專利名稱：：Fgfr3抑制物對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的影響的制作方法FGFR3抑制物對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的影響發(fā)明的背景本發(fā)明一般涉及藥物基因組學(xué)領(lǐng)域，特別涉及生物標(biāo)志物鑒別適合治療的患者的用途，以及跟蹤他們對(duì)治療方法的應(yīng)答的方法。了解個(gè)體患者的應(yīng)答或病程發(fā)展的努力是現(xiàn)代研究的主題。確實(shí)，藥物基因組學(xué)或藥物遺傳學(xué)的領(lǐng)域使用基因組數(shù)據(jù)、藥理學(xué)和藥物，并且通常依賴先進(jìn)的研究工具將遺傳變異與一種或多種疾病的易感傾向和/或其進(jìn)程相聯(lián)系，以及與對(duì)藥物或治療方案的治療應(yīng)答相聯(lián)系。通常，在大規(guī)模的、基因組規(guī)^f莫的方法中同時(shí)分析多種基因。增殖細(xì)胞障礙例如癌癥通常隨著細(xì)胞亞群中患者DNA—系列突變的積累而發(fā)展。這類突變可以使細(xì)胞產(chǎn)生存活優(yōu)勢(shì)，導(dǎo)致它們以不受調(diào)控的方式生長(zhǎng)和分布，所述方式對(duì)周圍的組織是有害的。對(duì)于每個(gè)患者的肺瘤，特殊的突變集合可以是唯一的。雖然一些突變?cè)谔囟ǖ陌┌Y類型中可以是普遍的，但是在不同個(gè)體中，同一組織或器官的癌癥可以源自不同的突變集合。突變的特征集合將確定癌細(xì)胞如何行為，特別是它們應(yīng)答給定的治療方案的可能性?？梢酝ㄟ^(guò)使用先進(jìn)的研究工具描述肺瘤中遺傳改變的特征，所述工具測(cè)量肺瘤DNA，或者改變的DNA表達(dá)的RNA或蛋白質(zhì)的遺傳序列。目前研究的目標(biāo)是鑒別個(gè)體腫瘤的特征，所述特征是腫瘤應(yīng)^種治療方案的可能性的前兆。因此，將鑒別一個(gè)或多個(gè)基因，其中DNA中的特定遺傳突變的存在，或它們作為RNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物或作為蛋白質(zhì)的表達(dá)水平，或者這些因素的組合，將是特定治療以對(duì)患者有利的方式影響腫瘤的可能性的前兆。一個(gè)主要目的是確定在個(gè)體或亞種群中的哪些變異與他們的疾病的遺傳或基因特征有關(guān)，將其作為因素計(jì)入藥效并創(chuàng)造合適的測(cè)試，包括診斷測(cè)試。因此可以生產(chǎn)為具有特定遺傳序列的患者，或?yàn)橐蕴囟ㄟz傳改變?yōu)樘卣鞯募膊∷ㄖ频乃幬?。測(cè)試還可以用于指導(dǎo)治療決定，例如哪些藥物或藥物組合最可能有利于患者，以及什么劑量和程序是最正確的。診斷測(cè)試和遺傳概括將有助于避免對(duì)于特定治療方案或特定劑量水平的適應(yīng)性的代價(jià)和潛在的有害的試錯(cuò)法。當(dāng)定制化藥物的時(shí)代來(lái)臨之時(shí)，使用遺傳信息鑒別對(duì)于特定治療類型或治療優(yōu)化的特定個(gè)體或亞群的方法應(yīng)該現(xiàn)在立即投入使用。已經(jīng)證明了個(gè)體對(duì)特定治療的應(yīng)答或?qū)膊〉囊赘袃A向與特定目標(biāo)基因的關(guān)系?，F(xiàn)在認(rèn)為癌癥化學(xué)療法受到特殊群體對(duì)藥物毒性的易感傾向或不良的藥物應(yīng)答的限制。關(guān)于在臨床腫瘤學(xué)中種系多態(tài)性的使用的綜述，參見(jiàn)Lenz,H.-J.(2004)J.Clin.Oncol.22(13):2519-2521。關(guān)于藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)在用于癌癥治療的治療性抗體研發(fā)中的綜述，參見(jiàn)Yan和Beckman(2005)Biotechniques39:565-568。大量研究的結(jié)果提示，一些基因在癌癥發(fā)展和復(fù)發(fā)的主要途徑中發(fā)揮主要作用，相應(yīng)的種系多態(tài)性在轉(zhuǎn)錄和/或翻譯水平可以導(dǎo)致顯著的差異。多態(tài)性已經(jīng)與個(gè)體的癌癥易感性(癌基因、腫瘤抑制基因，和代謝通路中涉及的酶的基因)相聯(lián)系。在35歲以下的患者中，已經(jīng)鑒別了一些關(guān)于增加的癌癥風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物。細(xì)胞色素P4501A1和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶Ml基因型影響年輕患者中發(fā)展前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。相似的，腫瘤抑制基因p53中的突變與青年中的腦腫瘤相關(guān)。該方法可以延伸到對(duì)癌細(xì)胞特異的突變，并且用其他方法在患者的基因組中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)。例如，已經(jīng)臨床證實(shí)了在用藥物Gleevec(甲磺酸伊馬替尼；諾華(Novartis))治療的胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)患者中，基因KIT和PDGFA中特別激活的突變與對(duì)藥物的更高應(yīng)答率相聯(lián)系，參見(jiàn)JClinOncol.2003Dec1;21(23):4342-9。通過(guò)測(cè)量由特定治療劑的治療導(dǎo)致的癌細(xì)胞系基因表達(dá)的改變，可以表征細(xì)胞對(duì)該藥劑的應(yīng)答。該方法提供了對(duì)藥物機(jī)制的洞察，包括它影響什么生物學(xué)過(guò)程或通路。這類信息通過(guò)提供關(guān)于何種基因?qū)㈨憫?yīng)治療而改變的預(yù)期，能夠幫助指導(dǎo)患者的治療。從患者治療后收集的樣品中測(cè)定這類基因能夠用于確定藥物是否具有預(yù)期的效果，并且通過(guò)延伸，確定是否應(yīng)該改變劑量或程序，或者中斷治療方案。通過(guò)確保患者接受最合適的治療，該方法將改善功效。發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及鑒別用于治療的患者的方法。方法任選的包括在測(cè)量從患者獲得的樣品中的基因表達(dá)之前，向患者施用FGFR3抑制物?；虮磉_(dá)分析意在檢測(cè)本文中公開(kāi)的生物標(biāo)志物的表達(dá)水平的存在和/或改變。與基線水平相比，水平的顯著檢測(cè)或改變是用于治療的患者候選的指示。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包含監(jiān)控患者對(duì)治療的應(yīng)答的方法。方法可以包括在測(cè)量從患者獲得的樣品中的基因表達(dá)之前，向患者施用FGFR3抑制物的步驟?？蛇x的，在從患者獲得的樣品上可以執(zhí)行監(jiān)控，所述患者以前已經(jīng)接受過(guò)治療，因此實(shí)施監(jiān)控應(yīng)答方法不需要施用步驟。與基線相比，檢測(cè)到至少一個(gè)生物標(biāo)志物的表達(dá)水平的改變是患者對(duì)治療的有利反應(yīng)的指示。本發(fā)明的另一個(gè)方面是在患者治療中利用生物標(biāo)志物的方法?？梢允┯肍GFR3抑制物并測(cè)試一個(gè)或多個(gè)生物標(biāo)志物的基因表達(dá)水平。然后，在治療中可以施用相同或不同的抑制物。本發(fā)明的另一個(gè)方面是治療多發(fā)性骨髓瘤的方法。方法利用改變一個(gè)或多個(gè)被鑒別的生物標(biāo)志物的表達(dá)水平的藥劑。本文還教導(dǎo)了調(diào)節(jié)用于在患者中治療細(xì)胞增殖障礙的FGFR3抑制物的劑量的方法。方法包括向患者施用FGFR3抑制物的初始量，監(jiān)控患者樣品中的至少一個(gè)^C鑒別的生物標(biāo)志物的基因表達(dá)，并根據(jù)基于初始量施用出現(xiàn)的一種或多種生物標(biāo)志物的表達(dá)水平，調(diào)節(jié)向患者后繼施用的劑量。本發(fā)明的其它實(shí)施方案是利用生物標(biāo)志物鑒別用于潛在治療或深入研發(fā)的FGFR3抑制性化合物的方法。優(yōu)選的實(shí)施方案的詳細(xì)描述本發(fā)明是翻譯藥物工作的實(shí)例，其中可以基于患者特定的遺傳鐠選擇性治療他們。定義和技術(shù)除非另外指明，本發(fā)明的實(shí)踐將使用免疫學(xué)、分子生物學(xué)、微生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和重組DNA的傳統(tǒng)技術(shù)，其屬于本領(lǐng)域技術(shù)范圍。參見(jiàn)例如，Sambrook，F(xiàn)ritsch和Maniatis，MOLECULARCLONING:ALABORATORYMANUAL,第2版(1989);CURRENTPROTOCOLSINMOLECULARBIOLOGY(F.M.Ausubel等人編著(1987));叢書(shū)METHODSINENZYMOLOGY(AcademicPress，Inc.):PCR2:APRACTICALAPPROACH(M.J.MacPherson，B.D.Hames和G.R.Taylor編著，(1995))，Harlow和Lane編著，(1988)ANTIBODIES，ALABO大鼠ORYMANUALandANIMALCELLCULTURE(R丄Freshney編著，(脂))。本文中使用的一些術(shù)語(yǔ)具有下列定義的含義。在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中使用的，單數(shù)型"一個(gè)"，和"這個(gè)"包括復(fù)數(shù)參考，除非上下文另有清楚的表述。例如，術(shù)語(yǔ)"(一個(gè))細(xì)胞"包括復(fù)數(shù)的細(xì)胞，包括其混合物。所有的數(shù)字標(biāo)識(shí)，例如pH、溫度、時(shí)間、濃度和分子量，包括范圍，都是近似值，其以0.1的增量變動(dòng)(+)或(-)。要了解，雖然不總是明確的敘述所有的數(shù)字標(biāo)識(shí)之前都加上術(shù)語(yǔ)"約"。也要了解，雖然不總是明確的敘述，本文中描述的試劑僅僅是示例，其等價(jià)物是本領(lǐng)域已知的。術(shù)語(yǔ)"多核苷酸"和"寡核苷酸"可互換的使用，指任何長(zhǎng)度的核苷酸，脫氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或其類似物的多聚體形式。多核普酸可以具有任何三維結(jié)構(gòu)，可以執(zhí)行任何已知或未知的功能。下列是多核苷酸的非限制性實(shí)例基因或基因片段(例如，探針、引物、EST或SAGE標(biāo)簽)、外顯子、內(nèi)含子、信使RNA(mRNA)、轉(zhuǎn)移RNA、核糖體RNA、核酶、cDNA、重組多核苷酸、分支的多核苷酸、質(zhì)粒、載體、任何序列的分離DNA、任何序列的分離RNA、核酸探針和引物。多核苷酸可以包含修飾的核苷酸，例如曱基化核苷酸和核苷酸類似物。如果存在，可以在聚合物裝配后向核苷酸結(jié)構(gòu)賦予修飾?？梢酝ㄟ^(guò)非核苷酸組分中斷核苷酸序列。在多聚化作用后，還可以修飾多核苷酸，例如通過(guò)與標(biāo)簽組分綴合。術(shù)語(yǔ)還指雙鏈和單鏈分子。除非另有特指或要求，本發(fā)明的任何實(shí)施方案都是涵蓋以下形式的多核苷酸雙鏈形式和已知或預(yù)測(cè)組成雙鏈形式的兩條互補(bǔ)單鏈形式的每一條。多核苷酸由四種核苷酸堿基的特定序列組成腺嘌呤(A)、胞嘧咬(C)、鳥(niǎo)嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T);以及當(dāng)多核苷酸是RNA時(shí)，晝嘧咬代替胸腺嘧啶。因此，術(shù)語(yǔ)"多核苷酸序列"是多核苷酸分子的字母表示法。該字母表示法可以放入計(jì)算機(jī)中的數(shù)據(jù)庫(kù)，所述計(jì)算機(jī)具有中央處理單位，用于生物信息學(xué)應(yīng)用例如功能基因組學(xué)和同源性搜索。"基因"指含有至少一個(gè)開(kāi)發(fā)閱讀框(ORF)的多核苷酸，能在轉(zhuǎn)錄和翻譯后編碼特定的多肽或蛋白質(zhì)。多核苷^列可用于鑒別它們相關(guān)基因的更大片段或全長(zhǎng)編碼序列。分離更大片段序列的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。"基因產(chǎn)物"或可選的"基因表達(dá)產(chǎn)物"指當(dāng)轉(zhuǎn)錄和翻譯基因時(shí)產(chǎn)生的氨基酸(例如，肽或多肽)。術(shù)語(yǔ)"多肽"與術(shù)語(yǔ)"蛋白質(zhì)"互換的使用，以其最寬的含義指兩個(gè)或多個(gè)氨基酸亞基、氨基酸類似物或假肽的化合物。亞基可以通過(guò)肽鍵連接。在另一個(gè)實(shí)施方案中，亞單位可以通過(guò)其它鍵例如酯、醚等連接。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"氨基酸"指天然的和/或非天然的或合成的氨基酸，以及D和L旋光異構(gòu)體、氨基酸類似物和假肽。如果肽鏈短，三個(gè)或多個(gè)氨基酸的肽通常被稱為寡肽。如果肽鏈長(zhǎng)，肽通常被稱為多肽或蛋白質(zhì)。本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"包含"意指方法包括列舉的元素，但不排除其它。當(dāng)使用"基本上由......組成"定義組合物和方法時(shí)，應(yīng)該意指排除其它元素，所述元素具有對(duì)組合的任意關(guān)鍵的重要性。因此，例如，基本上由例舉的元素組成的組合物不排除來(lái)自分離和純化方法的痕量污染物，以及可藥用的載體，例如磷酸緩沖的鹽溶液、防腐劑等等。"由……組成"應(yīng)該意指排除多于痕量元素的其它成分，和本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性方法步驟。通過(guò)每一個(gè)這類過(guò)渡術(shù)語(yǔ)定義的實(shí)施方案都在本發(fā)明的范圍"^內(nèi)。術(shù)語(yǔ)"分離的"意指與細(xì)胞組分或其它組分分開(kāi)，其中多核苷酸、肽、多肽、蛋白質(zhì)、抗體或其片段，本質(zhì)上一般是相聯(lián)系的。在本發(fā)明的一個(gè)方面，分離的多核苷酸是從3，和5，連續(xù)的核苷酸中分離的，其在其先天或天然環(huán)境下例如在染色體上，一般與所述連續(xù)的核苷酸相聯(lián)系。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的，非天然發(fā)生的多核苷酸、肽、多肽、蛋白質(zhì)、抗體，或其片段，不需要"分離，，來(lái)將其與其天然發(fā)生的相應(yīng)物區(qū)分開(kāi)。此外，"濃縮的"、"分離的"或"稀釋的"多核苷酸、肽、多肽、蛋白質(zhì)、抗體或其片段，與其天然發(fā)生的相應(yīng)物是可區(qū)分的，因?yàn)榕c其天然發(fā)生的相應(yīng)物相比，其在"濃縮的"形式中每單位體積的濃度或分子數(shù)更多，或在"分離的"形式中每單位體積的濃度或分子數(shù)更少。在其基本序列或例如通過(guò)其糖基化模式不同于天然發(fā)生的相應(yīng)物的多核苷酸、肽、多肽、蛋白質(zhì)、抗體或其片段，不需要以其分離的形式存在，因?yàn)橥ㄟ^(guò)它的基本序列，或可選的通過(guò)其它特征例如糖基化模式，其與其天然發(fā)生的相應(yīng)物是可區(qū)別的。因此，提供非天然發(fā)生的多核苷酸作為分離的天然發(fā)生的多核苷酸之外的單獨(dú)的實(shí)施方案。提供細(xì)菌細(xì)胞生產(chǎn)的蛋白質(zhì)作為天然發(fā)生的蛋白質(zhì)以外的單獨(dú)的實(shí)施方案，所述天然發(fā)生的蛋白質(zhì)是從先天生產(chǎn)該蛋白質(zhì)的真核細(xì)胞中分離的。當(dāng)"探針"用于多核苷酸操作的背景時(shí)，指通過(guò)與靶雜交，作為檢測(cè)目標(biāo)樣品中可能存在的靶的試劑提供的寡核苷酸。通常，探針將包含標(biāo)記或在雜交反應(yīng)之前或之后可以結(jié)合標(biāo)記的工具。合適的標(biāo)記包括但不限于放射性同位素、熒光染料、化學(xué)發(fā)光化合物、染料和蛋白質(zhì)，包括酶。"引物"是短的多核苷酸，通常具有游離的3，-OH基團(tuán)，其通過(guò)與靶雜交，結(jié)合目標(biāo)樣品中可能存在的靶或"模板"，然后促進(jìn)與靶互補(bǔ)的多核苷酸的聚合作用。"聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)"("PCR")是這樣的反應(yīng)，其中復(fù)制拷貝是由靶多核苷酸使用由"上游"和"下游"引物組成的"成對(duì)引物"或"引物集合"以及聚合反應(yīng)的催化劑例如DNA聚合酶(通常熱穩(wěn)定的聚合酶)產(chǎn)生的。用于PCR的方法是本領(lǐng)域普遍已知的，在例如"PCR:APRACTICALAPPROACH"(M.MacPherson等人，IRLPressatOxfordUniversityPress(1991))中教導(dǎo)。生產(chǎn)多核苷酸的復(fù)制拷貝的所有過(guò)程，例如PCR或基因克隆，在本文中全體指"復(fù)制"。引物還能在雜交反應(yīng)中作為探針使用，例如Southern或Northern印跡分析。Sambrook等人，見(jiàn)上文。本文中使用的，"表達(dá)"指多核苷酸轉(zhuǎn)錄成mRNA的過(guò)程和/或轉(zhuǎn)錄的mRNA然后被翻譯成肽、多肽或蛋白質(zhì)的過(guò)程。如果多核苷酸衍生自基因組DNA,表達(dá)可以包括mRNA在真核細(xì)胞中的剪接。"差別表達(dá)，，用于基因時(shí)，指從基因轉(zhuǎn)錄和/或翻譯的mRNA或該基因編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)物的差別生產(chǎn)。差別表達(dá)的基因與正常或?qū)φ占?xì)胞的表達(dá)水平相比，可以是過(guò)表達(dá)或低表達(dá)。然而，本文中使用的過(guò)表達(dá)通常是超過(guò)在正常的或健康的相應(yīng)細(xì)胞或組織中檢測(cè)的，至少L25倍，或可選的，至少1.5倍，或可選的，至少2倍的表達(dá)，或可選的，至少4倍的表達(dá)。術(shù)語(yǔ)"差別表達(dá)"還指在細(xì)胞或組織中的核苷酸序列，其在對(duì)照細(xì)胞中是沉默時(shí)表達(dá)，或在對(duì)照細(xì)胞中表達(dá)時(shí)不表達(dá)。由于基因的過(guò)表達(dá)或基因拷貝數(shù)的增加，可以發(fā)生基因的高表達(dá)水平。基因還可以由于負(fù)調(diào)節(jié)子的下調(diào)翻譯成更多的蛋白質(zhì)。"基因表達(dá)鐠"指在多個(gè)樣品中重現(xiàn)的基因集合的表ii^莫式，反應(yīng)了這些樣品共享的性質(zhì)，例如，組織類型、對(duì)特定治療的應(yīng)答、或細(xì)胞內(nèi)特定生物學(xué)過(guò)程或通路的激活。此外，與通過(guò)將樣品隨機(jī)分配為兩組所可能實(shí)現(xiàn)的相比，基因表達(dá)鐠以更好的精度區(qū)分開(kāi)享有共性的樣品和不享有共性的樣品?；虮磉_(dá)i普可用于預(yù)測(cè)未知狀態(tài)的樣品是否享有共性。典型的鐠與集合的個(gè)別基因水平之間的一些變異是預(yù)期的，但是，表達(dá)水平與典型鐠整體的相似性是在沒(méi)有享有表達(dá)語(yǔ)反映的共性的樣品中統(tǒng)計(jì)上不可能偶然觀察到的相似性。表達(dá)"數(shù)據(jù)庫(kù)"表示一套代表序列集合的儲(chǔ)存數(shù)據(jù)，其依次代表一套生物學(xué)參考材料。術(shù)語(yǔ)"cDNA"指互補(bǔ)DNA，即用例如逆轉(zhuǎn)錄酶的酶將細(xì)胞或器官中存在的mRNA分子制成cDNA。"cDNA文庫(kù)"是細(xì)胞或生物中存在的所有mRNA分子的集合，全部用逆轉(zhuǎn)錄酶轉(zhuǎn)變成cDNA分子，然后插入"載體"(其它DNA分子，可以在添加外源DNA后繼續(xù)復(fù)制)。