分鐘向 混合物中滴加三乙胺(450 mmol)在二氯曱烷(200 mL)中的溶液。從水 浴中取出反應(yīng)并在室溫下攪拌12小時。用水(3x500mL)洗滌反應(yīng)，分 離有機相，用無水硫酸鎂干燥并真空濃縮得到產(chǎn)物，為淡黃色液體(96 g， 98.5%), & NMR(CDC13， 400 MHz) :81.82(d， 3H)， 6.6(q，lH)， 7.2-7. 4(m，5H)。
425. 5實施例5:異丁酸四丁銨(5) 氬氧化四丁銨在水中的40 wt %溶液(250 mL， 99 g， 382 mmol)、 水(300 mL)和異丁酸(33.8 g， 382 mmol)在室溫下攪拌30分鐘。真空除 去溶劑，得到標題化合物(5)，為蠟狀固體，其沒有進一步純化而被使用。
或者，氫氧化四丁銨在甲醇(l L, i niol)和異丁酸(88. 5 g， 1 mol) 中的1M溶液在室溫下攪拌30分鐘。真空除去溶劑，得到標題化合 物(5)，為蠟狀固體，其沒有進一步純化而被使用。
5.6實施例6:0-(l-異丁酰氧基乙基)S-曱基硫代碳酸酯(6) 將化合物(1)(308 mg， 2 mmol)溶解在異丁酸(264 mg, 3 mmol)中。 將該混合物緩慢地加到異丁酸(264 mg， 3 mmol)和二異丙基乙胺(387 mg， 3 mmol)的預(yù)混合溶液中并將反應(yīng)混合物加熱到55°C16小時，用 乙醚(50 mL)稀釋，用水(2 x 10 mL)，飽和碳酸氫鹽溶液(2 x 10 mL) 和鹽水(10mL)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到 標題化合物(6),為無色液體形式(400 mg， 97%)。通過真空蒸餾 (135。C/20托)進一步純化產(chǎn)物。！H NMR(CDC13， 400 MHz) :S1.17 ( d， J=6.8 Hz， 6H ) ， l-49(d， J=5.6Hz， 3H)， 2.33(s， 3H)， 2.54(m， IH), 6.91(q， J=5.2Hz， 1H)。
在(6)的替代性合成中，將化合物(1) (154.6 g, 1 mol)、異 丁酸(1.53 mol) 、 40 wt。/。含水氫氧化四丁銨(1L， 1.53 mol)和四 氫呋喃(500 mL)的溶液在室溫下攪拌48小時。用二乙醚(1L)稀 釋反應(yīng)混合物并用水(2x3L)洗滌。分離有機相、用無水硫酸鎂干燥、 過濾并真空濃縮。通過真空蒸餾(135°C/20托)純化殘余物，得到無 色液體形式的產(chǎn)物(150g， 73.5%)。
實施例7:0-(l-異丁酰氧基乙基)S-乙基硫代碳酸酯(7) 向異丁酸四丁銨(5)(382 mmol)在四氫呋喃(500 mL)中的溶液中添加化合物(2)(49g，288 mmol)。混合物在室溫下攪16小時，然后真空 除去溶劑。殘余物溶解在二乙醚(600 mL)中，用水(3 x 300 mL)洗滌并 分離有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過真空蒸餾(60 °C/240毫托)純化殘余物得到產(chǎn)物(7)，為無色液體形式(40g，63。/。)。 ^ NMR(CDC13， 400 MHz):S1.2(d， 6H)， 1.35(t， 3H), 1.5(d， 3H)， 1.55(m， 1H)， 2.85(dq， 2H)， 6.95(q， 1H)。
5, 8實施例8:0-(l-異丁酰氧基乙基)S-叔-丁基硫代碳酸酯(8) 將化合物(3)(392 mg， 2 mmol)溶解在異丁酸(264 mg， 3 mmol)中 并且緩慢地將溶液添加到異丁酸(264 mg， 3 mmol)和二異丙基乙胺 (387 mg，3mmol)的預(yù)混合溶液中。將反應(yīng)混合物加熱到55。C16小時， 然后用乙醚(50 mL)稀釋，用水(2 x 10 mL)，飽和的碳酸氫鹽溶液(2 x 10 mL)和鹽水(10 mL)洗滌，用無水-克酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得 到標題化合物(8)，為無色液體形式(450 mg，90%)。通過真空蒸餾(170 托)純化產(chǎn)物。NMR(CDCb， 400 MHz):81.16(d， J= 7.2 Hz， 6H)， 1.47(s， 9H)， 1.48(d， J= 5.6 Hz， 3H), 2.53(m, 1H), 6.90(q， J= 5.2 Hz， 1H)。
5.9實施例9:0-(l-異丁酰氧基乙基)S-苯基硫代碳酸酯(9) 將化合物(4)(10g，46 mmol)、異丁酸(30mL)、三乙胺(30mL)和 碘化鈉(2 g)的混合物攪拌并在50'C的油浴中加熱3天。用二乙醚(200 mL)稀釋反應(yīng)混合物并連續(xù)用水(3 x 100 mL)、飽和的碳酸氫鈉水溶液 (2 x 100 mL)和0.1 M硫酸氫鉀水溶液(2 x 100 mL)洗滌。分離有機相， 然后用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到標題化合物(9)，為淡 黃色液體(12 g， 97%)。力NMR(CDCh， 400 MHz):8 1.2(d， 6H)， 1.5(d， 3H)， 2.55(m， 1H)， 6.95(q，lH)， 7.4-7. 5(m， 5H)。
5.10實施例10:〖(1-異丁酰氣基乙氧基)羰基氧基1琥珀酰亞胺(10) 向化合物(6)(1 g， 4.8 mmol)在CH2C12(10 mL)的溶液中添加N畫羥基琥珀酰亞胺(l.l g，9.5 mmol)并將反應(yīng)混合物冷卻到0。C。用10分 鐘滴力口32%—)過乙酸在乙酸(3.4 mL， 1.1 g， 14.4 mmol)中的溶液， 然后讓溶液在室溫下攪拌3小時。用乙醚(50 mL)稀釋反應(yīng)混合物并 用水(2 x 10 mL)、飽和的碳酸氫鈉溶液(IO mL)和鹽水(10 mL)洗滌，然 后用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到標題化合物(IO),為無色 油(l g, 77%)。與己烷(20 mL)研磨后，產(chǎn)物固化成白色固體。m. p:5G畫54。C。 'H醒R( CDCi3, 400腿z).S i.l7(d， J二6.8Hz, 6H)， 1.56(d， J二5.6Hz, 3H)， 2.55(m， 1H)， 2.82(s， 4H)， 6.80(q， J=5.2Hz， 1H)。 MS(ESI) m/z 296.4(M+Na)+。
