專利名稱：Hcv ns3蛋白酶抑制劑的制作方法
專利說明HCV NS3蛋白酶抑制劑 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制劑的大環(huán)化合物、此類化合物的合成以及此類化合物在治療HCV感染和/或降低HCV感染癥狀的可能性或嚴(yán)重性中的用途。

背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(HCV)感染是引起慢性肝病例如肝硬化和肝細(xì)胞癌的主要健康問題，據(jù)估計(jì)感染個(gè)體的實(shí)際數(shù)目是世界人口的2-15％。按照美國疾病控制中心的數(shù)據(jù)，僅在美國就有三百九十萬(3.9百萬)感染人群，大致是感染上人類免疫缺陷病毒(HIV)人員數(shù)目的五倍。按照世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，在世界范圍內(nèi)存在一億七千萬(170百萬)以上感染個(gè)體，每年至少3至4百萬人員感染。一旦感染，大約20％的人員可以清除病毒，但感染人員中的約80％在其余生中都攜帶HCV。十至百分之二十的長期感染個(gè)體最后發(fā)展成損害肝臟的肝硬化或癌。病毒性疾病是通過污染的血液和血液制品、污染的針頭或性交而胃腸外傳播的，并從受感染的母親或帶病毒母親垂直傳播給其后代。
對(duì)于HCV感染的現(xiàn)行治療只具有有限的臨床益處，其只限于單獨(dú)使用重組干擾素-α或與核苷類似物病毒唑的組合來進(jìn)行免疫療法。此外，沒有現(xiàn)成的HCV疫苗。因此，急需可有效抵御慢性HCV感染的改進(jìn)治療劑。治療HCV感染領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)在下面的參考文獻(xiàn)中進(jìn)行了討論B.Dymock等，“治療丙型肝炎病毒感染的新方法(Novel approaches to the treatment of hepatitis C virus infection)，”11Antiviral Chem.& Chemotherapy 79-96(2000)；H.Rosen等，“丙型肝炎病毒現(xiàn)狀和未來治療方法的展望(Hepatitis C viruscurrentunderstanding and prospects for future therapies)，”5 Molec.Med.Today393-399(1999)；D.Moradpour等，“丙型肝炎的現(xiàn)有療法和新療法(Current and evolving therapies for hepatitis C)，”11 Euro.J.Gastroenterol.Hepatol.1189-1202(1999)；R.Bartenschlager，“丙型肝炎病毒特異性抗病毒療法的候選靶標(biāo)(Candidate Targets for HepatitisC Virus-Specific Antiviral Therapy)，”40(5-6)Intervirology 378-393(1997)；G.M.Lauer & B.D.Walker，“丙型肝炎病毒感染(Hepatitis CVirus Infection)，”345 N.Engl.J.Med.41-52(2001)；B.W.Dymock，“丙型肝炎病毒感染的新療法(Emerging therapies for hepatitis C virusinfection)，”6 Emerging Drugs 13-42(2001)；和C.Crabb，“丙型肝炎來之不易的進(jìn)展和激動(dòng)時(shí)刻(Hard-Won Advances Spark Excitementabout Hepatitis C)，”Science 506-507(2001)。
幾種病毒編碼的酶被公認(rèn)為是治療干預(yù)的靶標(biāo)，包括金屬蛋白酶(NS2-3)，絲氨酸蛋白酶(NS3)，解旋酶(NS3)和依賴RNA的RNA聚合酶(NS5B)。NS3蛋白酶位于NS3蛋白的N-末端區(qū)域。由于其負(fù)責(zé)NS3/4A位點(diǎn)處的分子內(nèi)部的裂解，和在NS4A/4B、NS4B/5A和NS5A/5B接合點(diǎn)處的下游分子間過程，認(rèn)為NS3蛋白酶是原始藥物靶標(biāo)。先前的研究已經(jīng)確定了肽的類別，例如在美國專利申請(qǐng)公開US2005/0020503、US2004/0229818和US2004/00229776中討論的六肽以及三肽，顯示了抑制NS3蛋白酶的活性度。本發(fā)明的目的是提供針對(duì)HCV NS3蛋白酶顯現(xiàn)活性的其它化合物。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及式(I)新型大環(huán)化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物。這些化合物可用于抑制HCV(丙型肝炎病毒)NS3(非結(jié)構(gòu)3)蛋白酶、預(yù)防或治療一或多種HCV感染癥狀，可以是化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物形式(當(dāng)合適時(shí))，或藥物組合物組分形式。作為藥物組合物組分，這些化合物、鹽和水合物可以是主要的活性治療劑，同時(shí)，當(dāng)合適時(shí)，這些化合物、鹽和水合物可與包括但不限于其他HCV抗病毒劑、抗感染劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素或疫苗的其他治療劑組合。更具體地，本發(fā)明涉及式(I)化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物
其中

選自以下的一個(gè)或多個(gè)環(huán) 1)芳環(huán)， 2)C3-C8環(huán)烷基環(huán)，和 3)雜環(huán)，其中雜環(huán)環(huán)體系在兩個(gè)獨(dú)立選擇的環(huán)原子位置與Z和X連接，所述兩個(gè)獨(dú)立選擇的環(huán)原子為兩個(gè)碳環(huán)原子或一個(gè)碳環(huán)原子和一個(gè)氮環(huán)原子，所述雜環(huán)環(huán)體系選自 a)具有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自N、O或S的雜環(huán)原子的5或6元飽和或不飽和單環(huán)， b)具有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自N、O或S的雜環(huán)原子的8、9或10元飽和或不飽和雙環(huán)，和 c)具有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O或S的雜環(huán)原子的11-15元飽和或不飽和三環(huán)， 其中

被0-4個(gè)獨(dú)立選擇的取代基W、R5或氧代基取代；其中就包含S或N的穩(wěn)定雜環(huán)而言，雜環(huán)不在S或N原子上被取代或在S或N原子上被氧代基取代；其中所述W和R5取代位于一個(gè)或多個(gè)選自C或N的環(huán)原子上；條件是10元不飽和雙環(huán)不是具有以下連接方式的喹啉、喹唑啉或異喹啉
R1選自-CO2R10、-CONR10SO2R6、-CONR10SO2NR8R9、四唑基、-CONHP(O)R11R12和-P(O)R11R12； R2選自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C3-C8環(huán)烷基，其中所述R2被0-3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵原子取代； R3選自H、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8)烷基、苯基(C1-C8)烷基、萘基(C1-C8)烷基和Het基團(tuán)，其中當(dāng)R3不是H時(shí)，所述R3被0-3個(gè)獨(dú)立選自鹵原子、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10、-C(O)R10和-CON(R10)2的取代基取代； Het選自具有1或2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的取代和未取代5和6元飽和雜環(huán)，其中所述被取代的環(huán)被1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵原子、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10、-C(O)R10和-CON(R10)2的取代基取代； R5選自H、鹵原子、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)OH、-C(O)CH3、SR10、-SO2(C1-C6烷基)、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C6鹵代烷基、-N(R7)2、苯基、萘基、-O-苯基、-O-萘基、雜芳基和雜環(huán)基；其中 所述R5雜芳基選自具有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述R5雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接， 所述R5雜環(huán)基選自具有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，所述R5雜環(huán)基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和 所述R5雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷基和烷氧基被0-4個(gè)獨(dú)立選自鹵原子、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10、-C(O)R10和-CON(R10)2的取代基取代，所述R5雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷基和烷氧基的2個(gè)相鄰取代基可一起形成包含0-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)； R6選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基(C1-C5)烷基、苯基、萘基、苯基(C1-C4)烷基、萘基(C1-C4)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基和雜環(huán)基(C1-C8烷基)，其中 所述R6被0-2個(gè)獨(dú)立選擇的W取代基取代， 各R6雜芳基獨(dú)立選自具有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述R6雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和 各R6雜環(huán)基獨(dú)立選自具有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，所述R6雜環(huán)基通過選自C或N的環(huán)原子連接； Y選自-C(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)N(D)L-和-LN(D)C(O)-和-LN(D)C(O)-，其中 D選自H、C1-C6烷基和C1-C6烯基， L選自化學(xué)鍵、-G-(C1-C6亞烷基)-、-(C1-C6亞烷基)-G-、-G-(C1-C6亞烯基)-和-(C1-C6亞烯基)-G-，其中所述G選自化學(xué)鍵、-O-、-N-和-S-，所述亞烷基和亞烯基被0-4個(gè)獨(dú)立選自C1-C6烷基和C1-C6烯基的取代基E取代，和 所述D和E可一起形成包含0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)； Z選自-C(O)-和化學(xué)鍵； M選自C1-C12亞烷基和C2-C12亞烯基，其中所述M被0-2個(gè)獨(dú)立選自C1-C8烷基、＝CH2、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8烷基)和芳基(C1-C8烷基)的取代基F取代，2個(gè)相鄰的取代基F可一起形成包含0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)，一個(gè)或多個(gè)相鄰的取代基F可一起和/或與相鄰的D或E形成包含0-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)； X選自-O-、-CH2O-、-NHC(O)O-、-CH2NHC(O)O-、-C≡CCH2O-、-C(O)O-、-(CH2)3O-、-OC(O)NH-、-(CH2)2C(O)NH-、-C(O)NH-和化學(xué)鍵； 各R7獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基(C1-C5)烷基、苯基、萘基、苯基(C1-C4)烷基、萘基(C1-C4)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基和雜環(huán)基(C1-C8烷基)，其中 當(dāng)R7不是H時(shí)，所述R7被0-2個(gè)W取代基取代， 各R7雜芳基獨(dú)立選自具有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述R7雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和 各R7雜環(huán)基獨(dú)立選自具有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，所述R7雜環(huán)基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和 所述R7可與其連接的原子和另一個(gè)R7取代基一起形成4-7元雜環(huán)； 各W獨(dú)立選自鹵原子、-OR10、C1-C6烷基、-CN、-CF3、-NO2、-SR10、-CO2R10、-CON(R10)2、-C(O)R10、-N(R10)C(O)R10、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C6鹵代烷基、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、鹵代(C1-C6烷氧基)、-NR10SO2R10、-SO2N(R10)2、-NHCOOR10、-NHCONHR10、苯基、萘基、雜芳基和雜環(huán)基；其中 所述W雜芳基選自具有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述W雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接， 所述W雜環(huán)基選自具有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，所述W雜環(huán)基通過選自C或N的環(huán)原子連接； R8選自C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8烷基)、苯基、萘基、苯基(C1-C4)烷基、萘基(C1-C4)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基(C1-C4烷基)和雜環(huán)基(C1-C8烷基)，其中 所述R8被0-4個(gè)選自苯基、萘基、C3-C8環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、鹵原子、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)R10、C1-C6鹵代烷基、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10和-C(O)N(R10)2的取代基取代， 各R8雜芳基獨(dú)立選自具有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述R8雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接， 各R8雜環(huán)基獨(dú)立選自具有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，所述R8雜環(huán)基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和 所述R8的2個(gè)相鄰取代基可一起形成包含0-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)； R9選自C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8烷基)、C1-C8烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、苯基、萘基、苯基(C1-C4)烷基、萘基(C1-C4)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基(C1-C4烷基)或雜環(huán)基(C1-C8烷基)，其中 所述R9被0-4個(gè)選自苯基、萘基、C3-C8環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、鹵原子、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)R10、C1-C6鹵代烷基、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10和-C(O)N(R10)2的取代基取代， 各R9雜芳基獨(dú)立選自具有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述R9雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接， 各R9雜環(huán)基獨(dú)立選自具有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，所述R9雜環(huán)基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和 所述R9的2個(gè)相鄰取代基可一起形成包含0-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)，和 R8和R9可與其連接的N一起形成包含0-2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的其他雜原子的4-8元單環(huán)； 各R10獨(dú)立選自H和C1-C6烷基； 各R11獨(dú)立選自C1-C6烷基、C1-C4烯基、-OR13、-N(R10)-V-CO2R10、-O-V-CO2R10、-S-V-CO2R10、-N(R10)(R13)、-R14和-N(R10)SO2R6； 各R12獨(dú)立選自-OR13、-N(R10)-V-CO2R10、-O-V-CO2R10、-S-V-CO2R10、和-N(R10)(R13)； R11和R12可與其連接的磷原子一起形成5-7元單環(huán)； 各V獨(dú)立選自-CH(R15)-和-(C1-C4亞烷基)-CH(R15)-； 各R13獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中 當(dāng)R13不是H時(shí)，所述R13被0-2個(gè)獨(dú)立選自苯基、萘基、苯基(C1-C4烷基)、萘基(C1-C4烷基)、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-C4烷基)、C1-C6烷基、鹵原子、-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10和-C(O)N(R10)2的取代基取代， 各R13雜芳基獨(dú)立選自具有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述R13雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接， 各R13雜環(huán)基獨(dú)立選自具有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，所述R13雜環(huán)基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和 所述R13的2個(gè)相鄰取代基可一起形成包含0-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)； R14選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、苯基、萘基和雜芳基，其中 各R14雜芳基獨(dú)立選自具有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述R14雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和 所述R14苯基、萘基或雜芳基可被0-2個(gè)獨(dú)立選自C1-C6烷基、鹵原子、-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10和-C(O)N(R10)2的取代基取代；和 各R15獨(dú)立選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、萘基、雜芳基和雜環(huán)基，其中 所述R15被0-2個(gè)獨(dú)立選自C1-C6烷基、鹵原子、-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10和-C(O)N(R10)2的取代基取代， 各R15雜芳基獨(dú)立選自具有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述R15雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接， 各R15雜環(huán)基獨(dú)立選自具有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，所述R15雜環(huán)基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和 所述R15的2個(gè)相鄰取代基任選一起形成包含0-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)。
本發(fā)明還包括包含本發(fā)明化合物的藥物組合物和制備此類藥物組合物的方法。
本發(fā)明還包括治療一種或多種HCV感染癥狀或降低一種或多種HCV感染癥狀的可能性或嚴(yán)重性的方法。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案、方面和特征可在緊接著的說明書、實(shí)施例和所附權(quán)利要求中進(jìn)一步描述或從其中可明顯的看出。
本發(fā)明具體描述 本發(fā)明包括上文式(I)化合物及其藥學(xué)可接受的鹽和/或水合物。這些化合物及其藥學(xué)可接受的鹽和/或水合物為HCV蛋白酶抑制劑(例如HCV NS3蛋白酶抑制劑)。
在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，

選自 1)芳環(huán)， 2)環(huán)己基環(huán)，和 3)雜環(huán)，其中雜環(huán)環(huán)體系在兩個(gè)獨(dú)立選擇的環(huán)原子位置與Z和X連接，所述兩個(gè)獨(dú)立選擇的環(huán)原子為兩個(gè)碳環(huán)原子或一個(gè)碳環(huán)原子和一個(gè)氮環(huán)原子，所述雜環(huán)環(huán)體系選自 a)包含1、2或3個(gè)氮原子的5或6元飽和或不飽和單環(huán)，和 b)包含1或2個(gè)氮原子的8、9或10元飽和或不飽和雙環(huán)， 其中所述

被0-4個(gè)獨(dú)立選擇的取代基W、R5或氧代基取代；其中就包含S或N的穩(wěn)定雜環(huán)而言，雜環(huán)不在S或N原子上被取代或在S或N原子上被氧代基取代；其中所述W和R5取代位于一個(gè)或多個(gè)選自C或N的環(huán)原子上；條件是10元不飽和雙環(huán)不是喹啉、喹唑啉或異喹啉。
在該實(shí)施方案的優(yōu)選基團(tuán)中，

沒有被選自-Br、-Cl、-CN、苯基、-O-苯基、-OCF3、-OCH3、-C(O)OH、-CH3和-C(O)CH3的部分取代或被所述部分單取代。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，

選自包括以下的環(huán)



所述環(huán)可如上所示被取代。在本發(fā)明該實(shí)施方案的優(yōu)選基團(tuán)中，R5獨(dú)立選自H、-Br、-Cl、-CN、苯基、-O-苯基、-OCF3、-OCH3、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-CF3、-C(O)OH和-C(O)CH3。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為-CO2R10或-CONR10SO2R6。在該實(shí)施方案的優(yōu)選基團(tuán)中，R1為-C(O)OH或-C(O)NHSO2環(huán)丙基。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為C1-C6烷基或C2-C6烯基。在該實(shí)施方案的優(yōu)選基團(tuán)中，R2為-CH＝CH2、-CH2CH3或-CH2CH＝CH2。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為H、C1-C8烷基或C3-C8環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的優(yōu)選基團(tuán)中，R3為H、-C(CH3)3、-(CH2)3CH3、環(huán)己基或-CH(CH3)2。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，M為C1-C12亞烷基或C2-C12亞烯基，其中所述M被0-2個(gè)選自C1-C8烷基和＝CH2的取代基F取代。在該實(shí)施方案的優(yōu)選基團(tuán)中，M選自-CH＝CH(CH2)5、-(CH2)7-、-CH2CH＝CH(CH2)4-、-(CH2)6-、-CH＝CH(CH2)4-、-CH＝CH(CH2)3C(CH3)2CH2-、-CH＝CH(CH2)3-、-(CH2)5-、-CH＝CH(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)3-、-CH＝CH(CH2)2C(CH3)2CH2-、-(CH2)4C(CH3)2CH2-、-C(＝CH2)(CH2)5-、-C(＝CH2)(CH2)3-、-CH2CH＝CH(CH2)3-。在某些實(shí)施方案中，M選自

在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，Y選自-C(O)N(D)L-和-LN(D)C(O)-。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，一個(gè)或多個(gè)取代基F一起和/或與一個(gè)或多個(gè)選自取代基D和E的取代基形成包含0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)。即兩個(gè)相鄰取代基F可一起形成包含0-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)，或一個(gè)取代基F可與相鄰D或E一起形成包含0-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物選自下文所述實(shí)施例1-109所示示例物質(zhì)。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括以下 (a)藥物組合物，所述組合物包含有效量式(I)化合物和藥學(xué)可接受的載體。
(b)(a)的藥物組合物，所述組合物還包含選自HCV抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染劑的第二治療劑。
(c)(b)的藥物組合物，其中HCV抗病毒劑是選自HCV蛋白酶抑制劑和HCV NS5B聚合酶抑制劑的抗病毒劑。
(d)(I)式(I)化合物和(II)選自HCV抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染劑的第二治療劑的藥物組合；其中分別以發(fā)揮抑制HCV NS3蛋白酶、治療HCV感染和/或降低HCV感染癥狀的可能性或嚴(yán)重性的組合效果的量使用式(I)化合物和第二治療劑。
(e)(d)的組合，其中HCV抗病毒劑是選自HCV蛋白酶抑制劑和HCV NS5B聚合酶抑制劑的抗病毒劑。
(f)在需要其的受試者中抑制HCV NS3蛋白酶方法，所述方法包括給予受試者有效量式(I)化合物。
(g)在需要其的受試者中治療HCV感染和/或降低HCV感染癥狀的可能性或嚴(yán)重性的方法，所述方法包括給予受試者有效量式(I)化合物。
(h)(g)的方法，其中所述式(I)化合物與有效量至少一種選自HCV抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染劑的第二治療劑組合給藥。
(i)(h)的方法，其中所述HCV抗病毒劑為選自HCV蛋白酶抑制劑和HCV NS5B聚合酶抑制劑的抗病毒劑。
(j)在需要其的受試者中抑制HCV NS3蛋白酶的方法，該方法包括對(duì)受試者給予(a)、(b)或(c)的藥物組合物或者(d)或(e)的組合。
(k)在需要其的受試者中治療HCV感染和/或降低HCV感染癥狀的可能性或嚴(yán)重性的方法，所述方法包括給予患者藥物組合物(a)、(b)或(c)或者組合(d)或(e)。
在上文所提供的化合物的實(shí)施方案中，應(yīng)當(dāng)理解的是各實(shí)施方案可與一個(gè)或多個(gè)其他實(shí)施方案組合至這種組合提供穩(wěn)定的化合物并與所述實(shí)施方案的描述相一致的程度。還應(yīng)當(dāng)理解的是將上文(a)-(k)提供的組合物和方法的實(shí)施方案理解為包括化合物的所有實(shí)施方案，包括來自實(shí)施方案組合的此類實(shí)施方案。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物(I)用于、(II)作為藥物用于或(III)用于制備具有以下用途的藥物(a)抑制HCVNS3蛋白酶或(b)治療HCV感染和/或降低HCV感染癥狀的可能性或嚴(yán)重性。在這些應(yīng)用中，本發(fā)明的化合物可以任選地與一種或多種選自HCV抗病毒劑、抗感染劑和免疫調(diào)節(jié)劑的第二治療劑組合使用。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括在上述(a)-(k)中提出的藥物組合物、組合和方法以及在前段中提出的應(yīng)用，其中在那里使用的本發(fā)明的化合物是上述化合物的實(shí)施方案、方面、種類、小類、或特征之一的化合物。在所有這些實(shí)施方案中，化合物可以根據(jù)需要任選地以藥學(xué)可接受的鹽或水合物的形式使用。
本文所使用的所有范圍包含廣義的含義，雖然沒有明確說明，但所有子區(qū)間都包括在該范圍內(nèi)。此外，本文所使用的術(shù)語“或”指合適的情況可組合；即術(shù)語“或”包括所示各單獨(dú)的選擇及其組合。
本文所使用的術(shù)語“烷基”是指具有在特定范圍內(nèi)的多個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。因此，例如，“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)是指所有己基烷基和戊基烷基異構(gòu)體以及正、異、仲和叔丁基、正和異丙基、乙基和甲基。作為另一個(gè)例子，“C1-4烷基”是指正、異、仲和叔丁基、正和異丙基、乙基和甲基。烷基可如所示被取代。
術(shù)語“鹵代的”指其中氫原子被鹵素取代的基團(tuán)或分子。類似地，術(shù)語“鹵代烷基”指鹵代的烷基。術(shù)語“鹵素”(或“鹵代”)是指氟、氯、溴和碘(或者稱為氟代、氯代、溴代和碘代)。
術(shù)語“烷氧基”指“烷基-O-”。烷氧基可如所示被取代。
本文所使用的術(shù)語“亞烷基”是指具有在特定范圍內(nèi)的多個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基(或者“烷二基”)。因此，例如，“-C1-C6亞烷基-”是指任何C1-C6的直鏈或支鏈亞烷基。本發(fā)明特別關(guān)注的一類亞烷基為-(CH2)1-6-，特別關(guān)注的小類包括-(CH2)1-4-、-(CH2)1-3-、-(CH2)1-2-和-CH2-。同樣關(guān)注的還有亞烷基-CH(CH3)-。亞烷基可如所示被取代。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指任何具有在特定范圍內(nèi)的多個(gè)碳原子的烷烴或烯烴的環(huán)。由此，例如，“C3-8環(huán)烷基”(或“C3-C8環(huán)烷基”)是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。術(shù)語“環(huán)烷氧基”指“環(huán)烷基-O-”。環(huán)烷基可如所示被取代。
除非另有指明，否則本文所使用的術(shù)語“碳環(huán)”(及其變體，例如“碳環(huán)的”或“碳環(huán)基”)指(I)飽和或不飽和C3-C8單環(huán)環(huán)或(II)飽和或不飽和C7-C12雙環(huán)環(huán)體系。(II)中的各個(gè)環(huán)獨(dú)立于其他環(huán)或與其他環(huán)稠合，各個(gè)環(huán)是飽和或不飽和的。碳環(huán)可如所示被例如C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、鹵素、-NH2或-OH取代。碳環(huán)可在產(chǎn)生穩(wěn)定化合物的任意碳原子上與分子的其他部分連接。稠合雙環(huán)碳環(huán)為碳環(huán)的一個(gè)小類；即術(shù)語“稠合雙環(huán)碳環(huán)”一般指C7-C10雙環(huán)體系，其中各個(gè)環(huán)為飽和或不飽和的，環(huán)體系中的各個(gè)環(huán)共用兩個(gè)相鄰碳原子。其中兩個(gè)環(huán)都是飽和的稠合雙環(huán)碳環(huán)是飽和雙環(huán)體系。飽和碳環(huán)也稱作環(huán)烷基環(huán)，例如環(huán)丙基和環(huán)丁基等。其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)是不飽和的稠合雙環(huán)碳環(huán)是不飽和雙環(huán)體系。不飽和稠合雙環(huán)碳環(huán)的一個(gè)小類為其中一個(gè)環(huán)為苯環(huán)、其他環(huán)為飽和或不飽和并且二者通過產(chǎn)生穩(wěn)定化合物的任意碳原子連接的雙環(huán)碳環(huán)。該小類的代表性實(shí)例包括
所示環(huán)體系包括可適當(dāng)與特定環(huán)原子連接的變量。例如，吲哚結(jié)構(gòu)