文庫(kù)的示例性載體包括細(xì)菌噬菌體(也已知為"噬菌體")，感染細(xì)菌的病毒，例如k-噬菌體。然后，可以探查文庫(kù)中特定的目標(biāo)cDNA(以及因此mRNA)。本文中使用的，"固相支持物"或"固體支持物"可互換的使用，不限于特定類型的支持物。相當(dāng)大量的支持物是可用的并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。固相支持物包括硅膠、樹(shù)脂、衍生的塑料薄膜、玻璃珠、棉、塑料珠、氧化鋁凝膠、；微陣列和芯片。本文中使用的，"固體支持物"還包括合成的抗原-呈遞基質(zhì)、細(xì)胞和脂質(zhì)體。合適的固相支持物可基于需要的終用途和對(duì)不同規(guī)程的適合度進(jìn)行選擇。例如，對(duì)于肽合成，固相支持物可以指樹(shù)脂例如聚苯乙烯(例如，自巴凱姆公司(Bachemlnc.)，PeninsulaLaboratories獲得的PAM-樹(shù)脂等)、POLYHIPE⑧樹(shù)脂(自阿米諾技術(shù)公司(Aminotech),加拿大獲得)、聚酰胺樹(shù)脂(自潘尼蘇拉實(shí)驗(yàn)室(PeninsulaLaboratories)獲得)、移植聚乙二醇的聚苯乙烯樹(shù)脂(TentaGel,來(lái)普普利莫公司(RappPolymere)，Tubingen,德國(guó))或聚二甲丙烯酰胺樹(shù)脂(自Milligen/Biosearch，California獲得)。多核苷酸也能連接在固體支持物上用于高通量篩選測(cè)定。例如PCTWO97/10365公開(kāi)了高密度寡核苷酸芯片的構(gòu)建。還參見(jiàn)美國(guó)專利號(hào)5,405,783、5,412,087和5,445,934。使用該方法，在衍生的玻璃表面合成探針從而形成芯片陣列。在玻璃表面偶聯(lián)光保護(hù)的核苷亞磷酰胺，通過(guò)光刻法掩膜的光分解而選擇性的脫保護(hù)，并與第二保護(hù)的核苷亞磷酰胺反應(yīng)。重復(fù)偶聯(lián)/脫保護(hù)過(guò)程直到完成需要的探針。作為實(shí)例，可以通過(guò)使用基因芯片例如AffymetrixHG-U133-Plus-2基因芯片測(cè)量信使RNA的水平，評(píng)估轉(zhuǎn)錄活性。因此，在可重復(fù)的系統(tǒng)中(同時(shí)數(shù)百個(gè)基因的)RNA的高通量、實(shí)時(shí)定量成為可能。"雜交"指這樣的反應(yīng)，其中一個(gè)或多個(gè)多核苷^應(yīng)形成通過(guò)核苷酸殘基的堿基之間的氫鍵來(lái)穩(wěn)定的復(fù)合物。通過(guò)Watson-Crick堿基配對(duì)、Hoogstein結(jié)合或任何其它的序列特異性方式，可以發(fā)生氫鍵。復(fù)合物可以包含形成雙鏈體結(jié)構(gòu)的兩條鏈，形成多鏈復(fù)合體的三條或多條鏈，單條自雜交的鏈或任何這類的組合。雜交反應(yīng)可以構(gòu)成更延伸過(guò)程中的步驟，例如PCR反應(yīng)的起始或核酶對(duì)多核苷酸的酶促切割?？梢栽诓煌?嚴(yán)格"條件下實(shí)施雜交反應(yīng)。一般,在約40。C的10xSSC中，或相當(dāng)?shù)碾x子強(qiáng)度/溫度的溶液中進(jìn)行低嚴(yán)格雜交。通常在約50。C的6xSSC中實(shí)施中等嚴(yán)格雜交，一般在約60'C的1xSSC中實(shí)施高嚴(yán)格雜交反應(yīng)。當(dāng)雜交以反相平行的構(gòu)象在兩條單鏈多核苷酸之間發(fā)生時(shí)，反應(yīng)被稱為"退火"，這些多核苷酸被描述為"互補(bǔ)的"。如果在第一多核苷酸的一條鏈和第二多核苷酸之間可以發(fā)生雜交，則雙鏈多核苷酸可以與另一條多核苷酸是"互補(bǔ)的"或"同源的"。根據(jù)普遍接受的堿基配對(duì)法則，"互補(bǔ)"或"同源性"(一條多核苷酸與另一條互補(bǔ)的程度)是可以定量的，按照相反的鏈中預(yù)期彼此形成氫鍵的堿基的比例。多核苷酸或多核苷酸區(qū)域(或多肽或多肽區(qū)域)與另一條序列具有一定百分比(例如，80%、85%、卯％或95%)的"序列同一性，，意指，比對(duì)時(shí)比較兩條序列中相同的堿基(或氨基酸)的百分比。使用本領(lǐng)域已知的軟件程序可以確定該比對(duì)以及百分比同源性或序列同一性，例如在CURRENTPROTOCOLSINMOLECULARBIOLOGY(F.M.Ausubel等人編著，1987)附錄30，章節(jié)7.7.18，表7.7.1中描述的。優(yōu)選的，比對(duì)使用缺省的參數(shù)。優(yōu)選的比對(duì)程序是BLAST,使用缺省參數(shù)。特別的，優(yōu)選的程序是BLASTN和BLASTP,使用下列缺省的參數(shù)遺傳編碼=標(biāo)準(zhǔn)；過(guò)濾-無(wú)；鏈=雙鏈；截?cái)?cutoff)=60;預(yù)期=10;矩陣-BLOSUM62;描述=50序列；分類-HIGHSCORE;數(shù)據(jù)庫(kù)-非冗余、GenBank+EMBL+DDBJ+PDB+GenBankCDS翻譯+SwissProtein十SPupdate+PIR?？梢栽谙铝芯W(wǎng)絡(luò)地址發(fā)現(xiàn)這類程序的細(xì)節(jié)www.ncbi.nlm.nih.gov/cgi-bin/BLAST。術(shù)語(yǔ)"細(xì)胞增殖障礙"應(yīng)該包括通過(guò)異常細(xì)胞生長(zhǎng)和/或分裂表征的正常生理功能的失調(diào)或功能的喪失。"細(xì)胞增殖障礙"的實(shí)例包括但不限于增生、瘤形成、組織轉(zhuǎn)化和多種自身免疫障礙，例如通過(guò)T細(xì)胞凋亡的失調(diào)表征的。增生是受調(diào)控的細(xì)胞增殖形式，涉及組織或器官中細(xì)胞數(shù)目的增加，并不顯著的改變結(jié)構(gòu)或功能。組織轉(zhuǎn)化是受調(diào)控的細(xì)胞生長(zhǎng)的形式，其中一類完全分化的細(xì)胞替代另一類分化的細(xì)胞。組織轉(zhuǎn)化能夠在上皮組織細(xì)胞或結(jié)締組織細(xì)胞中發(fā)生。非典型組織轉(zhuǎn)化涉及一些紊亂的化生性上皮。本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"贅生性細(xì)胞"、"肺瘤性疾病"、"瘤形成"、"肺瘤"、"腫瘤細(xì)胞"、"癌癥"和"癌細(xì)胞"(可互換的使用)指表現(xiàn)出相對(duì)的自發(fā)生長(zhǎng)的細(xì)胞，因此它們表現(xiàn)出異常的生長(zhǎng)表型，其表征是細(xì)胞增殖調(diào)控的明顯喪失(即，失控的細(xì)胞分裂)。贅生性細(xì)胞可以是惡性的或良性的。轉(zhuǎn)移性細(xì)胞或組織意指細(xì)胞能夠侵入和破壞相鄰的機(jī)體結(jié)構(gòu)。"抑制"肺瘤生長(zhǎng)表示與沒(méi)有接觸馴化的抗原-特異性免疫效應(yīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)相比，縮短的生長(zhǎng)狀態(tài)。腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)可以用本領(lǐng)域已知的任何方法評(píng)估，包括但不限于測(cè)量腫瘤尺寸，用311-胸苷摻入測(cè)定或肺瘤細(xì)胞計(jì)數(shù)來(lái)確定腫瘤細(xì)胞是否增殖。"抑制"腫瘤生長(zhǎng)意指任何或所有的下列狀態(tài)減慢、延遲和停止肺瘤生長(zhǎng)，以及腫瘤收縮。"組合物"還意在涵蓋活性劑和其它載體的組合，例如化合物或組合物，惰性(例如，可檢測(cè)的物質(zhì)或標(biāo)記)或活性的，例如佐劑、稀釋劑、粘合劑、穩(wěn)定劑、緩沖液、鹽、親脂性溶劑、防腐劑、佐劑等等。栽體還包括藥學(xué)賦形劑和添加劑蛋白質(zhì)、肽、氨基酸、脂類和碳水化合物(例如，糖、包括單糖、二糖、三糖、四糖和寡糖；衍生的糖例如糖醇、糖醛酸、酯化糖等等；和多糖或糖聚合物)，其可以單獨(dú)出現(xiàn)或組合出現(xiàn)，單獨(dú)或組合包含以重量或體積的1-99.99%。示例性蛋白質(zhì)賦形劑包括血清白蛋白例如人血清白蛋白(HSA)、重組人白蛋白(rHA)、明膠、酪蛋白等等。還能行使緩沖能力的功能的代表性的氨基i^/抗體組分，包括丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、甜菜堿、組氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、阿司帕坦等等。碳水化合物賦形劑也預(yù)期在本發(fā)明的范圍內(nèi)，其實(shí)例包括但不限于單糖例如果糖、麥芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等等；二糖例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纖維二糖等等；多糖例如棉子糖、松三糖、麥芽糖糊精、葡聚糖、淀粉等等；糖醇例如甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、拉克替醇、山梨醇、木糖醇山梨醇(葡糖醇)和肌醇。術(shù)語(yǔ)載體還包括緩沖液或pH調(diào)節(jié)劑；通常，緩沖液是由有機(jī)酸或堿制備的鹽。代表性的緩沖液包括有機(jī)酸鹽例如檸檬酸、抗壞血酸、葡萄糖酸、碳酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸或苯二甲酸的鹽；Tris、鹽酸氨丁三醇或磷酸鹽緩沖液。其他的載體包括多聚賦形劑/添加劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗聚糖(多聚糖)、葡聚糖結(jié)合劑(dextrate)(例如，環(huán)糊精，如2-羥丙基-正交-環(huán)糊精)、聚乙二醇、調(diào)味劑、抗微生物劑、甜味劑、抗氧化劑、抗靜電劑、表面活性劑(例如，多山梨醇酯如"TWEEN20，，和"TWEEN80")、脂類(例如磷脂、脂肪酸)、類固醇(如膽固醇)和螯合劑(如EDTA)。本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"可藥用的載體"涵蓋任何的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)載體，例如磷酸緩沖的鹽溶液、水和乳劑如油/水或7JC/油乳劑，以及多種類型的濕潤(rùn)劑。組合物還可以包括穩(wěn)定劑和防腐劑以及任何上述載體，其中額外條件是它們是體內(nèi)應(yīng)用是可接受的。關(guān)于載體、穩(wěn)定劑和佐劑的實(shí)例，參見(jiàn)MartinREMINGTON'SPHARM.SCL，第15版(MackPubl.Co.,Easton(1975)和Williams&Williams,(1995),以及"PHYSICIAN，SDESKREFERENCE",第52版，MedicalEconomics,Montvale,N.J.(1998)中。"有效量"是足夠產(chǎn)生有利的或需要的結(jié)果的量。可以在一次或多次施用、應(yīng)用或劑量中施用有效量。"受試者"、"個(gè)體"或"患者"在本文中可互換的使用，其指脊稚動(dòng)物，優(yōu)選的哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選的人類。哺乳動(dòng)物包括但不限于鼠類、猿類、人、家畜、運(yùn)動(dòng)動(dòng)物和寵物。FGFR3是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3的首字母縮寫(xiě)。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子是在多種活動(dòng)中涉及的多肽生長(zhǎng)因子家族，所述活動(dòng)包括有絲分裂發(fā)生、血管發(fā)生和創(chuàng)傷愈合。它們含有2或3個(gè)免疫球蛋白(Ig)-樣結(jié)構(gòu)域的胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞質(zhì)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。Keegan等人,PNAS，88:1095-1099(1991)克隆了FGFR3。在t(4，14)多發(fā)性骨髓瘤患者中抑制活化的FGFR3被認(rèn)為導(dǎo)致凋亡。Trudel等人，Blood,105(7):2941-2948(2005);Grand等人，Leukemia,18:962-966(2004)。本文中使用的FGFR3的"抑制物"結(jié)合或阻斷或減小FGFR3的效果。實(shí)例包括但不限于CHIR-258和相關(guān)化合物、SU-5402、PD-173074和siRNA。"生物標(biāo)志物"是生物學(xué)過(guò)程或事件的特殊指示物或特定特征或表征。本文中使用的生物標(biāo)志物是基因。生物標(biāo)志物對(duì)于測(cè)量疾病進(jìn)程或?qū)o定治療的應(yīng)答是特別有用的。除了評(píng)估預(yù)后，在一些例子中，它可用于診斷疾病或在名錄中篩選患者，例如那些最可能應(yīng)答某些治療類型的患者。生物標(biāo)志物還可用于指導(dǎo)疾病的治療藥劑的研發(fā)或施用。如上所迷，發(fā)明提供了鑒別適合治療的患者的方法，以及監(jiān)控受治患者中的應(yīng)答的方法。還提供了利用本文中^Hf的生物標(biāo)志物的治療方法，和調(diào)節(jié)劑量的方法。鑒別合適的抑制性化合物的方法也在發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明還提供可以補(bǔ)充或替代本領(lǐng)域已知的抗FGFR3療法的多種物質(zhì)和方法的篩選。一方面，向患者提供單獨(dú)的物質(zhì)或與其它物質(zhì)或治療方法組合的物質(zhì)。在施用后，在患者的樣品中篩選本文鑒別的一個(gè)或多個(gè)生物標(biāo)志物的表達(dá)，然后與預(yù)確定的基線比較。含有FGFR3抑制物和實(shí)施發(fā)明方法必須的說(shuō)明書(shū)的試劑盒也在發(fā)明的范圍內(nèi)。關(guān)于執(zhí)行發(fā)明的其它細(xì)節(jié)公開(kāi)如下。生物標(biāo)志物目前已經(jīng)鑒別了成組的基因，它們的表達(dá)與FGFR3的抑制作用相聯(lián)系。一個(gè)或多個(gè)本文中鑒別的生物標(biāo)志物的基因表達(dá)的存在或缺失，或其基因表達(dá)的水平或量可用于指導(dǎo)治療決定和測(cè)量患者對(duì)給定治療類型的應(yīng)答性。例如，與預(yù)確定的基線相比，對(duì)表I-V中鑒別的一個(gè)或多個(gè)生物標(biāo)志物的基因表達(dá)的存在或缺失的檢測(cè)，或其基因表達(dá)水平的改變的檢測(cè)，提供了關(guān)于患者是否可以是CHIR-258或另一FGFR3抑制物治療的合適候選者的信息。應(yīng)該注意到任何或全部下列生物標(biāo)志物是特別感興趣的CCL3、LOC150271、CD48、DUSP4、ITGB7、DUSP6、ANXA9、CR2、AL531683、ZNF589、AW274468、FRMD3、LTB和WDR42A。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的，通過(guò)檢測(cè)存在或缺失，或者基因表達(dá)產(chǎn)物(例如，RNA、mRNA或蛋白質(zhì)或多肽轉(zhuǎn)錄物)的存在和/或絕對(duì)或相對(duì)量，或者基因拷貝數(shù)的改變，可以測(cè)量基因表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，改變的表達(dá)可能是拷貝數(shù)增加的結(jié)果。在可選的實(shí)施方案中，改變的表達(dá)可能是其它基因，例如腫瘤抑制子或其它負(fù)調(diào)節(jié)子的功能喪失的結(jié)果。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)"打開(kāi)"增強(qiáng)子改變表達(dá)。因此，用于檢測(cè)與對(duì)照或基線相比改變的表達(dá)的特定方法，可以是不同的，并且取決于選擇的特定生物標(biāo)志物。在其它實(shí)施方案中，方法要求通過(guò)一種以上方法分析一個(gè)或多個(gè)預(yù)確定的生物標(biāo)志物的基因表達(dá)，例如，通過(guò)4吏用免疫組織化學(xué)和分子技術(shù)如基因芯片或陣列。表格表I至V呈現(xiàn)如下，并構(gòu)成本公開(kāi)的必需部分。表I是生物標(biāo)志物的名單，其表達(dá)指示了與FGFR3抑制相關(guān)的活性。表II是根據(jù)發(fā)明的一個(gè)方面的表I的優(yōu)選子集，列出的生物標(biāo)志物在應(yīng)答FGFR3抑制中與基線相比一般具有更高水平的基因表達(dá)的改變。表III是根據(jù)發(fā)明的一個(gè)方面的表I的更優(yōu)選子集，列出的生物標(biāo)志物在應(yīng)答FGFR3抑制中與基線相比一般具有最高水平的基因表達(dá)的改變。表IV是根據(jù)發(fā)明的第二個(gè)方面的表I的優(yōu)選子集，列出的生物標(biāo)志物在應(yīng)答優(yōu)選的化合物CHIR-258的FGFR3抑制中，一般表現(xiàn)出最強(qiáng)的基因表達(dá)的相關(guān)性。表V是根據(jù)發(fā)明的第二個(gè)方面的表I的更優(yōu)選子集，列出的生物標(biāo)志物在應(yīng)答優(yōu)選的化合物CHIR-258(優(yōu)先于SU-5402或PD-173074)的FGFR3抑制中，一般表現(xiàn)出最強(qiáng)的基因表達(dá)的相關(guān)性。在表I至V的每一個(gè)中，生物標(biāo)志物都用Entrez基因ID編號(hào)(引用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所數(shù)據(jù)庫(kù)標(biāo)識(shí)符(NationalCancerInstitutedatabaseidentifier))、基因符號(hào)和基因描述顯示。