在(10)的替代性合成中，將N-羥基琥珀酰亞胺(558 mg， 4.8 mmol)添加到化合物(6 ) ( 500 mg， 2.4 mmol)在《12(:12中的溶 液中并且將反應(yīng)混合物冷卻到0°C 。用10分鐘添加間-氯過苯曱酸(1.62 g， 7.2 mmol，商品級77%在水中)并讓混合物在室溫下攪拌16小 時。用乙醚(50mL)稀釋反應(yīng)混合物并用水(2xl0mL)、飽和碳 酸氫鈉溶液(lOmL)和鹽水U0mL)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機 層、過濾并真空濃縮，得到標題化合物(10)和間-氯苯甲酸。通過在 硅膠上、用4:6EtOAc:己坑洗脫的柱色譜法純化粗產(chǎn)物混合物。通過 從叔-丁基曱基醚和己烷的混合物中重復(fù)結(jié)晶，除去殘余間-氯苯甲酸， 得到分析純的產(chǎn)物(66mg， 10%)。
在(10)的替代性合成中，向裝備有機械攪拌器、特氟隆涂布的 熱電偶和氮氣入口的500 mL、三頸燒瓶中裝入化合物(6) (1.66g， 0.08mol) 、 N-羥基琥珀酖亞胺(11.04 g， 0.096mol)、單過氧鄰苯二 甲酸鎂(80%技術(shù)級；110 g， ~ 2.3當量活性氧化劑)和CH2C12 (180 mL)。在20-25。C下將得到的白色的懸浮液攪拌5小時。過濾反應(yīng)混 合物并4吏濾餅成漿以及用CH2C12(3 x 300 mL)洗滌。過濾漿液并用水 (300 mL)洗滌有機相。然后用20% K2C03水溶液(2 x 300 mL)攪拌有 機層兩次10分鐘，以除去鄰苯二甲酸，最后用鹽水(300 mL)攪拌。用 無水Na2S04干燥有機層并濃縮，得到標題化合物(10)，為粘性產(chǎn)物 (18.0 g， 82%),其靜置固化。
45在(10)的另一個替代性合成中，在氮氣氛下在0。C將三氟乙酸酐 (2 mL， 14.5 mmol)在CH2Cl2(10mL)f的溶液添加到攪拌的脲-過氧化 氫絡(luò)合物(2.74 g， 29.1 mmol)和碳酸氫鈉(4 g， 48.5 mmol)在無水 CH2C12(80 mL)中的懸浮液中。在0°C讓得到的混合物攪拌30分鐘。 在0。C將N-幾基琥珀酰亞胺(l.l g, 9.7 mmol)添加到反應(yīng)混合物中，接 著添加化合物(6)(1 g， 4.85 mmol)在CH2C12(10 mL)中的溶液，然后讓 反應(yīng)混合物升溫至室溫，齊攬^ iG.〗《。《改析反應(yīng)混合物并真空除去 溶劑。無色殘余物溶解在乙酸乙酯(IOO mL)中并用水(l x50 mL)和鹽 水(lx50mL)洗涂?；旌嫌袡C層并用無水硫酸鎂干燥，真空除去溶劑 得到標題化合物(IO)，為透明的油(l g, 75%),其在高真空下泵送后固 化。
在(10)的另一個替代性合成中，在氮氣氛下在0。C將乙酸酐(2mL) 在CH2C12(10 mL)中的溶液添加到攪拌的脲-過氧化氫絡(luò)合物(2.74 g， 29.1 mmol)和碳酸氫鈉(4 g， 48.5 mmol)在無水CH2C12(80 mL)中的 懸浮液中。讓得到的混合物在0。C攪拌30分鐘。在0。C將N-羥基琥珀 酰亞胺(l.l g， 9.7 mmol)添加到反應(yīng)混合物中，接著添加化合物(6)(1 g， 4.85mmo1)在CH2C12(10 mL)中的溶液，然后在40。C攪拌反應(yīng)混合物 16小時。傾析反應(yīng)混合物并真空除去溶劑。無色殘余物溶解在乙酸 乙酯(IOO mL)中并用水(l x 50 mL)和鹽水(l x 50 mL)洗滌?；旌嫌?機層并用無水硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到標題化合物(IO)，為透 明的油，其在高真空下泵送后固化。
在(10)的另 一個替代性合成中，向充分攪拌的脲-過氧化氫絡(luò)合 物(47 g， 0.5 mol)和N-羥基琥珀酰亞胺(13.8 g， 0.12 mol)在二氯曱烷 (100 mL)中的懸浮液中添加固體馬來酸酐(29.4 g， 0.3 mol)。在室溫下 攪拌混合物15分鐘，然后用15分鐘緩慢添加化合物(6)(20.6 g， 0.1 mol) 在二氯甲烷(50mL)中的溶液。反應(yīng)用放熱器進行，該放熱器可通過使 用用于冷卻的水浴進行控制。在20-25。C攪拌反應(yīng)混合物4小時，在 此期間形成了白色沉淀。用水(200 mL)稀釋反應(yīng)混合物并分離相。用 二氯甲烷(200 mL)萃取水層，用鹽水(200 mL)洗滌合并的有機層并用無水Na2S04千燥。真空除去溶劑得到標題化合物(IO)，為白色結(jié)晶固 體(20.0 g， 73%收率)。
在(10)的還另一個替代性合成中，將N-羥基琥珀酰亞胺(2.3 g, 20 mmol)添加到化合物(8)(1 g， 4 mmol)在CH2C12(10 mL)中的溶液中 并將反應(yīng)混合物冷卻到0°C。用10分鐘滴加32%(v/v)過乙酸在乙酸 (0.92 g, 12 mmo!)中的溶液，然后讓溶液在室溫下攪拌3小時。用乙醚 (50 mL)稀釋；l應(yīng)混.合物并用水(2 x 10 mL),飽和的碳酸氫鈉溶液(IO "iL)和鹽水(IO mL)洗滌，然后用無水石克酸鈉干燥,過濾，并真空濃 縮，得到標題化合物(IO),為無色油(0.9g， 81%)。與己烷(20mL)研 磨后，產(chǎn)物固化得到白色固體。