表明環(huán)原子2與變量X直接連接，環(huán)原子4與變量Z直接連接。所示變量R5為可與任意環(huán)原子連接的可變變量，條件是此類連接形成穩(wěn)定的環(huán)。
術(shù)語“芳基”指芳族單-和多-碳環(huán)環(huán)體系，也稱作“芳烴”，其中多環(huán)體系中的各碳環(huán)為稠合的或通過單鍵彼此連接。合適的芳基包括苯基、萘基和聯(lián)苯基。芳基可如所示被取代。
除非另有指明，否則術(shù)語“雜環(huán)”(及其變體，例如“雜環(huán)的”或“雜環(huán)基”)廣義上指(I)穩(wěn)定的4-8元飽和或不飽和單環(huán)、(II)穩(wěn)定的7-12元雙環(huán)體系或(III)穩(wěn)定的11-15元三環(huán)體系，其中(II)和(III)中的各個(gè)環(huán)彼此獨(dú)立或與其他環(huán)稠合，各個(gè)環(huán)是飽和或不飽和的，單環(huán)、雙環(huán)體系或三環(huán)體系包含一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子(例如1-6雜原子或1-4個(gè)雜原子)和余量碳原子(單環(huán)通常包含至少一個(gè)碳原子，二環(huán)和三環(huán)體系通常包含至少兩個(gè)碳原子)；其中任意一個(gè)或多個(gè)氮和硫雜原子任選被氧化，任意一個(gè)或多個(gè)氮雜原子任選被季銨化。除非另有指明，否則雜環(huán)可在任意雜原子或碳原子上連接其他基團(tuán)，條件是連接產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。雜環(huán)可如所示被取代，除非另有指明，否則取代基可與環(huán)上的任意原子連接，無論是雜原子或碳原子，條件是產(chǎn)生穩(wěn)定化學(xué)結(jié)構(gòu)。
飽和雜環(huán)形成雜環(huán)的一個(gè)小類。除非明確聲明與此相反，否則術(shù)語“飽和雜環(huán)”一般指其中整個(gè)環(huán)體系(無論是單-或多-環(huán))都是飽和的上文所定義雜環(huán)。術(shù)語“飽和雜環(huán)”指由碳原子和一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子構(gòu)成的4-8元飽和單環(huán)、穩(wěn)定的7-12元雙環(huán)體系或穩(wěn)定的11-15元三環(huán)體系。代表性的實(shí)例包括哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基和四氫呋喃基(或四氫呋喃基)。
不飽和雜環(huán)形成雜環(huán)的另一個(gè)小類。除非明確聲明與此相反，否則術(shù)語“不飽和雜環(huán)”一般指其中整個(gè)環(huán)體系(無論是單-或多-環(huán))不是飽和(即這些環(huán)不飽和或部分不飽和)的上文所定義雜環(huán)。除非明確聲明與此相反，否則術(shù)語“雜芳環(huán)”指由碳原子和一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子構(gòu)成的穩(wěn)定的5或6元單環(huán)芳環(huán)、穩(wěn)定的7-12元雙環(huán)體系或穩(wěn)定的11-15元三環(huán)體系。在包含至少一個(gè)氮原子的被取代的雜芳環(huán)(例如吡啶)的情況，此類取代可為形成N-氧化物的取代。雜芳環(huán)的代表性實(shí)例包括吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基和噻二唑基。
雙環(huán)雜環(huán)的代表性實(shí)例包括苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、色滿基、異色滿基、四氫喹啉基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并-1，4-二噁英基(即

)、咪唑并(2，1-b)(1，3)噻唑(即

)和苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基(即

)。在本文某些內(nèi)容中，

還稱為具有與兩個(gè)相鄰碳原子連接的亞甲基二氧取代基的苯基。
除非特別注明，例如僅標(biāo)注“未取代的”或僅標(biāo)注“取代的”，否則烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基團(tuán)為未取代或取代的。優(yōu)選取代基選自包括但不限于鹵素、C1-C20烷基、-CF3、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NO2、氧代、-CN、-N3、-OH、-O(C1-C6烷基)、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、芳基-S(O)0-2-、(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、-O(C1-C6烷基)CF3、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)-、(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、鹵代芳基、鹵代芳烷基、鹵代雜環(huán)、鹵代雜環(huán)基烷基、氰基芳基、氰基芳烷基、氰基雜環(huán)和氰基雜環(huán)基烷基的基團(tuán)。
除非明確聲明與此相反，否則在此引用的所有范圍都包括較廣的含義。例如，描述為包含“1-3個(gè)雜原子”的雜芳基環(huán)是指該環(huán)可包含1、2或3個(gè)雜原子。還應(yīng)當(dāng)理解，在此引用的任何范圍在其范圍內(nèi)均包括該范圍內(nèi)的子區(qū)間。雜原子N和S的氧化形式也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
當(dāng)任何變量(例如R7和R10)在任何成分中或者在式(I)中或者在描繪和描述本發(fā)明的化合物的任何其他結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)時(shí)，其定義在每次出現(xiàn)時(shí)均與另一次出現(xiàn)時(shí)的定義無關(guān)。而且，只有當(dāng)取代基和/或變量的組合導(dǎo)致穩(wěn)定化合物時(shí)，這種組合才是可允許的。
除非明確聲明與此相反，通過特定取代基的取代可以在環(huán)(例如芳基、雜芳環(huán)或者飽和雜環(huán))的任何原子上進(jìn)行，條件是這種環(huán)上取代作用在化學(xué)上是允許的并且產(chǎn)生穩(wěn)定化合物?！胺€(wěn)定的”化合物是可以制備并分離的化合物，其結(jié)構(gòu)和性能在一段足以允許該化合物用于本文所述目的的應(yīng)用(例如對(duì)受試者的治療性或預(yù)防性給藥)的時(shí)間內(nèi)保持基本不變或者可以被致使保持基本不變。
作為取代基和取代基模型的選擇結(jié)果，本發(fā)明的某些化合物可以具有不對(duì)稱中心，并且可以作為立體異構(gòu)體的混合物、或者作為單個(gè)的非對(duì)映體或?qū)τ丑w而存在。這些化合物的所有同分異構(gòu)形式，無論是分離形式或是混合物形式，均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本領(lǐng)域一般技術(shù)人員應(yīng)意識(shí)到，本發(fā)明的一些化合物可以作為互變異構(gòu)體存在。就本發(fā)明而言，當(dāng)提及一種式(I)的化合物時(shí)，是指該化合物本身、或其互變異構(gòu)體本身中的任何一種、或兩種或更多種互變異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明化合物用于抑制HCV蛋白酶(例如HCV NS3蛋白酶)和治療HCV感染和/或降低HCV感染癥狀的可能性或嚴(yán)重性。例如，本發(fā)明的化合物可用于治療在過去可能通過如輸血、體液交換、咬、意外的針刺、或者在外科手術(shù)過程中與患者血液接觸等方式與HCV接觸之后的HCV感染。
本發(fā)明的化合物可用于制備抗病毒化合物以及執(zhí)行抗病毒化合物的篩選試驗(yàn)。例如，本發(fā)明的化合物可用于分離酶突變株，其是更強(qiáng)大的抗病毒化合物的優(yōu)秀篩選工具。而且，本發(fā)明的化合物可用于例如由競(jìng)爭(zhēng)性抑制來確立或確定其它抗病毒劑在HCV蛋白酶上的結(jié)合部位。因此，本發(fā)明化合物可以是為這些目的而出售的商用產(chǎn)品。
本發(fā)明的化合物可以通過藥學(xué)可接受的鹽的形式給藥。術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”是指具有母體化合物的有效性并且在生物學(xué)上或者在其它方面不會(huì)不合需要(例如，對(duì)其接受者來說既不是有毒的也不是在其它方面有害的)的鹽。適當(dāng)?shù)柠}包括酸加成鹽，其可以通過例如將本發(fā)明化合物的溶液與藥學(xué)可接受的酸如鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、或苯甲酸的溶液混合而形成。本發(fā)明的許多化合物攜帶酸性部分，在這種情況下其適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)可接受的鹽可以包括堿金屬鹽(例如，鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如，鈣鹽或鎂鹽)、和與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)配體形成的鹽如季銨鹽。同樣，在存在酸(-COOH)或醇基的情況下，藥學(xué)可接受的酯可用于改變?cè)摶衔锏娜芙庑曰蛩馓卣鳌?br> 與本發(fā)明的化合物有關(guān)的術(shù)語“給藥”及其變體(例如“給予”化合物)是指對(duì)需要治療的個(gè)體提供該化合物或該化合物的前體藥物。當(dāng)本發(fā)明的化合物或其前體藥物以與一種或多種其它活性劑(例如可用于治療HCV感染的抗病毒劑)的組合提供時(shí)，“給藥”及其變體均理解為包括該化合物或鹽(或水合物)與其它藥劑的同時(shí)提供和連續(xù)提供。
本文所使用的術(shù)語“前藥”意圖包括在給予前藥的個(gè)體體內(nèi)通過酶的作用、化學(xué)或代謝方法轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚运幬镄问交蚧衔锏姆腔钚运幬镄问交蚧衔铩?br> 這里所使用的術(shù)語“組合物”意圖包括含有指定成分的產(chǎn)品、以及直接或間接地從組合這些指定成分而得到的任何產(chǎn)品。
“藥學(xué)可接受的”是指藥物組合物的成分必須彼此相容，并且對(duì)其接受者不是有害的。
這里所使用的術(shù)語“受試者”(或者在這里稱為“患者”)是指已經(jīng)成為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)對(duì)象的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。
這里所使用的術(shù)語“有效量”意思指在研究員、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所調(diào)查的組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引起生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的活性物質(zhì)或藥物劑的量。在一個(gè)實(shí)施方案中，有效量是減輕所治療的疾病或病癥一種或者多種癥狀的“治療有效量”。在另一個(gè)實(shí)施方案中，有效量為降低所述疾病或病癥一種或多種癥狀嚴(yán)重性或可能性的“預(yù)防有效量”。在這里，該術(shù)語還包括足以抑制HCV NS3蛋白酶并由此引起所尋求的響應(yīng)的活性物質(zhì)量(即“抑制有效量”)。當(dāng)活性物質(zhì)(即活性成分)作為鹽給藥時(shí)，相關(guān)活性成分的量為該化合物所形成的游離酸或游離堿的量。
為了抑制HCV NS3蛋白酶和治療HCV感染和/或降低HCV感染癥狀的可能性或嚴(yán)重性，本發(fā)明的化合物(任選地是其本身、鹽形式或水合物形式)可以以任何使該活性劑與其作用位置產(chǎn)生接觸的方式給藥。它們可以通過與藥物有關(guān)的任何可用的傳統(tǒng)方法而作為單獨(dú)的治療劑或作為治療劑的組合而給藥。它們可以單獨(dú)給藥，但通常是與根據(jù)所選給藥途徑及標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐來選擇的藥物載體一起給藥。本發(fā)明的化合物可以以單位劑量的包含有效量的化合物及藥學(xué)可接受的無毒常規(guī)載體、助劑和媒介物的藥物組合物形式而通過例如口服、腸胃外(包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或灌輸技術(shù))、通過吸入(例如噴霧形式)或直腸而給藥。適于口服給藥的液體制劑(例如，懸浮液、糖漿、酏劑等等)可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備，并且可以使用任何常用介質(zhì)如水、二醇、油、醇等等。適于口服給藥的固體制劑(例如，粉劑、丸劑、膠囊和片劑)可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備，并且可以使用這樣的固體賦形劑如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等等。腸胃外組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)來制備，并且通常使用作為載體的無菌水和任選地其它成分如溶解助劑?？勺⑸涞娜芤嚎梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域已知的方法制備，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或包含鹽水和葡萄糖的混合物的溶液。適用于制備本發(fā)明的藥物組合物的方法和適用于所述組合物的成分的進(jìn)一步描述在下述文獻(xiàn)中提供Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版(A.R.Gennaro編，Mack Publishing Co.，1990)。
本發(fā)明的化合物可以以每天0.001到1000毫克/千克哺乳動(dòng)物(例如人)體重的劑量范圍而在一次內(nèi)或分多次口服給藥。一個(gè)劑量范圍是每天0.01-500毫克/千克體重而在一次內(nèi)或分多次口服給藥。另一個(gè)劑量范圍是每天0.1-100毫克/千克體重而在一次內(nèi)或分多次口服給藥。對(duì)于口服給藥，該組合物可以以包含1.0-500毫克活性成分的片劑或膠囊形式提供給所治療的患者，特別是1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400和500毫克活性成分以進(jìn)行劑量的癥狀調(diào)整。對(duì)于任何特別的患者，具體的劑量水平和劑量頻率是可以改變的，并且取決于各種因素，包括具體使用的化合物的活性、該化合物的新陳代謝穩(wěn)定性和作用長度、年齡、體重、總體健康情況、性別、飲食、給藥模式和時(shí)間、排泄率、藥物組合、具體病癥的嚴(yán)重度、以及經(jīng)受治療的主體。
正如所指出的那樣，本發(fā)明還涉及用本發(fā)明的化合物與一種或多種治療劑的組合、以及包括本發(fā)明的化合物和一種或多種選自HCV抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染劑的治療劑的藥物組合物來抑制HCVNS3蛋白酶、抑制HCV復(fù)制、治療HCV感染和/或降低HCV感染癥狀的可能性或嚴(yán)重性的方法。這種對(duì)HCV有活性的治療劑包括但不限于利巴韋林、左旋韋林、viramidine、胸腺素α-1、R7025(增強(qiáng)的干擾素(Roche))、干擾素-β、干擾素-α、聚乙二醇化的(pegylated)干擾素-α(聚乙二醇干擾素-α)、干擾素-α和利巴韋林的組合、聚乙二醇干擾素-α和利巴韋林的組合、干擾素-α和左旋韋林的組合以及聚乙二醇干擾素-α和左旋韋林的組合。干擾素-α包括但不限于重組干擾素-α2a(例如得自Hoffmann-LaRoche，Nutley，NJ的Roferon干擾素)、聚乙二醇化的干擾素-α2a(PegasysTM)、干擾素-α2b(例如得自Schering Corp.，Kenilworth，NJ的Intron-A干擾素)、聚乙二醇化的干擾素-α2b(PeglntronTM)、重組復(fù)合干擾素(例如干擾素alphacon-1)、albuferon(與人血清白蛋白結(jié)合的干擾素-α(Human Genome Sciences))以及提純的干擾素-α產(chǎn)品。Amgen′s重組復(fù)合干擾素的商品名為