表I<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>236.91057NY畫(huà)REN-41NY-REN-41抗原237.10376K畫(huà)ALPHA國(guó)1微管蛋白，a，遍在的238.23234DNAJC9DnaJ(Hsp訓(xùn))同源物，亞家族C，成員9239.5982RFC2復(fù)制因子C(激活子1)2,40kDa240.51063FAM26B具有序列相似性的家族26，成員B241.9953HS3ST3B1硫酸乙酰肝素(葡糖胺)3-0-磺基轉(zhuǎn)移酶3B1242.79723SUV39H2variegation3-9的抑制子的同源物2(果蠅)243.79596C13orf7染色體13開(kāi)》文閱讀框7244.23165NUP205核孔蛋白205kDa245.9530BAG4BCL2-相關(guān)抗死亡基因4246.3146HMGB1高速泳動(dòng)族框1247.445815PALM2畫(huà)AKAP2PALM2-AKAP2蛋白248.5557PRIM1引發(fā)酶，多肽1,49kDa249.2983GUCY1B3鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶l，可溶，|53250.51776ZAK不育a基序和亮氨酸拉鏈基元區(qū)激酶AZK(ZAK)單抗251.10926ASKS期激酶的激活子252.8833GMPS鳥(niǎo)噤呤單磷酸合成酶253.84930MASTL微管相關(guān)蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶-樣254.90417C15orf23染色體15開(kāi)放閱讀框23255.8530CST7半胱氨酸蛋白酶抑制物F(白細(xì)胞蛋白(leukocystatin))256.9532BAG2BCL2-相關(guān)蛋白抗死亡基因234<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>280.3182HNRPAB異源核內(nèi)核糖核蛋白A/B281.5757PTMA前胸腺素，a(基因序列28)282.83990BRIP1BRCA1互作蛋白C-末端解旋酶l283.9830TRIM14含有三聯(lián)基序-14284.57761TRIB3tribbles同源物3(果蠅)285.2026EN02烯醇化酶2(Y，神經(jīng)元)286.8727CTNNAL1聯(lián)蛋白(鈣黏著蛋白-相關(guān)蛋白質(zhì))，a-樣1287.5880RA匕2ras-相關(guān)C3肉毒桿菌毒素底物2(rho家族，小GTP結(jié)合蛋白R(shí)ac2)288.864RUNX3runt-相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子3289.10950BTG3BTG家族，成員32卯.81539SLC38A1溶質(zhì)載體家族38，成員1291.26051PPP1R16B蛋白磷酸酶1，調(diào)節(jié)(抑制物)亞基16B292.5793PTPRG蛋白酪氨酸磷酸酶，受體型，G293.2767GNA11鳥(niǎo)嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)，a11(Gq類)294.55013FLJ20647假設(shè)蛋白FLJ20647295.4885NPTX2神經(jīng)元正五聚蛋白II296.79710MORC4MORC家族CW-型鋅指4297.490ATP2B1ATP酶，€3++轉(zhuǎn)運(yùn)，質(zhì)膜l298.2956MSH6mutS同源物6(大腸桿菌)299.6611SMS精胺合成酶300.6627SNRPA1小核內(nèi)核糖核蛋白多肽A，301.1434CSE1LCSE1染色體分離l-樣(酵母)<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table>白7344.55026FLJ20716假設(shè)蛋白FLJ20716345.22929SEPHS1頓代磷酸合成酶1346.10541ANP32B酸性(亮氨酸-富含)核磷蛋白32家族，成員B347.79621FLJ11712假設(shè)蛋白FLJ11712348.6432SFRS7剪接因子，富含精氨l絲氨酸7，35kDa349.5214PFKP果糖磷酸激酶，血小板350.26031OSBPL3氧化固醇結(jié)合蛋白-樣3351.1102RCBTB2含有染色體濃縮的調(diào)節(jié)子(RCC1)和BTB(POZ)結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)2352.6929TCF3轉(zhuǎn)錄因子3(E2A免疫球蛋白增強(qiáng)子結(jié)合因子E12/E47)353.6632SNRPD1小核內(nèi)核糖核蛋白Dl多肽16kDa354.2047EPHB1EPH受體Bl355.5168ENPP2胞外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2(自分泌運(yùn)動(dòng)因子)356.55257C20orf20染色體20開(kāi)方文閱讀框20357.81611ANP32E酸性(亮氨酸-富含)核磷蛋白32家族，成員E358.23246BOP1增殖阻斷l(xiāng)359.23526HA畫(huà)1次要組織相容性抗原HA-1360.84250ANKRD32錨蛋白重復(fù)結(jié)構(gòu)域32361.6999TD02色氨酸2,3-雙加氧酶362.8317CDC7CDC7細(xì)胞分裂周期7(釀酒酵母)363.55752SEPT11隔蛋白1139<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>447.2289FKBP5FK506結(jié)合蛋白5448.5036PA2G4增殖-相關(guān)蛋白2G4，38kDa449.4869NPM1核磷蛋白(核仁磷蛋白B23,核基質(zhì)蛋白)450.10384BTN3A3嗜乳脂蛋白，亞家族3，成員A3451.10785WDR4WD重復(fù)結(jié)構(gòu)域4452.3099HK2己糖激酶2453.56121PCDHB15原鈣黏著蛋白卩15454.10155TRIM28含有三聯(lián)基序-28455.6340SCNN1G鈉通道，非電壓門(mén)控的l，y456.25804LSM4LSM4同源物，U6小核RNA相關(guān)(釀酒酵母)457.3939LDHA乳酸脫氬酶A458.57552AADACL1芳基乙酰胺脫乙酰酶-樣1459.9184BUB3BUB3苯并咪唑不抑制出芽3同源物(酵母)460.657BMPR1A骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體，IA型461.5631PRPS1磷酸核糖焦磷酸合成酶1462.204AK2腺苷酸激酶2463.55270NUDT15nudix(核苷二磷酸連接的部分X)-型基序15464.10265IRX5iroquois同源沖匡蛋白5465.4640MYOIA肌球蛋白IA466.79180EFHD2EF手型結(jié)構(gòu)域家族，成員D2467.4076M11S1膜組分，染色體ll，表面標(biāo)志物l468.55276PGM2葡糖磷酸變位酶2469.83857ARG99ARG99蛋白44<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>628.1021CDK6細(xì)胞周期蛋白-依賴激酶6629.10560SLC19A2溶質(zhì)載體家族19(硫胺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)，成員2630.4201MEA1雄性-增強(qiáng)抗原1631.440145LOC440145與RIKENcDNA2410129H14相似632.3843RANBP5RAN結(jié)合蛋白5633.3298HSF2熱激轉(zhuǎn)錄因子2634.387914TMEM46跨膜蛋白質(zhì)46635.27347STK39絲氨酸蘇氨酸激酶39(STE20/SPS1同源物，酵母)636.6256RXRA類視黃醇X受體，a637.6637SNRPG小核內(nèi)核糖核蛋白多肽G638.22800RRAS2相關(guān)RAS病毒(r-ras)癌基因同源物2639.91694FLJ23749假設(shè)蛋白FLJ23749640.22823MTF2金屬應(yīng)答元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子2641.51184MGC14560蛋白質(zhì)x0004642.10856RUVBL2RuvB-樣2(大腸桿菌)643.7188TRAF5TNF受體-相關(guān)因子5644.5272SERPINB9絲氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制物，進(jìn)化枝B(卵清蛋白)，成員9645.11169WDHD1WD重復(fù)和HMG-框DNA結(jié)合蛋白1646.5606MAP2K3促細(xì)胞分裂原-活化的蛋白激酶激酶3647.4783NFIL3核因子，白介素3調(diào)節(jié)的648.51691LSM8LSM8同源物，U6小核RNA相關(guān)(釀酒酵母)649.1528CYB5細(xì)胞色素b-5650.79899FLJ14213假設(shè)蛋白FLJ14213651.7334UBE2N泛素綴合酶E2N(UBC13同源物，酵母)652.2730GCLM谷氨酸-半胱氨酸連接酶，修飾亞基653.23157SEPT6隔蛋白6654.56155TEX14睪丸表達(dá)序列14655.23658LSM5LSM5同源物，U6小核RNA相關(guān)(釀酒酵母)656.1400CRMP1腦衰蛋白應(yīng)答介體蛋白質(zhì)1657.5684PSMA3蛋白酶體(前體，macropain)亞基，a型，3658.6713SQLE鯊烯環(huán)氧酶659.84955NUDCD1含有NudC結(jié)構(gòu)域的1660.64318C10orfU7染色體10開(kāi)放閱讀框117661.10196HRMT1L3HMT1hnRNP甲基轉(zhuǎn)移酶-樣3(酉良酒酵母)662.29841GRHL1grainyhead隱樣1(果錄)663.10055SAE1SUMO-l活化酶亞基1664.9214FAIM3Fas凋亡抑制分子3665.57406ABHD6含有抗水解酶結(jié)構(gòu)域的6666.25914RTTNrotatin667.23244SCC-112SCC-112蛋白質(zhì)668.3183HNRPC異源核內(nèi)核糖核蛋白C(C1/C2)669.55117SLC6A15溶質(zhì)載體家族6，成員15670.6950TCP1t-復(fù)合體153<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>富含脯氨酸6693.5019OXCT13-酮酸CoA轉(zhuǎn)移酶l694.159ADSS腺苷酸基琥珀酸合成酶695.23587DERP6S-期2蛋白696.10151HNRPA3P1異源核內(nèi)核糖核蛋白A3假基因1697.8564KMO犬尿氨酸3-單加氧酶(犬尿氨酸3-羥化酶)698.1349COX7B細(xì)胞色素C氧化酶亞基VIIb699.283824LOC283824假設(shè)蛋白LOC283824700.1123CHN1嵌合素(chimaerin)1701.57522SRGAP1SLIT-ROBORhoGTP酶活化蛋白702.253782LASS6LAG1長(zhǎng)壽保證同源物6(釀酒酵母)703.57685KIAA1573KIAA1573蛋白704.79695GALNT12UDP-N-乙酰-a-D-半乳糖胺多肽N-乙酰基氨基半乳糖基轉(zhuǎn)移酶12(GalNAc畫(huà)T12)705.卯861C16orf34染色體16開(kāi)放閱讀框34706.26207PITPNC1磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)移蛋白，胞質(zhì)型l707.1164CKS2CDC28蛋白激酶調(diào)節(jié)亞基2708.396ARHGDIARhoGDP解離4中制因子(GDI)a709.57530CGN菌環(huán)蛋白710.1633DCK脫氧胞苷激酶711.9208LRRTIP1富含亮氨酸重復(fù)(在FLII中)互作蛋白1712.6453ITSN1交叉蛋白1(SH3結(jié)構(gòu)域蛋白)55<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>752.1432MAPK14促細(xì)胞分裂原-活化的蛋白激酶14753.84549RBM13RNA結(jié)合基序蛋白13754.84133ZNRF3鋅和環(huán)指3755.6502SKP2S-期激酶-相關(guān)蛋白質(zhì)2(p45)756.59274MESDC1中胚層發(fā)育候選物1757.51496HSPC129假設(shè)蛋白HSPC129758.55151TMEM38B跨膜蛋白質(zhì)38B759.57609KIAA1463KIAA1463蛋白質(zhì)760.1039CDR2小腦變性-相關(guān)蛋白質(zhì)2，62kDa761.143098MPP7膜蛋白，棕櫚酰化的7(MAGUKp55亞家族成員7)762.130589GALM半乳糖變旋酶(醛糖l-差向異構(gòu)酶)763.3937LCP2淋巴細(xì)胞胞質(zhì)蛋白2(76kDa的含有SH2結(jié)構(gòu)域的白細(xì)胞蛋白質(zhì))764.5420PODXL足糖萼蛋白-樣765.6509SLC1A4溶質(zhì)載體家族1(谷氨l中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)，成員4766.64397ZFP106鋅指蛋白106同源物(小鼠)767.4860NP核苷磷酸化酶768.3535IGL@免疫球蛋白X基因座769.1396CRIP1富含半胱氨酸的蛋白質(zhì)1(腸的)770.1660DHX9DEAH(Asp-Glu誦Ala-His)框多肽9771.4291MLF1髓樣白血病因子1772.26973CHORDC1含有半胱氨酸和組氨酸富含結(jié)構(gòu)域(CHORD)的-，鋅結(jié)合蛋白1773.81037CRR9順鉑耐受性相關(guān)蛋白CRR9p774.10574CCT7含有蛋白伴侶的TCP1，亞基7(eta)58<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>對(duì)氧磷酶2865.81889FAHD1含有延胡索酰乙酰乙酸水解酶結(jié)構(gòu)域的1866.694BTG1B細(xì)胞易位基因1,抗-增殖867.2卯58C20orG0染色體20開(kāi)放閱讀框30868.2752GLUL谷氨酸-氨連接酶(谷氨酰胺合酶)869.79717FLJ11838假i殳蛋白FLJ11838870.170622COMMD6含有COMM結(jié)構(gòu)域6871.5792PTPRF蛋白酪氨酸磷酸酶，受體型，F(xiàn)872.64393WIG1p53靶向鋅指蛋白873.549AUHAURNA結(jié)合蛋白/烯酰輔酶A水合酶874.51282SCAND1含有SCAN結(jié)構(gòu)域1875.79027ZNF655鋅指蛋白655876.6451SH3BGRL結(jié)合富含谷氨酸蛋白的SH3結(jié)構(gòu)域樣877.1347COX7A2細(xì)胞色素C氧化酶亞基VIIa多肽2(肝)878.550643LOC550643假設(shè)蛋白LOC550643879.6926TBX3T國(guó)框3(ulnarmammary綜合征)880.51614SDBCAG84血清學(xué)定義的乳腺癌抗原84881.9520NPEPPS氨肽酶嘌呤霉素敏感882.51065RPS27L核醣體蛋白S27-樣883.10116FEM1Bfem-l同源物b(線蟲(chóng))884.10521DDX17DEAD(Asp-Glu國(guó)Ala-Asp)框多肽17885.81557MAGED4黑色素瘤抗原家族D，463886.10133OPTNoptineurin887.54504CPVL羧肽酶，印黃-樣888.64062C13orfl0染色體13開(kāi)放閱讀框IO889.401115LOC401115BC038466支持的假i殳基因；BC062790■6892TAPBPTAP結(jié)合蛋白(甲巰蛋白)891.8087FXR1脆性X綜合征，常染色體同源物l892.7卯5C5orfl8染色體5開(kāi)放閱讀框18893.3916LAMP1溶酶體-相關(guān)膜蛋白1894,22982KIAA0934KIAA0934895.55615PRR5富含脯氨酸蛋白5896.5651PRSS7蛋白酶，絲氨酸，7(腸激酶)897.10449ACAA2乙酰輔酶A?；D(zhuǎn)移酶2(線粒體的3-氧化?；?輔酶A硫解酶)898.8934RAB7URAB7，成員RAS癌基因家族-樣1899.10114HIPK3同源域互作蛋白激酶3卯O.57560WDR56WD重復(fù)結(jié)構(gòu)域56901.51205ACP6酸性磷酸酶6,溶血磷脂的卯2.6238RRBP1核糖體結(jié)合蛋白1同源物180kDa(狗)卯3.151011SEPT10隔蛋白10904.22920KIFAP3驅(qū)動(dòng)蛋白-相關(guān)蛋白質(zhì)3905.3958LGALS3凝集素，半乳糖苷-結(jié)合，可溶，3(半乳凝素3)906.84186ZCCHC7鋅指，含有CCHC結(jié)構(gòu)域7907.9452ITM2A整合膜蛋白2A卯8.10159ATP6AP2ATP酶，H+轉(zhuǎn)運(yùn)，溶酶體輔助蛋白64<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>993.84247LD0C1L亮氨酸拉鏈，在癌癥中下調(diào)的l-樣994.3006HIST1H1C組蛋白1，Hlc995.9562MINPP1多發(fā)性肌醇多聚磷酸組氨酸磷酸996.115024MGC20781假設(shè)蛋白MGC20781997.65982FLJ12895假設(shè)蛋白FLJ12895998.5268SERPINB5絲氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制物，進(jìn)化枝B(卵清蛋白)，成員5999.94240EPSTI1上皮基質(zhì)相互作用l(乳腺)1000.2621GAS6生長(zhǎng)抑制-特異性61001.401024FLJ44048FLJ44048蛋白質(zhì)1002.57142RTN4reticulon41003.50854C6orf48染色體6開(kāi)放閱讀框481004.317649EIF4E3真核翻譯起始因子4E成員31005.4179MCP膜輔因子蛋白(CD46,滋養(yǎng)層-、淋巴細(xì)胞交叉反應(yīng)抗原)1006.54884RetSat全反式-13，14-二氫視黃醇飽和酶1007.10154PLXNC1叢蛋白Cl1008.2630GBAP葡糖苷酶，p;酸，假基因1009.7077TIMP2金屬蛋白酶的組織抑制物21010.23741CRI1CREBBP/EP300抑制物11011.949SCARB1清道夫受體B類，成員11012.1519CTSO組織蛋白酶O1013.51136LOC51136PTD016蛋白質(zhì)1014.3428IFI16干擾素，？誘導(dǎo)蛋白161015.9516LITAF脂多糖-誘導(dǎo)TNF因子1016.3123肌A誦DRB1主要組織相容性復(fù)合體，II類，DR691017.1389CREBL2cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白-樣21018.5027P2RX7嘌呤能受體P2X，配體門(mén)控離子通道，71019.6782STCH脅迫70蛋白蛋白伴侶，#^立體-相關(guān)，60kDa1020.5645PRSS2蛋白酶，絲氨酸，2(胰蛋白酶2)1021.84282RNF135環(huán)指蛋白1351022.9852EPM2AIP1EPM2A(蛋白)互作蛋白11023.84333PCGF5polycomb群環(huán)指51024.23475QPRT喹啉酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(煙酸核苷酸焦磷酸化酶(羧化))1025.11142PKIG蛋白激酶(cAMP-依賴性，催化)抑制物y1026.54832VPS13C空泡蛋白分選13C(酵母)1027.1486CTBS幾丁二糖膝，二-N-乙酰-1028.4601MXI1MAX相互作用物11029.1365CXDN3密蛋白31030.81622UNC93B1unc-93同源物Bl(線蟲(chóng))1031.54664FLJ11273假設(shè)蛋白FLJ112731032.9993DGCR2DiGeorge綜合征臨界區(qū)基因21033.57179KIAA1191KIAA1191蛋白質(zhì)1034.55958KLHL9kelch-樣9(果蠅)1035.81671TMEM49跨膜蛋白質(zhì)491036.9666DZIP3鋅指DAZ互作蛋白31037.10509SEMA4Bsema結(jié)構(gòu)域，免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域(Ig)，跨膜結(jié)構(gòu)域(TM)和短的胞質(zhì)結(jié)70<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>1254.58476TP53INP2腫瘤蛋白p53誘導(dǎo)的核蛋白21255.8605PLA2G4C磷脂酶A2，IVC族(胞質(zhì)，釣-不依賴的)1256.3983ABUM1肌動(dòng)蛋白結(jié)合LIM蛋白質(zhì)11257.4189DNAJB9DnaJ(Hsp40)同源物，亞家族B，成員91258.1604DAF補(bǔ)體的衰變加速因子(CD55,Cromer血型系統(tǒng))1259.29994BAZ2B與鋅指結(jié)構(gòu)域相鄰的布羅莫結(jié)構(gòu)域，2B1260.10156RASA4RASp21蛋白質(zhì)激活子41261.9123SLC16A3溶質(zhì)載體家族16(單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)，成員31262.7846TUBA3微管蛋白，a31263.3956LGALS1凝集素，半乳糖苷-結(jié)合，可溶，1(半乳凝素1)1264.1647GADD45A生長(zhǎng)抑制和DNA-損傷-誘導(dǎo)的，a1265.6609SMPD1鞘磷脂磷酸二酯酶1，酸性溶酶體(酸性鞘磷脂酶)1266.56卯4SH3GLB2SH3-結(jié)構(gòu)域GRB2-樣吞蛋白B21267.440081DDX12DEAD/H(Asp-Glu-Ala-Asp/His)框多肽12(CHLl-樣解旋酶同源物，釀酒酵母)1268.5163PDK1丙酮酸脫氬酶激酶，同工酶l1269.25840DKFZP586A0522DKFZP586A0522蛋白