在(10)的還另 一個替代性合成中，將N-羥基琥珀酰亞胺(230 mg， 2mmol)添加到化合物(8)在CH2C12(10 mL)中的溶液中并將反應(yīng)混 合物冷卻到0°C 。用10分鐘的時間添加間-氯過苯甲酸(670 mg， 3 mmol， 商品級:77%在水中)并讓混合物在室溫下攪拌16小時。用乙醚(50 mL)稀釋反應(yīng)混合物并用水(2 x 10 mL)，飽和的碳酸氫鈉溶液(IO mL) 和鹽水(10mL)洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得 到標題化合物(10)和間-氯苯曱酸。通過在硅膠上、用4:6EtOAc:己烷 洗脫的柱色譜法純化粗產(chǎn)物混合物。通過從叔-丁基甲基醚和己烷的混 合物中重復(fù)結(jié)晶去除殘余間-氯苯甲酸，得到分析純的產(chǎn)物(30 mg， 11%)。
在(10)的還另一個替代性合成中，向裝備有機械攪拌器、特氟隆 涂布的熱電偶和加液漏斗的500 mL、三頸燒瓶中裝入化合物(8)(20.6 g， 0.1 mol)、 N-羥基琥珀酰亞胺(23.0 g， 0.2 mol)和CH2C12(80 mL)。反 應(yīng)混合物冷卻至O'C并以一定的速度將過乙酸(在乙酸中的32%溶液， 16.7 g， 55 mL， 0.22 mol)滴加到反應(yīng)混合物中，該速度使得溫度保持 在5。C以下。添加完成時，攪拌反應(yīng)混合物4.5小時，保持溫度在或低 于15。C。然后將反應(yīng)混合物冷卻到O'C并10% K2C03水溶液中和，直 到反應(yīng)混合物的pH為~7。然后用CH2Cl2(2xl00 mL)萃取混合物、
用鹽水洗滌合并的CH2Cl2相并用無水硫酸鈉干燥。然后濃縮有機相，得到白色固體形式的粗產(chǎn)物(20.2 g， 75%)。通過將該固體溶解在異丙 醇(41 mL)，使混合物升溫4(TC得到均勻的溶液，而將它重結(jié)晶。用2 小時將該溶液冷卻至O'C并過濾和干燥產(chǎn)物，回收得到標題化合物 (10),為白色固體(16g，79。/0)，炫點為54-56。C。
5.11實施例ll:四丁銨l-氨基甲基-l-環(huán)己烷乙酸酯(ll) 含加己噴丁。4.4 g， 200 mmoi)的溶液、氫氧化四丁銨在甲醇(200 niL， 200 mmoi)中的1 M溶液，和另外的甲醇(200 inL)在室溫下攪拌 14小時。真空除去溶劑，然后添加曱苯(200 mL)并減壓蒸發(fā)兩次。獲 得稠糖漿形式的標題化合物(ll)，并進一步在高真空下干燥以及沒有 進一步純化被使用。
5.12實施例12:n(l-異丁酰氧基乙氧基)羰基l氨基甲基卜
l-環(huán)己烷乙酸(12)
用1分鐘向加巴噴丁(1.7 g， 10 mmol)和碳酸氬鈉(20 mmol)在7JC (40 mL)中的溶液中添加化合物(10)(2.73 g， 10 mmol)在乙腈中的溶液 (20 mL)。反應(yīng)在室溫下攪拌16小時。用二乙醚(IOO mL)稀釋反應(yīng)混 合物并用0.1M硫酸氫鉀水溶液(3xl00mL)洗滌。分離有機相，用無 水硫酸鎂千燥，過濾，并真空濃縮得到標題化合物(12)，為白色固體(2.7 g， 96%)。通過在60。C溶解在1:10乙酸乙酯:庚烷(IO mL)中，接著緩 慢冷卻到4'C,將產(chǎn)物重結(jié)晶。過濾分離白色結(jié)晶產(chǎn)物。熔點:63-64 C。 力NMR(CDC13， 400 MHz) :1.15(d， 6H)， 1.40-1. 55(m， IOH)， 1.45(d， 3H)， 2,32(s， 2H)， 2.49-2. 56(m， 1H)， 3.23(d， 2H)， 5.41(t， 1H)， 6.75(q， 1H)。 MS(ESI) m/z 330.29(M+H+)。
在(12)的替代性合成中，向裝配有機械攪拌器、氮氣入口和溫度 探針的l-L三頸燒瓶中裝入化合物(10)(100 g， 0.36 mol)、加巴噴丁(68.9 g， 0.40 mol)、甲基叔-丁基醚(300 mL)和7JC(30 mL)。在室溫下攪拌懸 浮液并在1.5小時后成為澄清的兩相混合物，6小時后，分離相并用額 外的曱基叔-丁基醚(400 mL)萃取水相。合并有機相并用飽和鹽水溶液(3x100 mL)洗滌。真空濃縮澄清的有機相得到油，在高真空下將該油 結(jié)晶過夜。收集標題化合物(12)，為白色固體(120g，99.5。/。收率)。
在(12)的替代性合成中，將含化合物(11)(4.1 g, 10 mmol)和化合 物(10)(2.73 g, 10 mmol)在甲苯(40 mL)中的溶液在室溫下攪拌1小 時。用二乙醚(IOO mL)稀釋反應(yīng)混合物并用0.1 M硫酸氫鉀水溶液(3x 100mL)洗涂。分離有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到 標題化合物(12)，為白色固體(2.6g，93"/,)。
5.13實施例13:0-(l-異丁酰氧基異丁氧基)S-甲基疏代碳酸酯(13)的合成 步驟A:O-(l-氯異丁氧基)S-曱基硫代碳酸酯(14) 將夾套的10L裝配有機械攪拌器、溫度探針和加液漏斗的反應(yīng) 器中的1-氯-2-曱基丙基氯曱酸酯(1026 g， 6.0 mol)和硫酸氫四丁銨(20 g， 60 mmol)在二氯甲烷(1500 mL)中的溶液冷卻至10°C。用4小時向 反應(yīng)混合物中逐漸添加甲基硫醇鈉(3 L， 6.4 mol)的15%水溶液。在添 加過程中反應(yīng)中等放熱并且內(nèi)部溫度維持在10至20°C。分離水相并 且有機相用鹽水(2 x 2 L)和水(2 L)洗滌。用無水Na2S04干燥有機層， 過濾，并減壓下濃縮得到標題化合物(14)(1050 g， 5.76 mol， 96%)，為 無色液體形式。tNMR(CDCl3， 400 MHz):8 l.l(dd， 6H)， 2.2(m，lH)， 2.4(s， 3H)， 6.3S(d， 1H)。
步驟B:四甲銨異丁酸酯f15)