左旋韋林是利巴韋林的L-對(duì)映體，其顯示與利巴韋林類似的免疫調(diào)節(jié)活性。Viramidine代表國際專利申請(qǐng)公開WO 01/60379公開的利巴韋林的類似物。根據(jù)本發(fā)明的方法，組合的各個(gè)組分可以在治療過程中的不同時(shí)間分別給藥，或者以分開形式或單個(gè)組合的形式同時(shí)給藥。
為治療HCV感染，本發(fā)明的化合物還可以與作為HCV NS3絲氨酸蛋白酶的抑制劑的藥劑協(xié)同給藥。HCV NS3絲氨酸蛋白酶是一種基本病毒酶，并且被描述為抑制HCV復(fù)制的優(yōu)秀目標(biāo)。HCV NS3蛋白酶抑制劑的底物和非底物基抑制劑在下述文獻(xiàn)中公開國際專利申請(qǐng)公開WO 98/22496、WO 98/46630、WO 99/07733、WO 99/07734、WO 99/38888、WO 99/50230、WO 99/64442、WO 00/09543、WO00/59929、WO 02/48116、WO 02/48172、英國專利GB 2337262和美國專利6,323,180。
利巴韋林、左旋韋林、和viramidine可以經(jīng)由抑制胞內(nèi)酶肌苷酸脫氫酶(IMPDH)而通過調(diào)節(jié)鳥苷酸的胞內(nèi)池(intracellular pool)來發(fā)揮其抗HCV作用。IMPDH是在鳥苷酸的重新(de novo)生物合成中的生物合成路線上的限速酶。利巴韋林容易胞內(nèi)磷酸化，且其單磷酸鹽衍生物是IMPDH的抑制劑。因此，抑制IMPDH代表發(fā)現(xiàn)HCV復(fù)制抑制劑的另一個(gè)有用的目標(biāo)。因此，本發(fā)明化合物也可與IMPDH抑制劑(例如國際專利申請(qǐng)WO 97/41211和WO 01/00622公開的VX-497)、另一種抑制劑IMPDH(例如WO 00/25780中公開的抑制劑)或霉酚酸酯組合給藥。見A.C.Allison和E.M.Eugui，44(增刊)Agents Action165(1993)。
為治療HCV感染，本發(fā)明化合物也可與抗病毒劑金剛烷胺(1-氨基金剛烷)組合給藥。該抗病毒劑的詳盡描述見J.Kirschbaum，12Anal.Profiles Drug Subs.1-36(1983)。
為治療HCV感染，本發(fā)明化合物也可與抗病毒劑聚合酶抑制劑R7128(Roche)組合給藥。
本發(fā)明化合物也可與R.E.Harry-O’Kuru等，62 J.Org.Chem.1754-59(1997)、M.S.Wolfe等，36 Tet.Lett.7611-14(1995)、美國專利3,480,613以及國際專利申請(qǐng)公開WO 01/90121，WO 01/92282，WO02/32920，WO 04/002999，WO 04/003000和WO 04/002422公開的抗病毒2′-C-支鏈核糖核苷組合治療HCV感染；各文獻(xiàn)的內(nèi)容通過引用將其整體結(jié)合到本文中。這種2′-C-支鏈核糖核苷包括但不限于2′-C-甲基-胞苷、2′-C-甲基-尿苷、2′-C-甲基-腺苷、2′-C-甲基-鳥苷、和9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤、以及相應(yīng)的核糖C-2′、C-3′、和C-5′羥基的氨基酸酯和相應(yīng)的5′-磷酸酯衍生物的任選取代環(huán)狀1，3-丙二醇酯。
本發(fā)明化合物也可與具有抗HCV性質(zhì)的其他核苷組合治療HCV感染，例如國際專利申請(qǐng)公開WO 02/51425，轉(zhuǎn)讓給Mitsubishi PharmaCorp.；WO 01/79246，WO 02/32920，WO 02/48165和WO2005/003147(包括R1656，(2’R)-2’-脫氧-2′-氟-2′-C-甲基胞苷，第77頁化合物3-6所示)；WO 01/68663；WO 99/43691；WO 02/18404和WO2006/021341，美國專利申請(qǐng)公開US2005/0038240，包括4′-疊氮核苷，例如R1626，4′-疊氮胞苷；美國專利申請(qǐng)公開US2002/0019363，US2003/0236216，US2004/0006007和US2004/0063658；國際專利申請(qǐng)公開WO 02/100415，WO 03/026589，WO 03/026675，WO 03/093290，WO 04/011478，WO 04/013300和WO 04/028481公開的核苷；各文獻(xiàn)的內(nèi)容通過引用將其整體結(jié)合到本文中。
對(duì)于HCV感染的治療，本發(fā)明的化合物還可以與作為HCVNS5B聚合酶抑制劑的藥劑組合給藥。這種可以用作組合治療的HCVNS5B聚合酶抑制劑包括但不限于下述文獻(xiàn)中公開的那些國際專利申請(qǐng)公開WO 02/057287、WO 02/057425、WO 03/068244、WO2004/000858、WO 04/003138、美國專利6,777,392和美國專利申請(qǐng)公開US2004/0067901；各文獻(xiàn)的內(nèi)容通過引用將其整體結(jié)合到本文中。其它這樣的HCV聚合酶抑制劑包括但不限于valopicitabine(NM-283；Idenix)和2′-F-2′-β-甲基胞苷(也參見WO 2005/003147)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，可以與本發(fā)明的HCB NS3聚合酶抑制劑組合使用的核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑選自下述化合物4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-甲基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-二甲基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-環(huán)丙基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2-C-乙烯基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2-C-羥基甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2-C-氟甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-5-甲基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸、4-氨基-5-溴-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-5-氯-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-5-氟-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、2，4-二氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、2-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、2-氨基-4-環(huán)丙基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、2-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、4-氨基-7-(2-C-乙基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2-C，2-O-二甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、2-氨基-5-甲基-7-(2-C，2-O-二甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、4-氨基-7-(3-脫氧-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(3-脫氧-2-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-2-氟-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(3-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(3-C-甲基-β-D-呋喃木糖基(xylofuranosyl))-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2，4-二-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(3-脫氧-3-氟-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、以及相應(yīng)的5′-三磷酸酯；或其藥學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明化合物也可與HCV聚合酶非核苷抑制劑(例如國際專利申請(qǐng)公開WO 01/77091、WO 01/47883、WO 02/04425、WO 02/06246、WO 02/20497、WO 2005/016927(尤其是JTK003)公開的抑制劑；各文獻(xiàn)的內(nèi)容通過引用將其整體結(jié)合到本文中)和HCV-796(ViropharmaInc.)組合治療HCV感染。
在一個(gè)實(shí)施方案中，與本發(fā)明的HCV NS3聚合酶抑制劑組合使用的非核苷的HCV NS5B聚合酶抑制劑選自下述化合物14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-環(huán)己基-6-(2-嗎啉-4-基乙基)-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-α][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、({[(14-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-基)羰基]氨基}磺?；?乙酸甲酯、({[(14-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-基)羰基]氨基}磺酰基)乙酸、14-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-α][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酰胺、3-氯-14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛11-甲酸、N′-(11-羧基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并唑辛(benzoxazocine)-7-基)-N，N-二甲基乙烷-1，2-二銨雙(三氟乙酸鹽)、14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并唑辛-11-甲酸、14-環(huán)己基-6-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-α][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-環(huán)己基-6-[3-(二甲基氨基)丙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-環(huán)己基-7-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙基)-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-環(huán)己基-6-(2-嗎啉-4-基乙基)-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-環(huán)己基-6-[2-(二乙基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-α][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-環(huán)己基-6-(1-甲基哌啶-4-基)-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-α][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-7-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙基)-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酰胺、14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-α][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酰胺、14-環(huán)戊基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-α][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-環(huán)己基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸、6-烯丙基-14-環(huán)己基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸、14-環(huán)戊基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-α][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸、14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-o][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸、13-環(huán)己基-5-甲基-4，5，6，7-四氫呋喃并[3′，2′6，7][1，4]二氮芳辛并[1，8-α]吲哚-10-羧酸、15-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并[2，1-α][2，6]苯并二氮芳辛-12-羧酸、15-環(huán)己基-8-氧代-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-12-羧酸、13-環(huán)己基-6-氧代-6，7-二氫-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮芳辛-10-羧酸、及其藥學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明化合物的HCV NS3蛋白酶抑制活性可利用本領(lǐng)域已知的測(cè)試法測(cè)試。一種此類測(cè)試法為下文和國際專利申請(qǐng)公開WO2006/102087所述的HCV NS3蛋白酶時(shí)間分辨熒光(TRF)測(cè)試法。例如國際專利申請(qǐng)公開WO2005/046712描述了此類測(cè)試法的其他實(shí)例。HCV NS3蛋白酶抑制劑，例如本文所述抑制劑的Ki小于50μM，例如小于10μM，小于100nM。通過NS3蛋白酶測(cè)試測(cè)定Ki。測(cè)試在最終體積為100μL的包含50mM HEPES，pH 7.5、150mM NaCl、15％甘油、0.15％Triton X-100、10mM DTT和0.1％PEG 8000的測(cè)試緩沖液中進(jìn)行。NS3蛋白酶與各種濃度的抑制劑的DMSO溶液預(yù)孵育30分鐘。通過加入TRF肽底物(最終濃度100nM)啟動(dòng)反應(yīng)。1小時(shí)后室溫用100μl 500mM MES，pH 5.5猝滅NS3介導(dǎo)的底物水解。利用VICTOR V2或FUSION熒光光度計(jì)(Perkin Elmer Life andAnalytical Sciences)(在340nm激發(fā)，在615nm發(fā)射，具有400μs延遲)檢測(cè)產(chǎn)物熒光。對(duì)不同酶形式的測(cè)試濃度進(jìn)行選擇以得到10-30的信號(hào)背景比(S/B)。利用適合所述數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)四參數(shù)導(dǎo)出IC50值。利用下式從IC50值導(dǎo)出Ki值， IC50＝Ki(1+[S]/KM)，等式(1)， 其中[S]為反應(yīng)中底物肽的濃度，KM為Michaelis常數(shù)。見P.Gallinari等，38 BIOCHEM.5620-32(1999)；P.Gallinari等，72 J.VIROL.6758-69(1998)；M.Taliani等，240 ANAL.BIOCHEM.60-67(1996)。
本發(fā)明還包括制備式(I)化合物的方法。本發(fā)明化合物可依據(jù)以下反應(yīng)圖和實(shí)施例或其改變，利用易獲取的原料，試劑和傳統(tǒng)合成方法輕易制備。在這些反應(yīng)中，也可使用本身為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知但沒有更具體提及的變體。此外，考慮到以下反應(yīng)圖和實(shí)施例，制備本發(fā)明化合物的其他方法對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言是顯而易見的。除非另有指明，否則所有變量均如上所定義。以下反應(yīng)圖和實(shí)施例僅在于闡述本發(fā)明及其實(shí)施。
烯烴復(fù)分解催化劑包括以下基于釕的物質(zhì)F.Miller等，118 J.AM.CHEM.SOC.9606(1996)；G.Kingsbury等，121 J.Am.Chem.Soc.791(1999)；H.Scholl等，1 ORG.LETT.953(1999)；美國專利申請(qǐng)公開US2002/0107138；K.Furstner等，64 J.ORG.CHEM.8275(1999)。在閉環(huán)復(fù)分解中使用這些催化劑在文獻(xiàn)中為人們所熟知(例如Trnka和Grubbs，34 ACC.CHEM.RES.18(2001)。

以下實(shí)施例僅用于闡述本發(fā)明及其實(shí)施。不應(yīng)認(rèn)為實(shí)施例對(duì)本發(fā)明范圍或主旨構(gòu)成了限定。
縮寫列表 BOC(也寫作Boc)叔丁氧基羰基 B(OMe)3 硼酸三甲酯 BOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-鏻 對(duì)溴苯磺酰氯 4-溴苯磺酰氯 tBuOH叔丁醇 BuLi 丁基鋰 CAN 硝酸鈰銨 CDCl3氘代三氯甲烷 CDI N，N′-羰基二咪唑 CH3CN乙腈 mCPBA間氯過苯甲酸 Cs2CO3 碳酸銫 CuI 碘化銅 Cu(I)Br·SMe2溴化銅(I)二甲硫醚絡(luò)合物 DABCO1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷 DBA(也寫作dba) 二亞芐基丙酮 DBU 1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯 DCC 二環(huán)己基碳二亞胺 DCE 二氯乙烷 DCM 二氯甲烷 DEAD 偶氮二甲酸二乙酯 DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯 DIEA 二乙胺 DIPA 二乙基丙胺 DIPEA二異丙基乙胺 DMAP 4-二甲基氨基吡啶 DMF 二甲基甲酰胺 DMSO 二甲亞砜 DPPF(也寫作DPPF) 1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵 EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺 ESI 電噴霧電離 Et2O 乙醚 EtOAc乙酸乙酯 EtOH 乙醇 H2 氫氣或氫氣氣氛 HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 HBr 氫溴酸 HCl 鹽酸 HMPA 六甲基磷酰胺 HOAc 乙酸 HOAt 1-羥基-7-氮雜苯并三唑 HOBT 1-羥基苯并三唑 H2O 水 H2O2 過氧化氫 HPLC 高效液相色譜 I2 碘 KHSO4硫酸氫鉀 K2SO4硫酸鉀 K2CO3碳酸鉀 KOH 氫氧化鉀 LAH 氫化鋰鋁 LCMS 高效液相色譜-質(zhì)譜 LiOH 氫氧化鋰 LiOH·H2O氫氧化鋰一水合物 LRMS 低分辨率質(zhì)譜 Me3Al三甲基鋁 MeLi 甲基鋰 MeOH 甲醇 MgSO4硫酸鎂 MsCl甲磺酰氯 N2 氮?dú)饣虻獨(dú)鈿夥? NH4Cl 氯化銨 NH4OH 氫氧化銨 Nle 正亮氨酸 NMP N-甲基吡咯烷酮 NaH 氫化鈉 NaHCO3 碳酸氫鈉(碳酸氫鈉) NaHSO3 硫酸氫鈉 NaOH氫氧化鈉 NaOMe 甲醇鈉 Na2SO3 亞硫酸鈉 Na2S2O3 硫代硫酸鈉 Na2SO4 硫酸鈉(無水) PCy3三環(huán)己基膦 POBr磷酰溴 POBr3 三溴氧磷 P2O5五氧化磷(P4O10) Pd/C披鈀碳 PhMe甲苯 PPh3三苯基膦 RT 室溫，約25℃ Ru/C披釕碳 SiO2硅膠 TBAF氟化四丁基銨 TBTUO-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽 TEA 三乙胺 TFA三氟乙酸 THF四氫呋喃 TIPSOTf三異丙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯 TMsCl 氯三甲基硅烷 TsCl 對(duì)苯磺酰氯 Zn(CN)2氰化鋅 中間體的合成 中間體A
中間體A3(1R，2R)-1-氨基-N-(環(huán)丙磺?；?-2-乙基環(huán)丙烷甲酰胺鹽酸鹽
步驟1((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯
向氫化容器加入((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯(164g，0.50摩爾)(US6,995,174)和5％Ru/C(無水，7.5％重量，12.4g)的MeOH(1000mL)漿料，攪拌。將容器置于N2(20psi)中并通氣至大氣壓力(3x)以去除殘留的氧氣。然后將容器置于H2(50psi)中。20小時(shí)后，使容器通氣至大氣壓力。然后將反應(yīng)漿料轉(zhuǎn)移出反應(yīng)容器，并使其濾過SOLKA FLOK(34g，用100mL MeOH濕潤)得澄清的淺褐色溶液。用MeOH(200mLx2)漂洗SOLKA FLOK。減壓濃縮合并的MeOH溶液得粗產(chǎn)物白色固體(153g)。在EtOAc(800mL)中將粗產(chǎn)物調(diào)成漿料，升溫至40℃，老化30分鐘。然后向溶液加入晶種，老化30分鐘，通過滴液漏斗加入庚烷(500mL)，30分鐘內(nèi)加完。冷卻部分結(jié)晶的固體至室溫，老化過夜，接著加入其他庚烷(500mL)。1小時(shí)后，通過滴液漏斗加入其他庚烷(250mL)，老化白色漿料1小時(shí)。過濾溶液，用庚烷/EtOAc(500mL，4∶1)漂洗固體，減壓干燥得((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯(125.9g)。
步驟2(1R，2R)-1-氨基-N-(環(huán)丙磺酰基)-2-乙基環(huán)丙烷甲酰胺鹽酸鹽(中間體A3) 冷卻步驟1產(chǎn)物(92g，0.28摩爾)的DCM(1200mL)溶液至0℃，使HCl鼓泡通過溶液10分鐘。然后移除冷浴，攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。使N2鼓泡通過反應(yīng)混合物5分鐘，蒸發(fā)揮發(fā)物。殘留物與DCM共沸(3x)得灰白色粉末(75g)。LRMS(M+H)+計(jì)算值＝233；實(shí)測(cè)值233。
中間體A4反-4-戊-4-烯-1-基四氫呋喃-3-醇
向-5℃的CuI(1.66g，8.71mmol)在THF(100mL)中的混合物加入0.5M的溴代(戊-4-烯-1-基)鎂(116mL，5.81mmol)溶液。攪拌溶液1小時(shí)，冷卻至-20℃。滴加3，6-二氧雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(5.0g，58.1mmol)，使反應(yīng)混合物緩慢升溫至室溫，攪拌15小時(shí)。用NH4Cl(水溶液)猝滅反應(yīng)混合物，用Et2O(3x)萃取。用H2O和鹽水洗滌合并的有機(jī)物，Na2SO4干燥，過濾，濃縮。SO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，10-100％EtOAc/己烷)。1H NMR(500MHz，CDCl3)

5.83-5.75(m，1H)；5.04-4.95(m，2H)；4.14-4.07(m，3H)；3.85(m，1H)；3.70(m，1H)；3.44(m，1H)；2.07(m，3H)；1.45(m，3H)ppm。
中間體A5反-2-戊-4-烯-1基環(huán)戊醇
將5-溴戊-1-烯(11.81mL，100mmol)的Et2O(100mL)溶液加入鎂(2.43g，100mmol)中，20分鐘內(nèi)加完。加熱回流所得懸浮液40分鐘，然后冷卻至20℃，將其吸入注射器中，在-5℃和攪拌下將其滴加至CuI(3.17g，16.6mmol)的THF(160mL)懸浮液中。在-5℃攪拌所得溶液30分鐘，然后冷卻至-20℃。滴加環(huán)氧環(huán)戊烷(7.21mL，83mmol)，2小時(shí)內(nèi)使所得混合物升溫至20℃，然后攪拌48小時(shí)。通過加入NH4Cl(水溶液)猝滅反應(yīng)物；然后分層，用Et2O萃取水層。用H2O和鹽水洗滌合并的有機(jī)相，然后Na2SO4干燥。過濾，去除揮發(fā)物得殘留物，SiO2柱層析純化(梯度洗脫，1-100％EtOAc/石油醚)得標(biāo)題化合物(7.92g，62％)液體。1H NMR(400MHz，CDCl3)

5.88-5.76(m，1H)，5.01(d，J＝17.2Hz，1H)，4.95(d，J＝10.6Hz，1H)，3.83(br s，1H)，2.12-2.00(m，2H)，1.99-1.84(m，2H)，1.76-1.30(m，7H)，1.24-1.11(m，2H)。
中間體A6乙酸(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊基酯
將AMANO LIPASE PS(7.0g，64.7mmol)加入反-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊醇(10.0g，64.7mmol)和乙酸乙烯酯(19.5g，129.4mmol)的Et2O(275mL)溶液中。攪拌混合物16小時(shí)，然后使其濾過CELITE硅藻土。濃縮濾液得殘留物，SiO2柱層析純化殘留物(梯度洗脫，0-100％Et2O/石油醚)在最初的流分中得標(biāo)題化合物(5.43g，43％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)

5.89-5.72(m，1H)，5.00(d，J＝18.1Hz，1H)，4.95(d，J＝11.0Hz，1H)，4.82-4.73(m，1H)，2.11-1.98(m，2H)，2.03(s，3H)，1.98-1.85(m，3H)，1.71-1.60(m，3H)，1.50-1.35(m，3H)，1.29-1.14(m，2H)；[α]D＝-36.1(c＝0.73，在CHCl3中)。后面的流分包含對(duì)映體富集的(1S，2S)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊醇。
中間體A7(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊醇
攪拌下用甲醇NaOMe(25％，8.1mL，35.4mmol)處理乙酸(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊基酯(3.79g，19.3mmol)的MeOH(320mL)溶液，在20℃攪拌15小時(shí)。分批加入DOWEX 50WX8-100離子交換樹脂(用MeOH洗滌)直至pH為中性，然后使混合物濾過CELITE硅藻土。真空濃縮濾液，使殘留物分配在EtOAc和H2O中。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，Na2SO4干燥。過濾，去除揮發(fā)物得標(biāo)題化合物(2.61g，88％)液體，將所述液體直接用于隨后的反應(yīng)中。[α]D-37.3(c＝0.65，CHCl3)。
中間體B 中間體B 1N-[(戊-4-烯-1-氧基)羰基]-L-正亮氨酸
向0℃的1-戊烯-4-醇(0.95g，11.0mmol)的DMF(15mL)溶液加入羰基二咪唑(1.79g，11.0mmol)。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌30分鐘。然后加入L-正亮氨酸甲酯鹽酸鹽(2.0g，11.0mmol)，加熱反應(yīng)混合物至50℃，攪拌15分鐘。冷卻下，用Et2O稀釋反應(yīng)混合物，用H2O洗滌(2x)。Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，濃縮。SiO2層析純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，10-90％EtOAc/己烷)得2.1g(74％)N-[(戊-4-烯-1-氧基)羰基]-L-正亮氨酸甲酯透明油狀物。
攪拌下向N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-正亮氨酸甲酯(8.50g，33.03mmol)的THF(20mL)溶液加入1N NaOH(20mL)。RT攪拌該反應(yīng)溶液3小時(shí)，然后用1N HCl酸化至pH 3，用(3x250mL)EtOAc萃取。用50mLH2O和50mL鹽水洗滌合并的EtOAc層，Na2SO4干燥，過濾，濃縮得7.09g(88％)標(biāo)題產(chǎn)物透明油狀物。LRMS(ESI)m/z 244[(M+H)+；C12H22NO4計(jì)算值244]。
中間體B2(2S)-3，3-二甲基-2-{[(戊-4-烯-1-氧基)羰基]氨基}丁酸
在0℃將DIPEA(9.85g，76.2mmol)滴加至4-戊烯-1-醇(7.22g，83.9mmol)和三光氣(11.3g，38.1mmol)的160mL二氧六環(huán)溶液中。在0℃攪拌所得白色懸浮液5分鐘，然1小時(shí)后內(nèi)使其升溫至25℃。冰浴冷卻懸浮液至0℃，加入1N NaOH(76.2mL)和L-叔丁基甘氨酸(10.0g，76.2mmol)。使反應(yīng)混合物升溫至25℃，攪拌18小時(shí)。真空去除二氧六環(huán)，用1N NaOH將反應(yīng)混合物堿化至pH 12。用DCM(3x150mL)萃取水層，然后用6N HCl酸化至pH～1。再次用DCM(3x150mL)萃取水層。MgSO4干燥合并的有機(jī)層，濃縮得化合物棕黃色油狀物(13.7g，73.9％產(chǎn)率)。LRMS(ESI)m/z 244[(M+H)+；C12H22NO4計(jì)算值244]。
使用合適的氨基酸和醇，利用中間體B2的制備所述化學(xué)知識(shí)制備以下氨基甲酸酯中間體(B3-B19)。