質(zhì)1270.51566ARMCX3含有犰狳蛋白重復(fù)，X-連接的31271.9388LIPG脂肪酶，上皮81<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>1292.1414CRYBB1晶體蛋白，卩B11293.154091SLC2A12溶質(zhì)載體家族2(易化的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)，成員121294.4121MAN1A1甘露糖苷酶，a,1A類，成員11295.11178LZTS1亮氨酸拉鏈，推測(cè)的腫瘤抑制子l1296.10628TXNIP硫氧還蛋白互作蛋白1297.83719YPEL3yippee-樣3(果錄)1298.9863MAGI2膜相關(guān)鳥(niǎo)苷酸激酶，含有WW和PDZ結(jié)構(gòu)域的21299.5660PSAP前列腺血清酸性磷酸酶(多種Gaucher病和多種異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良)1300.145788FLJ27352假設(shè)LOC1457881301.84513HTPAPHTPAP蛋白質(zhì)1302.57612KIAA1466KIAA1466基因1303.57515TDE2腫瘤差異表達(dá)的21304.29005PRO1073PRO1073蛋白質(zhì)1305.51646YPEL5yippee-樣5(果錄)1306.5269SERPINB6絲氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制物，進(jìn)化枝B(卵清蛋白)，成員61307.30061SLC40A1溶質(zhì)載體家族40(鐵-調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)，成員11308.81030ZBP1Z-DNA結(jié)合蛋白11309.347733RP11國(guó)506K6.1微管蛋白，卩多肽旁系同源物1310.390RND3Rho家族GTP酶31311.10765JARID1BJumonji,富含AT的相互作用結(jié)構(gòu)域1B(RBP2-樣)83<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>18.4176MCM7MCM7微染色體維持缺陷7蛋白(釀酒酵母)19.29089UBE2T泛素綴合酶E2T(推定的)20.890CCNA2細(xì)胞周期蛋白A2il-51514DTL缺小齒同源物(果蠅)ia.440279■C13Cunc-13同源物C(線蟲(chóng))23.11130ZWINTZW10相互作用物24.9768KIAA0101KIAA010125.27338UBE2S泛素綴合酶E2S26.1846DUSP4雙重特異性磷酸酶427.9833MELK母源胚胎亮氨酸拉鏈激酶28.387103C6orfl73染色體6開(kāi)放閱讀框17329.137392LOC137392與CG6405基因產(chǎn)物相似30.7374UNG尿嘧夂-DNA轉(zhuǎn)葡糖基酶31.4915NTRK2神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性酪氨酸激酶，受體，2型32.990CDC6CDC6細(xì)胞分裂周期6同源物(釀酒酵母)33.55165C10orf3染色體10開(kāi)》文閱讀框334.4001LMNB1核纖層蛋白Bl35.51659Pfs2DNA復(fù)制復(fù)合體GINS蛋白PSF236.11065UBE2C泛素綴合酶E2C37.4174MCM5MCM5微染色體維持缺陷5,細(xì)胞分裂周期46(釀酒酵母)38.113130CDCA5細(xì)胞分裂周期相關(guān)539.9535GMFG神經(jīng)膠質(zhì)成熟因子，y86<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>2(果蠅)166.235卯TPRT反-異戊烯基轉(zhuǎn)移酶167.2288FKBP4FK506結(jié)合蛋白4，59kDa168.23165NUP205核孔蛋白205kDa169.6240RRM1核糖核苷酸還原酶Ml多肽170.81539SLC38A1溶質(zhì)載體家族38,成員1171.1894ECT2上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化序列2癌基因172.55872PBKPDZ結(jié)合激酶173.55635DEPDC1含有DEP結(jié)構(gòu)域的1174.11013TMSL8胸腺素-樣8175.259266ASPMasp(異常紡錘體)-樣，小頭相關(guān)(果蠅)176.10950BTG3BTG家族，成員3177.56992KIF15驅(qū)動(dòng)蛋白家族成員15178.29980DONSONSON的下游鄰近物179.5757PTMA前胸腺素，a(基因序列28)180.5932RBBP8視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤結(jié)合蛋白8181.7903ST8SIA4ST8a-N-乙酰-神經(jīng)氨酸苷a-2，8-唾液酸轉(zhuǎn)移酶4182.348235FAM33A具有序列相似性的家族33,成員A183.3182HNRPAB異源核內(nèi)核糖核蛋白A/B184.3161HMMR乙酰透明質(zhì)酸-介導(dǎo)的移動(dòng)性受體(RHAMM)185.5985RFC5復(fù)制因子C(激活子1)5，36.5kDa186.864RUNX3runt-相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子393187.3930LBR核纖層蛋白B受體188.1434CSE1LCSE1染色體分離l-樣(酵母)189.81610C20orfl29染色體20開(kāi)》文閱讀框129l卯.3146HMGB1高速泳動(dòng)族框1191.55636CHD7克羅莫結(jié)構(gòu)域解旋酶DNA結(jié)合蛋白7192.54443ANLNanillin，肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白(scraps同源物，果錄)193.5698PSMB9蛋白酶體(前體，macropain)亞基，p型，9(大多功能蛋白酶2)194.7277TUBA1微管蛋白，al(睪丸特異性)195.64282PAPD5含有PAP相關(guān)結(jié)構(gòu)域的5196.201725LOC201725假設(shè)蛋白LOC201725197.7171TPM4原肌球蛋白4198.3838KPNA2核胞漿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白a2(RAG股1，輸入蛋白al)199.116832RPL39L核醣體蛋白L39-樣200.4602MYBv-myb成肌細(xì)月包病病毒癌基因同源物(禽類)201.54962FLJ20516timeless-互作蛋白202.10541ANP32B酸性(亮氨酸-富含)核磷蛋白32家族，成員B203.9787DLG7discs,大同源物7(果蠅)204.147138EVER2疣狀表皮發(fā)育不良2205.157313CDCA2細(xì)胞分裂周期相關(guān)蛋白2206.11340EXOSC8外來(lái)體成分8207.2956MSH6mutS同源物6(大腸桿菌)<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>227.6480ST6GAL1ST6p-半乳糖胺a-2，6-唾液酸轉(zhuǎn)移酶1228.390RND3Rho家族GTP酶3229.10765JARID1BJumonji,富含AT的相互作用結(jié)構(gòu)域IB(RBP2-樣)230.154091SLC2A12溶質(zhì)載體家族2(易化葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)，成員12231.54981C9orf95染色體9開(kāi)放閱讀框95232.1663DDX11DEAD/H(Asp-Glu-Ala-Asp/His)框多肽11(CHLl-樣解旋酶同源物，釀酒酵母)233.54800DRE1DRE1蛋白234.57515TDE2腫瘤差異表達(dá)的2235.83719YPEL3yippee-樣3(果繩)236.5269SERPINB6絲氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制物，進(jìn)化枝B(卵清蛋白)，成員6237.30061SLC40A1溶質(zhì)載體家族40(鐵-調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)，成員1238.5660PSAP前列腺血清酸性磷酸酶(多種Gaucher病和多種異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良)239.51646YPEL5yippee-樣5(果竭)240.145788FLJ27352假設(shè)LOC145788241.81030ZBP1Z-DNA結(jié)合蛋白1242.57035Clorf63染色體l開(kāi)放閱讀框63243.9863MAGI2膜相關(guān)鳥(niǎo)苷酸激酶，含有WW和PDZ結(jié)構(gòu)域的296<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>305.11178LZTS1亮氨酸拉鏈，推測(cè)的腫瘤抑制子1306.143888KDELC2含有KDEL(Lys曙Asp誦Glu-Leu)的2307.1601DAB2失效同源物2，促細(xì)胞分裂原-應(yīng)答磷蛋白(果蠅)308.6542SLC7A2溶質(zhì)載體家族7(陽(yáng)離子氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，y+系統(tǒng))，成員2309.477ATP1A2ATP酶，Na+/K+轉(zhuǎn)運(yùn)，ol2(+)多肽310.90161HS6ST2硫酸乙酰肝素6-0-磺基轉(zhuǎn)移酶2311.81031SLC2A10溶質(zhì)載體家族2(易化葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)，成員10312.56675NRIP3核受體互作蛋白3313.1958EGR1早期生長(zhǎng)反應(yīng)1314.3714JAG2jagged2315.3897L1CAMLl細(xì)胞黏附分子316.1488CTBP2C-末端結(jié)合蛋白2317.145173B3GTXp3-糖基轉(zhuǎn)移酶-樣318.112399EGLN3eglnine同源物3(線蟲(chóng))319.22871NLGN1神經(jīng)配蛋白1320.8804CREG1ElA-刺激基因的細(xì)胞阻遏物1321.401081FLJ22763AK026416支持的假設(shè)基因322.25924MYRIP肌球蛋白VIIA和Rab互作蛋白323.91694FLJ23749假設(shè)蛋白FLJ23749324.56155TEX14睪丸表達(dá)序列14325.1349COX7B細(xì)胞色素C氧化酶亞基VIIb100<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>348.582BBS1Bardet-Biedl綜合征1349.339456LOC339456假設(shè)蛋白LOC339456350.26115DKFZP564D166含有推定錨蛋白重復(fù)的蛋白質(zhì)351.9895KIAA0329KIAA0329352.1040CDS1CDP-二跣基甘油合酶(磷脂酸胞苷酰轉(zhuǎn)移酶)1353.117854TRIM6含有三聯(lián)基序的6354.3037HAS2透明質(zhì)酸合酶2355.4821NKX2國(guó)2NK2轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)，基因座2(果蠅)356.26298EHFets同源因子357.22873DZIP1DAZ互作蛋白1358.161742SPRED1出芽相關(guān)的，包含EVH1結(jié)構(gòu)域的1359.10052GJA7間隙接頭蛋白，a7,45kDa(連接蛋白45)360.79733E2F8E2F轉(zhuǎn)錄因子8361.10112KIF20A驅(qū)動(dòng)蛋白家族成員20A362.54910SEMA4Csema結(jié)構(gòu)域，免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域(Ig),跨膜結(jié)構(gòu)域(TM)和短的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，(信號(hào)素)4C363.993CDC25A細(xì)胞分裂周期25A364.3683ITGAL整聯(lián)蛋白，aL(抗原CD11A(pl80)，淋巴細(xì)胞功能-相關(guān)抗原1;a多肽)365.9355LHX2LIM同源框2102<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>430.27115PDE7B鱗酸二酯酶7B431.5361PLXNA1叢蛋白Al432.54908FLJ20364假設(shè)蛋白FLJ20364433.79710MORC4MORC家族CW-型鋅指4434.399664RKHD1含有環(huán)指和KH結(jié)構(gòu)域的1435.卯3卯THRAP6甲狀腺激素受體相關(guān)蛋白質(zhì)6436.2767GNA11鳥(niǎo)嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)，all(Gq類)437.5793PTPRG蛋白酪氨酸磷酸酶，受體型，G438.6385SDC4多配體蛋白聚糖4(雙棲蛋白聚糖，抗凝蛋白聚糖)439.205AK3L1腺苷酸激酶3-樣1440.490ATP2B1ATP酶，Ca+十轉(zhuǎn)運(yùn)，質(zhì)膜l441.2026EN02烯醇化酶2(Y，神經(jīng)元)442.23046KIF21B驅(qū)動(dòng)蛋白家族成員21B443.60468BACH2BTB和CNC同源1,J^f出亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子2444.55013FLJ20647假設(shè)蛋白FLJ20647445.256435ST6GALNAC3ST6(a-N-乙酰-神經(jīng)胺基-2，3-p國(guó)半乳糖基-1，3)-]\-乙?；肴樘瞧誥-2,6-唾液酸轉(zhuǎn)移酶3446.6611SMS精胺合成酶447.7卯37MGC2463假設(shè)蛋白MGC2463448.23279NUP160核孔蛋白160kDa449.10160FARP1FERM，RhoGEF(ARHGEF)和血小板-白細(xì)胞C激酶底物結(jié)構(gòu)域蛋白l(軟骨細(xì)胞-衍生的)106<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>酶l470.9295SFRS11剪接因子，富含精氨酸/絲氨酸11471.55166C6orfl39染色體6開(kāi)^t閱讀框139472.119467MGC32871假設(shè)蛋白MGC32871473.54101RIPK4受體-相互作用的絲氨酸-蘇氨酸激酶4474.241ALOX5AP花生四烯酸鹽5-脂氧合酶-活化蛋白475.2104ESRRG雌激素-相關(guān)受體Y476.6574SLC20A1溶質(zhì)栽體家族加(磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)，成員1477.960CD44CD44抗原(歸巢功能和印度血型群組系統(tǒng))478.26031OSBPL3氧化固醇結(jié)合蛋白-樣3479.23636NUP62核孔蛋白62kDa480.9448MAP4K4促細(xì)胞分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶4481.26084SGEF含有Src同源3結(jié)構(gòu)域的鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子482.9735KNTC1動(dòng)粒相關(guān)蛋白1483.84803MGC11324假設(shè)蛋白MGC11324484.81839VANGL1vang畫(huà)樣1(vangogh，果竭)485.9734HDAC9組蛋白脫乙酰酶9486.51703ACSL5?；o酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員5487.10155TRIM28含有三M序-28108<table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table>類，2530.54947FLJ20481假設(shè)蛋白FLJ20481531.5150PDE7A磷酸二酯酶7A532.83857ARG99ARG99蛋白質(zhì)533.7791ZYX斑聯(lián)蛋白534.27131SNX5分選連接蛋白5535.9112MTA1代謝相關(guān)的1536.80014BOMB僅BH3成員B蛋白537.139886LOC139886假i更蛋白LOC139886538.3189HNRPH3異源核內(nèi)核糖核蛋白H3(2H9)539.56905DKFZP434H132DKFZP434H132蛋白質(zhì)540.10838ZNF275鋅指蛋白275541.11118BTN3A2嗜乳脂蛋白，亞家族3，成員A2542.401505C9orfl05染色體9開(kāi)放閱讀框105543.10384BTN3A3嗜乳脂蛋白，亞家族3，成員A3544.8566PDXK吡哆醛(吡哆辛，維生素B6)激酵545.10098TSPAN5tetraspanin5546.6526SLC5A3溶質(zhì)載體家族5(肌醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)，成員3547.6711SPTBN1血影蛋白，P，非紅細(xì)胞的1548.26010DNAPTP6DNA聚合酶-反式激活蛋白6549.84108PCGF6polycomb族環(huán)指6550.51444RNF138環(huán)指蛋白138551.23089PEG10父源表達(dá)的10552.22995Cepl52KIAA0912蛋白質(zhì)553.1503CTPSCTP合酶<table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table>574.10057ABCC5ATP-結(jié)合盒，亞家族C(CFTR/MRP)，成員5575.5274SERPINI1絲氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制物，進(jìn)化枝I(神經(jīng)絲抑蛋白)，成員1576.3358HTR2CS-羥色胺(血清素)受體2C577.158158RASEF含有RAS和EF手型結(jié)構(gòu)域578.304ANXA2P2膜聯(lián)蛋白A2假基因2579.7259TSPYL1TSPY-樣1580.8878S柳M1sequestosome1581.7494XBP1X-框結(jié)合蛋白1582.302ANXA2膜聯(lián)蛋白A2583.4864NPC1Niemann-Pick病，Cl型584.8780RIOK3RIO激酶3(酵母)585.27319BHLHB5含有基本的螺旋-環(huán)-螺旋的，B類，5586.55827IQWD1IQ基序和WD重復(fù)1587.966CD59CD59抗原pl8-20(單克隆抗體16.3A5,EJ16，EJ30,EL32和G344鑒別的抗原)588.55830GLT8D1含有糖基轉(zhuǎn)移酶8結(jié)構(gòu)域的1589.25934NIPSNAP3Anipsnap同源物3A(線蟲(chóng))590.9451EIF2AK3真核翻譯起始因子2-a激酶3591.80267Clorf22染色體1開(kāi)》文閱讀框22592.754PTTG1IP垂體瘤-轉(zhuǎn)化l互作蛋白593.9236CCPG1細(xì)胞周期進(jìn)程1113594.6773STAT2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)物和轉(zhuǎn)錄激活子2，113kDa595.卯701SEC11L3SECll-樣3(釀酒酵母)596.2590GALNT2UDP-N-乙酰-a-D-半乳糖胺多肽N-乙?