向20 L圓底燒瓶中添加異丁酸(1300 mL， 14 mol)和25%氫氧化 四曱銨(5 L， 14 mol)的水溶液。減壓下處去除水，并與甲苯(2 x 2 L) 共沸留下化合物(15)，為琥珀色液體，其沒有進一步純化而被使用。 步驟C:O"l-異丁酰氧基異丁氧基)S-甲基硫代碳酸酯H3) 向裝備有機械攪拌器和特氟隆涂布的熱電偶的3 L三頸圓底燒瓶 專中添加(15)(1672 g， 9 mol)、異丁酸(264 g， 1.5 mol)和(14)(1050 g， 5.76 mol)。 將反應(yīng)混合物加熱到80'C達12小時，通過iHNMR監(jiān)測反應(yīng) 進展。反應(yīng)混合物冷卻至20。C，用EtOAc(l L)稀釋并用水(2 x 1 L)、飽和的NaHC03(l x2L)和水(1 L)洗滌。分離有才幾相并減壓下濃縮得 到產(chǎn)物(13)(905 g，3.9mo1，65。/。)，為無色液體形式。 MR(CDCl3, 400
MHz):5 l.O(ci， 6H), 1.2(drf, 6H), 2.05(m, 1H)， 2.35(s， 3H), 2.6(m, 1H)， 6.7(d， m)。
5.14實施例14:(1R) l-(nS，4SV2,5-二氧代-3，4-二苯曱酰氧基吡 咯烷基,-氣基^基氧基i-2-甲基丙基2-甲基丙酸酯(16)的合成 步驟A:(3S，4S)-2，5-二氧代-3，4-二苯甲酰氧基-3，4-二氫呋喃U7) 在85。C下將2，3-二苯曱酰-D-酒石酸(100 g， 279 mmol)在乙酸酐 (300 mL)中的懸浮液攪拌2小時，然后讓反應(yīng)混合物冷卻到室溫。過 濾收集結(jié)晶產(chǎn)物，用乙醚和己烷的混合物(l:l)洗滌并真空干燥，得到 標題化合物(17)(80 g， 84%)。力NMR(CDC13， 400 MHz) :3 5.99(s， 2H)， 7.50(m， 4H)， 7.66(m， 2H)， 8. 07(m， 4H)。
步驟B:l-羥基-(3S,4S)-2,5-二氧代-3,4-二苯甲酰氧基吡咯烷(18) 在0。C向(17)(60 g, 176 mmol)在乙腈和水的混合物(8:1，400 mL) 中的懸浮液中添加50。/。羥胺(13.0mL，211 mmol)水溶液。得到的懸浮 液在室溫下攪拌過夜，得到澄清的溶液。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去大量的乙 腈并將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。有機相用水和鹽水連續(xù)洗滌， 用無水Na2S04干燥并真空濃縮，得到該中間體，2，3-二苯甲酰氧基D-酒石酸單-異羥肝酸酯。將該化合物懸浮在甲苯中，在回流下加熱2小 時，然后冷卻到室溫形成結(jié)晶固體。過濾收集產(chǎn)物，用乙醚和己烷(l :1) 的混合物洗滌，并真空干燥得到標題化合物(18)(58 g， 93%)。力 NMR(CDC13， 400 MHz) :36. 06(s， 2H)， 7,50(t， 4H)， 7.65(dt， 2H)， 8.06(m， 4H)。
MS(ESI) m/z 354.00(M-H)-。
步驟C:(lR)-l-〖"3S,4S)-2,5-二氧代-3,4-二苯甲酰氧基吡咯烷 基)-氧基羰基氧基l-2-甲基丙基2-甲基丙酸酯G6)
用2小時向0'C攪拌的化合物(18)(35 g， 98.6 mmol)和硫代碳酸 酯(13)(34.6 g， 148 mmol)在二氯甲烷中的溶液中滴加32%過乙酸(300 mmol)在乙酸中的溶液。在添加過乙酸過程中保持反應(yīng)溫度低于35'C 。
50添加完成后，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。過濾得到的白色沉淀并
用水，以及乙醚和己烷的混合物(1:2)連續(xù)洗滌，然后真空干燥得到粗 的標題化合物。將該產(chǎn)物從乙酸乙酯和己烷的混合物(1:1)中結(jié)晶一次， 得到標題化合物(16)(13.7 g， 25%)。通過使用手性柱的HPLC測定產(chǎn) 物的非對映體純度為98.4% d. e。 NMR(CDC13， 400 MHz):61.06(d， 6H)， 1.22(d， 3H)， 1.22(d， 3H), 2.20(m, 1H)， 2.64(hept. 1H), 6.01(br. s， 2H), 6.64(d， 1H)， 7.47(m， 4H), 7.63(m， 2H)， 8.07(m, 4H)。
5.15實施例15:4-([(lR)-異丁酰氧基異丁氧基l羰基氨基卜 (3R〗-(4-氯苯基)-丁酸(19)的合成 在室溫下向攪拌的(16)(11.7g， 21.7 mmol)在THF和水的混合物 (10:1)(220 mL)中的懸浮液中添加R-巴氯芬(4.78 g， 22.5 mmol)。攪拌 得到的反應(yīng)混合物，直到懸浮液變成澄清的溶液(約2小時)，然后真 空濃縮以除去大部分溶劑。將殘余物分配在乙醚和水之間，用水和鹽 水洗滌乙醚層，并用無水Na2S04干燥。過濾并真空濃縮后，得到粗產(chǎn) 物，然后通過急驟色譜法純化，在硅膠上用在己烷中10-20%丙酮的 梯度洗脫。從丙酮/己烷混合物中結(jié)晶得到標題化合物(19)(8.22 g， 95%收率)。通過使用手性柱的HPLC測定產(chǎn)物的非對映體純度為 99.9% d. e。 iNMR(CDCh， 400 MHz):30.95(d， 6H)， 1.17(d， 3H)， 1.18(d， 3H)， 1.99(m，lH)， 2.55(h印t 1H)， 2.64(dd， 1H)， 2.76(dd， 1H)， 3.40(m， 3H)， 4.73(br. t， 1H)， 6.51(d， 1H)， 7.13(d， 2H)， 7.27(m， 2H)。 MS(ESI) m/z 398.50(M-H)。
5.16實施例 16*.4-{(1R)-異丁酰氧基異丁氧基l羰基氨 基W3RW4-氯苯基)-丁酸鈉(20〗的合成