中間體B203-甲基-N-{[甲基(戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}-L-纈氨酸
步驟13-甲基-N-{[甲基(戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}-L-纈氨酸甲酯
向N-甲基戊-4-烯-1-胺(參考文獻(xiàn)2(20)Org.Biomol.Chem.3006-17(2004))(2.0g，21.2mmol)的THF(20mL)溶液加入3-甲基-N-(氧代亞甲基)-L-纈氨酸甲基酯(參考文獻(xiàn)EP 0 486 948 A2)(3.5g，20.2mmol)。2小時(shí)后，真空去除溶劑，SO2純化粗產(chǎn)物(40％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物。LRMS(M+H)+271.3。
步驟2N-{[(1，1-二甲基戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}-L-纈氨酸(中間體B20) 向步驟1產(chǎn)物3-甲基-N-{[甲基(戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}-L-纈氨酸甲酯(3.0g，11.2mmol)的THF(40mL)溶液加入1M LiOH(56.0mL，1M溶液56.0mmol)。在50℃和N2下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，冷卻至室溫，真空去除THF。然后加入KHSO4(水溶液)，用DCM(3x)萃取混合物。無水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，真空去除溶劑得標(biāo)題化合物無色油狀物(2.95g)。LRMS(M+H)+＝257.3。
中間體B21(2S)-環(huán)戊基[({[(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊基]氧基}羰基)氨基]乙酸
步驟1(2S)-環(huán)戊基(異氰酸基)乙酸甲酯
冷卻(2S)-氨基(環(huán)戊基)乙酸甲酯鹽酸鹽(3.21g，16.57mmol)的DCM(69mL)懸浮液和飽和NaHCO3(水溶液)(132mL)至0℃，用三光氣(2.21g，7.46mmol)處理。在0℃攪拌混合物3小時(shí)，然后升溫至20℃，用DCM稀釋。分層，用DCM再萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，Na2SO4干燥。過濾，去除揮發(fā)物得標(biāo)題化合物(2.95g，97％)油性固體，將所述固體直接用于隨后的步驟中。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.36(d，J＝4.8Hz，1H)，3.73(s，1H)，2.35-2.24(m，1H)，1.76-1.24(m，8H)。
步驟2(2S)-環(huán)戊基[({[(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊基]氧基}羰基)氨基]乙酸甲酯
用DMAP(0.95g，7.78mmol)分批處理(2S)-環(huán)戊基(異氰酸基)乙酸甲酯(1.57g，8.56mmol)和(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊醇(1.20g，7.78mmol)的PhMe(56mL)溶液。在85℃攪拌所得混合物5小時(shí)，然后冷卻至20℃，用EtOAc和HCl(水溶液)(1N)稀釋。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，Na2SO4干燥。過濾，去除揮發(fā)物得殘留物，柱層析純化殘留物(梯度洗脫，4-40％Et2O/石油醚)得標(biāo)題化合物(1.97g，76％)油狀物。LCMS(ES+)m/z 338(M+H)+。
步驟3(2S)-環(huán)戊基[({[(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊基]氧基}羰基)氨基]乙酸 加熱(2S)-環(huán)戊基[({[(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊基]氧基}羰基)氨基]乙酸甲酯(1.97g，5.84mmol)和LiOH·H2O(0.74g，17.51mmol)在THF∶H2O為1∶1的混合物(60mL)中的混合物至40℃。攪拌溶液4小時(shí)，然后冷卻至20℃。減壓去除THF，用EtOAc萃取殘留的水溶液。用H2O和鹽水洗滌有機(jī)相，然后Na2SO4干燥。過濾，去除揮發(fā)物得標(biāo)題化合物(1.85g，98％)油狀物，將所述油狀物直接用于隨后的步驟中。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.25(br s，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，5.84-5.71(m，1H)，4.98(d，J＝17.4Hz，1H)，4.92(d，J＝10.1Hz，1H)，4.60-4.52(m，1H)，3.78(t，J＝8.0Hz，1H)，2.18-2.05(m，1H)，2.04-1.94(m，3H)，1.91-1.74(m，3H)，1.70-1.06(m，15H)。
中間體B21a-B24a 利用類似于用于制備中間體B21的方法制備中間體B21a-B24a。


中間體B25a和B25b3-甲基-N-({[(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)丙基]氧基}羰基)-L-纈氨酸和3-甲基-N-({[(1S，2S)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)丙基]氧基}羰基)-L-纈氨酸
步驟1[(1E)-庚-1，6-二烯-1-基氧基](三甲基)硅烷
在-70℃將溴化丁烯基鎂的THF(200mL，100mmol)溶液(0.5M)加入Cu(I)Br·SMe2絡(luò)合物(734mg，3.57mmol)和HMPA(29.8mL，171mmol)中。攪拌10分鐘后，加入丙烯醛(4.00g，71.4mmol)和TMsCl(18.25mL，143mmol)的THF(59.8mL)溶液，30分鐘內(nèi)加完。2小時(shí)后，加入TEA(20mL)，用無水己烷稀釋混合物。加入H2O(5mL)，使混合物濾過CELITE硅藻土。用16mLH2O分次洗滌(7x)濾液，然后用己烷萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，Na2SO4干燥，然后濃縮得殘留物，蒸餾殘留物(bp c.80℃，20毫巴)得標(biāo)題化合物(7.68g，58％)液體，將所述液體直接用于隨后的反應(yīng)中。
步驟2三甲基{[(1S，2S)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)丙基]氧基}硅烷
將二乙基鋅的甲苯溶液(15％，3.29mL，3.62mmol)加入步驟1產(chǎn)物(303mg，1.64mmol)的己烷(3.62mL)溶液中，冰浴冷卻所得溶液，接著小心加入二碘甲烷(292μL，3.62mmol)。在0℃攪拌反應(yīng)物1小時(shí)，然后升溫至20℃。然后用吡啶(0.80mL)猝滅反應(yīng)物，攪拌15分鐘，接著倒入汽油中。使反應(yīng)混合物濾過CELITE硅藻土，濃縮得標(biāo)題化合物油狀物，將所述油狀物直接用于隨后的步驟中。
步驟32-戊-4-烯-1-基環(huán)丙醇
冷卻三甲基{[(1S，2S)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)丙基]氧基}硅烷(5.81g，29.3mmol)的THF(42mL)溶液至0℃，用TBAF的THF溶液(1M，35.2mL，35.2mmol)處理。在0℃攪拌混合物10分鐘，然1小時(shí)后內(nèi)升溫至15℃。將混合物倒入H2O(900mL)中，用EtOAc萃取(2x)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，Na2SO4干燥，蒸發(fā)得殘留物，SiO2柱層析純化所述殘留物，用Et2O的石油醚溶液(0-66％)洗脫得標(biāo)題化合物(2.63g，71％)油狀物，將所述油狀物直接用于隨后的反應(yīng)中。
步驟43-甲基-N-({[(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)丙基]氧基}羰基)-L-纈氨酸甲酯和3-甲基-N-({[(1S，2S)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)丙基]氧基}羰基)-L-纈氨酸甲酯
依據(jù)上文就中間體B21步驟2所述方法，用3-甲基-N-(氧代亞甲基)-L-纈氨酸甲酯(1.221g，7.13mmol)和DMAP(0.871g，7.13mmol)處理步驟3的醇得殘留物，SiO2快速層析純化所述殘留物(梯度洗脫，0-30％Et2O/石油醚)得兩份標(biāo)題化合物(815mg和598mg，38.4％和28.2％)油狀物。LCMS(ES+)m/z 320.1(M+Na)+。
步驟53-甲基-N-({[(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)丙基]氧基}羰基)-L-纈氨酸或3-甲基-N-({[(1S，2S)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)丙基]氧基}羰基)-L-纈氨酸 依據(jù)中間體B21步驟3所述方法，用LiOH·H2O處理步驟4的酯得標(biāo)題化合物油狀物(95％)。LCMS(ES+)m/z 282.2(M-H)-。
中間體B26(2S)-環(huán)戊基[({[(1R，2R)-1-甲基-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊基]氧基}羰基)氨基]乙酸
步驟1(2R)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊酮
攪拌下將Dess-Martin periodinane(6.27g，14.78mmol)加入中間體A7(2.00g，12.97mmol)的DCM(120mL)溶液中。RT攪拌混合物1小時(shí)，然后用DCM稀釋，用飽和NaHCO3(水溶液)和Na2S2O3(水溶液)(1M)為1∶1的混合物洗滌幾次。然后用H2O和鹽水洗滌混合物。Na2SO4干燥有機(jī)物，濃縮得殘留物，將所述殘留物溶解在戊烷中，過濾，濃縮。將所得油狀物直接用于隨后的反應(yīng)中。
步驟2(1R，2R)-1-甲基-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊醇
攪拌下將Me3Al的甲苯溶液(2M)(9.85mL，19.71mmol)滴加至2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(8.68g，39.4mmol)的PhMe(66mL)溶液中。停止放出氣體后，RT攪拌混合物1小時(shí)，然后冷卻至-78℃。加入(2R)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊酮(1.0g，6.57mmol)，接著加入MeLi的Et2O溶液(1.6M)(12.32mL，19.71mmol)。在-78℃攪拌所得混合物2小時(shí)，然后用另一份MeLi溶液(12.32mL，19.71mmol)處理。攪拌混合物1小時(shí)，然后倒入HCl(水溶液)(1N)中。用鹽水洗滌有機(jī)層，Na2SO4干燥，濃縮得殘留物，SiO2柱層析純化所述殘留物(梯度洗脫，0-20％EtOAc/石油醚)得標(biāo)題化合物(0.77g，70％)透明油狀物。
步驟3(2S)-環(huán)戊基[({[(1R，2R)-1-甲基-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊基]氧基}羰基)氨基]乙酸 依據(jù)中間體B21步驟2所述方法，用(2S)-環(huán)戊基(異氰酸基)乙酸甲酯(3當(dāng)量)和DMAP(1.3當(dāng)量)處理步驟2的醇(0.77g，4.58mmol)得殘留物，快速層析純化所述殘留物(梯度洗脫，5-40％Et2O/石油醚)。如就中間體B21步驟3所述水解所得油狀物得標(biāo)題化合物(0.53g，34％)油狀物。LCMS(ES+)m/z 338.8(M+H)+。
中間體B27N-({[(1R，2S)-2-烯丙基環(huán)戊基]氧基}羰基)-3-甲基-L-纈氨酸
利用類似于用于制備(2S)-環(huán)戊基[({[(1R，2R)-1-甲基-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊基]氧基}羰基)氨基]乙酸的方法制備中間體B27。LCMS(ES+)m/z 283.1。
中間體B28(2S)-[({[(1R，2S)-2-烯丙基環(huán)戊基]氧基}羰基)氨基](環(huán)戊基)乙酸
利用類似于用于制備(2S)-環(huán)戊基[({[(1R，2R)-1-甲基-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊基]氧基}羰基)氨基]乙酸的方法制備中間體B28。LCMS(ES+)m/z 283.1。
中間體B29(2S)-({[(3R)(3S)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]羰基}氨基)(環(huán)己基)乙酸
步驟1(3R)(3S)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下向烘干的3頸1L圓底燒瓶加入N-Boc-(3R)(3S)-3-羥基哌啶(10.0g，49.7mmol)和DMSO(100mL)。一次性加入KOtBu(5.58g，49.7mmol)。RT攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后通過滴液漏斗滴加烯丙基溴(4.30mL，49.7mmol)的DMSO(50mL)溶液。20小時(shí)后，將反應(yīng)燒瓶的內(nèi)容物倒入5％的KHSO4中，用Et2O萃取(3x)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)部分，無水MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)。對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行快速柱層析(90/10己烷/EtOAc)。蒸發(fā)包含產(chǎn)物的流分得標(biāo)題化合物無色油狀物。LRMS(M+H)＝242.3。
步驟2(3R)(3S)-3-(烯丙氧基)哌啶
向500mL圓底燒瓶加入步驟1產(chǎn)物(9.60g，39.8mmol)和EtOAc(150mL)，然后在N2下冰浴冷卻。用HCl(氣體)飽和反應(yīng)溶液，冷卻攪拌1小時(shí)，然后RT攪拌2小時(shí)。減壓蒸發(fā)得白色固體，用Et2O研磨所得固體，分離。將固體倒入10M NaOH(溶液)中，用DCM萃取(3x)，無水MgSO4干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得標(biāo)題化合物無色油狀物。
步驟3(2S)-環(huán)己基(異氰酸基)乙酸甲酯
向500mL圓底燒瓶加入飽和NaHCO3(80mL)和DCM(80mL)，劇烈攪拌下冰浴冷卻。加入(2S)-氨基(環(huán)己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(4.0g，19.26mmol)，接著加入三光氣(1.886g，6.36mmol)。冷卻下攪拌反應(yīng)燒瓶的內(nèi)容物1小時(shí)，然后將內(nèi)容物倒入分液漏斗中。分層，用DCM(20mL)萃取水層。無水MgSO4干燥合并的有機(jī)部分，過濾，蒸發(fā)得標(biāo)題化合物無色油狀物。1H NMR(CDCl3)

3.90(d，J 4，1H)，3.81(s，3H)，1.88-1.83(m，1H)，1.79-1.76(m，2H)，1.69-1.62(m，2H)，1.54-1.48(m，1H)，1.29-1.11(m，5H)ppm。
步驟4(2S)-({[(3R)(3S)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]羰基}氨基)(環(huán)己基)乙酸甲酯
向500mL圓底燒瓶加入步驟3產(chǎn)物(3.80g，19.27mmol)和THF(50mL)。加入步驟2產(chǎn)物(3.80g，19.27mmol)，RT攪拌所得溶液24小時(shí)。蒸發(fā)去除溶劑，快速柱層析純化粗產(chǎn)物(60/40己烷/EtOAc)得標(biāo)題化合物無色油狀物。LRMS(M+H)＝339.3。
步驟5(2S)-({[(3R)(3S)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]羰基}氨基)(環(huán)己基)乙酸(中間體B29) 向500mL圓底燒瓶加入步驟4產(chǎn)物(7.00g，20.68mmol)、MeOH(20mL)和THF(20mL)。加入LiOH(1M，62.0mL，62.0mmol)，RT攪拌所得溶液18小時(shí)。減壓去除有機(jī)溶劑，將剩余水溶液倒入5％的K2SO4中。用EtOAc萃取(3x)混合物，無水MgSO4干燥合并的有機(jī)部分，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得標(biāo)題化合物白色泡沫/油狀物。LRMS(M+H)＝325.3。
步驟6(2S)-({[(3S)或(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]羰基}氨基)(環(huán)己基)乙酸(中間體B29a)(2S)-({[(3R)和(3S)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]羰基}氨基)(環(huán)己基)乙酸(中間體B29b)
通過使用CHIRALPAK AD(2×25cm，10μ)的制備手性SFC拆分非對(duì)映異構(gòu)體(2S)-({[(3R)(3S)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]羰基}氨基)(環(huán)己基)乙酸(4.00g，12.33mmol)的混合物，流動(dòng)相為80/20CO2/MeOH，流速為70mL/分鐘，檢測(cè)器λ＝214nm。蒸發(fā)可能的流分得標(biāo)題化合物無色油狀物。首先洗脫下來的非對(duì)映異構(gòu)體為(2S)-({[(3S)或(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]羰基}氨基)(環(huán)己基)乙酸(LRMS(M+H)＝325.3)，第二洗脫下來的非對(duì)映異構(gòu)體為(2S)-({[(3R)或(3S)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]羰基}氨基)(環(huán)己基)乙酸(LRMS(M+1)＝325.3)。
中間體B30-B34 利用類似于用于制備中間體B29的方法制備中間體B30-B34。