；被肴樘腔D(zhuǎn)移酶2(Ga歸c-T2)597.25976TIPARPTCDD-誘導(dǎo)多聚(ADP-核醣)聚合酵598.57674C17orf27染色體17開(kāi)放閱讀框27599.7844RNF103環(huán)指蛋白103600.93953ACRC含有酸性重復(fù)601.6990TCTE1Lt-復(fù)合體-相關(guān)-睪丸-表達(dá)1-樣602.571BACH1BTB和CNC同源1，基礎(chǔ)亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子l603.6672SP100核抗原Sp100604.2799GNS葡糖胺(N-乙酰)-6-硫酸酯酶(Sanfilippo病IIID)605.10550ARL6IP5ADP-核糖基化-樣因子6互作蛋白5606.79738FLJ23560假設(shè)蛋白FLJ23560607.54059C21orf57染色體21開(kāi)放閱讀框57608.3275HRMT1L1HMT1hnRNP甲基轉(zhuǎn)移酶-樣1(釀酒酵母)609.51706NQ03A2NAD(P)H:醌氧化還原酶3型，多肽A2610.79158MGC4170MGC4170蛋白質(zhì)611.80315CPEB4細(xì)胞質(zhì)聚腺苷酸化元件結(jié)合蛋白4114<table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table>表III<table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table>19.9532BAG2BCL2-相關(guān)蛋白抗死亡基因220.23331KIAA1043KIAA1043蛋白質(zhì)21.10675CSPG5硫酸軟骨素蛋白聚糖5(神經(jīng)蛋白聚糖C)22.1102RCBTB2含有染色體濃縮的調(diào)節(jié)子(RCC1)和BTB(POZ)結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)223.2119ETV5ets變體基因5(ets-相關(guān)分子)24.255488IBRDC2含有IBR結(jié)構(gòu)域的225.55076TMEM45A跨膜蛋白質(zhì)45A26.8364HIST1H4C組蛋白1，H4c27.3725JUNv-jun肉瘤病毒17癌基因同源物(禽類)28.384ARG2精氨酸酶，II型29.1012913CDNA73假i殳蛋白CG00330.1960EGR3早期生長(zhǎng)反應(yīng)331.27122DKK3Dickkopf同源物3(光滑爪蟾)32.11178LZTS1亮氨酸拉鏈，推測(cè)的肺瘤抑制子33.143888KDELC2含有KDEL(Lys國(guó)Asp-Glu誦Leu)的234.1601DAB2失效同源物2,促細(xì)胞分裂原-應(yīng)答磷蛋白(果蠅)35.6542SLC7A2溶質(zhì)載體家族7(陽(yáng)離子氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，y+系統(tǒng))，成員236.477ATP1A2ATP酶，Na十/K+轉(zhuǎn)運(yùn)，a2(+)多肽123硫酸乙酰肝素6-0-磺基轉(zhuǎn)移酶238.81031SLC2A10溶質(zhì)載體家族2(易化葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)，成員1039.56675NRIP3核受體互作蛋白340.1958EGR1早期生長(zhǎng)反應(yīng)141.3714JAG2jagged242.3897L1CAMLl細(xì)胞翁附分子43.1488CTBP2C-末端結(jié)合蛋白244.145173B3GTLP3-糖基轉(zhuǎn)移酶-樣45.112399EGLN3eglnine同源物3(線蟲(chóng))46.22871NLGN1神經(jīng)配蛋白147.8804CREG1ElA-刺g因的細(xì)胞阻遏物148.117854TRIM6含有三聯(lián)基序的649.3037HAS2透明質(zhì)酸合酶250.4821NKX2-2NK2轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)，基因座2C果蠅)51.26298EHFets同源因子52.22873DZIP1DAZ互作蛋白153.161742SPRED1出芽相關(guān)的，包含EVH1結(jié)構(gòu)域的l54.10052GJA7間隙接頭蛋白，a7,45kDa(連接蛋白45)55.79733E2F8E2F轉(zhuǎn)錄因子856.10112KIF20A驅(qū)動(dòng)蛋白家族成員20A57.54910SEMA4Csema結(jié)構(gòu)域，免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域(Ig)，跨膜結(jié)構(gòu)域(TM)和短的胞124<table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table>蛋白1型基序的金屬蛋白酶(reprolysin型)，5(聚集蛋白聚糖酶)122.4148MATN3胞外基質(zhì)蛋白3123.56121PCDHB15原鈣黏著蛋白卩15124.57552AADACL1芳基乙酰胺脫乙酰酶-樣l125.91614LOC91614新型58.3KDA蛋白質(zhì)126.2200FBN1肌原纖蛋白l(馬凡綜合征)127.6347CCL2趨化因子(C-C基序)配體2128.2743GLRB甘氨酸受體，P129.116448OLIG1少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子1130.3613IMPA2肌醇(肌)-l(或4)-單磷酸酶2131.6764ST5致腫瘤性抑制5132.4137MAPT微管-相關(guān)蛋白質(zhì)tau133.9099USP2泛素特異性蛋白酶2134.5777PTPN6蛋白酪氨酸磷酸酶，非受體類型6135.59338PLEKHA1含有血小板-白細(xì)胞C激酶底物同源結(jié)構(gòu)域，家族A(磷酸肌醇結(jié)合特異性)成員1136.1028CDKN1C細(xì)胞周期蛋白-依賴激酶抑制物lC(p57，Kip2)128表IVENTREZ基因ID基因符號(hào)基因描述1.6348CCI3趨化因子(C-C基序)配體32.55388MCM10MCM10微染色體維持缺陷10(釀酒酵母)3*7117TMSL3胸腺素樣34.1017CDK2細(xì)胞周期蛋白依賴激酶25.7卯19C22orfl8染色體22開(kāi)》文閱讀框186*6241RRM2核糖核苷酸還原酶M2多肽7*4605MYBL2v-myb成肌細(xì)胞病病毒原癌基因同源物(禽類)-樣28，894CCND2細(xì)胞周期蛋白D29，57405SPBC25紡錘體極體組分25同源物(釀酒酵母)10.146909LOC146909假i殳蛋白LOC14690911.150271LOC150271假i殳蛋白LOC15027112.203AK1腺苷酸激酶113.4050LTB淋巴毒素p(TNF超家族，成員3)14.257019F腿D3含有FERM結(jié)構(gòu)域315.8357HIST1H3H組蛋白1，H3h16.23710GABARAPL1GABA(A)受體-相關(guān)蛋白質(zhì)樣l17.4171MCM2MCM2微染色體維持缺陷2蛋白，絲裂蛋白(釀酒酵母)18.4176MCM7MCM7微染色體維持缺陷7129<table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table>41.55355DKFZp762E1312假設(shè)蛋白DKFZp762E131242.9928KIF14驅(qū)動(dòng)蛋白家族成員1443.83879CDCA7細(xì)胞分裂周期相關(guān)744.701BUB1BBUB1苯并咪唑不抑制出芽1同源物p(酵母)45.200734SPRED2出芽相關(guān)的，含有EVH1結(jié)構(gòu)域的246.991CDC20CDC20細(xì)胞分裂周期20同源物(釀酒酵母)47.22974TPX2TPX2，微管-相關(guān)蛋白質(zhì)同源物(光滑爪蟾)48.3832KIF11驅(qū)動(dòng)蛋白家族成員1149.4288MKI67單克隆抗體Ki-67鑒別的抗原50.983CDC2細(xì)胞分裂周期2，Gl至S和G2至M51.28231SLC04A1溶質(zhì)載體有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，成員4A152.79801SHCBP1SHCSH2-結(jié)構(gòu)域結(jié)合蛋白153,7804LRP8低密度脂蛋白受體-相關(guān)蛋白8，栽脂蛋白e受體54.7298TYMS胸苷酸合成酶55.7083TK1胸苷激酶l，可溶56.26147PHF19PHD指蛋白1957.55839BM039未表征的骨髓蛋白BM03958.9232PTTG1垂體瘤-轉(zhuǎn)化i59.10592SMC2L1SMC2染色體結(jié)構(gòu)維持蛋白2-樣1(酵母)<table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table>14064581CXEC7AC-型凝集素結(jié)構(gòu)域家族7，成員A1411230CCR1趨化因子(C-C基序)受體11424175MCM6MCM6微染色體維持缺陷6蛋白(MIS5同源物，粟酒裂殖酵母)(釀酒酵母)14355502HES6hairy和split6的增強(qiáng)子(果蠅)14464151HCAP-G染色體濃縮蛋白G14511151COROIA冠蛋白，肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白，1A146203068TUBB微管蛋白，P多肽14710926ASKS期激酶的激活子14811073TOPBP1拓樸異構(gòu)酶(DNA)II結(jié)合蛋白1149卯417C15orf23染色體15開(kāi)放閱讀框231509493KIF23驅(qū)動(dòng)蛋白家族成員23151387882LOC387882假設(shè)蛋白15223234DNAJC9DnaJ(Hsp40)同源物，亞家族C，成員91532146EZH2zeste同源物的增強(qiáng)子(果蠅)1546627SNRPA1小核內(nèi)核糖核蛋白多肽A'1555982RFC2復(fù)制因子C(激活子1)2，40kDa15651155HN1血液和神經(jīng)表達(dá)的115710635RAD51AP1RAD51相關(guān)蛋白質(zhì)115891057NY-REN-41NY-REN-41抗原136<table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table>a-2，8-唾液酸轉(zhuǎn)移酶4182348235FAM33A具有序列相似性的家族33,成員A1833182HNRPAB異源核內(nèi)核糖核蛋白A/B1843161HMMR乙酰透明質(zhì)酸-介導(dǎo)的移動(dòng)性受體(RHAMM)1855985RFC5復(fù)制因子C(激活子1)5,36.5kDa186864RUNX3runt-相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子31873930LBR核纖層蛋白B受體1881434CSE1LCSE1染色體分離l-樣(酵母)18981610C20orfl29染色體20開(kāi)》文閱讀框1291903146HMGB1高速泳動(dòng)族框119155636CHD7克羅莫結(jié)構(gòu)域解旋酶DNA結(jié)合蛋白719254443ANLNanillin，肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白(scraps同源物，果繩)1935698PSMB9蛋白酶體(前體，macropain)亞基，P型，9(大多功能蛋白酶2)1947277TUBA1微管蛋白，al(睪丸特異性)19564282PAPD5含有PAP相關(guān)結(jié)構(gòu)域的5196201725LOC201725假設(shè)蛋白LOC2017251977171TPM4原肌球蛋白41983838KPNA2核胞漿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白a2(RAG股1，輸入蛋白al)199116832RPL39L核醣體蛋白L39-樣138<table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table>25210628TXNIP硫氧還蛋白互作蛋白2536720SREBF1固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子12541508CTSB組織蛋白酶B25584513HTPAPHTPAP蛋白質(zhì)25685352KIAA1644KIAA1644蛋白質(zhì)2579388LIPG脂肪酶，上皮2585163PDK1丙酮酸脫氫酶激酶，同工酶l25923446CDW92CDW92抗原26010156RASA4RASp21蛋白質(zhì)激活子426123766GABARAPL3GABA(A)受體相關(guān)蛋白樣326256卯4SH3GLB2SH3-結(jié)構(gòu)域GRB2-樣呑蛋白B22636609SMPD1鞘磷脂磷酸二酯酶1,酸性溶酶體(酸性鞘磷脂酶)26423259DDHD2含有DDHD結(jié)構(gòu)域的226523092ARHGAP26RhoGTP酶活化蛋白2626627250PDCD4程序性細(xì)胞死亡4(致瘤性轉(zhuǎn)化抑制物)2673983ABLIM1肌動(dòng)蛋白結(jié)合LIM蛋白126823461ABCA5ATP-結(jié)合盒，亞家族A(ABC1)，成員52694094MAFv-maf肌腱膜纖維肉瘤癌基因同源物(禽類)27023646PLD3磷脂酶D家族，成員327151566ARMCX3含有犰狳蛋白重復(fù)，X-連接的327258476TP53INP2腫瘤蛋白p53誘導(dǎo)核蛋白214227329994BAZ2B與鋅指結(jié)構(gòu)域相鄰的布羅莫結(jié)構(gòu)域，2B274283131TncRNA滋養(yǎng)層-衍生的非編碼RNA2754189DNAJB9DnaJ(Hsp40)同源物，亞家族B，成員92769123SLC16A3溶質(zhì)載體家族16(單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)，成員32778473OGTO-連接的N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)轉(zhuǎn)移酶(UDP誦N-乙酰葡糖胺多肽-N-乙酰葡糖氨基轉(zhuǎn)移酶)27865018PINK1PTEN誘導(dǎo)的推測(cè)激酶127923512SUZ12zeste12同源物的抑制子(果蠅)28081611ANP32E酸性(亮氨酸-富含)核磷蛋白32家族，成員E2815880RAC2ras-相關(guān)C3肉毒桿菌毒素底物2(rho家族，小GTP結(jié)合蛋白R(shí)ac2)2826941TCF19轉(zhuǎn)錄因子19(SC1)2838836GGH谷氨酰水解酶(接合酶，葉酰聚y谷氨酰水解酶)2849830TRIM14含有三聯(lián)基序-1428555026FLJ20716假設(shè)蛋白FLJ2071628684057GAJGAJ蛋白質(zhì)2876510SLC1A5溶質(zhì)栽體家族1(中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)，成員528884969C20orfl00染色體20開(kāi)放閱讀框100143<table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table>36327316RBMXRNA結(jié)合基序蛋白，X-連接的3645725PTBP1多嘧啶片結(jié)合蛋白136510128LRPPRC含有富含亮氨酸-PPR-基序36684250ANKRD32錨蛋白重復(fù)結(jié)構(gòu)域323675358PLS3絲束蛋白3(T同種型)3684673NAP1L1核小體裝配蛋白l-樣l3693149HMGB3高速泳動(dòng)族框33702289FKBP5FK506結(jié)合蛋白537122856CHSY1碳水化合物(軟骨素)合酶13726566SLC16A1溶質(zhì)載體家族16(單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)，成員137354149C21orf91染色體21開(kāi)放閱讀框9137454517FLJ20485假設(shè)蛋白FLJ204853758514KCNAB2鉀電壓-門(mén)控通道，shaker-相關(guān)亞家族，P成員2376119ADD2內(nèi)收蛋白2(p)3771407CRY1隱花色素l(光裂合酶-樣)378204AK2腺苷酸激酶2379467ATF3活化轉(zhuǎn)錄因子338064778FNDC3B含有纖連蛋白III型結(jié)構(gòu)域的3B381347733RP11-506K6.1微管蛋白，P多肽旁系同源物3829604RNF14環(huán)指蛋白143837832BTG2BTG家族，成員2384120196MGC34830假設(shè)蛋白MGC348303859910RABGAP1LRABGTP酶活化蛋白1-樣38655876GSDMLgasdermin-樣<table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table>409144203OVOS2ovostatin24103915LAMC1層粘連蛋白，yl(原LAMB2)411115701ALPK2a國(guó)激酶24121203CXN5蠟樣質(zhì)-脂褐素增多癥，神經(jīng)元的541351363GALNAC4S曙6STB細(xì)胞RAG相關(guān)蛋白質(zhì)414387263C6orfl20染色體6開(kāi)放閱讀框1204152824GPM6B糖蛋白M6B4168516ITGA8整聯(lián)蛋白，a841757730KIAA1641KIAA164141810370CITED2Cbp/p300-相互作用的反式激活蛋白，具有富含Glu/Asp的羧基-末端結(jié)構(gòu)域，24191611DAP死亡-相關(guān)蛋白質(zhì)420388677NOTCH2NLNotch同源物2(果蠅)N-末端樣421132720FLJ39370假i殳蛋白FLJ3937042229005PRO1073PRO1073蛋白質(zhì)4231030CDKN2B細(xì)胞周期蛋白-依賴激酶抑制物2B(pl5，抑制CDK4)42423336DMNdesmuslin42523643LY96'淋巴細(xì)力包抗原964264779NFE2L1核因子(紅細(xì)胞-衍生蛋白2)-樣4277286TUFT1釉叢蛋白14281200TPP1三肽基肽酶I42927344PCSK1N前蛋白轉(zhuǎn)變酶枯草桿菌蛋白酶150/kexinl型抑制物4309473Clorf38染色體l開(kāi)放閱讀框38431401152LOC401152HCVF-反式激活蛋白14325360PLTP磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4337846TUBA3微管蛋白，a34349240P匪A1癌旁抗原MA143581631MAP1LC3B微管-相關(guān)蛋白質(zhì)l輕鏈3卩436112770Clor仿5染色體l開(kāi)》文閱讀框854373998LMAN1凝集素，甘露糖結(jié)合，14388987GENX-3414genethoniii143984218TBC1D3TBC1結(jié)構(gòu)域家族，成員344051237PACAP凋亡前胱天蛋白酶銜接蛋白44155818JMJD1A含有jumonji結(jié)構(gòu)域的1A44211057ABHD2含有抗水解酶結(jié)構(gòu)域的24432180ACSL1酰基輔酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員144410525HYOU1低氧癥上調(diào)蛋白1445114915TIGA1TIGA144655251C20orB6染色體20開(kāi)放閱讀框36447598BCX2L1BCL2畫(huà)樣144851111SUV420H1雜色4-20抑制子同源物1(果蠅)44964065PERPPERP，TP53凋亡效應(yīng)器4502037EPB41L2紅細(xì)胞膜蛋白帶4.1-樣245189796NAV1碎申經(jīng)元導(dǎo)航物14529341VAMP3嚢泡-相關(guān)膜蛋白3(小細(xì)胞小泡蛋白)151<table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table>5553535IGL@免疫球蛋白x基因座5561396CRIP1富含半胱氨酸的蛋白1(腸)5574291MLF1骨樣白血病因子l5589972NUP153核孔蛋白153kDa55910459MAD2L2MAD2有絲分裂中止缺陷-樣2(酵母)560483ATP1B3ATP酶，Na十/K+轉(zhuǎn)運(yùn)，P3多肽5618165AKAP1A激酶(PRKA)錨定蛋白15622卯97CNIH4cornichon同源物4(果繩)5637037TFRC運(yùn)鐵蛋白受體(p卯，CD")564509ATP5C1ATP合酶，H+轉(zhuǎn)運(yùn)，線粒體的Fl復(fù)合體，y多肽156510682EBP依莫帕米結(jié)合蛋白(固醇異構(gòu)酶)56656172ANKH關(guān)節(jié)強(qiáng)直，進(jìn)行性同源物(小鼠)567100ADA腺苷脫氨酶5682821GPI葡萄糖磷酸異構(gòu)酶56954927CHCHD3含有巻曲螺旋-螺旋-巻曲螺旋結(jié)構(gòu)域的357058478MASAE-l酶571292SLC25A5溶質(zhì)載體家族25(線粒體的載體；腺噤呤核苷酸易位體)，成員557251096WDR50WD重復(fù)結(jié)構(gòu)域505737卯53ALG8天冬酰胺-連接的糖基化8同157源物(酵母，(1-1，3-葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶)57484300C6orfl25染色體6開(kāi)放閱讀框125575253461ZBTB38含有鋅指和BTB結(jié)構(gòu)域的385762卯80HSPC128HSPC128蛋白質(zhì)5771622DBI地西泮結(jié)合抑制物(GABA受體調(diào)節(jié)子，?