通過溶解在MeCN(0.5 mL)中，然后添加NaHC03水溶液(l當 量)并聲處理15分鐘，將羧酸(19)轉(zhuǎn)化成鈉鹽。冷凍干燥除去溶劑，得 到標題化合物(20)。 tNMR(CD:jOD， 400 MHz) :80.93(d， 3H)， 0.94(d， 3H)， 1.94(m， 1H)， 1.08(d， 3H)， 1.10(d， 3H)， 2.37-2. 54(m， 3H)， 3.31(m，3H), 6.43(d， 1H)， 7.23(s， 4H)。 MS(ESI) m/z 398.57(M-Na)。
5.17實施例17:OS)-l-f((3R,4R)-2,5-二氧代-3，4-二苯曱酰氧基 吡咯烷基)-氧基羰基氧基l-2-曱基丙基2-曱基丙酸酯(21)的合成 步驟A:(3R,4R)-2,5-二氧代-3,4-二苯曱酰氧基-3,4-二氫呋喃(22) 向配備有機械攪拌器和特氟隆涂布的熱電偶的3-頸5 L圓底燒瓶 中添加(一)一2， 3-二苯甲酰-L-酒石酸(iGG0 g， 2.79 moi)，接著添力口乙酸酐 (2 L)。攪拌懸浮液并加熱到85。C達2小時，在此期間，原料逐漸被 溶解。之后短時間，產(chǎn)物開始在反應(yīng)混合物中結(jié)晶，然后將懸浮液冷 卻到25。C。
過濾收集產(chǎn)物，用在己烷中的10。/。丙酮(2xlL)洗滌，在 5(TC的真空爐中干燥過夜，得到標題化合物(22)，為白色固體。 NMR(CDC13， 400 MHz):S6.0(s， 2H)， 7.45(app. t， 4H)， 7.65(app. t， 2H)， 8.05(d， 4H)。
步驟B:l-羥基-(3R,4R)-2,5-二氧代-3,4-二苯甲酰氣基吡咯烷(23)
向配備有機械攪拌器和特氟隆涂布的溫度探針的3-頸5 L圓底 燒瓶中添加(22)(2.79 mol)，接著添加乙腈(2L)。在水浴中將懸浮液冷 卻到4。C，接著用1小時添加50%幾胺水溶液(180 mL， 2.93 mol)。 在 添加過程中原料被逐步溶解，將反應(yīng)混合物升溫至20。C并攪拌1小 時。真空濃縮反應(yīng)混合物，用EtOAc(lL)稀釋并用1NHCl(2xlL) 洗滌。分離有機相并真空濃縮得到粘性紅色糖漿。然后在IO(TC曱苯 (2.5 L)中加熱糖漿2小時并共沸除去水。糖漿被逐步溶解，然后產(chǎn)物 結(jié)晶。冷卻到室溫后，過濾收集固體、用在己烷中的10。/。丙酮(2xlL) 洗滌，并在真空爐中干燥，得到標題化合物(23)(862 g，2.43 mol，87%)， 為白色固體。NMR(CDC13， 400 MHz):S5.85(s， 2H)， 7.45(app. t， 4H)， 7.65(app仁2H)， 8.05(m， 4H)。
步驟CJlS)-l-l((3R,4RV2,5-二氧代-3,4-二苯甲酰氧基吡咯烷 基)-氧基羰基氧基l-2甲基丙基2-曱基丙酸酯f21)
向配備有機械攪拌器、特氟隆涂布的溫度探針加液漏斗的3L三 頸圓底燒瓶中裝入(13)(234 g， 1 mol)、 (23)(330 g， 0.95 mol)和1，2-二氯
52乙烷(2200 mL)。在氮氣氛下在冰水浴中將反應(yīng)混合物冷卻到15。C。 用2小時向攪拌的反應(yīng)混合物中添加39%過乙酸在稀乙酸(500 mL， 2.94 mol)中的溶液，同時保持溫度在15和22。C之間。保持該溫度另 外12小時，在此期間形成白色沉淀。將反應(yīng)混合物進一步冷卻到3-4°C， 過濾收集產(chǎn)物，并用己烷(2 x 1L)洗滌。真空干燥產(chǎn)物，得到標題化合 物(21)(128 g， 0.24 mo!， 25%)。通過使用手性柱的HPLC測定產(chǎn)物的非 對映伴、純度為> 99%丄e.。 'K N IR(CDC13， 400 MHz):51.0(d， 6K)， 1.2(dd， 6H), 2.1(ni， 1H)， 2.65(m， 1H)， 6.0(br. s， 2H), 6.6(d, 1H), 7.45(app. t， 4H)， 7.65(app. t， 2H)， 8.05(d， 4H)。
在化合物(21)的替代性合成中，向配備有機械攪拌器，特氟隆涂 布的溫度探針和加液漏斗的5 L三頸圓底燒瓶中裝入(13)(350 g， 1.5 mol)、 (23)(530 g， 1.5 mol)和二氯曱烷(2L)。在氮氣氛下冰水浴中將反 應(yīng)混合物冷卻到15°C。用4小時向攪拌的反應(yīng)混合物中添加過乙酸在 稀乙酸(914 mL， 4.35 mol)中的32%溶液，同時保持溫度在15。C和20。C 之間。在該溫度下保持溶液另外16小時，然后轉(zhuǎn)移到22 L分離漏 斗中并除去小水層。用乙酸乙酯(2L)稀釋有機相并用水(6xlL)、 0.2 M 偏亞硫酸氫鈉水溶液(2 x 1L)和飽和氯化鈉水溶液(2 x 1L)洗滌。有機 相用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮得到白色固體。在50。C下將該固體溶 解在乙酸乙酯(2L)中并用2小時將該溶液冷卻到室溫，然后進一步冷 卻到0-2 。C達l小時。在燒結(jié)的玻璃漏斗上收集得到的結(jié)晶物質(zhì)、用 冷的乙酸乙酯洗滌并真空干燥得到標題化合物(21)，為白色固體(103 g， 190 mmol， 12.7%), m. p. = 138.5-139.5'C。通過使用手性柱的HPLC 測定產(chǎn)物的非對映體純度為~89% d. e.,
5.18實施例18:4-{f(1S)-異丁酰氧基異丁氧基l羰基氨基W3R)-
(4-氯苯基)-丁酸f24)的合成 向配備有機械攪拌器、溫度探針和氮氣入口的3 L三頸圓底燒 瓶中添加(21)(75 g， 139 mmol)、R-巴氯芬(31.2 g， 146 mmol)、THF(IOOO mL)和水(100 mL),在氮氣氛18-20。C攪拌懸浮液4小時。30分鐘內(nèi)反應(yīng)變得均勻。真空除去溶劑并用曱基叔-丁基醚(250 mL)稀釋反應(yīng)混 合物并用1N HCl(l x 500 mL)和水(2 x 200 mL)洗滌。分離有機相并 真空濃縮留下白色固體。通過急驟色譜法純化固體(800 g硅膠；用在 己烷中的20%丙酮洗脫)得到產(chǎn)物(50 g， 125 mmol， 90%收率)，為白 色固體。從丙酮/己烷混合物或乙酸乙酯/庚烷混合物中結(jié)晶，得到標 題化合物(24)(50 g， 125 mmol， 90%收率)，為白色固體。通過使用手 性柱的HPLC測定產(chǎn)物的非對R^;純度為> 99% d.e, 。 'H NMR(CDC13,400 MHz):30. 89(m, 6H)， 1.15(m, 6H)， l力4(m， 1H), 2.52(m， 1H)， 2.58(dd， 1H), 2.78(dd， 1H)， 3.28(m， 2H)， 3.49(m， 1H)， 4. 68(t， 1H)， 6.48(d， 1H)， 7.10(d， 2H)， 7.24(d， 2H) 。 MS(ESI) m/z 398.1學(xué)-H)。