中間體C 中間體C14-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
向4-溴-1H-吲哚-2-甲酸(514mg，2.14mmol)的DMF(16mL)溶液加入碳酸二甲酯(4.5mL，53.4mmol)和DABCO(25mg，0.214mmol)，加熱溶液至120℃7小時(shí)。用EtOAc稀釋反應(yīng)，用H2O(2x)、1N HCl(1x)和鹽水(1x)洗滌有機(jī)物。Na2SO4干燥有機(jī)物，過濾，濃縮，SiO2純化所得殘留物(梯度洗脫，15-40％EtOAc/己烷)得中間體酯白色固體。將MeOH(3mL)、H2O(1.5mL)和LiOH一水合物(3當(dāng)量)加入酯的THF(3mL)溶液中，攪拌16小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，使殘留物分配在EtOAc和1N HCl中，用EtOAc(2x)萃取。合并有機(jī)物，用鹽水(1x)洗滌，Na2SO4干燥，過濾，濃縮得標(biāo)題化合物白色固體。LRMS(M+H)+計(jì)算值＝254；實(shí)測(cè)值254。
中間體C24-溴-1H-吲哚-2-甲酸
標(biāo)題化合物是市售的。
中間體C38-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸
在N2下向2-氨基-3-溴吡啶(7.4g，0.0428摩爾)的二甲氧基乙烷(70mL)溶液加入溴丙酮酸乙酯(9.28g，0.0428摩爾)，RT攪拌混合物18小時(shí)。過濾所得固體，用Et2O洗滌，然后再懸浮在無水EtOH(40mL)中，回流2小時(shí)。濃縮反應(yīng)物以去除EtOH，用K2CO3(水溶液)稀釋，用DCM(2x100mL)萃取。Na2SO4干燥DCM萃取物，過濾，濃縮得泡沫(9.2g)。將泡沫溶解在THF(230mL)中，在40℃用1N NaOH(170mL，0.170摩爾)處理2小時(shí)。冷卻反應(yīng)物至室溫，用1N HCl(170mL，0.170摩爾)稀釋，濃縮去除THF(混合物的pH＝3.0)。冷卻混合物至0℃，老化30分鐘，過濾。用H2O(40mL)洗滌濾餅，真空干燥得7.94g。LRMS(M+H)+241。
中間體C45-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸
利用類似于用于由5-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯制備8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸的方法(參考文獻(xiàn)WO 91/08211)制備標(biāo)題化合物。LRMS(M+H)+241。
中間體C54-溴茚滿-2(R，S)-甲酸
在0℃和N2下將丙二酸二乙酯(3.8mL，25mmol)的THF(25mL)溶液緩慢加入NaH(60％，在礦物油中，2.1g，87mmol)的THF(20mL)溶液中。在0℃攪拌溶液30分鐘，然后在25℃攪拌30分鐘。冷卻溶液至0℃，緩慢加入1-溴-2，3-二(溴甲基)苯(8.5g，25mmol)的THF(25mL)溶液，然后升溫，在25℃攪拌2小時(shí)。攪拌下倒入300mL 1N HCl和200mL EtOAc/Et2O中猝滅反應(yīng)混合物。用EtOAc(2x)萃取混合物，合并有機(jī)物，用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾，濃縮。SiO2純化殘留物(梯度洗脫，0-25％EtOAc/己烷)得二酯透明油狀物。向二酯(3.4g，9.97mmol)的MeOH(25mL)溶液加入3N NaOH(16.6mL，49.8mmol)，4小時(shí)內(nèi)使混合物升溫至50℃。然后冷卻混合物至25℃，過濾得白色固體(1.54g)。將該固體溶解在6M HCl中，加熱回流反應(yīng)混合物12小時(shí)。用EtOAc(2x)萃取反應(yīng)混合物，合并有機(jī)物，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾，濃縮。標(biāo)題化合物從熱己烷結(jié)晶后為棕黃色固體(548mg，9％產(chǎn)率)。1H NMR(500Mhz)(CDCl3)δ7.32(d，1H，J＝7.8Hz)，7.14(d，1H，J＝7.6Hz)，7.04(t，1H，J＝7.6Hz)，3.43-3.3(m，4H)。
中間體C64-溴-1-苯基-1H-吲哚-2-甲酸
向4-溴-1H-吲哚-2-甲酸(500mg，2.08mmol)的DCM(75mL)溶液加入苯基硼酸(508mg，4.17mmol)、乙酸銅(II)(757mg，4.17mmol)、吡啶(0.337mL，4.17mmol)、4A分子篩(3g)和TEA(0.581mL，4.17mmol)。15小時(shí)后，用DCM稀釋混合物，濾過CELITE硅藻土，用1N HCl(2x)和鹽水(1x)洗滌濾液。Na2SO4干燥有機(jī)層，真空去除溶劑。SO2純化粗產(chǎn)物(DCM/MeOH/HOAc/H2O為98/2/0.2/0.2)得標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+272.2。
中間體C7甲磺酸3-溴-5-(三氟甲氧基)芐基酯
步驟1[3-溴-5-(三氟甲氧基)苯基]甲醇
向已冷卻至-70℃的LAH(100mL，1M，在Et2O中，100mmol)溶液緩慢加入3-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(12.0g，42.1mmol)溶液。然后使混合物緩慢升溫至室溫，攪拌過夜。再冷卻至-70℃后，用H2O(4mL)、2N NaOH(4mL)和更多的H2O(8mL)猝滅反應(yīng)物，然后升溫至RT。然后使混合物濾過CELITE硅藻土，加入MgSO4，再次過濾混合物。真空去除溶劑得標(biāo)題化合物無色油狀物。LRMS ESI+(M+H)+272.2。
步驟2甲磺酸3-溴-5-(三氟甲氧基)芐基酯 在0℃向步驟1產(chǎn)物(11.4g，42.1mmol)的DCM(100mL)溶液緩慢加入DIEA(16.0mL，92.6mmol)和MsCl(3.6mL，46.3mmol)。1小時(shí)后，將反應(yīng)物倒入KHSO4(水溶液)中，用DCM(3x)萃取。用鹽水萃取合并的有機(jī)層，MgSO4干燥，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-100％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物無色油狀物。1H NMR(500MHz)(CDCl3)δ7.51(s，1H)，7.42(s，1H)，7.22(s，1H)，5.20(s，2H)，3.04(s，3H)。
中間體C83-氯-4-苯基吡啶-2-酚
步驟13-氯-4-碘吡啶
依據(jù)以下參考文獻(xiàn)制備標(biāo)題化合物35 Heterocycles 151-69(1993)。在N2下和干冰浴中向DIPA(3.77mL，26.4mmol)的THF(20mL)溶液加入n-BuLi(10.6mL，26.4mmol)。冰浴中攪拌混合物20分鐘，然后用3-氯吡啶(2.51mL，26.4mmol)的5mL THF溶液逐滴處理，10分鐘內(nèi)處理完，同時(shí)保持溫度低于-70℃。鋰吡啶在淺橙色溶液中以無色固體部分沉淀析出。干冰浴中攪拌混合物30分鐘，然后加入I2(6.71g，26.4mmol)的15mL THF溶液，同時(shí)保持溫度低于-65℃。然后使溶液升溫至0℃，置于冰浴中2小時(shí)，然后倒入10％NaHSO3中，用醚(150mL；3x)萃取。分別用50mL NaHSO3、NaHCO3、H2O和鹽水洗滌有機(jī)物。SiO2純化殘留物(梯度洗脫，2-20％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物(3.35g，85％純度)。然后使其從熱己烷和幾毫升EtOAc(目的在于首先溶解)中重結(jié)晶得標(biāo)題化合物白色粉末(1.95g)。LRMS ESI+(M+H)+240.0。
步驟23-氯-4-苯基吡啶
在N2下，向步驟1產(chǎn)物(1.3g，5.43mmol)、苯基硼酸(827mg，6.79mmol)、PCy3(228mg，0.814mmol)和Cs2CO3(4.25g，13.03mmol)的二氧六環(huán)(10mL)溶液加入Pd2(dba)3(497mg，0.543mmol)。然后加熱混合物至95℃18小時(shí)，過濾，用H2O和EtOAc萃取。MgSO4干燥有機(jī)層，真空去除溶劑。SiO2純化殘留物(梯度洗脫，5-30％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物無色油狀物(1.03g)。LRMS ESI+(M+H)+190.2。
步驟33-氯-4-苯基吡啶-2-酚 向步驟2產(chǎn)物(348mg，1.83mmol)的DCM(10mL)溶液加入mCPBA(950mg，5.51mmol)。2小時(shí)后，依次用10％的NaHSO3(水溶液)、NaHCO3和鹽水萃取混合物。MgSO4干燥有機(jī)層，真空去除溶劑得粗3-氯-4-苯基吡啶1-氧化物白色固體(230mg)。然后將該固體溶解在乙酸酐(1.05mL，11.18mmol)中，加熱至150℃18小時(shí)。SiO2純化殘留物(梯度洗脫，5-30％EtOAc/己烷)得150mg乙酸3-氯-4-苯基吡啶-2-基酯，將其溶解在MeOH(20mL)中，與K2CO3(419mg，3.03mmol)混合，加熱至65℃10分鐘。然后過濾混合物，真空去除溶劑得標(biāo)題化合物(125mg)。LRMS ESI+(M+H)+206.1。
中間體C9甲磺酸5-溴-2-氯芐基酯
在0℃向(5-溴-2-氯苯基)甲醇(1.0g，4.52mmol)的DCM(23mL)溶液加入TEA(0.88mL，6.32mmol)和MsCl(0.49mL，6.32mmol)的DCM(10mL)溶液。4小時(shí)后，然后用H2O萃取混合物，MgSO4干燥有機(jī)層，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-30％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物白色固體(1.03g)。1H NMR(500MHz)(CDCl3)δ7.62(m，1H)，7.43(m，1H)，7.28(s，1H)，5.27(s，2H)，3.08(s，3H)ppm。
中間體C10甲磺酸3-溴-5-甲氧基芐基酯
依據(jù)中間體C9所給出的方法，利用(3-溴-5-甲氧基苯基)甲醇(參考文獻(xiàn)43 J.Med.Chem.599(2000))制備標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz)(CDCl3)δ7.13(s，1H)，7.05(s，1H)，6.87(s，1H)，5.14(s，2H)，3.80(s，3H)，2.98(s，3H)ppm。
中間體C11(4R)-4-[(7-甲氧基-3-乙烯基喹啉-2-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽
步驟13-溴-7-甲氧基喹啉1-氧化物
室溫下向3-溴-7-甲氧基喹啉(2.0g，8.40mmol)的DCM(42mL)溶液加入mCPBA(2.9g，16.8mmol)，RT攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。然后加入第二份mCPBA(2.9g，16.8mmol)，RT攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒至10％的Na2SO3(水溶液)和DCM上，分層。用NaHCO3洗滌有機(jī)層，MgSO4干燥，過濾，濃縮。不進(jìn)一步純化而使用所得產(chǎn)物。LRMS(M+H)+＝254.2。
步驟23-溴-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
在室溫下向3-溴-7-甲氧基喹啉1-氧化物(2.04g，8.03mmol)的EtOAc(50mL)和15％的K2CO3(水溶液)(15mL)溶液加入TsCl(1.68g，8.83mmol)。RT劇烈攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)，然后過濾收集產(chǎn)物，用EtOAc洗滌。真空干燥固體，不進(jìn)一步純化而使用。LRMS(M+H)+＝254.1。
步驟3(2S，4R)-4-[(3-溴-7-甲氧基喹啉-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
向3-溴-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(1.31g，5.17mmol)和(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺?；鵠氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(2.0g，4.31mmol)的NMP(21.5mL)溶液加入Cs2CO3(2.11g，6.46mmol)，在40℃攪拌反應(yīng)混合物40小時(shí)。加入另一份(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺?；鵠氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(1.0g，2.16mmol)，在40℃攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，倒至EtOAc和H2O的混合物上，分層。用H2O(2x)。NaHCO3(2x)和鹽水洗滌有機(jī)層，Mg2SO4干燥，過濾，濃縮。不進(jìn)一步純化而使用所述產(chǎn)物。LRMS(M+H-Boc)+＝381.2。
步驟4(2S，4R)-4-[(7-甲氧基-3-乙烯基喹啉-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
向(2S，4R)-4-[(3-溴-7-甲氧基喹啉-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(2.0g，4.2mmol)的EtOH(30mL)溶液加入TEA(0.87mL，6.23mmol)。然后加入乙烯基三氟硼酸鉀(0.84g，6.23mmol)和二氯[1，1’-二(二苯基膦)二茂鐵]合鈀(II)二氯甲烷加合物(0.17g，0.21mmol)，在100℃攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。用EtOAc和H2O后處理反應(yīng)混合物，分層。用鹽水洗滌有機(jī)層，MgSO4干燥，過濾，濃縮。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-40％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物油狀物。LRMS(M+H-tBu)+＝373.3。
步驟5(4R)-4-[(7-甲氧基-3-乙烯基喹啉-2-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽(中間體C11) RT攪拌(2S，4R)-4-[(7-甲氧基-3-乙烯基喹啉-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(0.85g，1.98mmol)在4M HCl的二氧六環(huán)(10mL)溶液中的溶液2小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，不進(jìn)一步純化而使用所述產(chǎn)物。LRMS(M+H-tBu)+＝329.3。
中間體C12(4R)-4-[(3-乙烯基喹啉-2-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽
可依據(jù)中間體C11所述方法，用3-溴喹啉代替步驟1的3-溴-7-甲氧基喹啉制備中間體C12。
中間體C13(4R)-4-[(2-氯喹啉-3-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽
步驟12-氯喹啉-3-酚
用H2O2(水溶液)(30％，62mL，709mmol)逐滴處理2-氯喹啉-3-硼酸(15g，72.3mmol)和NH4Cl(7.16g，134mmol)的Et2O∶H2O(600mL)懸浮液。攪拌混合物16小時(shí)，然后過濾沉淀，用H2O和Et2O洗滌，然后在60℃P2O5干燥得標(biāo)題化合物(11.5g，89％)。LCMS(ES+)m/z 180(M+H)+。
步驟2(2S，4R)-4-[(2-氯喹啉-3-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
冷卻2-氯喹啉-3-酚(4.00g，22.27mmol)、(2S，4S)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(5.74g，23.38mmol)和PPh3(7.01g，26.7mmol)的無水THF(250mL)溶液至0℃，用DEAD(4.65g，26.7mmol)逐滴處理。在20℃攪拌混合物3小時(shí)，然后在0℃繼續(xù)用PPh3(1.75g，6.67mmol)和DEAD(1.16g，6.67mmol)處理。在20℃攪拌3小時(shí)后，濃縮混合物，SiO2純化殘留物(15％EtOAc/石油醚)得標(biāo)題化合物(5.08g，56％)白色固體。LCMS(ES+)m/z 307(M+H-Boc)+。
步驟3(4R)-4-[(2-氯喹啉-3-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽 在0℃制備(2S，4R)-4-[(2-氯喹啉-3-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(8.9g，21.9mmol)的HCl/二氧六環(huán)(4N，80mL)溶液。在0℃攪拌混合物1小時(shí)，然后在20℃攪拌2小時(shí)。繼續(xù)加入HCl/二氧六環(huán)(4N，10mL)，攪拌混合物1小時(shí)。去除揮發(fā)物，用Et2O研磨殘留物得標(biāo)題化合物(7.19g，96％)固體，將所述固體直接用于隨后的步驟中。LCMS(ES+)m/z 307(M+H)+。
中間體C14氯化(2S，4R)-4-[(2-溴-6-甲氧基喹啉-3-基)氧基]-2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓
步驟12-溴-6-甲氧基喹啉
在60℃將6-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(6.81g，38.9mmol)小心加入POBr3(18.9g，66.1mmol)中，在140℃攪拌所得溶液2.5小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，倒至碎冰上，過濾收集固體。SiO2純化該產(chǎn)物(梯度洗脫，5-12％EtOAc/石油醚)得標(biāo)題化合物(4.57g，49.3％)固體。LCMS(ES+)m/z 238，240(M+H)+。
步驟2(2-溴-6-甲氧基喹啉-3-基)硼酸
在-78℃將n-BuLi(1.6N，在己烷中，14.4mL，23.0mmol)加入2，2，6，6-四甲基哌啶(3.11g，22.05mmol)的無水THF(59mL)溶液中，然后使混合物升溫至0℃30分鐘。冷卻混合物至-78℃，用2-溴-6-甲氧基喹啉(4.57g，19.17mmol)的THF(14mL)溶液處理。攪拌1小時(shí)后，加入B(OMe)3(2.46mL，22.05mmol)的THF(14mL)溶液，繼續(xù)保持混合物在-78℃2小時(shí)。加入THF(14mL)和H2O(3.5mL)的混合物，然后使溶液升溫至-10℃，用H2O(70mL)和Et2O(70mL)處理。加入NaOH(水溶液)(1N，75mL)，分離水層，用HCl(水溶液)(3N)酸化至pH 4。用Et2O萃取水相，用鹽水洗滌合并的萃取物，Na2SO4干燥。過濾，去除揮發(fā)物得標(biāo)題化合物(4.64g，86％產(chǎn)率)油性固體，將所述固體直接用于隨后的步驟中。LCMS(ES+)m/z 282，284(M+H)+。
步驟32-溴-6-甲氧基喹啉-3-酚
攪拌下將H2O2(水溶液)(30％，32.8mL，321mmol)滴加至(2-溴-6-甲氧基喹啉-3-基)硼酸(4.64g，16.45mmol)和NH4Cl(3.29g，61.5mmol)的Et2O(82mL)和H2O(82mL)溶液中。13小時(shí)后，加入NH4Cl(3.29g，61.5mmol)和H2O2(水溶液)(30％，32.8mL，321mmol)，攪拌混合物48小時(shí)。收集沉淀，用H2O洗滌，然后在50℃干燥得標(biāo)題化合物(4.18g，100％)固體，將所述固體直接用于隨后的步驟中。LCMS(ES+)m/z 254，256(M+H)+。
步驟4(2S，4R)-4-[(2-溴-6-甲氧基喹啉-3-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
攪拌下將Cs2CO3(10.7g，32.9mmol)加入(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺?；鵠氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(8.78g，18.9mmol)和2-溴-6-甲氧基喹啉-3-酚(4.18g，16.45mmol)的NMP(46mL)混合物中。在50℃攪拌所得混合物3小時(shí)，然后冷卻，用EtOAc稀釋。用飽和NaHCO3(水溶液)、H2O和鹽水洗滌有機(jī)物，然后Na2SO4干燥。過濾，去除揮發(fā)物得殘留物，SiO2柱層析純化所述殘留物(梯度洗脫，1-100％EtOAc/石油醚)得標(biāo)題化合物(5.56g，70.2％)。LCMS(ES+)m/z 481，483(M+H)+。
步驟5氯化(2S，4R)-4-[(2-溴-6-甲氧基喹啉-3-基)氧基]-2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓 在0℃制備(2S，4R)-4-[(2-溴-6-甲氧基喹啉-3-基)氧基]吡咯烷喹啉-3-醇(5.01g，10.40mmol)的HCl/二氧六環(huán)(4N，31mL)溶液，在20℃攪拌混合物40分鐘。蒸發(fā)揮發(fā)物，用Et2O研磨殘留物得到標(biāo)題化合物和氯化(2S，4R)-4-[(2-氯-6-甲氧基喹啉-3-基)氧基]-2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓(4.34g)為約1∶1的固體混合物，將所述固體直接用于隨后的步驟中。LCMS(ES+)m/z 381，383(M+H)+。
中間體C15氯化(2S，4R)-4-[(3-氯喹噁啉-2-基)氧基]-2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓
步驟1(2S，4R)-4-[(3-氯喹噁啉-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
冷卻3-氯喹噁啉-2-醇(1.44g，7.97mmol)和(2S，4S)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(2.05g，8.37mmol)的THF(190mL)溶液至0℃，然后用PPh3(2.51g，9.57mmol)處理。滴加DIAD(1.86mL，9.57mmol)，在20℃攪拌混合物1小時(shí)。蒸發(fā)揮發(fā)物后，SiO2純化殘留物(梯度洗脫，0-70％EtOAc/石油醚)得標(biāo)題化合物(2.5g，77％)。LCMS(ES+)m/z 408(M+H)+。
步驟2氯化(2S，4R)-4-[(3-氯喹噁啉-2-基)氧基]-2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓 在0℃制備(2S，4R)-4-[(3-氯喹噁啉-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(1.05g，2.57mmol)的HCl/二氧六環(huán)(4N，5mL)溶液，然后在20℃攪拌2小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物得殘留物，用Et2O研磨所述殘留物得標(biāo)題化合物(0.88g，98％)白色固體，將所述固體直接用于隨后的反應(yīng)中。LCMS(ES+)m/z 308(M+H)+。
中間體C16(4R)-4-[(2-溴-6-氯喹啉-3-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽
步驟12-溴-6-氯喹啉-3-基)硼酸
冷卻2，2，6，6-四甲基哌啶(1.34g，9.52mmol)的THF(25mL)溶液至-78℃，用BuLi(6.21mL，1.6N，在己烷中，9.93mmol)處理。使混合物升溫至0℃30分鐘，然后冷卻至-78℃。滴加2-溴-6-氯喹啉(2.01g，8.28mmol)的THF(6mL)溶液，攪拌混合物1小時(shí)。滴加B(OMe)3(0.99g，9.52mmol)的THF(6mL)溶液，保持所得混合物在-78℃2小時(shí)。加入THF∶H2O(7.5mL)為4∶1的混合物猝滅反應(yīng)物，然后使混合物升溫至-10℃，用H2O和Et2O稀釋。加入NaOH(水溶液)(1N，75mL)，然后分離水層，加入HCl(水溶液)(3N)酸化至pH 4。用Et2O萃取混合物，用鹽水洗滌有機(jī)相，Na2SO4干燥。去除揮發(fā)物得標(biāo)題化合物油狀物，將所述油狀物直接用于隨后的步驟中(2.04g，86％)。LCMS(ES+)m/z258.1，260.1(M+H)+。
步驟22-溴-6-氯喹啉-3-酚
用H2O2(水溶液)(30％，7.10mL)逐滴處理2-溴-6-氯喹啉-3-基)硼酸(2.04g，7.11mmol)和NH4Cl(0.71g，13.30mmol)在H2O∶Et2O(55mL)為1∶1的混合物中的混合物。在20℃攪拌混合物，3小時(shí)和24小時(shí)后加入其他份H2O2(水溶液)(30％，7.10mL)。48小時(shí)后判斷反應(yīng)完成，用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，Na2SO4干燥。過濾，去除揮發(fā)物得標(biāo)題化合物(1.52g，83％)固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)