；?輔酶A結(jié)合蛋白)5782029ENSA內(nèi)磺肽a5796404SELPLG選擇但彼岸P配體5807295TXN硫氧還蛋白58110539TXNL2石危氧還蛋白-樣25823422IDI1異戊烯基-二磷酸5異構(gòu)酶5831964EIF1AX真核翻譯起始因子1A,X-連接的58411191PTENP1磷酸酶和張力蛋白同源物(在多種晚期癌癥中突變l),假基因158580853KIAA1718KIAA1718蛋白5867096TLR1toll-樣受體1587440270LOC440270高爾基體蛋白-675888879SGPL1鞘氨醇-l-磷酸裂合酶1589493812HCG11HLA復(fù)合群11590257103C21or仿6染色體21開(kāi)放閱讀框8659155615PRR5富含脯氨酸蛋白55927905C5orfl8染色體5開(kāi)力t閱讀框1859364062C13orfl0染色體13開(kāi)放閱讀框10158<table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table>60.7卯27ZNF655鋅指蛋白65561.10116FEM1Bfem-l同源物b(線蟲(chóng))62.10133OPTNoptineurin63.64062C13orfl0染色體13開(kāi)》文閱讀框1064.7卯5C5orfl8染色體5開(kāi)放閱讀框1865.55615PRR5富含脯氨酸蛋白566.257103C21orf86染色體21開(kāi)》文閱讀框8667.493812HCG11HLA復(fù)合群1168.8879SGPL1鞘氨醇_1_磷酸裂合酶i69.440270LOC440270高爾基體蛋白-6770.7096TLR1toll-樣受體171.80853KIAA1718KIAA1718蛋白質(zhì)TI-1040CDS1CDP-二?；视秃厦?磷脂酸胞苷酰轉(zhuǎn)移酶)1TS.9895KIAA0329KIAA032974.26115DKFZP564D166含有推定錨蛋白重復(fù)的蛋白質(zhì)75.339456LOC339456假i殳蛋白LOC33945676.582BBS1Bardet-Biedl綜合征177.1186CXCN7氯化物通道778.3490IGFBP7胰島素-樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白779.285362S麗F1硫酸酯酶修飾因子180.56951C5orfl5染色體5開(kāi)放閱讀框1581.113177C19orB6染色體19開(kāi)放閱讀框3682.10379ISGF3G干擾素-刺激的轉(zhuǎn)錄因子3,Y48kDa83.284214LOC284214假設(shè)蛋白LOC28421484.8334HIST1H2AC組蛋白1，H2ac85.114327EFHC1含有EF-手型結(jié)構(gòu)域(C-末端)的186.401024FLJ44048FLJ44048蛋白質(zhì)87.50854C6orf48染色體6開(kāi)放閱讀框4888.317649EIF4E3真核翻譯起始因子4E成員389.3123HLA國(guó)DRB1主要組織相容性復(fù)合體，II類，DRPl亂1486CTBS幾丁二糖酶，二-N-乙酰國(guó)91.9666DZIP3鋅指DAZ互作蛋白392.25861DFNB31耳卑，常染色體隱性遺傳3193.25758G2G2蛋白質(zhì)94.116151C20or腦染色體20開(kāi);^文閱讀框10895.8804CREG1ElA-刺激基因的細(xì)胞阻遏物196.22871NLGN1神經(jīng)配蛋白197.112399EGLN3eglnine同源物3(線蟲(chóng))16498.145173B3GTL卩3-糖基轉(zhuǎn)移酶-樣99.1488CTBP2C-末端結(jié)合蛋白2■3897L1CAMLl細(xì)胞黏附分子101.3714JAG2jagged2102.1958EGR1早期生長(zhǎng)反應(yīng)1103.56675NRIP3核受體互作蛋白3104.81031SLC2A10溶質(zhì)載體家族2(易化葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)，成員10105.卯161HS6ST2硫酸乙酰肝素6-0-磺基轉(zhuǎn)移酶2106.477ATP1A2ATP酶，Na十/K+轉(zhuǎn)運(yùn)，a2(+)多肽107.6542SLC7A2溶質(zhì)載體家族7(陽(yáng)離子M酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，y+系統(tǒng))，成員2108.1601DAB2失效同源物2，促細(xì)胞分裂原-應(yīng)答磷蛋白(果蠅)109.143888KDELC2含有KDEL(Lys-Asp-Glu-Leu)的2110.11178LZTS1亮氨酸拉鏈，推測(cè)的腫瘤抑制子l111.27122DKK3Dickkopf同源物3(光滑爪蟾)表I或其任何子集，表II至V的生物標(biāo)志物的基因表達(dá)在應(yīng)答FGFR3的抑制中都可以上調(diào)或下調(diào)。在一些例子中，一個(gè)生物標(biāo)志物基因表達(dá)存在的檢測(cè)足以為治療鑒別患者或提供治療的有利應(yīng)答的指示。在另一些實(shí)例中，可以優(yōu)選通過(guò)更高水平的基因表達(dá)改變或與特定抑制性化合物更強(qiáng)的聯(lián)系提供的指導(dǎo)。此外，在一些實(shí)例中，可以發(fā)現(xiàn)對(duì)最適合特定細(xì)胞增殖障礙治療的患者的鑒別，是通過(guò)檢測(cè)二個(gè)或多個(gè)生物標(biāo)志物的基因表達(dá)水平的改變，或通過(guò)生物標(biāo)志物的特定組合，或甚至檢測(cè)表達(dá)改變的方向來(lái)最佳的實(shí)現(xiàn)的。165例如，在表I中鑒別的特定的兩個(gè)生物標(biāo)志物與給定的病癥最相關(guān)，因此指導(dǎo)某些治療。可選的，兩個(gè)特定生物標(biāo)志物的基因表i^目對(duì)水平的比例可以指示給定治療對(duì)患者的適合度。還認(rèn)為特定的病癥可以具有標(biāo)記，例如一個(gè)或多個(gè)特定生物標(biāo)志物的上調(diào)和/或一個(gè)或多個(gè)特定生物標(biāo)志物的下調(diào)?；虮磉_(dá)水平的改變可以與基線水平相比?？梢砸远喾N方式建立基線水平。例如，在監(jiān)控患者對(duì)治療的應(yīng)答的方法中，從患者獲得樣品并測(cè)試在向患者引入FGFR3抑制物之前基因表達(dá)的測(cè)量值。因此，若有的話，在未治療個(gè)體中的生物標(biāo)志物的基因表達(dá)水平的鐠可以作為該個(gè)體的基線，一旦開(kāi)始治療，隨后在獲得的樣品上實(shí)施的測(cè)試可以與個(gè)體的基線相比較。可選的，可以通過(guò)設(shè)定指南來(lái)建立基線，所述指南合并了從健康的或未治療個(gè)體甚至從合適的細(xì)胞培養(yǎng)物的集合中獲取的基因表達(dá)水平的信息。此外，可以從公開(kāi)的來(lái)源或基因數(shù)據(jù)庫(kù)中收集特定生物標(biāo)志物的基因表達(dá)的基線水平的信息。在一方面，從接受一定量FGFR3抑制物的患者中分離樣品，所述量不論是治療的有效量或亞治療有效量，其是滿足一些目的的。用于本發(fā)明的細(xì)胞或組織樣品涵蓋體液、實(shí)體組織樣品、組織培養(yǎng)物或自其衍生的細(xì)胞及其后代，以及從任意這些來(lái)源制備的切片或涂片，或任何其它含有遺傳信息的樣品。生物標(biāo)志物表達(dá)的測(cè)量描述在其它下列細(xì)節(jié)中。FGFR3的抑制物FGFR3的小分子抑制物的一些實(shí)例包括CHIR-258(卡隆公司(ChironCorporation))、SU-5402(輝瑞公司(Pfizer，Inc))和PD醫(yī)173074(輝瑞公司(Pfizer，Inc))。CHIR-258的化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱顯示如下。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage167</formula>CHIR畫(huà)2584-氨基-5-氟-3-6-(4-甲基哌溱-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基I喹啉-2(lH)-酮是VEGF-RTK、PDGF-RTK和其它酪氨酸激酶受體例如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGF-RTK)的小分子抑制物。在專利和一些專利申請(qǐng)中已經(jīng)描述過(guò)該化合物，其全部公開(kāi)都通過(guò)引用并出于所有目的整合到本文中U.S.專利號(hào)6,605,617、U.S.S.N.10/644,055、U.S.臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/405,729、60/428,210和60/484,048。如上述，相關(guān)化合物在本文引用作為參考的專利和申請(qǐng)中公開(kāi)。大量取代的喹啉酮化合物包括會(huì)啉酮苯并咪唑基化合物和4-^取代的會(huì)啉酮苯并咪唑基化合物，例如，目前參考文獻(xiàn)如WO02/22598、WO2004/043389、WO2005/047244、U.S.2004/0220196、U.S.2005/0137399、WO2005/046590和WO2005/046589已經(jīng)公開(kāi)了4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌溱-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基喹啉-2(lH)-酮。公開(kāi)此類化合物抑制VEGF-RTK。公開(kāi)的美國(guó)專利申請(qǐng)U.S.2002/0107392和U.S.2003/0028018和U.S.專利號(hào)6,605,617、6,774,237、6，762，194和6，800，76中也公開(kāi)了此類激酶中的新用途也在WO2004/018419和U.S.2004/0092535中同時(shí)公開(kāi)，于2003年8月19日申請(qǐng)，并要求每一個(gè)下列臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)2002年8月23日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/405,729;2002年11月13日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/426,107;2002年11月13日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/426,226;2002年11月13日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/426,282;2002年11月21日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/428,210;2003年4月3日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/460，327;2003年4月3日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)枺?003年4月3日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/460,493;2003年6月16日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/478，916和2003年7月1日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/484,048。其它涉及會(huì)啉酮化合物及其用途的公開(kāi)是在2005年5月13日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/680,722;2005年5月17日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/681，893;2004年2月20日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/546,395;2004年2月23日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/547,103;2004年3月19日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/554,771;2005年1月27日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/647,568;2005年4月6日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/669,245，;2004年l月23日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/538,594;2005年5月23日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/683,999;2005年2月18日申請(qǐng)的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?1/061,386;2005年1月21日申請(qǐng)的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?1/041,191和2005年2月18日申請(qǐng)的PCT申請(qǐng)?zhí)朠CT/US2005/05316。目前在WO02/18383、U.S.2002/0103230和美國(guó)專利號(hào)6,756,383中已經(jīng)公開(kāi)了涉及苯并咪唑基全啉酮的雜環(huán)化合物。在該段中的每一篇文獻(xiàn)在此通過(guò)引用全部整合到本文中，并且出于所有目的在本文中完整的提出。SU-5402化合物是3-[3-(2-羧乙基)-4-甲基吡咯-2-methylidenyl-2-吲哚滿酮，并具有下列通式。SU-5402PD-173074化合物具有如下顯示的化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage168</formula>PD173074l-叔-丁基-3-6-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-二乙氨丁氨)-吡啶并[2，3-d嘧咬-7-基1-脲。基因表達(dá)的測(cè)量如上所述，在樣品，優(yōu)選的從患者獲得的生物學(xué)樣品上實(shí)施基因表達(dá)的測(cè)量。例如，患者可以進(jìn)行抽血或組織活組織檢查，在獲得的樣品上進(jìn)行測(cè)量。根據(jù)使用的技術(shù)，可以在樣品的分離的部分或在原位實(shí)施測(cè)試。使用標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)可以進(jìn)行目標(biāo)生物標(biāo)志物基因表達(dá)存在的檢測(cè)和/或與基線相比基因表達(dá)的改變的水平的檢測(cè)。能夠通過(guò)任何合適的方法檢測(cè)，包括例如檢測(cè)從基因轉(zhuǎn)錄的mRNA的量，或檢測(cè)從逆轉(zhuǎn)錄mRNA生產(chǎn)的cDNA的量，所述mRNA從基因轉(zhuǎn)錄而來(lái)，或檢測(cè)基因編碼的多肽或蛋白質(zhì)的量。可以在基本的或修飾用于高通量分析的樣品上實(shí)施這些方法。此外，可以搜索和分析數(shù)據(jù)庫(kù)，尋找轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物或表達(dá)的基因產(chǎn)物的存在和量，所述數(shù)據(jù)庫(kù)含有從細(xì)胞樣品分離的定量的完整或部分轉(zhuǎn)錄物或蛋白質(zhì)序列。在測(cè)定mRNA水平的改變中，首先根據(jù)本領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)的方法提取上述樣品中含有的核酸。例如，根據(jù)Sambrook等人(1989)，上文中提出的程序，使用多種分解酶或化學(xué)溶液分離mRNA，或者按照生產(chǎn)商提供的伴隨的說(shuō)明書(shū)通過(guò)核酸結(jié)合樹(shù)脂提取mRNA。然后，根據(jù)本領(lǐng)域普遍已知的方法或基于本文中示例的方法，用雜交(例如，Northern印跡分析)和/或擴(kuò)增程序檢測(cè)在提取的核酸樣品中含有的生物標(biāo)志物的mRNA。具有至少10個(gè)核苷酸，并表現(xiàn)出與本文中描述的生物標(biāo)志物序列互補(bǔ)或同源性的核酸分子具有作為雜交探針的用途。本領(lǐng)域已知特異的雜交不需要"完美匹配的"探針。通過(guò)取代、缺失或插入少數(shù)威基實(shí)現(xiàn)探針序列中的微小改變不影響雜交特異性。一般而言，可以耐受多達(dá)20%堿基配對(duì)錯(cuò)誤(當(dāng)優(yōu)化比對(duì)時(shí))。在一些實(shí)施方案中，將探針或引物與合適的工具，例如標(biāo)記結(jié)合對(duì)于檢測(cè)雜交以及因此的互補(bǔ)序列是有利的。本領(lǐng)域已知多種合適的指示物工具，包括熒光、放射性、酶促或其他配體，例如抗生物素蛋白/生物素，其能夠產(chǎn)生可檢測(cè)的信號(hào)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，將傾向于需要使用熒光標(biāo)記或酶標(biāo)簽，例如脲酶、堿性磷酸酶或過(guò)氧化物酶，而非放射性或其他對(duì)環(huán)境不理想的試劑。對(duì)于酶標(biāo)簽的情況，已知比色指示底物能用于提供對(duì)人眼可見(jiàn)或分光光度計(jì)測(cè)量的工具，從而鑒別與含有互補(bǔ)核酸的樣品的雜交。能夠在不同"嚴(yán)格"的條件下實(shí)施雜交反應(yīng)。相關(guān)的條件包括溫度、離子強(qiáng)度、孵育時(shí)間、在反應(yīng)混合物中其它溶質(zhì)的存在例如甲酰胺，以及洗滌程序。更高的嚴(yán)格條件是那樣的條件，例如更高的溫度和更低的鈉離子濃度，這要求雜交元件之間更高的最小互補(bǔ)性，以用于形成穩(wěn)定的雜交復(fù)合物。