在化合物(24)的替代性合成中，向配備有機械攪拌器的1 L圓底 燒瓶中添加R-巴氯芬(40.3 g， 189 mmol)、化合物(21)(99.3 g， 184 mmol， d. e. = 89%)、丙酮(225 mL)、曱基叔-丁基醚(525 mL)和水(75 mL)。 在20-22 。C攪拌懸浮液2.5小時。1.5 h后通過LC/MS分析反應(yīng)混合 物顯示，原料(21)被完全消耗。反應(yīng)混合物用2%HC1水溶液(30 mL) 和飽和氯化鈉水溶液(3 x200 mL)洗滌。有^幾相用無水^L酸鈉干燥、過 濾并真空濃縮，提供橙色的油(160 g)。將油溶解在二氯曱烷(120 mL) 中并應(yīng)用到800 g Biotage 75 L珪膠色謙筒,在Biotage Flash 75徑向 壓縮模件中。通過對柱的基質(zhì)應(yīng)用真空20分鐘除去二氯甲烷。用在己 烷中的14Vov/v丙酮(20L總體積)從柱中洗脫想要的產(chǎn)物。以500 mL 級分最初收集洗脫劑，直到通過TLC洗脫觀察到產(chǎn)物，此時以2 x 4 L 級分收集它，然后以400 mL級分收集直到(通過TLC)在洗脫劑中觀 察到副產(chǎn)物(23)。合并不含通過TLC肉眼可見的雜質(zhì)的級分，減壓濃 縮并真空干燥得到標題化合物(24)(70g，175mmol，95y。收率)。(通過 LC-UV)測定產(chǎn)物的化學(xué)純度為~98，2%AUC并且通過使用手性柱的 HPLC測定產(chǎn)物的非對映體純度為~ 88.4% d.e.。通過將固體溶解在丙 酮(175 mL)中并在水浴中升溫至53。C，接著用45分鐘逐漸添加己烷 (1575 mL)，保持內(nèi)部溫度在47和52。C之間，將產(chǎn)物重結(jié)晶。用2小時讓澄清溶液冷卻到室溫，接著進一步冷卻到0-2 。C達1小時。過濾收 集產(chǎn)物并用冷的丙酮/己烷(25 mL/225 mL)洗滌，在45。C真空爐中干 燥24小時，得到標題化合物(24)(59.5 g， 149 mmol)，為白色結(jié)晶固體。 (通過LC-UV)測定產(chǎn)物的化學(xué)純度為~99.9%AUC并且通過^f吏用手 性柱的HPLC測定產(chǎn)物的非對映體純度為~ 98. 7% d. e.。
5.19實施例i9:4-n(lS)-異丁酰氧基異丁氧基i羰基氨基!-(3R)-
(4-氯苯基)-丁酸鈉(25)的合成
通過溶解在MeCN，然后添加NaHC03水溶液(1當量)并聲處理 15分鐘，將羧酸(24)轉(zhuǎn)化成鈉鹽。冷凍干燥除去溶劑。從丙酮/己烷的 混合物、乙酸乙酯/庚烷、THF/庚烷或1，2-二曱氧基乙烷/己烷中結(jié)晶， 得到標題化合物(25)，為白色結(jié)晶固體。NMR(CD3OD， 400 MHz) :S0.90(d， 6H)， 1.14(d， 3H)， 1.15(d， 3H)， 1.91(m， 1H)， 2.40(m， 1H)， 2.52(m， 2H)， 3,30(m， 3H)， 6.41(d， 1H)， 7.22(s， 4H)。 MS(ESI) m/z 398.08(M國Na)。
5.20實施例20:(110-1-((311,410-2,5-二氧代-3,4-二異丁酰氧基-吡咯烷基)-氣基羰基氧基1-2-甲基丙基2-甲基丙酸酯(26)的合成 步驟A"3R,4R)-2,5-二氧代-3,4-二異丁酰氧基-3,4-二氫呋喃(27) 向L-酒石酸(5.0 g， 33.3 mmol)在甲苯(60 mL)中的懸浮液中添 加異丁酰氯(11.3 mL， 107 mmol)。將得到的懸浮液加熱到回流并在回 流溫度下攪拌22小時。然后真空濃縮反應(yīng)混合物，得到結(jié)晶固體，將 該固體懸浮在乙醚和己烷的混合物(1:3)中，過濾，用己烷洗滌并干燥 得到想要的化合物(27)，為白色結(jié)晶固體(6.4 g，71%)。 ^-NMR(400 MHz，CDCl3) :81.25(d，J = 6.8 Hz， 12H)， 2.72(hept，J = 6.8 Hz， 2H)， 5.63(s， 2H)。
步驟B:l-羥基-f3R,4RV2,5-二氧代-3，4-二異丁酰氧基吡咯烷(28) 向0。C攪拌的化合物(27)(5.98 g， 22 mmol)在乙酸乙酯(50 mL)中 的溶液中添加50%的羥胺(1.75 g， 26.4 mmol)水溶液。在室溫下攪拌得2009 說明書第51/53頁
到的混合物3小時并用檸檬酸水溶液和鹽水連續(xù)洗滌，然后用無水硫 酸鈉干燥。過濾和真空濃縮后，將殘余物懸浮在曱苯中并將反應(yīng)混合 物在回流下加熱5小時，在Dean-Stark裝置中收集共沸放出的水。真 空除去甲苯得到標題化合物(28)(6.3 g,定量收率)。NMR(400 MHz，CDCl3) :51.22(d，J = 6.8 Hz， 12H), 2.69(hept， J = 6.8 Hz， 2H)， 5.48(s， 2H)。
步驟C:(1R)-14"3R，4R)-2，5-二氧代-3,4-二異丁酰氧基吡咯烷 基)-氧基羰基氧基卜2-曱基丙基2-曱基丙酸酯〖26)