11.41(s，1H)，8.04(s，1H)，7.88(d，J＝8.9Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.56(d，J＝8.9Hz，1H)。
步驟3(4R)-4-[(2-溴-6-氯喹啉-3-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯 攪拌下將Cs2CO3(2.27g，6.96mmol)加入(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺酰]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(1.62g，3.48mmol)和2-溴-6-甲氧基喹啉-3-酚(0.90g，3.48mmol)的NMP(46mL)溶液中。在50℃攪拌所得混合物3小時(shí)，然后冷卻，用EtOAc和飽和NaHCO3(水溶液)稀釋。分離有機(jī)相，用H2O和鹽水洗滌，然后Na2SO4干燥。過濾，去除揮發(fā)物得殘留物，將所述殘留物溶解在DCM(22mL)中，然后用TFA(4.5mL)處理。攪拌所得溶液1小時(shí)，然后用飽和NaHCO3(水溶液)稀釋。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，Na2SO4干燥。過濾，去除揮發(fā)物得標(biāo)題化合物(0.67g，81％)固體，將所述固體直接用于隨后的反應(yīng)中。LCMS(ES+)m/z 385.0，387.0(M+H)+。
中間體C17(4R)-4-[(3-丁-3-烯-1-基-7-甲氧基喹噁啉-2-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽
步驟1(2S，4R)-4-[(3-丁-3-烯-1-基-7-甲氧基喹噁啉-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
將2-氧代己-5-烯酸乙酯(1.130g，7.24mmol)和4-甲氧基苯-1，2-二胺(1g，7.24mmol)溶解在EtOH(24.1mL)中，在50℃加熱所得混合物1小時(shí)。冷卻混合物，減壓濃縮得固體，將所述固體溶解在NMP(18mL)中。用(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺?；鵠氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(3.23g，6.95mmol)和Cs2CO3(3.40g，10.42mmol)處理該溶液。在60℃攪拌所得混合物12小時(shí)，然后冷卻，用EtOAc和HCl(水溶液)(1N)稀釋。分離有機(jī)相，用HCl(水溶液)(1N)、飽和NaHCO3(水溶液)和鹽水洗滌。濃縮經(jīng)干燥(Na2SO4)的有機(jī)物得包含異構(gòu)體混合物的殘留物，SO2純化所述殘留物(15％EtOAc/石油醚)得標(biāo)題化合物(0.57g，17％)固體。LCMS(ES+)m/z 458.3(M+H)+。
步驟2(4R)-4-[(3-丁-3-烯-1-基-7-甲氧基喹噁啉-2-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽 如中間體C15步驟2所述處理步驟1產(chǎn)物得標(biāo)題化合物(98％)固體。LCMS(ES+)m/z 358.3(M+H)+。
中間體C18(4R)-4-[(2-溴-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-3-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯
依據(jù)中間體C15步驟1-3所述方法處理2-溴-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘得標(biāo)題化合物(11％)固體。LCMS(ES+)m/z 480.2(M+H)+。
中間體C19氯化(2S，4R)-4-[(3-溴-2-萘基)氧基]-2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓
可依據(jù)中間體C14步驟4-5所述方法，用3-溴-2-萘酚代替2-溴-6-甲氧基喹啉-3-酚制備中間體C19。LCMS(ES)m/z 350.4(M+H)+。
中間體C20氯化(2S，4R)-4-[(3-溴-1，8-二氮雜萘-2-基)氧基]2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓
步驟12-羥基-1，8-二氮雜萘-3-甲酸甲酯
將30％重量NaOMe的MeOH溶液(27.9g，155mmol)加入2-氨基-3-吡啶甲醛(5g，40.9mmol)和丙二酸二甲酯(8.11g，61.4mmol)的MeOH(200mL)溶液中。攪拌黃色懸浮液3天，過濾黃色固體，懸浮在H2O中，過濾，用MeOH洗滌。不提純而將粗產(chǎn)物(5.30g)用于下一步驟。M+H＝204.9。
步驟22-羥基-1，8-二氮雜萘-3-甲酸
在65℃下加熱攪拌步驟1產(chǎn)物(5.30g，26.0mmol)和LiOH(3.11g，130mmol)在THF/H2O(均為20mL)中的混合物2小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，過濾白色沉淀，用H2O和THF洗滌。真空干燥固體得所需產(chǎn)物(4.94g)。M+H＝190.9。
步驟33-溴-1，8-二氮雜萘-2-酚
將溴(3.78g，23.7mmol)的吡啶(4mL)和DMF(8mL)溶液加入步驟2產(chǎn)物(450mg，2.37mmol)中，在105℃加熱1小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，加入H2O，過濾混合物。用EtOAc(2x)萃取濾液。用鹽水和飽和NH4Cl(水溶液)洗滌有機(jī)層，Na2SO4干燥。真空濃縮溶劑，用DCM研磨所得膠狀物，過濾得褐色固體(156mg)所需產(chǎn)物。M+H＝224.9。
步驟4氯化(2S，4R)-4-[(3-溴-1，8-二氮雜萘-2-基)氧基]-2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓 可依據(jù)中間體C14步驟4-5所述方法，用3-溴-1，8-二氮雜萘-2-酚代替2-溴-6-甲氧基喹啉-3-酚制備中間體C20。LCMS(ES)m/z 350.4(M+H)+。
中間體C21氯化(2S，4R)-4-[(3-溴-1，6-二氮雜萘-2-基)氧基]-2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓
可依據(jù)中間體C20所述方法，用4-氨基-3-吡啶甲醛代替2-氨基-3-吡啶甲醛制備中間體C21。LCMS(ES)m/z 353.5(M+H)+。
中間體C22氯化(2S，4R)-4-[(3-溴-1，5-二氮雜萘-2-基)氧基]-2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓
可依據(jù)中間體C20所述方法，用5-氨基-3-吡啶甲醛代替2-氨基-3-吡啶甲醛制備中間體C22。LCMS(ES)m/z 353.5(M+H)+。
中間體C23氯化(2S，4R)-4-[(3-溴-1，7-二氮雜萘-2-基)氧基]-2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓
可依據(jù)中間體C20所述方法，用3-氨基-3-吡啶甲醛代替2-氨基-3-吡啶甲醛制備中間體C22。LCMS(ES)m/z 353.5(M+H)+。
實(shí)施例1 (2R，4S，7S，16E)-7-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酰胺
步驟1(2S，4R)-4-[(3-溴吡啶-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
在N2下向(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(1.718g，3.70mmol)和3-溴吡啶-2-酚(0.773g，4.44mmol)的NMP(18.50mL)溶液加入Cs2CO3(1.808g，5.55mmol)。然后加熱混合物至40℃。17小時(shí)后，完成反應(yīng)，加入H2O和EtOAc。然后用H2O(3x)、NaHCO3(2x)和鹽水(2x)萃取有機(jī)層。MgSO4干燥有機(jī)層，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-40％EtOAc/己烷)得1.04g標(biāo)題化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+301.2。
步驟2(2S，4R)-4-[(3-乙烯基吡啶-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
向部分步驟1產(chǎn)物(1.0g，2.49mmol)的EtOH(25mL)溶液加入TEA(0.52mL，3.74mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(0.50g，3.74mmol)和PdCl2(DPPF)-DCM絡(luò)合物(0.102g，0.125mmol)。然后加熱回流混合物17小時(shí)。真空去除EtOH，溶解在EtOAc中，用H2O洗滌。然后MgSO4干燥有機(jī)層，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-40％EtOAc/己烷)得565mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+249.2。
步驟3(4R)-4-[(3-乙烯基吡啶-2-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽
將部分步驟2產(chǎn)物(360mg，1.0mmol)溶解在4M HCl的二氧六環(huán)溶液(12.9mL，51.6mmol)中。1小時(shí)后，真空去除溶劑，加入Et2O(50mL)，再次真空去除溶劑得294mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+249.3。
步驟4N-[(庚-6-烯-1-氧基)羰基]-3-甲基-L-纈氨?；?(4R)-4-[(3-乙烯基吡啶-2-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯
向步驟3產(chǎn)物(294mg，1.0mmol)的DMF(10mL)溶液加入中間體B7(336mg，1.24mmol)、DIEA(0.72mL，4.13mmol)和HATU(550mg，1.48mmol)。1小時(shí)后，用H2O和EtOAc萃取混合物。用H2O和鹽水洗滌有機(jī)層，然后MgSO4干燥。真空去除溶劑，SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-40％EtOAc/己烷)得453mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+502.4。
步驟5(2R，4S，7S，16E)-7-叔丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酸甲酯
向部分步驟4產(chǎn)物(450mg，0.90mmol)的DCM(179mL)溶液加入Zhan 1b催化劑(79mg，0.11mmol)。16小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)，SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-45％EtOAc/己烷)得396mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+474.3。
步驟6(2R，4S，7S，16E)-7-叔丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酸
向部分步驟5產(chǎn)物(200mg，0.42mmol)的THF(1.5mL)、MeOH(1.5mL)和H2O(0.75mL)溶液加入LiOH·H2O(177mg，4.22mmol)。1小時(shí)后，加入1N HCl和Et2O。分離有機(jī)層，用EtOAc洗滌水層。然后MgSO4干燥合并的有機(jī)層，真空去除溶劑得194mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+460.3。
步驟7(2R，4S，7S，16E)-7-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酰胺 向部分步驟6產(chǎn)物(100mg，0.218mmol)的DMF(2.2mL)溶液加入中間體A1(70mg，0.26mmol)、DIEA(0.114mL，0.65mmol)和HATU(108mg，0.283mmol)。15分鐘后，使混合物分配在EtOAc和1N HCl中。分離有機(jī)層，MgSO4干燥，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-70％EtOAc/己烷)得129mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+672.4。
實(shí)施例2 (2R，4S，7S，16E)-7-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酰胺
向部分實(shí)施例1步驟6產(chǎn)物(90mg，0.196mmol)的DMF(2.2mL)溶液加入中間體A3(63mg，0.235mmol)、DIEA(0.137mL，0.78mmol)和HATU(97mg，0.255mmol)。1小時(shí)后，使混合物分配在EtOAc和1N HCl中。分離有機(jī)層，MgSO4干燥，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-70％EtOAc/己烷)得110mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+674.4。
實(shí)施例3 (2R，4S，7S)-7-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酰胺
步驟1(2R，4S，7S)-7-叔丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酸甲酯
向部分實(shí)施例1步驟5產(chǎn)物(200mg，0.422mmol)的EtOAc(4.5mL)溶液加入10％Pd/C(22.5mg，0.021mmol)。然后將混合物置于H2中，攪拌17小時(shí)，濾過玻璃棉墊。然后真空去除溶劑得195mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+476.4。
步驟2(2R，4S，7S)-7-叔丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酸
向部分步驟1產(chǎn)物(190mg，0.40mmol)的THF(1.5mL)、MeOH(1.5mL)和H2O(0.75mL)溶液加入LiOH·H2O(168mg，4.0mmol)。1小時(shí)后，加入1N HCl和Et2O。分離有機(jī)層，用EtOAc洗滌水層。然后MgSO4干燥合并的有機(jī)層，真空去除溶劑得184mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+462.3。
步驟3(2R，4S，7S)-7-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酰胺 向部分步驟2產(chǎn)物(93mg，0.201mmol)的DMF(2.0mL)溶液加入中間體A1(64.5mg，0.242mmol)、DIEA(0.141mL，0.81mmol)和HATU(100mg，0.262mmol)。1小時(shí)后，使混合物分配在EtOAc和1NHCl中。分離有機(jī)層，MgSO4干燥，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-70％EtOAc/己烷)得107mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+674.4。
實(shí)施例4 (2R，4S，7S)-7-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酰胺
向部分實(shí)施例3步驟2產(chǎn)物(95mg，0.206mmol)的DMF(2.2mL)溶液加入中間體A3(66mg，0.247mmol)、DIEA(0.144mL，0.82mmol)和HATU(102mg，0.268mmol)。1小時(shí)后，使混合物分配在EtOAc和1N HCl中。分離有機(jī)層，MgSO4干燥，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-70％EtOAc/己烷)得106mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+676.4。
實(shí)施例5 (1R，2S)-1-({[(2R，4S，7S)-7-丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基-1，10，5，8-苯并二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-基]羰基}氨基)-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸
步驟1(2S，4R)-4-(2-烯丙基苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
在0℃向(2S，4S)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(0.2g，0.815mmol)、2-烯丙基苯酚(0.117mL，0.897mmol)和PPh3(0.233g，0.889mmol)溶液加入DEAD(0.139mL，0.881mmol)。然后使混合物升溫至RT。23小時(shí)后，完成反應(yīng)，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-30％EtOAc/己烷)得21g標(biāo)題化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+262.3。
步驟2(4R)-4-(2-烯丙基苯氧基)-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽
向部分步驟1產(chǎn)物(0.2g，0.553mmol)加入HCl的二氧六環(huán)溶液(4M，9.6mL，38.7mmol)。1小時(shí)后，真空去除溶劑得標(biāo)題產(chǎn)物。LRMSESI+(M+H)+262.3。
步驟3N-[(己-5-烯-1-氧基)羰基]-L-正亮氨酰基-(4R)-4-(2-烯丙基苯氧基)-L-脯氨酸甲酯
向步驟2產(chǎn)物(165mg，0.55mmol)的DMF(10mL)溶液加入中間體B4(214mg，0.83mmol)、DIEA(0.49mL，2.76mmol)和TBTU(0.267mg，0.83mmol)。1小時(shí)后，用1N HCl和EtOAc萃取混合物。用H2O和鹽水洗滌有機(jī)層，然后MgSO4干燥。真空去除溶劑，SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，5-40％EtOAc/己烷)得270mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+501.4。
步驟4(2R，4S，7S，15E/Z)-7-丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，17-十氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基-1，10，5，8-苯并二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酸甲酯
向部分步驟3產(chǎn)物(196mg，0.39mmol)的DCE(80mL)溶液加入Zhan 1a催化劑(26mg，0.039mmol)，在N2下加熱混合物至回流。2小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)，SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，10-60％EtOAc/己烷)得185mg標(biāo)題化合物烯烴異構(gòu)體混合物。LRMS ESI+(M+H)+473.3。
步驟5(2R，4S，7S)-7-丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基-1，10，5，8-苯并二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酸甲酯
向部分步驟4產(chǎn)物(185mg，0.39mmol)的EtOAc(10mL)溶液加入10％Pd/C(15mg，0.014mmol)。然后將混合物置于H2中，攪拌5小時(shí)，濾過玻璃棉墊。然后真空去除溶劑得158mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+475.4。
步驟6(2R，4S，7S)-7-丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基-1，10，5，8-苯并二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酸
向部分步驟5產(chǎn)物(158mg，0.33mmol)的THF(10mL)、MeOH(5mL)和H2O(2mL)溶液加入LiOH·H2O(80mg，3.3mmol)。1小時(shí)后，加入1N HCl和Et2O。分離有機(jī)層，用EtOAc洗滌水層。然后MgSO4干燥合并的有機(jī)層，真空去除溶劑得150mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+461.4。
步驟7(1R，2S)-1-({[(2R，4S，7S)-7-丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基-1，10，5，8-苯并二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-基]羰基}氨基)-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸 向部分步驟6產(chǎn)物(150mg，0.218mmol)的DMF(15mL)溶液加入中間體A2(128mg，0.66mmol)、DIEA(0.595mL，3.3mmol)和TBTU(214mg，0.66mmol)。30分鐘后，使混合物分配在EtOAc和1NHCl中。分離有機(jī)層，MgSO4干燥，真空去除溶劑。將粗酯溶解在THF(10mL)、MeOH(5mL)和H2O(2mL)中，加入LiOH·H2O(80mg，3.3mmol)。1小時(shí)后，加入1N HCl和Et2O。分離有機(jī)層，用EtOAc洗滌水層。然后MgSO4干燥合并的有機(jī)層，真空去除溶劑。反相色譜純化粗產(chǎn)物(95/5至5/95H2O/CAN(含0.15％TFA))得100mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+570.3。
實(shí)施例6 (2R，4S，7S)-7-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基-1，10，5，8-苯并二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酰胺
在N2下向?qū)嵤├?步驟7的酸(30mg，0.053mmol)的DMF(0.34mL)溶液加入羰基二咪唑(13mg，0.079mmol)，在40℃攪拌混合物1小時(shí)。加入環(huán)丙基磺酰胺(10mg，0.079mmol)和DBU(8mg，0.053mmol)，在40℃攪拌反應(yīng)物過夜(15小時(shí))。反相層析直接純化反應(yīng)，真空濃縮所得產(chǎn)物得標(biāo)題化合物白色固體(24mg)。LRMS ESI+(M+H)+673.3。
實(shí)施例7 (2R，4S，7S，15E)-20-溴-7-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，17-十氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基-1，10，5，8-苯并二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酰胺
依據(jù)實(shí)施例5步驟1-4和6-7以及實(shí)施例6，用2-烯丙基-5-溴苯酚代替實(shí)施例5步驟1的2-烯丙基苯酚作為原料制備。LRMS ESI+(M+H)+751.3。
實(shí)施例8 (2R，4S，7S)-20-溴-7-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基-1，10，5，8-苯并二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酰胺
向?qū)嵤├?產(chǎn)物(280mg，0.373mmol)的EtOAc(15mL)溶液加入Pd/C(30mg)。然后將混合物置于H2中，攪拌4小時(shí)。濾過玻璃棉后，真空去除溶劑得280mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+755.3。
實(shí)施例9 (2R，4S，7S)-7-叔丁基-20-氰基-N-((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基-1，10，5，8-苯并二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酰胺
在N2下向?qū)嵤├?產(chǎn)物(25mg，0.033mmol)的DMF(3mL)和H2O(0.5mL)溶液加入Zn(CN)2(3.9mg，0.033mmol)、Pd2(dba)3(3mg，3.3μmol)和DPPF(1.8mg，3.3μmol)。然后加熱混合物至120℃20小時(shí)。然后過濾混合物，然后反相層析純化得標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+700.3。
實(shí)施例10 (2R，4S，7S)-7-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-6，9-二氧代-20-苯基-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基-1，10，5，8-苯并二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酰胺
在N2下向?qū)嵤├?產(chǎn)物(20mg，0.027mmol)的二氧六環(huán)(1.75mL)溶液加入苯基硼酸(9.7mg，0.08mmol)、Cs2CO3(21mg，0.064mmol)、Pd2(dba)3(2.4mg，2.6μmol)和PCy3(1.1mg，3.9μmol)。然后加熱混合物至95℃9小時(shí)。然后過濾混合物，然后反相層析純化得標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+751.4。
實(shí)施例11 (2R，4S，7S)-7-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基-1，10，5，8-苯并二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酰胺
向?qū)嵤├?產(chǎn)物(21mg，0.028mmol)的THF(5mL)和2NHOAc(5mL)溶液加入乙酸鈉(34mg，0.42mmol)和10％Pd/C(2mg)。然后在PARR裝置中氫化混合物18小時(shí)。然后過濾混合物，用NaHCO3堿化，用EtOAc萃取。MgSO4干燥后，真空去除溶劑。反相層析純化殘留物得標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+675.3。
通過使用合適的方法、用合適的B中間體代替中間體B4或中間體B5以及用合適的酚或羥基雜環(huán)代替3-溴吡啶-2-酚或2-烯丙基苯酚制備以下化合物，依據(jù)所示方法使用合適的中間體。對(duì)各實(shí)施例而言，所述方法步驟1使用所示酚或羥基雜環(huán)。




實(shí)施例24 (1R，2S)-1-({[(4R，6S，9S，16E)-9-丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，16，18，20-四烯-6-基]羰基}氨基)-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸
步驟1(2S，4R)-4-[(3-碘芐基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
室溫下向(2S，4R)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(1.5g，6.12mmol)和1-(溴甲基)-3-碘苯(2.18g，7.34mmol)的DMF(20mL)溶液加入Cs2CO3(5.98g，18.4mmol)。3天后，加入EtOAc，依次用1N HCl和H2O萃取混合物。Na2SO4干燥有機(jī)層，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，5-70％EtOAc/己烷)得1.5g標(biāo)題化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+362.2。
步驟2(2S，4R)-4-[(3-乙烯基芐基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
向步驟1產(chǎn)物(1.4g，3.03mmol)的PhMe(20mL)脫氣溶液加入乙烯基三丁基錫(1.06mL，3.64mmol)和Pd(PPh3)4(70mg，0.06mmol)。然后加熱回流混合物1小時(shí)。真空去除溶劑，SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，5-50％EtOAc/己烷)得700mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+262.3。
步驟3(4R)-4-[(3-乙烯基芐基)氧基]-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽
向步驟2產(chǎn)物(700mg，1.94mmol)加入HCl/二氧六環(huán)(20mL，4M，60mmol)。1小時(shí)后，真空去除溶劑得575mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+262.3 步驟4N-[(戊-4-烯-1-氧基)羰基]-L-正亮氨酰基-(4R)-4-[(3-乙烯基芐基)氧基]-L-脯氨酸甲酯
室溫下向步驟3產(chǎn)物(300mg，1.0mmol)的DMF(5mL)溶液加入中間體B1(368mg，1.51mmol)、DIEA(0.702mL，4.03mmol)、EDC(386mg，2.01mmol)和HOAt(274mg，2.01mmol)。2小時(shí)后，用NaHCO3(水溶液)稀釋反應(yīng)，用EtOAc(3x)萃取。依次用H2O和鹽水萃取合并的有機(jī)層，Na2SO4干燥，真空去除溶劑。SiO2純化殘留物(梯度洗脫，5-75％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+487.4。
步驟5(4R，6S，9S，16E)-9-丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，16，18，20-四烯-6-甲酸甲酯
依據(jù)實(shí)施例1步驟5，利用步驟4產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。LRMSESI+(M+H)+459.4。
步驟6(4R，6S，9S，16E)-9-丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，16，18，20-四烯-6-甲酸
向步驟5產(chǎn)物(160mg，0.35mmol)的THF(3mL)和MeOH(0.5mL)溶液加入LiOH(3.49mL，1M溶液，3.49mmol)。1小時(shí)后，用1N HCl酸化溶液至pH6，用EtOAc(3x)萃取。依次用H2O和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，Na2SO4干燥，真空去除溶劑得標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+445.4。
步驟7(1R，2S)-1-({[(4R，6S，9S，16E)-9-丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，16，18，20-四烯-6-基]羰基}氨基)-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸 利用步驟6產(chǎn)物，依據(jù)實(shí)施例5步驟7制備標(biāo)題化合物。LRMSESI+(M+H)+554.4。
實(shí)施例25 (1R，2S)-1-({[(4R，6S，9S)-9-丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，18，20-三烯-6-基]羰基}氨基)-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸
步驟1(4R)-4-[(3-乙烯基芐基)氧基]-L-脯氨酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯鹽酸鹽
利用(2S，4R)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]酯依據(jù)實(shí)施例24步驟1-3制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+348.3。
步驟2N-[(戊-4-烯-1-氧基)羰基]-L-正亮氨酰基-(4R)-4-[(3-乙烯基芐基)氧基]-L-脯氨酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
利用步驟1產(chǎn)物，依據(jù)實(shí)施例24步驟4制備標(biāo)題化合物。LRMSESI+(M+H)+573.4。
步驟3(4R，6S，9S，16E)-9-丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，16，18，20-四烯-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
利用步驟2產(chǎn)物，依據(jù)實(shí)施例24步驟5制備標(biāo)題化合物。LRMSESI+(M+H)+545.4。
步驟4(4R，6S，9S)-9-丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，18，20-三烯-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
利用步驟3產(chǎn)物，依據(jù)實(shí)施例3步驟1制備標(biāo)題化合物。LRMSESI+(M+H)+547.4。
步驟5(4R，6S，9S)-9-丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，18，20-三烯-6-甲酸
將(4R，6S，9S)-9-丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，18，20-三烯-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(60mg，0.11mmol)的THF(3mL)溶液和TBAF(0.137mL，1M的THF溶液，0.137mmol)加入步驟4產(chǎn)物的溶液中。2小時(shí)后，真空去除溶劑得標(biāo)題化合物油狀物。LRMS ESI+(M+H)+447.3。
步驟6(1R，2S)-1-({[(4R，6S，9S)-9-丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，18，20-三烯-6-基]羰基}氨基)-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸 利用步驟5產(chǎn)物，依據(jù)實(shí)施例5步驟7制備標(biāo)題化合物。LRMSESI+(M+H)+556.4。
實(shí)施例26 (4R，6S，9S，16E)-9-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，16，18，20-四烯-6-甲酰胺
向?qū)嵤├?4步驟6產(chǎn)物(150mg，0.337mmol)的DMF(5mL)溶液加入中間體A1(108mg，0.41mmol)、DIEA(0.147mL，0.844mmol)和TBTU(163mg，0.51mmol)。2小時(shí)后，用NaHCO3(水溶液)稀釋混合物，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，Na2SO4干燥，真空去除溶劑。反相層析純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，5-95％乙腈/H2O(含0.15％TFA))得標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+657.5。
實(shí)施例27 (4R，6S，9S)-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-9-異丙基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，18，20-三烯-6-甲酰胺
步驟1(4R，6S，9S，16E)-9-異丙基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，16，18，20-四烯-6-甲酸甲酯
依據(jù)實(shí)施例24所述通用方法，用中間體B7代替中間體B1制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+445.3。
步驟2(4R，6S，9S)-9-異丙基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，18，20-三烯-6-甲酸甲酯
利用步驟1產(chǎn)物，依據(jù)實(shí)施例3步驟1制備標(biāo)題化合物。LRMSESI+(M+H)+447.4。
步驟3(4R，6S，9S)-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-9-異丙基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，18，20-三烯-6-甲酰胺 利用步驟2產(chǎn)物，依據(jù)實(shí)施例26制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+645.4。
通過使用合適的方法、用合適的B中間體代替中間體B1或中間體B7以及在步驟1中用合適的芐化試劑代替1-溴-3-(溴甲基)苯制備以下化合物。



實(shí)施例40 (5R，7S，10S)-10-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-3，9，12-三氧代-4，13-二氧雜-2，8，11-三氮雜三環(huán)[17.3.1.15，8]二十四碳-1(23)，19，21-三烯-7-甲酰胺
步驟1(2S，4R)-4-({[(3-溴苯基)氨基]羰基}氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
向(2S，4R)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(1.0g，4.08mmol)的DCM(15mL)溶液加入1-溴-3-異氰酸基苯(807mg，4.08mmol)、TEA(0.97mL，6.93mmol)和DMAP(100mg，0.815mmol)。15小時(shí)后，用NaHCO3(水溶液)稀釋混合物，用EtOAc萃取。依次用H2O和鹽水洗滌有機(jī)層，Na2SO4干燥，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，5-75％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+343.1。
步驟2(5R，7S，10S)-10-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-3，9，12-三氧代-4，13-二氧雜-2，8，11-三氮雜三環(huán)[17.3.1.15，8]二十四碳-1(23)，19，21-三烯-7-甲酰胺 利用步驟1產(chǎn)物，依據(jù)實(shí)施例3制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+688.4。
實(shí)施例41 (5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-22-甲氧基-3，9，12-三氧代-4，13-二氧雜-2，8，11-三氮雜三環(huán)[19.3.1.15，8]二十六碳-1(25)，21，23-三烯-7-甲酰胺
利用實(shí)施例40方法和用3-溴-4-甲氧基苯胺代替3-溴苯胺制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例42 (6R，8S，11S，18E)-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-11-異丙基-4，10，13-三氧代-5，14-二氧雜-3，9，12-三氮雜三環(huán)[18.3.1.16，9]二十五碳-1(24)，18，20，22-四烯-8-甲酰胺
步驟1(2S，4R)-4-({[(3-溴芐基)氨基]羰基}氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
向冷卻至0℃的(2S，4R)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(4.41g，17.97mmol)的DMF(70mL)溶液加入CDI(2.91g，17.97mmol)。RT攪拌30分鐘后，加入1-(3-溴苯基)六亞甲基四胺鹽酸鹽(4.0g，17.97mmol)，在50℃加熱混合物15小時(shí)。然后用EtOAc稀釋反應(yīng)，依次用H2O和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，5-75％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+359.2。
步驟2(6R，8S，11S，18E)-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-11-異丙基-4，10，13-三氧代-5，14-二氧雜-3，9，12-三氮雜三環(huán)[18.3.1.16，9]二十五碳-1(24)，18，20，22-四烯-8-甲酰胺 利用步驟1產(chǎn)物和中間體B7依據(jù)實(shí)施例1制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+686.4。
通過使用合適的方法、用合適的B中間體代替中間體B1或中間體B7或N-[(庚-6-烯-1-氧基)羰基]-3-甲基-L-纈氨酸以及在步驟1中使用合適的氨基化合物制備以下化合物。