增加雜交反應(yīng)的嚴(yán)格性的條件是本領(lǐng)域普遍已知并公開(kāi)的。參見(jiàn)例如(Sambrook等人(1989)，上文)。簡(jiǎn)而言之，如上所述從細(xì)胞或組織樣品中分離多種RNA。任選的，基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物可以轉(zhuǎn)變?yōu)閏DNA。生物標(biāo)志物轉(zhuǎn)錄物的采樣經(jīng)過(guò)序列特異性分析和定量。將這些基因轉(zhuǎn)錄物序列多度與基線相比。可選的，使用例如PCR的擴(kuò)增方法能夠確定任一個(gè)基因拷貝數(shù)、生物標(biāo)志物的轉(zhuǎn)錄或翻譯。MacPherson等人，PCR:APracticalApproach,(IRLPressatOxfordUniversityPress(1991))中教導(dǎo)了PCR的一般程序。然而，用于每一個(gè)應(yīng)用反應(yīng)的PCR條件是經(jīng)驗(yàn)確定的。多種參數(shù)影響反應(yīng)的成功。其中有退火溫度和時(shí)間、延伸時(shí)間、Mg"ATP濃度、pH、以及引物、模板和脫氧核糖核苷酸的相對(duì)濃度。在擴(kuò)增后，通過(guò)瓊脂糖凝膠電泳，和隨后溴化乙錠染色和紫外照明的可視化，能夠檢測(cè)獲得的DNA片段。在一方面，通過(guò)與探針雜交檢測(cè)和定量生物標(biāo)志物，所述探針特異性的與生物標(biāo)志物的合適的探針雜交。使用本領(lǐng)域已知的方法，還能夠?qū)⑻结樃郊拥焦腆w支持物上，用于高通量篩選測(cè)定。例如，PCTWO97/10365和美國(guó)專利號(hào)5，405，783、5，412，087和5,445,934公開(kāi)了高密度寡核苷酸芯片的構(gòu)建，其能夠含有本文中公開(kāi)的一個(gè)或多個(gè)序列。使用美國(guó)專利號(hào)5,405,783、5，412，087和5,445,934中公開(kāi)的方法，在衍生的玻璃表面合成本發(fā)明的探針。將光保護(hù)的核苷亞磷酰胺偶聯(lián)到玻璃表面，通過(guò)光刻法掩模的光解選擇性的脫保護(hù)，并與第二保護(hù)的核苷亞磷酰胺反應(yīng)。重復(fù)偶齡脫保護(hù)過(guò)程直到完成需要的探針。在一個(gè)方面，通過(guò)將核酸樣品暴露給探針修飾的芯片來(lái)確定生物標(biāo)志物的表達(dá)水平。例如使用熒光標(biāo)簽標(biāo)記提取的核酸，優(yōu)選的在擴(kuò)增步驟期間。在合適的嚴(yán)格水平實(shí)施標(biāo)記樣品的雜交。使用探測(cè)儀器例如共聚焦顯孩先鏡，定量的測(cè)量探針-核酸雜交的程度。參見(jiàn)美國(guó)專利號(hào)5，578，832和5，631，734。在可選的實(shí)施方案中，通過(guò)檢測(cè)和比較二個(gè)或多個(gè)生物標(biāo)志物來(lái)實(shí)施方法，所述生物標(biāo)志物已經(jīng)預(yù)先確定了預(yù)示治療應(yīng)答。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法使用大量生物標(biāo)志物，例如參見(jiàn)上文的表I至V。在這些實(shí)施方案中，將生物標(biāo)志物或特異性雜交和識(shí)別目標(biāo)生物標(biāo)志物的探針排列成高密度寡核苷酸探針陣列，其提供監(jiān)控基因多樣性表達(dá)的有效方法。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于監(jiān)控基因的表達(dá)，其在應(yīng)答定義的刺激，例如藥物或生物品中，與本發(fā)明的揭:針特異性的雜交。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)檢測(cè)一個(gè)或多個(gè)連接在樣品核酸上的標(biāo)記，檢測(cè)雜交的核酸。可以通過(guò)任何本領(lǐng)域技術(shù)人員普遍已知的多種方法摻入標(biāo)記。然而，在一方面，標(biāo)記是在制備樣品核酸的擴(kuò)增步驟期間同時(shí)摻入的。因此，例如使用標(biāo)記的引物或標(biāo)記的核苷酸的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)將提供標(biāo)記的擴(kuò)增產(chǎn)物。在獨(dú)立的實(shí)施方案中，轉(zhuǎn)錄擴(kuò)增如上述使用標(biāo)記的核苷酸(例如，螢光素標(biāo)記的UTP和/或CTP)將標(biāo)簽摻入到轉(zhuǎn)錄的核酸中。可選的，將標(biāo)記直接添加到最初的核酸樣品(例如，mRNA、poIyA、mRNA、cDNA等)或在完成擴(kuò)增后添加到擴(kuò)增產(chǎn)物上。將標(biāo)記附著到核酸上的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員普遍已知的，并且包括例如切口平移或末端m標(biāo)記(例如，用標(biāo)記的RNA)，這是通過(guò)激酶活化(kinasing)核酸，并隨后附著(連接)核酸接頭，將樣品核酸與標(biāo)記(例如，熒光團(tuán))相結(jié)合。適合在本發(fā)明中使用的可檢測(cè)的標(biāo)記包括任何組合物，其通過(guò)分光、光化學(xué)、生物化學(xué)、免疫化學(xué)、電學(xué)、光學(xué)或化學(xué)方法是可檢測(cè)的。本發(fā)明中有效的標(biāo)記包括用于用標(biāo)記的抗生蛋白鏈菌素追合物染色的生物素、》茲珠(例如，DynabeadsTM)、熒光染料(例如熒光素、德克薩斯紅、羅丹明、綠色熒光蛋白等等)、放射性標(biāo)記(例如311、125I、35S、"C或"P)、酶(例如，辣根過(guò)氧化物酶、堿性磷酸酶和其它ELISA中常用的酶)以及比色標(biāo)記例如膠體金或有色玻璃或塑料(例如，聚苯乙烯、聚丙烯、膠乳等等)的微珠。教導(dǎo)這類標(biāo)記使用的專利包括美國(guó)專利號(hào)3，817，837、3,850,752、3,939,350、3,996,345、4,277,437、4,275,149和4，366，241。檢測(cè)此類標(biāo)記的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員普遍已知的。因此，例如使用攝影膠片或閃爍計(jì)數(shù)器可以檢測(cè)放射性標(biāo)記，使用光檢測(cè)器檢測(cè)發(fā)射光可以檢測(cè)熒光標(biāo)志物。酶促標(biāo)記的通常的檢測(cè)是通過(guò)提供底物給酶并檢測(cè)酶作用于底物產(chǎn)生的反應(yīng)產(chǎn)物，通過(guò)簡(jiǎn)單的可視化有色的標(biāo)記檢測(cè)比色標(biāo)記。如WO97/10365中更細(xì)節(jié)的描述的，可以在雜交前或雜交后向靶(樣品)核酸添加標(biāo)記。這些是可檢測(cè)的標(biāo)記，其在雜交前直接附著到或摻入到靶(樣品)核酸中。相反，"間接標(biāo)記"是在雜交后結(jié)合到雜交雙鏈體中的。通常，間接標(biāo)記是附著到結(jié)合部分上的，所述結(jié)合部分在雜交前已經(jīng)附著到單巴核酸上。因此，例如，可以在雜交前將耙核酸生物素化。在雜交后，抗生物素蛋白-綴合的熒光團(tuán)將結(jié)合攜帶生物素的雜交雙鏈體，提供易于檢測(cè)的標(biāo)記。關(guān)于標(biāo)記核酸的方法和檢測(cè)標(biāo)記的雜交核酸的方法的綜述，參見(jiàn)LABORATORYTECHNIQUESINBIOCHEMISTRYANDMOLECULARBIOLOGY,第24巻HybridizationwithNucleicAcidProbes,P.Tijssen主編，Elsevier,N.Y.(1993)。為了降低樣品的復(fù)雜性，從而降低背景信號(hào)并改善測(cè)量的靈敏度，也可以使用WO97/10365中公開(kāi)的方法，在與高密度探針陣列雜交前，修飾核酸樣品。通常使用計(jì)算機(jī)軟件程序分析芯片測(cè)定的結(jié)果。參見(jiàn)例如，EP0717113A2和WO95/20681。將雜交數(shù)據(jù)讀入程序，計(jì)算靶向基因的表達(dá)水平。將數(shù)據(jù)與患病個(gè)體和健康個(gè)體基因表達(dá)水平的已知數(shù)據(jù)集合相比較。在獲得的數(shù)據(jù)和預(yù)確定的基線集合之間的相關(guān)性鑒別可能應(yīng)答療法的患者。用于鑒別可能應(yīng)答預(yù)確定療法的患者的數(shù)據(jù)庫(kù)也在本申請(qǐng)的范圍內(nèi)，所述療法例如抗FGFR3療法，其中數(shù)據(jù)庫(kù)含有基線基因表達(dá)數(shù)據(jù)的組合，能夠使用本領(lǐng)域已知的生物信息學(xué)技術(shù)將患者樣品與所述數(shù)據(jù)相比較。預(yù)確定的基線信息儲(chǔ)存在數(shù)據(jù)儲(chǔ)存基質(zhì)中，從而數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)用于標(biāo)準(zhǔn)化基因表示，所述基因鑒別應(yīng)答治療的患者。數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)用于分析兩個(gè)樣品之間的基因表達(dá)。從患者分離合適的樣品，然后使用本領(lǐng)域已知的方法確定細(xì)胞或樣品的基因型或表型。在一方面，如果樣品中存在生物標(biāo)志物的核酸，將其測(cè)序并轉(zhuǎn)錄為代碼。使用同源性搜索技術(shù)比較來(lái)自樣品的序列(以代碼形式)與數(shù)據(jù)庫(kù)中存在的序列。在測(cè)試序列和至少一條表I至V中鑒別的生物標(biāo)志物序列之間，大于90%，或可選的大于95%，或可選的大于或等于97%的序列同一性，是已經(jīng)從患者樣品分離來(lái)自生物標(biāo)志物的多核苷酸的陽(yáng)性指示。還能夠通過(guò)檢測(cè)蛋白質(zhì)產(chǎn)物確定生物標(biāo)志物的表達(dá)水平。確定蛋白質(zhì)水平涉及(a)提供含有生物標(biāo)志物表達(dá)產(chǎn)物的生物樣品；和(b)測(cè)量任何免疫特異性結(jié)合的量，所述結(jié)合發(fā)生在選擇性識(shí)別和結(jié)合樣品中生物標(biāo)志物的表達(dá)產(chǎn)物的抗體之間，其中免疫特異性結(jié)合的量表示生物標(biāo)志物表達(dá)的水平。然后，將該信息與預(yù)確定的基線相比較，并分析鑒別那些適合治療的患者。本領(lǐng)域多種技術(shù)可用于蛋白質(zhì)分析。其包括但不限于放射性免疫測(cè)定、ELISA(酶聯(lián)免疫放射測(cè)定)、夾心免疫測(cè)定、免疫放射分析、原位免疫測(cè)定(使用例如，膠體金、酶標(biāo)記或放射性同位素標(biāo)記)、Western印跡分析、免疫沉淀測(cè)定、免疫熒光測(cè)定和PAGE-SDS。免疫測(cè)定要求特異性識(shí)別和結(jié)合生物標(biāo)志物表達(dá)產(chǎn)物的蛋白質(zhì)產(chǎn)物的抗體。其可以自商業(yè)銷售商購(gòu)買(mǎi)，或使用本領(lǐng)域普遍已知的方法產(chǎn)生和篩選。參見(jiàn)上文Harlow和Lane(1988)，以及上文Sambrook等人，(1989)。治療已經(jīng)顯示活化FGFR3的抑制誘導(dǎo)凋亡(Trudel等人，Blood,105(7):2941-2948(2005))。通過(guò)施用FGFR3抑制物，特別是FGFR3的酪氨酸激酶小分子抑制物(SMI),可以有利的治療患者。因此，根據(jù)發(fā)明的治療可以由一種或多種小分子FGFR3抑制物的施用組成，例如本文中/>開(kāi)的那些?？蛇x的，小分子抑制物可以與其它治療結(jié)合使用。例如，在一些情況下，不是小分子的抑制物例如生物制品、多核苷酸、基因療法等，可用于延續(xù)治療(ongoingtreatment),而小分子FGFR3抑制物可主要用作鑒別候選物中的最初輔助。在另一個(gè)替代方案中，可以在基因表達(dá)水平測(cè)量步驟前使用一個(gè)抑制物，然后再^f吏用另一個(gè)。本發(fā)明的方法可用于細(xì)胞增殖疾病，特別是胂瘤性疾病的治療。本文中教導(dǎo)的遺傳制語(yǔ)方法特別有效的一個(gè)疾病模型是多發(fā)性骨髓瘤。約15-20%的多發(fā)性骨髓瘤患者子集具有《4;14)易位標(biāo)注的染色體易位，其與受體酪氨酸激酶成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3(FGFR3)的異位表達(dá)相關(guān)。t(4;14)異常一般是通過(guò)在患者吸出的骨髓上實(shí)施的細(xì)胞遺傳實(shí)驗(yàn)診斷的，例如熒光原位雜交(FISH)分析。t(4;14)多發(fā)性骨髓瘤患者具有不良預(yù)后，但本文中教導(dǎo)的方法提供了新的希望，它們可用于更有利的鑒別用FGFR3抑制物治療的此類患者，監(jiān)控此類患者中對(duì)治療的應(yīng)答，以及幫助研發(fā)新的和/或優(yōu)化的FGFR3抑制物。根據(jù)本發(fā)明使用的治療劑包括但不限于小分子。它們可以是多核香酸、多肽、抗體、抗原呈遞細(xì)胞并且包括特異性識(shí)別和裂解表達(dá)目標(biāo)基因的細(xì)胞的免疫效應(yīng)細(xì)胞。能夠確定從一個(gè)或多個(gè)抗腫瘤細(xì)胞藥劑篩選的藥劑的174使用是否有利的治療了受試者或患者，所述腫瘤細(xì)胞是使用本領(lǐng)域已知的方法從所述受試者或患者中分離的。多種遞送系統(tǒng)是已知的，并能夠用于根據(jù)發(fā)明的方法施用治療劑，例如，在脂質(zhì)體、微粒、微嚢中膠嚢化，用重組細(xì)胞表達(dá)、受體介導(dǎo)的胞吞作用(參見(jiàn)例如，Wu和Wu(1987)J.Biol.Chem.262:4429-4432)、將治療核酸構(gòu)建為逆轉(zhuǎn)錄病毒或其它載體的部分，等等。遞送方法包括但不限于動(dòng)脈內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)和口服途徑。在特定的實(shí)施方案中，在需要治療的區(qū)域局部施用藥物組合物是理想的，這可以通過(guò)例如但不限于外科手術(shù)期間的局部輸注、注射或?qū)Ч艿姆绞絹?lái)實(shí)現(xiàn)?？梢杂脝蝿┝吭谥委熯^(guò)程中連續(xù)的或間斷的，實(shí)施體內(nèi)施用。確定施用的最有效方式和劑量的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員普遍已知的，并將隨治療使用的組合物、治療的目的、待治療的靶細(xì)胞和待治療的受試者而變化。能夠用治療醫(yī)師選擇的劑量水平和模式進(jìn)行單次或多次施用?？梢越?jīng)驗(yàn)的調(diào)節(jié)合適的劑量配方和施用藥劑的方法。根據(jù)發(fā)明的方法使用的藥物組合物可以通過(guò)口服、鼻內(nèi)、腸胃外或吸入療法施用，可以以片劑、錠劑、顆粒劑、膠嚢雞、丸劑、安瓿、栓劑或氣霧劑的形式攝入。還可以以活性成分在水性或非水性稀釋劑、糖漿劑、顆?；蛏┲械膽腋∫骸⑷芤汉腿闋钜旱男问綌z入。除了關(guān)鍵的活性成分，藥物組合物還能含有其它藥物活性化合物或大量本發(fā)明的組合物。更特別的，根據(jù)發(fā)明施用的藥劑可以通過(guò)任何合適的途徑施用于治療，包括口、直腸、鼻、局部(包括經(jīng)皮膚、氣霧劑、頰和舌下)、陰道、腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和真皮內(nèi))以及肺。還可以理解優(yōu)選的途徑將隨病癥、受體的年齡和治療的疾病變化。理想的，施用藥劑從而在疾病位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)活性化合物的峰濃度。這可以通過(guò)例如靜脈內(nèi)注射藥劑(可選的在鹽水中)，或口服施用例如含有活性成分的片劑、膠嚢劑或糖漿劑來(lái)實(shí)現(xiàn)?？梢酝ㄟ^(guò)持續(xù)輸注提供疾病組織內(nèi)活性成分的治療量來(lái)維持藥劑理想的血液水平。與每種個(gè)別的治療化合物或藥物單獨(dú)使用時(shí)相比，有效組合的使用被認(rèn)為提供了每種組分抗病毒劑的總劑量要求更低的治療組合，從而降低副作用。當(dāng)藥劑能夠單獨(dú)施用時(shí)，優(yōu)選的將它作為藥物制劑出現(xiàn)，所述制劑包含至少一種上述定義的活性成分，以及因此一種或多種可藥用的載體，和任選地其它治療劑。每種載體必須是"可接受的"，意味著與制劑的其它成分兼容并且不傷害患者。制劑包括那些適合口服、直腸、鼻、局部(包括經(jīng)皮膚、頰和舌下)、陰道、腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和真皮內(nèi))以^施用。制劑可以以單位劑量形式方便的存在，也可以通過(guò)制藥領(lǐng)域普遍已知的任何方法制備。此類方法包括使活性成分與載體相聯(lián)系的步驟，所述載體構(gòu)成一個(gè)或多個(gè)輔助成分。一般而言，制劑的制備是通過(guò)使活性成分與液體載體或精細(xì)分開(kāi)的固體載體或兩者均勻的和緊密的相聯(lián)系，然后，如果必須，使產(chǎn)品成形。適合口服施用的制劑可以作為離散單位存在，例如膠嚢劑、扁嚢劑或片劑，每個(gè)都含有預(yù)確定的活性成分的量；可以作為散劑或顆粒劑；作為在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑，或作為水包油液體乳劑或油包水液體乳劑?；钚猿煞诌€可以是大丸劑、藥糖劑或糊劑的存在?？梢酝ㄟ^(guò)壓縮或造形制造片劑，可選的具有一種或多種輔助成分。將自由流動(dòng)形式的活性成分例如粉末或顆粒，可選的與粘合劑(例如，聚維酮、明膠、羥丙基甲基纖維素)、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑混合，通過(guò)在合適的機(jī)器里壓縮可以制備壓制片?？梢栽诤线m的機(jī)器中將惰性液體稀釋劑濕潤(rùn)的粉末狀化合物造形來(lái)制造模制片。任選的包被或刻痕片劑，可以配制片劑從而提供其中活性成分的緩慢或受控的釋放，例如使用以不同比例的羥丙基甲基纖維素提供需要的釋放i普。片劑任選的被提供腸溶衣，提供在部分腸中而非胃內(nèi)的釋^:。適合在口內(nèi)局部施用的制劑包括在香味基質(zhì)中含有活性成分的錠劑，所述香味基質(zhì)通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；包含活性成分在惰性基質(zhì)176例如明膠和丙三醇或蔗糖和阿拉伯膠中的軟錠劑；以及包含活性成分在合適的液體載體中的漱口藥。用于根據(jù)本發(fā)明的局部施用的藥物組合物可以配制成軟膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗液、散劑、溶液劑、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣霧劑或油。可選的，制劑可以包含貼劑或敷料例如浸了活性成分和任選的一種或多種賦形劑或稀釋劑的繃帶或橡皮膏。如果需要，骨基的7JC相可以包括，例如至少約30。/ow/w的多元醇，即具有兩個(gè)或多個(gè)羥基的醇類，例如丙二醇、1，3-丁二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部制劑理想的可以包括增強(qiáng)藥劑從皮膚或其他作用區(qū)域吸收或滲透的化合物。此類真皮滲透增強(qiáng)劑的實(shí)例包括二曱亞楓和相關(guān)的類似物。根據(jù)本發(fā)明使用的組合物的乳劑的油相可以由已知的成分以已知的方式構(gòu)成。同時(shí)，該相可以僅包含乳化劑(另外已知為利泄藥(emulgent))，理想的包含至少一種乳化劑與脂肪或油或同時(shí)與脂肪和油的混合物。優(yōu)選的，同時(shí)包括親水的乳化劑和作為穩(wěn)定劑作用的親脂乳化劑。還優(yōu)選的同時(shí)包括油和脂肪?？傊?，有或沒(méi)有穩(wěn)定劑的乳化劑構(gòu)成了所謂的乳化蠟，蠟與油和/或脂肪一起構(gòu)成所謂的乳化軟膏基質(zhì)，其形成乳膏制劑的油分散相。適合在本發(fā)明制劑中使用的利泄藥和乳劑穩(wěn)定劑包括Tween60、Span80、十八醇十六醇混合物、肉豆蔻醇、甘油單硬脂酸酯和十二烷基疏酸鈉。由于活性化合物在大多數(shù)可能在藥物乳劑制劑中使用的油類中的溶解度都非常低，適合用于制劑的油或脂肪的選擇是基于實(shí)現(xiàn)需要的裝飾性質(zhì)。