向0。C攪拌的化合物(28)(4.89 g， 17.0 mmol)和硫代碳酸酯 (13)(4.39 g， 18.7 mmol)在CH2C12中的溶液中滴加32。/。過乙酸在乙酸 (10.7 mL，51. 1 mmol)中的溶液。在0°C至室溫下攪拌得到的反應(yīng)混合 物21小時，通過NMR監(jiān)測反應(yīng)進展。用水和鹽水洗滌反應(yīng)混合物， 然后用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，通過短硅膠柱過濾粗產(chǎn)物， 用在己烷中的20%乙酸乙酯洗脫，得到想要的化合物，為非對映體的 混合物。混合物從在己浣中的5%乙醚中小心地結(jié)晶得到標題化合物 (26)(320 mg)。通過使用手性柱的HPLC測定產(chǎn)物的非對映體純度為~ 82% d. e。 iH-NMR(CDCl3， 400 MHz):S1.03(d， J = 6.8 Hz， 6H), 1.19(d， J =6.8 Hz， 6H)， 1.22(d， J = 6. 8 Hz， 12H)， 2.15(m, 1H)， 2.61(hept， J = 6.8 Hz, 1H)， 2.69(hept， J = 6.8 Hz， 2H)， 5'61(br. s， 2H)， 6.59(d， J = 5.2 Hz， 1H)。
5.21實施例21:4-miR)-異丁酰氧基異丁氧基l羰基氨基W3R)-
M-氯苯基V丁酸(19)的合成 將化合物(26)和R-巴氯芬在10% v/v水-乙腈中的懸浮液在室溫 下攪拌4小時。真空除去乙腈得到粗產(chǎn)物，將該粗產(chǎn)物分配在水和乙 酸乙酯之間。用水(3x)和鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。真 空除去溶劑后，將產(chǎn)物從20%乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶，得到標題化合物 (19)。通過使用手性柱的HPLC測定產(chǎn)物的非對映體純度為~92% d. c.。
565.22實施例22:(1 S)-l-((3S,4S)-2,5-二氧代-3,4-二異丁酰氧基-
吡咯烷基)-氧基羰基氧基1-2-曱基丙基2-曱基丙酸酯(29)的合成
步驟A"3S,4S)-2,5-二氧代-34-二異丁酰氧基-3，4-二氫呋喃(3(n 向D-酒石酸(5.0 g， 33.3 mmol)在曱苯(60 mL)中的懸浮液中添加 異丁酰氯(11.3 mL， 107 mmol)。將得到的懸浮液加熱到回流并在回流 溫度下攪拌22小時。然后真空濃縮反應(yīng)混纟物，得到結(jié)晶固體，將該 固體懸浮在乙醚和己烷的混合物(1:3)中，過濾，用己烷洗滌并干燥得 到想要的化合物(30)，為白色結(jié)晶固體(6.4 g，71%)。 iH-NMR(400 MHz，CDCl3) :S1.25(d，J = 6.8 Hz， 12H)， 2.72(h印t， J = 6,8 Hz， 2H)， 5,63(s， 2H)。
步驟B:l-羥基-(3S,4S)-2,5-二氧代-3,4-二異丁酰氧基吡咯烷(31) 向0。C攪拌的化合物(30)(5.98 g， 22 mmol)在乙酸乙酯(50 mL)中 的溶液中添加50%的羥胺(1.75 g， 26.4 mmol)水溶液。在室溫下攪拌得 到的混合物3小時并用杵檬酸水溶液和鹽水連續(xù)洗滌，然后用無水疏 酸鈉干燥。過濾并真空濃縮后，將殘余物懸浮在曱苯中并將反應(yīng)混合 物在回流下加熱5小時，在Dean-Stark裝置中收集共沸放出的水。真 空除去曱苯，得到標題化合物(28)(6.3 g，定量收率)。！H-NMR(400 MHz，CDCb) :S1.22(d，J = 6,8 Hz， 12H)， 2.69(hept， J = 6.8 Hz， 2H)， 5.48(s， 2H)。
步驟C"lSVl-〖((3S,4S)-2,5-二氧代-3,4-二異丁酰氧基吡咯烷 基)-氧基羰基氧基l-2-甲基丙基2-曱基丙酸酯(29)
向0。C攪拌的化合物(31)(4.89 g， 17.0 mmol)和硫代碳酸酯 (13)(4，39 g， 18.7 mmol)在CH2C12中的溶液中滴加32%的過乙酸在乙 酸(10.74mL， 51.06 mmol)中的溶液。在0。C至室溫下攪拌得到的反應(yīng) 混合物21小時，通過NMR監(jiān)測反應(yīng)進展。用水和鹽水洗滌反應(yīng)混合 物，然后用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，通過短硅膠柱過濾粗 產(chǎn)物，用在己烷中的20%乙酸乙酯洗脫，得到想要的化合物，為非對 映體的混合物。將該混合物從在己烷中的5。/。乙醚中小心地結(jié)晶，得到標題化合物(29)。通過使用手性柱的HPLC測定產(chǎn)物的非對映體純 度為~84% d， e.。另外重結(jié)晶得到具有更大非對映體純度的產(chǎn)物。 'H-NMR(400 MHz，CDCl3) :51.04(d， J = 6,8 Hz, 6H)， 1.20(d， J =6.8 H,， 6H)， 1.24(d， J = 6.8 Hz， 6H)， 1.26(d， J = 6.8 Hz， 6H)， 2.17(m， 1H)， 2.62(hept， J = 6.8 Hz， 1H)， 2.70(hept，J = 6.8 Hz， 2H)， 5.63(br. s， 2H)， 6.60(d， Hz， 1H)。
5.23實施例 23:4-U(lS)-異丁酰氧基異丁氧基I羰基氨 基W3R)-(4-氯苯基)-丁酸(24)的合成
也可按照與實施例21中相同的方法制備標題化合物，通過用 (lS)-l-[((3S，4S)-2，5-二氧代-3，4-二異丁酰氧基吡咯烷基)-氧基羰基氧 基I-2-甲基丙基2-甲基丙酸酯(29)置換化合物(26)。
最后，應(yīng)該注意，具有實施本發(fā)明的替代方式。因此，應(yīng)該將本 實施方案看成是舉例說明性的而不是限制性的，并且本發(fā)明不受本文 中所給出細節(jié)的限制，而是可以在所附權(quán)利要求的范圍和等同方案內(nèi) 進行修改。
58
權(quán)利要求