實(shí)施例52 (5R，7S)-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-15，15，24-三甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十氫-3H，5H-2，23-橋亞氨基-5，8-橋亞甲基-4，13，8，11-苯并二氧雜二氮雜環(huán)二十一烯-7-甲酰胺
步驟1(2S，4R)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]酯
向N-Boc-L-4-羥基脯氨酸(14.5g，0.0591摩爾)的甲苯(175mL)溶液加入O-2-三甲基甲硅烷基-N，N′-二異丙基異脲(29.0g，0.118摩爾)(T.Eicher，SYNTHESIS 755-762(1996))，加熱回流混合物3小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，濃縮至油狀物，再次溶解在DCM(150mL)和H2O(1mL)中。攪拌混合物1小時(shí)，過濾，濃縮濾液至油狀物。將油狀物溶解在20％的EtOAc/己烷(200mL)中，攪拌，過濾固體，濃縮濾液至油狀物，SiO2純化(20-60％EtOAc/己烷)得9.4g(48％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。LRMS(M+H)+計(jì)算值＝332；實(shí)測(cè)值332。
步驟21-叔丁基2-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基](2S，4R)-4-{[(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯烷-1，2-二甲酸酯
向中間體C1(360mg，1.4mmol)的DMF(10mL)溶液加入羰基二咪唑(230mg，1.4mmol)，在N2下加熱至40℃2小時(shí)。向反應(yīng)溶液加入步驟1標(biāo)題化合物(564mg，1.7mmol)和DBU(0.318mL，2.12mmol)。繼續(xù)加熱反應(yīng)混合物至40℃2小時(shí)。用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，用1N HCl(2x)、鹽水、飽和NaHCO3(2x)和鹽水洗滌有機(jī)物。然后Na2SO4干燥有機(jī)物，過濾，濃縮。SiO2純化所得殘留物(梯度洗脫，10-40％EtOAc/己烷)得產(chǎn)物白色泡沫(556mg，69％產(chǎn)率)。LRMS(M+H)+計(jì)算值＝567，569；實(shí)測(cè)值567，569。
步驟32-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基](2S，4R)-4-{[(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯烷-2-甲酸酯
向步驟2化合物(554mg，0.98mmol)的DCM(4mL)溶液加入TFA(1mL)，攪拌混合物1小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物。使所得殘留物分配在EtOAc和飽和NaHCO3中，用EtOAc(2x)萃?。缓喜⒂袡C(jī)物，用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾，濃縮得標(biāo)題化合物淺黃色油狀物(340mg)。LRMS(M+H)+計(jì)算值＝467，469；實(shí)測(cè)值467，469。
步驟4N-{[(2，2-二甲基己-5-烯-1-基)氧基]羰基}-3-甲基-L-纈氨?；?(4R)-4-{[(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氨酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
向步驟3化合物(340mg，0.727mmol)和中間體B13(249mg，0.873mmol)的DMF(5mL)溶液加入HATU(332mg，0.873mmol)和DIEA(0.36mL，2.2mmol)，攪拌混合物15小時(shí)。用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物；用1N HCl(2x)、鹽水、飽和NaHCO3(2x)和鹽水洗滌有機(jī)物。然后Na2SO4干燥有機(jī)物，過濾，濃縮。SiO2純化所得殘留物(梯度洗脫，1.5％丙酮/DCM)得標(biāo)題化合物白色泡沫(402mg)。LRMS(M+H)+計(jì)算值＝734，736；實(shí)測(cè)值734，736。
步驟5N-{[(2，2-二甲基己-5-烯-1-基)氧基]羰基}-3-甲基-L-纈氨?；?(4R)-4-{[(1-甲基-4-乙烯基-1H-吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氨酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
使N2鼓泡通過步驟4化合物(400mg，0.54mmol)的PhMe(8mL)溶液30分鐘，然后加入三丁基(乙烯基)錫(0.19mL，0.65mmol)和四(三苯基膦)合鈀(63mg，0.05mmol)。加熱回流反應(yīng)溶液2小時(shí)，濃縮，SiO2純化所得殘留物(梯度洗脫，0-1.5％丙酮/DCM)得標(biāo)題化合物黃色油狀物(320mg)。LRMS(M+H)+計(jì)算值＝682；實(shí)測(cè)值682。
步驟6(5R，7S)-15，15，24-三甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十氫-3H，5H-2，23-橋亞氨基-5，8-橋亞甲基-4，13，8，11-苯并二氧雜二氮雜環(huán)二十一烯-7-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
使N2鼓泡通過步驟5化合物(320mg，0.47mmol)的DCM(80mL)溶液30分鐘，然后加入Neolyst M1催化劑(75mg，23％重量)。攪拌深色溶液6小時(shí)，使N2鼓泡通過溶液30分鐘，接著繼續(xù)加入NEOLYST M1催化劑(75mg，23％重量)，攪拌溶液15小時(shí)。濃縮，SiO2純化所得殘留物(梯度洗脫，10-40％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物黃色油狀物(259mg)。LRMS(M+H)+計(jì)算值＝654；實(shí)測(cè)值654。
步驟7(5R，7S)-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-15，15，24-三甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十氫-3H，5H-2，23-橋亞氨基-5，8-橋亞甲基-4，13，8，11-苯并二氧雜二氮雜環(huán)二十一烯-7-甲酰胺 向步驟6化合物(86mg，0.13mmol)的THF(3mL)溶液加入TBAF(1M的THF溶液，0.66mL，0.66mmol)，攪拌混合物30分鐘。濃縮干反應(yīng)溶液，將所得殘留物溶解在DMF(4mL)中。向該溶液加入中間體A1(84mg，0.32mmol)、HATU(120mg，0.32mmol)和DIEA(0.22mL，0.66mmol)，攪拌混合物18小時(shí)。反相HPLC純化粗反應(yīng)混合物得標(biāo)題化合物白色固體(40mg)。LRMS(M+H)+計(jì)算值＝766；實(shí)測(cè)值766。
實(shí)施例53 (5R，7S)-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-15，15，24-三甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氫-3H，5H-2，23-橋亞氨基-5，8-橋亞甲基-4，13，8，11-苯并二氧雜二氮雜環(huán)二十一烯-7-甲酰胺
步驟1(5R，7S)-15，15，24-三甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氫-3H，5H-2，23-環(huán)亞胺基-5，8-橋亞甲基-4，13，8，11-苯并二氧雜二氮雜環(huán)二十一烯-7-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
向?qū)嵤├?步驟6化合物(173mg，0.27mmol)的EtOAc(6mL)溶液加入10％Pd/C(42mg)，將反應(yīng)混合物置于H2中15小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液得標(biāo)題化合物透明油狀物(170mg)。LRMS(M+H)+計(jì)算值＝656；實(shí)測(cè)值656。
步驟2(5R，7S)-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-15，15，24-三甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氫-3H，5H-2，23-環(huán)亞胺基-5，8-橋亞甲基-4，13，8，11-苯并二氧雜二氮雜環(huán)二十一烯-7-甲酰胺 如實(shí)施例52步驟7所述水解三甲基硅烷基乙基酯并與中間體A1偶聯(lián)得標(biāo)題化合物。LRMS(M+H)+計(jì)算值＝768；實(shí)測(cè)值768。
實(shí)施例54 (5R，7S)-N-((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-15，15，24-三甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氫-3H，5H-2，23-環(huán)亞胺基-5，8-橋亞甲基-4，13，8，11-苯并二氧雜二氮雜環(huán)二十一烯-7-甲酰胺
水解三甲基硅烷基乙基酯(實(shí)施例52步驟1)和如實(shí)施例52步驟7所述與中間體A3偶聯(lián)得標(biāo)題化合物。LRMS(M+H)+計(jì)算值＝770；實(shí)測(cè)值770。
分別用合適的A、B和C中間體代替中間體A1、B13和C1制備以下化合物。