因此，乳骨劑應(yīng)該優(yōu)選的是具有合適稠度，避免從管或其他容器中泄漏的，非油脂的、非染色的和可洗的產(chǎn)物?？梢允褂弥辨溁蛑ф?，單元烷基酯或二元烷基酯例如二異己二酸酯、異鯨蠟基硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、2-棕櫚酸乙基己酯或已知為CrodamolCAP的支鏈酯類的混合物，最后三個(gè)是優(yōu)選的酯。根據(jù)需要的性質(zhì)，其可以單獨(dú)使用或組合使用。可選的，可以使用高熔點(diǎn)脂類例如白凡士林和/或液體石蠟或其它礦物油。適合對(duì)眼睛局部施用的制劑還包括滴眼劑，其中活性成分溶解或懸浮在合適的載體中，特別是藥劑的水性溶劑。直腸施用的制劑可以作為具有合適基質(zhì)的栓劑存在，包含例如可可脂或水楊酸脂。適合陰道施用的制劑可以作為子宮托、棉塞、乳膏劑、凝膠、糊劑、泡沫劑或噴霧劑制劑存在，其除了含有試劑外，還含有本領(lǐng)域已知是合適的此類載體。適合鼻施用的制劑(其中載體是固體)包括具有粒度(例如在約20至約500微米的范圍內(nèi))的粗粉，其以其中攝取鼻煙的方式施用，即通過(guò)鼻道從持到緊貼鼻子的容器中快速吸入。其中載體是用于施用的液體的合適的制劑，例如鼻噴霧劑、滴鼻劑或通過(guò)噴霧器用氣霧劑施用，包括藥劑的水性或油性溶液。適合腸胃外施用的制劑包括水性或非水性的等滲無(wú)菌注射液，其可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使制劑與預(yù)定受體的血液等滲的溶質(zhì)；以及水性與非水性無(wú)菌混懸劑，其可以包括助懸劑、增稠劑和脂質(zhì)體或其他微粒系統(tǒng)，所述系統(tǒng)被設(shè)計(jì)為將化合物耙向到血液成分或一個(gè)或多個(gè)器官。制劑可以存在于單劑量或多劑量密封容器中，例如，安瓿和小瓶，并可以儲(chǔ)存在冷凍干燥(凍干)的條件下，只需要在使用前即添加無(wú)菌液體載體如水用于注射。可以從前述的無(wú)菌散劑、顆粒劑和片劑種類制備臨時(shí)注射溶液和混懸液。優(yōu)選的單位劑量制劑是含有如本文上述的藥劑的日劑量或單位、日亞劑量(subdose)或其合適的部分的那些。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例通過(guò)使用AffymetrixHG-U133-Plus-2基因芯片測(cè)量從人多發(fā)性骨髓瘤中得到的細(xì)胞中的信使RNA(mRNA)的水平來(lái)評(píng)估轉(zhuǎn)錄活性。定量的比較用小分子抑制物SU-5402、PD-173074(均來(lái)自輝瑞公司(PfizerInc.))和CHIR-258(卡隆公司(ChironCorp.))、FGF配體或FGFR3沉默RNA(siRNA)處理的細(xì)胞內(nèi)mRNA的表達(dá)，與未處理的細(xì)胞(或在后一種情況下，用混雜siRNA對(duì)照處理的細(xì)胞)內(nèi)的表達(dá)。將其它FGFR3抑制物的特異性差異和相似性與CHIR-258相比較。使用下列多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系*KMS11:RasWT，F(xiàn)GFR3Y373C突變體；對(duì)CHIR-258處理敏感；來(lái)KMS18:RasWT，F(xiàn)GFR3G384D突變體；對(duì)CHIR-258處理敏感；*H929:N13Ras突變體，F(xiàn)GFR3野生型(WT);耐受CHIR-258處理；*U266:RasWT，F(xiàn)GFR3陰性；耐受CHIR-258處理；*UTMC2:RasWT，F(xiàn)GFR3WT，耐受CHIR-258處理；對(duì)原始數(shù)據(jù)實(shí)施生物信息學(xué)分析，提供結(jié)果。應(yīng)答測(cè)試的多個(gè)FGFR3抑制物并被視為具有統(tǒng)計(jì)顯著性的基因表達(dá)水平的改變，被用于產(chǎn)生本文中公開(kāi)的表I，及其多個(gè)子集。在該實(shí)驗(yàn)的參數(shù)內(nèi)，表I的生物標(biāo)志物一般與表達(dá)水平1.5倍或更大的改變相聯(lián)系，而表II的生物標(biāo)志物一般與表達(dá)水平2倍或更大的改變相聯(lián)系，表III的生物標(biāo)志物一般與表達(dá)水平4倍或更大的改變相聯(lián)系。通過(guò)優(yōu)選的化合物CHIR-258,在實(shí)驗(yàn)的相關(guān)細(xì)胞系中，表現(xiàn)出應(yīng)答FGFR3抑制的基因表達(dá)改變的數(shù)據(jù)產(chǎn)生了表IV。在實(shí)驗(yàn)的相關(guān)細(xì)胞系中，表現(xiàn)出應(yīng)答FGFR3抑制的基因表達(dá)改變的數(shù)據(jù)產(chǎn)生了表V，這只通過(guò)優(yōu)選的化合物CHIR-258,而用測(cè)試的其它小分子抑制物沒(méi)有達(dá)到任何顯著程度。權(quán)利要求1.鑒別用于治療的患者的方法，所述方法包括向患者施用一定量的FGFR3抑制物，和測(cè)試從施用抑制物后的患者中獲得的樣品，從而測(cè)量至少一個(gè)選自表I的生物標(biāo)志物的基因表達(dá)，其中，檢測(cè)到至少一個(gè)生物標(biāo)志物與基線相比表達(dá)水平的改變是用于治療的患者候選者的指示。2.鑒別用于治療的患者的方法，所述方法包括測(cè)試從患者獲得的樣品，從而測(cè)量至少一個(gè)選自表I的生物標(biāo)志物的基因表達(dá)，其中檢測(cè)到至少一個(gè)生物標(biāo)志物的基因表達(dá)的存在是用于治療的患者候選者的指示。3.監(jiān)控需要其的患者對(duì)細(xì)胞增殖障礙治療的應(yīng)答的方法，所述方法包括向患者施用一定量的FGFR3抑制物，測(cè)試從施用抑制物后的患者中獲得的樣品，從而測(cè)量至少一個(gè)選自表I的生物標(biāo)志物的基因表達(dá)，其中，檢測(cè)到與基線相比至少一個(gè)生物標(biāo)志物表達(dá)水平的改變是患者對(duì)治療的有利應(yīng)答的指示。4.監(jiān)控患者對(duì)通過(guò)FGFR3的抑制物對(duì)細(xì)胞增殖障礙治療的應(yīng)答的方法，所述方法包4舌測(cè)試從患者獲得的樣品，從而測(cè)量至少一個(gè)選自表I的生物標(biāo)志物的基因表達(dá)，其中檢測(cè)到與基線相比至少一個(gè)生物標(biāo)志物表達(dá)水平的改變是患者對(duì)治療的有利應(yīng)答的指示。5.在患者中的細(xì)胞增殖障礙的治療中使用生物標(biāo)志物的方法，所述方法包括向患者施用一定量的FGFR3的抑制物，測(cè)試從患者獲得的樣品，從而測(cè)量至少一個(gè)選自表I的生物標(biāo)志物的基因表達(dá)，和然后，向患者施用相同或不同的FGFR3的抑制物，條件是基于初始抑制物的施用，檢測(cè)到至少一個(gè)生物標(biāo)志物的表達(dá)水平的有利改變。6.治療多發(fā)性骨髓瘤患者的方法，所述方法包括施用治療有效量的藥劑，從而抑制與多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)聯(lián)的異常，所述藥劑改變了表I中鑒別的生物標(biāo)志物與基線相比的表達(dá)水平。7.為了在患者中治療細(xì)胞增殖障礙而調(diào)節(jié)FGFR3的抑制物的劑量的方法，所述方法包括向患者施用初始量的FGFR3的抑制物，在初始量的抑制物施用后，監(jiān)控至少一個(gè)選自表I的生物標(biāo)志物的基因表達(dá)，和才艮據(jù)基于初始量施用已經(jīng)發(fā)生的一個(gè)或多個(gè)生物標(biāo)志物的表達(dá)改變的水平，調(diào)整抑制物對(duì)患者的后續(xù)施用的量。8.使用生物標(biāo)志物鑒別用于多發(fā)性骨髓瘤的潛在治療的FGFR抑制性化合物，或指導(dǎo)將FGFR3抑制性化合物發(fā)展為進(jìn)一步研發(fā)用于多發(fā)性骨髓瘤治療的決定的方法，所述方法包括將化合物與KMS18或KMS11細(xì)胞培養(yǎng)物接觸，和測(cè)試一部分細(xì)胞培養(yǎng)物，從而測(cè)量至少一個(gè)選自表I的生物標(biāo)志物的基因表達(dá)，其中檢測(cè)到至少一個(gè)生物標(biāo)志物的表達(dá)中的改變指示了用于治療的化合物的鑒別或?qū)⒒衔锇l(fā)展為進(jìn)一步研發(fā)的有利決定。9.選擇合適的FGFR3抑制物，從而向需要治療的患者施用所述抑制物的方法，所述方法包^^:向患者施用FGFR3的初始抑制物，測(cè)試從患者獲得的樣品，從而測(cè)量至少一個(gè)選自表I的生物標(biāo)志物的基因表達(dá)，和然后，向患者施用該FGFR3的初始抑制物，條件是基于初始抑制物的施用，檢測(cè)到至少一個(gè)生物標(biāo)志物的表達(dá)水平的有利改變。10.使用生物標(biāo)志物鑒別用于細(xì)胞增殖障礙的潛在治療的FGFR3抑制性化合物的方法，所述方法包括將化合物與障礙相關(guān)的細(xì)胞系或組織接觸，和在接觸后，測(cè)試部分細(xì)胞培養(yǎng)物或組織，從而測(cè)量與基線相比已經(jīng)改變的至少一個(gè)生物標(biāo)志物的基因表達(dá)，其中，檢測(cè)到至少一個(gè)生物標(biāo)志物的表達(dá)中的改變是用于治療的化合物的鑒別的指示。11.權(quán)利要求1至2的任一項(xiàng)的方法，其中檢測(cè)到至少一個(gè)選自由表II代表的表I的子集的生物標(biāo)志物與基線相比表達(dá)水平中的改變，是用于治療的患者的候選者的指示。12.權(quán)利要求1至2的任一項(xiàng)的方法，其中檢測(cè)到至少一個(gè)選自由表III代表的表I的子集的生物標(biāo)志物與基線相比表達(dá)水平中的改變，是用于治療的患者的候選者的指示。13.權(quán)利要求1至2的任一項(xiàng)的方法，其中檢測(cè)到至少一個(gè)選自由表IV代表的表I的子集的生物標(biāo)志物與基線相比表達(dá)水平中的改變，是用于治療的患者的候選者的指示。14.權(quán)利要求1至2的任一項(xiàng)的方法，其中檢測(cè)到至少一個(gè)選自由表V代表的表I的子集的生物標(biāo)志物與基線相比表達(dá)水平中的改變，是用于治療的患者的候選者的指示。15.權(quán)利要求1至2的任一項(xiàng)的方法，其中檢測(cè)到至少兩個(gè)選自由表II代表的表I的子集的生物標(biāo)志物與基線相比表達(dá)水平中的改變，是用于治療的患者的候選者的指示。16.權(quán)利要求1至10的任一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)檢測(cè)生物標(biāo)志物轉(zhuǎn)錄的RNA的量進(jìn)行基因表達(dá)的測(cè)量。17.權(quán)利要求1至10的任一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)檢測(cè)生物標(biāo)志物轉(zhuǎn)錄的RNA逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的DNA的量進(jìn)行基因表達(dá)的測(cè)量。18.權(quán)利要求1至10的任一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)檢測(cè)生物標(biāo)志物編碼的多肽或蛋白質(zhì)進(jìn)行基因表達(dá)的測(cè)量。19.權(quán)利要求1至10的任一項(xiàng)的方法，其中至少一個(gè)生物標(biāo)志物與基因芯片有效連接。20.權(quán)利要求1至10的任一項(xiàng)的方法，其中至少一個(gè)生物標(biāo)志物以計(jì)算機(jī)可讀的形式表示。21.權(quán)利要求1至10的任一項(xiàng)的方法，其中測(cè)試包括使樣品接觸包含表I至V的任何一個(gè)的生物標(biāo)志物的基因芯片。22.權(quán)利要求1至10的任一項(xiàng)的方法，其中檢測(cè)步驟包括比較生物標(biāo)志物的基因表達(dá)水平與基因數(shù)據(jù)庫(kù)。23.權(quán)利要求1至3的任一項(xiàng)的方法，其中治療包括向患者施用相同或不同F(xiàn)GFR3抑制物的治療有效量。24.權(quán)利要求1至2的任一項(xiàng)的方法，其中治療是用于細(xì)胞增殖障礙。25.權(quán)利要求1至5或9至10的任一項(xiàng)的方法，其中治療是用于腫瘤小生疾病。26.權(quán)利要求1至5或9至10的任一項(xiàng)的方法，其中治療是用于多發(fā)性骨髓瘤。27.權(quán)利要求1至5或9至10的任一項(xiàng)的方法，其中治療是用于t(4;14)多發(fā)性骨髓瘤。28.權(quán)利要求1至4、7或9至10的任一項(xiàng)的方法，其中抑制物選自CHIR畫(huà)258、SU-5402和PD國(guó)173074。29.權(quán)利要求1至4、7或9至10的任一項(xiàng)的方法，其中抑制物是CHIR-258。30.權(quán)利要求1至10的任一項(xiàng)的方法，其中生物標(biāo)志物選自CCL3、LOC150271、CD48、DUSP4和ITGB7。31.權(quán)利要求1至10的任一項(xiàng)的方法，其中生物標(biāo)志物選自LOC150271、CD48、DUSP4和ITGB7。32.權(quán)利要求1至10的任一項(xiàng)的方法，其中生物標(biāo)志物是CCL3。33.權(quán)利要求1至10的任一項(xiàng)的方法，其中生物標(biāo)志物不是CCL3。34.權(quán)利要求1、3或5的方法，其還包括在施用FGFR3抑制物之前為患者建立基線水平。35.權(quán)利要求3至4的任一項(xiàng)的方法，其中檢測(cè)到至少一個(gè)選自由表II代表的表I的子集中的生物標(biāo)志物與基線相比表達(dá)水平中的改變，指示了患者對(duì)治療的有利應(yīng)答。36.權(quán)利要求3至4的任一項(xiàng)的方法，其中檢測(cè)到至少一個(gè)選自由表III代表的表I的子集中的生物標(biāo)志物與基線相比表達(dá)水平中的改變，指示了患者對(duì)治療的有利應(yīng)答。37.權(quán)利要求3至4的任一項(xiàng)的方法，其中檢測(cè)到至少一個(gè)選自由表IV代表的表I的子集中的生物標(biāo)志物與基線相比表達(dá)水平中的改變，指示了患者對(duì)治療的有利應(yīng)答。38.權(quán)利要求3至4的任一項(xiàng)的方法，其中檢測(cè)到至少一個(gè)選自由表V代表的表I的子集中的生物標(biāo)志物與基線相比表達(dá)水平中的改變，指示了患者對(duì)治療的有利應(yīng)答。39.權(quán)利要求3至4的任一項(xiàng)的方法，其中檢測(cè)到至少兩個(gè)選自由表II代表的表I的子集中的生物標(biāo)志物與基線相比表達(dá)水平中的改變，指示了患者對(duì)治療的有利應(yīng)答。40.權(quán)利要求3的方法，其中在測(cè)試從患者獲得的樣品的步驟前重復(fù)施用步驟。41.權(quán)利要求3的方法，其中以治療的有效量施用FGFR3的抑制物。42.權(quán)利要求5的方法，其中表達(dá)水平的有利改變包括至少一個(gè)選自由表II代表的表I的子集中的生物標(biāo)志物與基線相比的改變。43.權(quán)利要求5的方法，其中表達(dá)水平的有利改變包括至少一個(gè)選自由表III代表的表I的子集中的生物標(biāo)志物與基線相比的改變。44.權(quán)利要求5的方法，其中表達(dá)水平的有利改變包括至少一個(gè)選自由表IV代表的表I的子集中的生物標(biāo)志物與基線相比的改變。45.權(quán)利要求5的方法，其中表達(dá)水平的有利改變包括至少一個(gè)選自由表V代表的表I的子集中的生物標(biāo)志物與基線相比的改變。46.權(quán)利要求5的方法，其中表達(dá)水平的有利改變包括至少兩個(gè)選自由表II代表的表I的子集中的生物標(biāo)志物與基線相比的改變。47.權(quán)利要求5的方法，其中初始的抑制物和后來(lái)施用的抑制物每一個(gè)選自CHIR-258、SU-5402和PD-173074。48.權(quán)利要求5的方法，其中初始的抑制物是CHIR-258。49.權(quán)利要求5的方法，其中后來(lái)施用的抑制物是CHIR-258。50.與基線相比，改變表I中鑒別的生物標(biāo)志物的表達(dá)水平的藥劑在制備用于治療與多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的異常的藥物中的應(yīng)用。51.權(quán)利要求6或50的方法，其中與基線相比的改變是選自由表II代表的表I的子集中的至少一個(gè)生物標(biāo)志物的。52.權(quán)利要求6或50的方法，其中與基線相比的改變是選自由表III代表的表I的子集中的至少一個(gè)生物標(biāo)志物的。53.權(quán)利要求6或50的方法，其中與基線相比的改變是選自由表IV代表的表I的子集中的至少一個(gè)生物標(biāo)志物的。54.權(quán)利要求6或50的方法，其中與基線相比的改變是選自由表V代表的表I的子集中的至少一個(gè)生物標(biāo)志物的。55.權(quán)利要求6或50的方法，其中與基線相比的改變是選自由表II代表的表I的子集中的至少兩個(gè)生物標(biāo)志物的。56.權(quán)利要求6或50的方法，其中所述藥劑是CHIR-258。57.權(quán)利要求6的方法，其中所述患者是t(4:14)多發(fā)性骨髓瘤患者。58.權(quán)利要求7的方法，其中監(jiān)控至少一個(gè)選自由表II代表的表I的子集中的生物標(biāo)志物的基因表達(dá)。59.權(quán)利要求7的方法，其中監(jiān)控至少一個(gè)選自由表III代表的表I的子集中的生物標(biāo)志物的基因表達(dá)。60.權(quán)利要求7的方法，其中監(jiān)控至少一個(gè)選自由表IV代表的表I的子集中的生物標(biāo)志物的基因表達(dá)。61.權(quán)利要求7的方法，其中監(jiān)控至少一個(gè)選自由表V代表的表I的子集中的生物標(biāo)志物的基因表達(dá)。62.權(quán)利要求7的方法，其中監(jiān)控包括將樣品與包含表I至V的任一個(gè)的生物標(biāo)志物的基因芯片接觸，并比較生物標(biāo)志物的基因表達(dá)水平和基因數(shù)據(jù)庫(kù)。63.權(quán)利要求10的方法，其中生物標(biāo)志物是選自表I。64.鑒別用于治療的患者的方法，所述方法包括向患者施用一定量的FGFR3抑制物，和在施用抑制物后，測(cè)試從患者獲得的樣品，從而測(cè)量至少一個(gè)選自CCL3、DUSP6、ANXA9、CR2、AL531683、ZNF589、AW274468、FRMD3、LTB和WDR42A中的生物標(biāo)志物的基因表達(dá)，其中檢測(cè)到至少一個(gè)生物標(biāo)志物與基線相比表達(dá)水平中的改變是用于治療的患者的候選者的指示。65.監(jiān)控患者對(duì)用FGFR3抑制物治療細(xì)胞增殖障礙的應(yīng)答的方法，所述方法包括測(cè)試從患者獲得的樣品，從而測(cè)量至少一個(gè)選自CCL3、DUSP6、ANXA9、CR2、AL531683、ZNF589、AW274468、FRMD3、LTB和WDR42A中的生物標(biāo)志物的基因表達(dá)，其中檢測(cè)到至少一個(gè)生物標(biāo)志物與基線相比表達(dá)水平中的改變指示了患者對(duì)治療的有利應(yīng)答。66.權(quán)利要求1至10的任一項(xiàng)的方法，其中生物標(biāo)志物不是CCL3、DUSP6、ANXA9、CR2、AL531683、ZNF589、AW274468、FRMD3、LTB和WDR42A中的任意或全部。全文摘要本文教導(dǎo)了使用生物標(biāo)志物鑒別用于治療的患者，或監(jiān)控對(duì)治療的應(yīng)答的方法。測(cè)量生物標(biāo)志物的基因表達(dá)水平中的改變，特別是在對(duì)FGFR3抑制的應(yīng)答中，并且相應(yīng)的進(jìn)行鑒別或調(diào)節(jié)。文檔編號(hào)C12Q1/68GK101326292SQ200680046301公開(kāi)日2008年12月17日申請(qǐng)日期2006年12月7日優(yōu)先權(quán)日2005年12月8日發(fā)明者C·海斯,E·莫勒,E·馬西-汗,K·斯圖亞特,M·羅,S·特魯?shù)聽(tīng)柹暾?qǐng)人:諾瓦提斯公司