1. 合成式(III)化合物的方法，它還包括使式(I)的化合物與式(II)的含伯胺或仲胺的藥物接觸，得到式(III)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物；其中R1選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二乙氧基乙基、苯基和環(huán)己基；R2選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基或環(huán)己基，并且R3是氫；R4是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基或芐基；R5和R6各自獨立地選自氫、乙酰氧基、異丁酰氧基、新戊酰氧基、苯甲酰氧基、C1-4烴基-取代的苯甲酰氧基、甲氧基和芐氧基；HNR7R8是含伯胺或仲胺的藥物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中W是異丙基，W是甲基，ie是氫， R"是甲基、乙基或叔丁基，并且R5和I^各自是氫。
3. 權(quán)利要求1的方法，其中HNlfRS是R-巴氯芬。
4. 權(quán)利要求3的方法，其中R'是異丙基，RZ是異丙基，RS是氫， W是曱基、乙基或叔丁基，并且RS和I^各自是苯甲酰氧基。
5. 權(quán)利要求4的方法，其中與R2和R3連接的碳的立體化學(xué)是S-構(gòu)型， 與RS連接的碳的立體化學(xué)是R-構(gòu)型，并且與R"連接的碳的立 體化學(xué)是R-構(gòu)型。
6. 權(quán)利要求4的方法，其中與W和！^連接的碳的立體化學(xué)是 R-構(gòu)型，與Rs連接的碳的立體化學(xué)是S-構(gòu)型，并且與W連接的碳的 立體化學(xué)是S-構(gòu)型。
7. 權(quán)利要求3的方法，其中J^是異丙基，RZ是異丙基，RS是氫， W是曱基、乙基或叔丁基，并且RS和I^各自是異丁酰氧基。
8. 權(quán)利要求7的方法，其中與R2和R3連接的碳的立體化學(xué)是S-構(gòu)型， 與Rs連接的碳的立體化學(xué)是S-構(gòu)型，并且與W連接的碳的立 體化學(xué)是S-構(gòu)型。
9. 權(quán)利要求7的方法，其中與R2和R3連接的碳的立體化學(xué)是R-構(gòu)型， 與RS連接的碳的立體化學(xué)是R-構(gòu)型，并且與116連接的碳的立 體化學(xué)是R-構(gòu)型。
10. 權(quán)利要求1的方法，其中所述接觸步驟在存在選自丙酮、乙 腈、二氯曱烷、甲苯、四氫呋喃、吡啶、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、 異丙醇、水和它們的組合的溶劑下進行。
11. 權(quán)利要求10的方法，其中所述溶劑是乙腈和水的混合物。
12. 權(quán)利要求11的方法，其中乙腈和水以乙腈:水為1:5至5:1的 體積比存在。
13. 權(quán)利要求10的方法，其中所述溶劑是甲基叔丁基醚和水的混 合物。
14. 權(quán)利要求13的方法，其中甲基叔丁基醚和水以甲基叔丁基醚: 水為20:1至2:1的體積比存在。
15. 權(quán)利要求14的方法，其中甲基叔丁基醚含有按體積計10%至 50%丙酮。
16. 權(quán)利要求l的方法，其中所述接觸步驟在-20'C和4(TC之間的溫度下進行。
17. 權(quán)利要求16的方法，其中所述接觸步驟在O'C到25。C之間的 溫度下進行。
18. 權(quán)利要求16的方法，其中所述接觸步驟在25。C的溫度下進行。
19. 權(quán)利要求1的方法，其中所述接觸步驟在不存在堿的情況下進行。
20. 權(quán)利要求1的方法，其中所述接觸步驟在存在堿的情況下進行。
21. 權(quán)利要求20的方法，其中所述堿是堿金屬碳酸氫鹽或堿金屬 碳酸鹽。
22. 權(quán)利要求20的方法，其中所述堿是選自三乙胺、二異丙基乙 胺、N-曱基嗎啉和吡啶的有機堿。
23. 合成式(XI)的l-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯化合物的方法，它 包括使式(I)的化合物與加巴噴丁或其鹽或溶劑合物接觸，其中R1、 R2、 R3、 RS和I^如在權(quán)利要求1中所定義。
24.合成式(XII)的l-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯化合物的方法，它包括使式(I)的化合物與巴氯芬或其鹽或溶劑合物接觸，<formula>formula see original document page 5</formula>其中R1、 R2、 R3、 115和116如在權(quán)利要求1中所定義。
25.合成式(XIII)的l-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯化合物的方法，它 包括使式(I)的化合物與R-(-)-巴氯芬或其鹽或溶劑合物接觸，<formula>formula see original document page 5</formula>其中R1、 R2、 R3、 R5和I^如在權(quán)利要求1中所定義。
全文摘要
描述了合成1-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯，尤其是合成含伯胺或仲胺藥物的1-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯前藥的方法。還描述了合成1-(酰氧基)-烴基氨基甲酸酯中的有用中間體的1-(酰氧基)-烴基N-羥基琥珀酰亞氨基碳酸酯的方法。
文檔編號C07C271/00GK101486668SQ20091000704
公開日2009年7月22日 申請日期2004年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月30日
發(fā)明者M·A·蓋洛普, M·盧德維克, R·A·肖伊爾曼, S·K·曼泰提, S·P·拉亞爾, S·巴特, T·潘, 舸 彭, 戴學(xué)東, 要芬梅 申請人:什諾波特有限公司