實(shí)施例71 (10S，13S，15R)-10-環(huán)己基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-1-亞甲基-8，11-二氧代-1，2，3，4，5，6，8，9，10，11，14，15-十二氫-13H-12，15-橋亞甲基萘并[2，1-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十八烯-13-甲酰胺
步驟1(2S，4R)-4-[(1-溴-2-萘基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
在N2下向(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺?；鵠氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(0.5g，1.08mmol)和1-溴-2-萘酚(0.29g，1.29mmol)的NMP(5.5mL)溶液加入Cs2CO3(1.808g，5.55mmol)。然后加熱混合物至40℃。17小時(shí)后完成反應(yīng)，加入H2O和EtOAc。然后用H2O(3x)、NaHCO3(2x)和鹽水(2x)萃取有機(jī)層。MgSO4干燥有機(jī)層，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，10-60％EtOAc/己烷)得320mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+350.1。
步驟2(4R)-4-[(1-溴-2-萘基)氧基]-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽
將部分步驟1產(chǎn)物(320mg，0.77mmol)溶解在4M HCl的二氧六環(huán)溶液(12.4mL，49.7mmol)中。1小時(shí)后，真空去除溶劑，加入Et2O(50mL)，再次真空去除溶劑得標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+350.1。
步驟3(4R)-4-[(1-溴-2-萘基)氧基]-1-((2S)-2-環(huán)己基-2-{[(庚-6-烯-1-氧基)羰基]氨基}乙酰基)-L-脯氨酸甲酯
向步驟2產(chǎn)物(297mg，0.77mmol)的DMF(7mL)溶液加入中間體B16(254mg，0.85mmol)、DIEA(0.62mL，3.55mmol)、HOBT(131mg，0.85mmol)和EDC(163mg，0.85mmol)。攪拌過夜后，用1N HCl和EtOAc萃取混合物。用H2O和鹽水洗滌有機(jī)層，然后MgSO4干燥。真空去除溶劑，SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-40％EtOAc/己烷)得111mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+631.3。
步驟4(10S，13S，15R)-10-環(huán)己基-1-亞甲基-8，11-二氧代-1，2，3，4，5，6，8，9，10，11，14，15-十二氫-13H-12，15-橋亞甲基萘并[2，1-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十八烯-13-甲酸甲酯
向部分步驟3產(chǎn)物(111mg，0.176mmol)的EtOH(3.5mL)溶液加入TEA(0.037mL，0.26mmol)和PdCl2(DPPF)-DCM絡(luò)合物(7.2mg，0.008mmol)。然后加熱回流混合物48小時(shí)。真空去除EtOH，溶解在EtOAc中，用H2O洗滌。然后MgSO4干燥有機(jī)層，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-40％EtOAc/己烷)得51mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+549.3。
步驟5(10S，13S，15R)-10-環(huán)己基-1-亞甲基-8，11-二氧代-1，2，3，4，5，6，8，9，10，11，14，15-十二氫-13H-12，15-橋亞甲基萘并[2，1-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十八烯-13-甲酸
向部分步驟4產(chǎn)物(37mg，0.067mmol)的THF(1.0mL)、EtOH(1.0mL)和H2O(1.0mL)溶液加入LiOH·H2O(16mg，0.67mmol)。1小時(shí)后，加入1N HCl和Et2O。分離有機(jī)層，用EtOAc洗滌水層。然后MgSO4干燥合并的有機(jī)層，真空去除溶劑得34mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+535.3。
步驟6(10S，13S，15R)-10-環(huán)己基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-1-亞甲基-8，11-二氧代-1，2，3，4，5，6，8，9，10，11，14，15-十二氫-13H-12，15-橋亞甲基萘并[2，1-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十八烯-13-甲酰胺 向部分步驟5產(chǎn)物(34mg，0.064mmol)的DCM(6.4mL)溶液加入中間體A1(19mg，0.070mmol)、DIEA(0.028mL，0.16mmol)、HATU(27mg，0.070mmol)和DMAP(2.3mg，0.019mmol)。攪拌過夜后，使混合物分配在EtOAc和1N HCl中。分離有機(jī)層，MgSO4干燥，真空去除溶劑。反相層析純化粗產(chǎn)物得標(biāo)題化合物白色粉末。LRMSESI+(M+H)+747.3。
實(shí)施例72 (4R，6S，9S)-19-溴-9-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-16-亞甲基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[15.3.1.14，7]二十二碳-1(21)，17，19-三烯-6-甲酰胺
步驟1N-[(戊-4-烯-1-氧基)羰基]-L-正亮氨酰基-(4R)-4-[(3，5-二溴芐基)氧基]-L-脯氨酸甲酯
依據(jù)實(shí)施例24步驟1-3中給出的方法，用1，3-二溴-5-(溴甲基)苯代替1-溴-3-(溴甲基)苯制備標(biāo)題化合物。
步驟2(4R，6S，9S)-19-溴-9-丁基-16-亞甲基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[15.3.1.14，7]二十二碳-1(21)，17，19-三烯-6-甲酸甲酯
向部分步驟1產(chǎn)物(250mg，0.404mmol)的EtOH(81mL)溶液加入TEA(0.085mL，0.61mmol)和PdCl2(DPPF)-DCM絡(luò)合物(16.5mg，0.02mmol)。然后加熱回流混合物過夜。真空去除EtOH，溶解在EtOAc中，用H2O洗滌。然后MgSO4干燥有機(jī)層，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-50％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+549.3。
步驟3(4R，6S，9S)-19-溴-9-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-16-亞甲基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[15.3.1.14，7]二十二碳-1(21)，17，19-三烯-6-甲酰胺 利用步驟2產(chǎn)物，依據(jù)實(shí)施例1利用中間體A1制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+737.4。
實(shí)施例73 ((5R，7S，10S，19E)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-9，12-二氧代-1，2-二脫氫-3，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十二氫-5H-5，8-橋亞甲基-4，13，8，11-苯并二氧雜二氮雜環(huán)二十二烯-7-甲酰胺
步驟1(2S，4R)-4-(丙-2-炔-1-氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
向冷卻至0℃的(2S，4R)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(1.0g，4.08mmol)和炔丙基溴(2.262mL，20.39mmol)的PhCH3(40.8mL)溶液加入NaH(0.815g，20.39mmol)。3.5小時(shí)后，使反應(yīng)升溫至RT。3天后完成反應(yīng)，依次用H2O、EtOA和鹽水后處理。MgSO4干燥有機(jī)層，真空去除溶劑得1.33g粗產(chǎn)物。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-40％EtOAc/己烷)得737mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+184.2。
步驟2(2S，4R)-4-{[3-(2-溴苯基)丙-2-炔-1-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
向步驟1產(chǎn)物(735mg，2.59mmol)和1-溴-2-碘苯(0.366mL，2.85mmol)的TEA(8.647mL)脫氣溶液加入PdCl2(PPh3)2(18.21mg，0.026mmol)和CuI(4.94mg，0.026mmol)。然后加熱反應(yīng)至50℃。2.5小時(shí)后，用H2O和EtOAc后處理反應(yīng)物。用H2O和鹽水洗滌有機(jī)層，MgSO4干燥，真空去除溶劑得1.35g標(biāo)題化合物，將所述化合物直接用于下步反應(yīng)。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+340.2。
步驟3(4R)-4-{[3-(2-溴苯基)丙-2-炔-1-基]氧基}-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽
室溫下向步驟2產(chǎn)物(1.14g，2.60mmol)加入HCl/二氧六環(huán)(32.5mL，130mmol)。1小時(shí)45分鐘后，真空去除二氧六環(huán)得1.0g標(biāo)題化合物深色油狀物。LRMS ESI+(M+H)+340.2。
步驟4N-[(庚-6-烯-1-氧基)羰基]-3-甲基-L-纈氨?；?(4R)-4-{[3-(2-溴苯基)丙-2-炔-1-基]氧基}-L-脯氨酸甲酯
利用實(shí)施例1步驟4方法，以步驟3產(chǎn)物和中間體B7為原料制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+593.2。
步驟5N-[(庚-6-烯-1-氧基)羰基]-3-甲基-L-纈氨?；?(4R)-4-{[3-(2-乙烯基苯基)丙-2-炔-1-基]氧基}-L-脯氨酸甲酯
向步驟4產(chǎn)物(715mg，1.209mmol)的PhMe(12.100mL)脫氣溶液加入乙烯基三丁基錫(0.500mL，1.450mmol)和Pd(PPh3)4(27.9mg，0.024mmol)。然后加熱反應(yīng)物至回流。24小時(shí)后，然后真空去除溶劑，SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-40％EtOAc/己烷)得292mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+539.3。
步驟6N-[(庚-6-烯-1-氧基)羰基]-3-甲基-L-纈氨?；?(4R)-4-{[3-(2-乙烯基苯基)丙-2-炔-1-基]氧基}-L-脯氨酸甲酯-二鈷六羰基絡(luò)合物
在N2下向步驟5產(chǎn)物(95mg，0.176mmol)的DCM(8mL)溶液加入八羰基二鈷(121mg，0.353mmol)。由此產(chǎn)生暗紅色溶液。30分鐘后，真空濃縮溶劑至約1mL，SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-35％EtOAc/己烷)得75mg標(biāo)題化合物紅色油狀物。
步驟7(5R，7S，10S，19E)-10-叔丁基-9，12-二氧代-1，2-二脫氫-3，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十二氫-5H-5，8-橋亞甲基-4，13，8，11-苯并二氧雜二氮雜環(huán)二十二烯-7-甲酸甲酯-二鈷六羰基絡(luò)合物
向步驟6產(chǎn)物(75mg，0.090mmol)的DCE(18.100mL)脫氣溶液加入Zhan 1b催化劑(6.63mg，9.03μmol)。然后在RT和N2下攪拌混合物。19小時(shí)后，然后濃縮混合物至約1mL，SiO2純化(梯度洗脫，0-30％EtOAc/己烷)得25mg標(biāo)題化合物紅色油狀物以及43mg回收的N-[(庚-6-烯-1-氧基)羰基]-3-甲基-L-纈氨酰基-(4R)-4-{[3-(2-乙烯基苯基)丙-2-炔-1-基]氧基}-L-脯氨酸甲酯-二鈷六羰基絡(luò)合物。
步驟8(5R，7S，10S，19E)-10-叔丁基-9，12-二氧代-1，2-二脫氫-3，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十二氫-5H-5，8-橋亞甲基-4，13，8，11-苯并二氧雜二氮雜環(huán)二十二烯-7-甲酸甲酯
向冷卻至-10℃的步驟7產(chǎn)物(25mg，0.031mmol)的丙酮(2mL)溶液分批加入CAN(102mg，0.187mmol)。加完后，用DIEA(0.098mL，0.561mmol)猝滅反應(yīng)物，導(dǎo)致形成褐色沉淀。然后使混合物濾過中性氧化鋁，用丙酮作為洗脫液得35mg粗產(chǎn)物。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-35％EtOAc/己烷)得12mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+511.5。
步驟9((5R，7S，10S，19E)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-9，12-二氧代-1，2-二脫氫-3，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十二氫-5H-5，8-橋亞甲基-4，13，8，11-苯并二氧雜二氮雜環(huán)二十二烯-7-甲酰胺 利用步驟8產(chǎn)物，依據(jù)實(shí)施例1步驟6和7的方法制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+709.3 實(shí)施例74 (5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-9，12-二氧代-1，2，3，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19，20-十六氫-5H-5，8-橋亞甲基-4，13，8，11-苯并二氧雜二氮雜環(huán)二十二烯-7-甲酰胺
步驟1(5R，7S，10S)-10-叔丁基-9，12-二氧代-1，2，3，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19，20-十六氫-5H-5，8-橋亞甲基-4，13，8，11-苯并二氧雜二氮雜環(huán)二十二烯-7-甲酸甲酯
在H2中向?qū)嵤├?3步驟8產(chǎn)物(24mg，0.047mmol)的EtOAc(2mL)溶液加入10％Pd/C(2.501mg，2.350μmol)。90分鐘后，然后使混合物濾過玻璃棉墊，用EtOAc作為洗脫液。真空去除溶劑得22mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+517.5。
步驟2(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-9，12-二氧代-1，2，3，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19，20-十六氫-5H-5，8-橋亞甲基-4，13，8，11-苯并二氧雜二氮雜環(huán)二十二烯-7-甲酰胺 依據(jù)實(shí)施例1步驟6和7的方法，以步驟1產(chǎn)物為原料制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+715.4。
實(shí)施例75 (9R，11S，14S)-14-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-13，16-二氧代-6，7，10，11，13，14，15，16，18，19，20，21，22，23-十四氫-5H，9H-9，12-橋亞甲基吡啶并[3，2-n][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)二十一烯-11-甲酰胺
依據(jù)實(shí)施例73步驟1-9，在步驟2中用2-氯-3-碘吡啶代替1-溴-2-碘苯制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+702.6。
實(shí)施例76 (6R，8S，11S，20E)-11-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-10，13-二氧代-5，14-二氧雜-9，12-二氮雜三環(huán)[20.3.1.16，9]二十七碳-1(26)，20，22，24-四烯-2-炔-8-甲酰胺
依據(jù)實(shí)施例73步驟1-9，在步驟2中用1-溴-3-碘苯代替1-溴-2-碘苯制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+709.5。
實(shí)施例77 (6R，8S，11S)-11-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-10，13-二氧代-5，14-二氧雜-9，12-二氮雜三環(huán)[20.3.1.16，9]二十七碳-1(26)，22，24-三烯-8-甲酰胺
依據(jù)實(shí)施例73步驟1-8和實(shí)施例74步驟1-2的方法，在實(shí)施例73步驟2中用1-溴-3-碘苯代替1-溴-2-碘苯制備標(biāo)題化合物。LRMSESI+(M+H)+715.5。
實(shí)施例78 (1R，2S)-1-({[(1R，16S，19S)-16-異丙基-14，17-二氧代-2，13-二氧雜-5，6，7，15，18-五氮雜三環(huán)[16.2.1.14，7]二十二碳-4(22)，5-二烯-19-基]羰基}氨基)-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸
步驟1(2S，4R)-4-({1-[5-(乙酰氧基)戊基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
向?qū)嵤├?7步驟1產(chǎn)物(803mg，2.834mmol)和乙酸5-疊氮基戊基酯(509mg，2.97mmol)的t-BuOH(6.67mL)和H2O(6.67mL)溶液加入抗壞血酸(112mg，0.567mmol)和硫酸銅(II)(23mg，0.142mmol)。24小時(shí)后，用H2O和DCM萃取混合物。MgSO4干燥有機(jī)層，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-10％MeOH/DCM)得1.2g標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+455.5。
步驟2(2S，4R)-4-[(1-{5-[({[(1S)-1-(叔丁氧羰基)-2-甲基丙基]氨基}羰基)氧基]戊基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
向步驟1產(chǎn)物(120mg，0.264mmol)的MeOH(5mL)溶液加入K2CO3(365mg，2.64mmol)。30分鐘后，過濾固體，用EtOAc和0.5NHCl萃取混合物。K2CO3干燥有機(jī)層，真空去除溶劑得(2S，4R)-4-{[1-(5-羥基戊基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]甲氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯。向該物質(zhì)的PhMe(5mL)溶液加入N-(氧代亞甲基)-L-纈氨酸叔丁酯(46mg，230mmol)，加熱回流溶液3天。然后真空去除溶劑，SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-10％MeOH/DCM)得130mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+612.5。
步驟3(1R，16S，19S)-16-異丙基-14，17-二氧代-2，13-二氧雜-5，6，7，15，18-五氮雜三環(huán)[16.2.1.14，7]二十二碳-4(22)，5-二烯-19-甲酸甲酯
向步驟2產(chǎn)物(60mg，0.098mmol)加入4N HCl/二氧六環(huán)(1.7mL，6.8mmol)。12小時(shí)后，真空去除溶劑，將殘留物溶解在DCM(25mL)中，加入DIEA(0.088mL，0.49mmol)和TBTU(47mg，0.147mmol)。19小時(shí)后，用1N HCl萃取混合物。MgSO4干燥有機(jī)層，真空去除溶劑。反相層析純化粗產(chǎn)物得標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+438.4。
步驟4(1R，2S)-1-({[(1R，16S，19S)-16-異丙基-14，17-二氧代-2，13-二氧雜-5，6，7，15，18-五氮雜三環(huán)[16.2.1.14，7]二十二碳-4(22)，5-二烯-19-基]羰基}氨基)-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸 從步驟3產(chǎn)物開始依據(jù)實(shí)施例5步驟7的方法制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+533.3。
實(shí)施例79 (1R，16S，19S)-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-16-異丙基-14，17-二氧代-2，13-二氧雜-5，6，7，15，18-五氮雜三環(huán)[16.2.1.14，7]二十二碳-4(22)，5-二烯-19-甲酰胺
從實(shí)施例78步驟4產(chǎn)物開始利用實(shí)施例6所述方法制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+636.4。
實(shí)施例80 (4R，6S，9S)-9-叔丁基-6-{[((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)氨基]羰基}-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜-22-氮鎓雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三烷三氟乙酸鹽
步驟1(4R，6S，9S，16E)-9-叔丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10，22-三氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，16，18，20-四烯-6-甲酸甲酯
依據(jù)實(shí)施例26的方法，在步驟1中用甲磺酸(6-溴吡啶-2-基)甲基酯代替1-溴-3-(溴甲基)苯和用中間體B2代替B1制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+460.4。
步驟2(4R，6S，9S)-9-叔丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10，22-三氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-6-甲酸甲酯
向步驟1產(chǎn)物(210mg，0.457mmol)的EtOH(5mL)溶液加入10％Pd/C(20mg)。然后將混合物置于H2中。18小時(shí)后，原料被消耗完，生成(4R，6S，9S)-9-叔丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10，22-三氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，18，20-三烯-6-甲酸甲酯和標(biāo)題化合物，二者的比例為～1.5∶1。LRMS ESI+(M+H)+468.4。
步驟3(4R，6S，9S)-9-叔丁基-6-{[((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)氨基]羰基}-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜-22-氮鎓雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三烷三氟乙酸鹽 利用步驟2產(chǎn)物，利用實(shí)施例1步驟6和7所述方法制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+666.4。
實(shí)施例82 (4R，6S，9S，19aS，23aS)-9-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-2，8，11-三氧代二十氫-2H，13H-4，7-橋亞甲基-1，12，3，7，10-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十一烯-6-甲酰胺
步驟1(4R)-4-[({[2-烯丙基環(huán)己基]氧基}羰基)氨基]-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽
向外消旋反-2-烯丙基環(huán)己醇(200mg，1.42mmol)的DMF(2mL)溶液加入CDI(0.23g，1.42mmol)。1小時(shí)后，加入(2S，4R)-4-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(0.35g，1.42mmol)，加熱混合物至60℃。完成轉(zhuǎn)化后，用EtOAC或NH4Cl(水溶液)萃取混合物。Na2SO4干燥有機(jī)層，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，5-45％EtOAc/己烷)得170mg(2S，4R)-4-({[(2-烯丙基環(huán)己基)氧基]羰基}氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯。將該物質(zhì)溶解在DCM/THF(5mL)中，使HCl氣體鼓泡通過混合物直至完全去除Boc基團(tuán)。然后真空去除溶劑得標(biāo)題化合物反式非對(duì)映異構(gòu)體混合物。LRMS ESI+(M+H)+311.4。
步驟2N-[(己-5-烯-1-氧基)羰基]-3-甲基-L-纈氨?；?(4R)-4-({[(2-烯丙基環(huán)己基)氧基]羰基}氨基)-L-脯氨酸甲酯
向步驟1產(chǎn)物(170mg，0.49mmol)的DCM(10mL)溶液加入中間體B10(132mg，0.515mmol)、Et3N(0.27mL，1.96mmol)、EDC(113mg，0.588mmol)和HOBT(90mg，0.588mmol)。24小時(shí)后，依次用H2O和KHSO4(水溶液)萃取混合物。MgSO4干燥有機(jī)層，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(50％EtOAc/己烷)得222mg標(biāo)題化合物反式非對(duì)映異構(gòu)體混合物。LRMS ESI+(M+H)+550.5。
步驟3(4R，6S，9S，17E/Z)-9-叔丁基-2，8，11-三氧代-3，4，5，6，8，9，10，11，14，15，16，19，19a，20，21，22，23，23a-十八氫-2H，13H-4，7-橋亞甲基-1，12，3，7，10-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十一烯-6-甲酸甲酯
向部分步驟3產(chǎn)物(222mg，0.40mmol)的DCE(80mL)溶液加入Zhan 1a催化劑(30mg，0.04mmol)，在N2下加熱混合物至回流。90分鐘后，真空濃縮混合物，SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，10-50％EtOAc/己烷)得105mg標(biāo)題化合物烯烴異構(gòu)體和反式非對(duì)映異構(gòu)體混合物。LRMS ESI+(M+H)+522.5。
步驟4(4R，6S，9S)-9-叔丁基-2，8，11-三氧代二十氫-2H，13H-4，7-橋亞甲基-1，12，3，7，10-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十一烯-6-甲酸甲酯
向部分步驟3產(chǎn)物(105mg，0.20mmol)的EtOAc(15mL)溶液加入10％Pd/C(10mg)。然后將混合物置于H2中，攪拌3天，使其濾過玻璃棉墊。然后真空去除溶劑得105mg標(biāo)題化合物反式非對(duì)映異構(gòu)體混合物。LRMS ESI+(M+H)+524.3。
步驟5(4R，6S，9S，19aS，23aS)-9-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-2，8，11-三氧代二十氫-2H，13H-4，7-橋亞甲基-1，12，3，7，10-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十一烯-6-甲酰胺 利用步驟4產(chǎn)物通過實(shí)施例1步驟6和7所述方法制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+722.4。
實(shí)施例83 (1R，2S)-1-({[(2R，4S，7S)-7-異丙基-6，9，15-三氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H，17H-16，18-橋亞乙基-2，5-橋亞甲基-1，10，5，8，16-苯并二氧雜三氮雜環(huán)十九烯-4-基]羰基}氨基)-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸
步驟18-[(三異丙基硅烷基)氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉
將8-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(3.5g，17.5mmol)溶解在48％的HBr(水溶液)(50mL)中，攪拌混合物18小時(shí)。然后過濾固體，濃縮濾液得3.43g 1，2，3，4-四氫異喹啉-8-酚氫溴酸鹽。向1，2，3，4-四氫異喹啉-8-酚氫溴酸鹽(2.85g，12.4mmol)的THF(75mL)溶液加入DIEA(7.57mL，43.3mmol)和TIPSOTf(8.3g，27.2mmol)。然后加熱回流混合物8小時(shí)。然后真空去除溶劑，使殘留物分配在EtOAc和H2O中。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，50/50EtOAc/己烷-90/10/1EtOAc/MeOH/NH4OH)得4.2g標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+306.4。
步驟25-氧代-5-[8-[(三異丙基硅烷基)氧基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]戊-1-醇
向部分步驟1產(chǎn)物(900mg，2.94mmol)的DMF(9mL)和H2O(9mL)溶液加入TEA(0.74mL，5.3mmol)、5-羥基戊酸鈉(1.24g，8.8摩爾)、EDC(621mg，3.24mmol)和HOBT(495mg，3.24mmol)。2小時(shí)后，用EtOAc和H2O萃取混合物。用NaHCO3(水溶液)和鹽水洗滌有機(jī)層，Na2SO4干燥，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，40-100％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+406.3。
步驟3N-({[5-(8-羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-氧代戊基]氧基}羰基)-L-纈氨酸叔丁酯
向部分步驟2產(chǎn)物(285mg，0.7mmol)的甲苯(1mL)溶液加入N-(氧代亞甲基)-L-纈氨酸叔丁酯(0.28g，1.4mmol)。然后加熱回流混合物18小時(shí)。然后真空去除溶劑，將粗產(chǎn)物溶解在THF(5mL)中，加入TBAF(1.05mL，1M的THF溶液，1.05mmol)。過夜后，真空去除溶劑，將殘留物溶解在EtOAc中，用NaHCO3(水溶液)萃取，Na2SO4干燥。真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，25-80％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+449.5。
步驟4(4R)-4-[(2-{5-[({[(1S)-1-(叔丁氧羰基)-2-甲基丙基]氨基}羰基)氧基]戊?；鶀-1，2，3，4-四氫異喹啉-8-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽
在N2下向部分步驟3產(chǎn)物(0.24g，0.53mmol)和(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺?；鵠氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(0.25g，0.53mmol)的NMP(5mL)溶液加入Cs2CO3(0.259g，0.796mmol)。然后加熱混合物至40℃。24小時(shí)后完成反應(yīng)，加入H2O和EtOAc。然后用H2O(3x)、NaHCO3(2x)和鹽水(2x)萃取有機(jī)層。MgSO4干燥有機(jī)層，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，30-100％EtOAc/己烷)得(2S，4R)-4-[(2-{5-[({[(1S)-1-(叔丁氧羰基)-2-甲基丙基]氨基}羰基)氧基]戊?；鶀-1，2，3，4-四氫異喹啉-8-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯。然后將該物質(zhì)溶解在4N HCl/二氧六環(huán)(5mL)中，RT攪拌3小時(shí)。然后真空去除溶劑得標(biāo)題化合物褐色油狀物。LRMS ESI+(M+H)+520.4。
步驟5(2R，4S，7S)-7-異丙基-6，9，15-三氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H，17H-16，18-橋亞乙基-2，5-橋亞甲基-1，10，5，8，16-苯并二氧雜三氮雜環(huán)十九烯-4-甲酸
向步驟4產(chǎn)物(230mg，0.44mmol)的DCM(40mL)溶液加入TEA(0.128mL，1.3mmol)、EDC(93mg，0.49mmol)和HOBT(66mg，487mmol)。18小時(shí)后，用NaHCO3(水溶液)萃取混合物，MgSO4干燥，真空濃縮。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，50％EtOAc/己烷-90/10/1EtOAc/MeOH/NH4OH)得(2R，4S，7S)-7-異丙基-6，9，15-三氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H，17H-16，18-橋亞乙基-2，5-橋亞甲基-1，10，5，8，16-苯并二氧雜三氮雜環(huán)十九烯-4-甲酸甲酯。然后將該物質(zhì)溶解在MeOH(0.5mL)、THF(5mL)和1N LiOH(5mL，5mmol)中，加入固體LiOH(100mg，2.3mmol)。1小時(shí)后，加入10％檸檬酸以調(diào)節(jié)pH至～3。然后加入EtOAc，萃取，Na2SO4干燥有機(jī)層，真空去除溶劑得100mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+488.3。
步驟6(1R，2S)-1-({[(2R，4S，7S)-7-異丙基-6，9，15-三氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H，17H-16，18-橋亞乙基-2，5-橋亞甲基-1，10，5，8，16-苯并二氧雜三氮雜環(huán)十九烯-4-基]羰基}氨基)-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸 依據(jù)實(shí)施例5步驟7所述方法利用步驟5產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+597.3。
實(shí)施例84 (2R，4S，7S)-7-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-6，9-二氧代-10-氧雜-1，5，8，17，18-五氮雜三環(huán)[14.2.1.12，5]二十碳-16(19)，17-二烯-4-甲酰胺
步驟1N-{[(5-{1-[(3R，5S)-1-(叔丁氧羰基)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}戊基)氧基]羰基}-3-甲基-L-纈氨酸
向(2S，4R)-4-疊氮基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(400mg，1.48mmol)和中間體B 18(438mg，1.63mmol)的t-BuOH(6mL)和H2O(6mL)溶液加入抗壞血酸(59mg，0.296mmol)和硫酸銅(II)(16.5mg，0.074mmol)。攪拌過夜后，用H2O和EtOAc萃取混合物。MgSO4干燥有機(jī)層，真空去除溶劑得799mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+540.4。
步驟2N-{[(5-{1-[(3R，5S)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}戊基)氧基]羰基}-3-甲基-L-纈氨酸鹽酸鹽
向步驟1產(chǎn)物(799mg，1.48mmol)加入4N HCl/二氧六環(huán)(11.1mL，44.4mmol)。攪拌過夜后，真空去除溶劑得705mg標(biāo)題化合物。LRMSESI+((M-Boc)+H)+440.4。
步驟3(2R，4S，7S)-7-叔丁基-6，9-二氧代-10-氧雜-1，5，8，17，18-五氮雜三環(huán)[14.2.1.12，5]二十碳-16(19)，17-二烯-4-甲酸甲酯
向步驟2產(chǎn)物(705mg，1.604mmol)的DCM(200mL)溶液加入DIEA(0.84mL，4.8mmol)和HATU(640mg，1.68mmol)。攪拌過夜后，真空去除溶劑，將粗產(chǎn)物混合物溶解在EtOAc和1.0N HCl中。用NaHCO3洗滌EtOAc層，MgSO4干燥，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-100％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+422.4。
步驟4(2R，4S，7S)-7-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-6，9-二氧代-10-氧雜-1，5，8，17，18-五氮雜三環(huán)[14.2.1.12，5]二十碳-16(19)，17-二烯-4-甲酰胺 利用步驟3產(chǎn)物，依據(jù)實(shí)施例1步驟6和7所述方法利用中間體A1制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+622.4。
實(shí)施例85 (3R，5S，8S)-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-8-異丙基-1，7，10-三氧代-4，5，7，8，9，10，12，13，14，17-十氫-1H，3H-3，6-橋亞甲基[1，10，3，6，13]二氧雜三氮雜環(huán)十九烯并[13，12-a]吲哚-5-甲酰胺
步驟11-烯丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向NaH(254mg，60％重量，10.57mmol)的THF(5mL)懸浮液加入1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1g，5.29mmol)的DMF(10mL)溶液。1小時(shí)后，冷卻混合物至0℃，加入烯丙基溴(0.55mL，6.34mmol)。在0℃攪拌2小時(shí)后，使混合物緩慢升溫至室溫，繼續(xù)攪拌15小時(shí)。用H2O猝滅反應(yīng)物，用EtOAc萃取。MgSO4干燥有機(jī)層，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，15-40％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物透明油狀物。LRMS ESI+(M+H)+230.2。
步驟21-烯丙基-1H-吲哚-2-甲酸
回流步驟1產(chǎn)物(560mg，2.44mmol)的2M KOH、二氧六環(huán)和MeOH(1∶1∶1)(10mL)溶液2小時(shí)，RT攪拌過夜。然后真空去除溶劑，用1N HCl酸化殘留物。過濾所得固體得標(biāo)題化合物白色固體。LRMS ESI+(M+H)+202.2。
步驟3(2S，4R)-4-{[(1-烯丙基-1H-吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]酯
向步驟2產(chǎn)物(250mg，1.24mmol)的DMF(5mL)溶液加入CDI(201mg，1.24mmol)，加熱所得混合物至40℃1小時(shí)。此時(shí)，加入(2S，4R)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]酯(494mg，1.49mmol)和DBU(0.279mL，1.86mmol)，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。用Et2O稀釋混合物，用1N HCl、鹽水、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-40％EtOAc/己烷)得標(biāo)題產(chǎn)物透明油狀物。LRMS ESI+(M+H)+515.4。
步驟4N-[(戊-4-烯-1-氧基)羰基]-L-纈氨?；?(4R)-4-{[(1-烯丙基-1H-吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氨酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
向步驟3產(chǎn)物(550mg，1.07mmol)的DCM(3mL)溶液加入TFA(1.5mL)。30分鐘后，真空濃縮混合物，溶解在PhMe(2x)中，濃縮，最后溶解在Et2O(2x)中，濃縮。然后使殘留物分配在EtOAC或NaHCO3中，用EtOAc(2x)萃取。然后用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，Na2SO4干燥，真空去除溶劑得1-烯丙基-1H-吲哚-2-甲酸(3R，5S)-5-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}吡咯烷-3-基酯。向該粗產(chǎn)物(328mg，0.791mmol)的DMF(5mL)溶液加入中間體B7(200mg，0.870mmol)、TBTU(279mg，0.87mmol)和DIEA(0.262mL，1.58mmol)。4小時(shí)后，加入EtOAc，用1N HCl、NaHCO3和鹽水萃取混合物。然后Na2SO4干燥有機(jī)層，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，10-50％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+626.3。
步驟5(3R，5S，8S，15E)-8-異丙基-1，7，10-三氧代-4，5，7，8，9，10，12，13，14，17-十氫-1H，3H-3，6-橋亞甲基[1，10，3，6，13]二氧雜三氮雜環(huán)十九烯并[13，12-a]吲哚-5-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
向步驟4產(chǎn)物(480mg，0.767mmol)的DCE(160mL)脫氣溶液加入Zhan 1b催化劑(51mg，0.077mmol)，加熱回流混合物2小時(shí)。然后真空去除溶劑，SiO2純化混合物(梯度洗脫，10-50％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物棕黃色泡沫。LRMS ESI+(M+H)+598.4。
步驟6(3R，5S，8S)N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-8-異丙基-1，7，10-三氧代-4，5，7，8，9，10，12，13，14，17-十氫-1H，3H-3，6-橋亞甲基[1，10，3，6，13]二氧雜三氮雜環(huán)十九烯并[13，12-a]吲哚-5-甲酰胺 向步驟5產(chǎn)物(50mg，0.084mmol)的THF(2mL)溶液加入TBAF(0.42mL，1M的THF溶液，0.42mmol)。30分鐘后，真空去除溶劑，將殘留物溶解在DMF(2mL)中。然后加入中間體A1(50mg，0.187mmol)、TBTU(60mg，0.187mmol)和DIEA(0.086mL，0.52mmol)。15小時(shí)后，反相層析直接純化反應(yīng)混合物(0-100％CH3CN/H2O(0.15％TFA)得標(biāo)題化合物白色粉末。LRMS ESI+(M+H)+710.4。
實(shí)施例86 (3R，5S，8S)-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-8-異丙基-1，7，10-三氧代-4，5，7，8，9，10，12，13，14，15，16，17-十二氫-1H，3H-3，6-橋亞甲基[1，10，3，6，13]二氧雜三氮雜環(huán)十九烯并[13，12-a]吲哚-5-甲酰胺
步驟1(3R，5S，8S)-8-異丙基-1，7，10-三氧代-4，5，7，8，9，10，12，13，14，15，16，17-十二氫-1H，3H-3，6-橋亞甲基[1，10，3，6，13]二氧雜三氮雜環(huán)十九烯并[13，12-a]吲哚-5-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
向?qū)嵤├?5步驟5產(chǎn)物(141mg，0.236mmol)的EtOAc(3mL)溶液加入10％Pd/C(14mg)。然后將混合物置于H2中1小時(shí)，然后濾過CELITE硅藻土。真空去除溶劑得標(biāo)題化合物棕黃色泡沫。LRMS ESI+(M+H)+600.4。
步驟2(3R，5S，8S)-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-8-異丙基-1，7，10-三氧代-4，5，7，8，9，10，12，13，14，15，16，17-十二氫-1H，3H-3，6-橋亞甲基[1，10，3，6，13]二氧雜三氮雜環(huán)十九烯并[13，12-a]吲哚-5-甲酰胺 利用步驟1產(chǎn)物，依據(jù)實(shí)施例85步驟6制備標(biāo)題化合物。LRMSESI+(M+H)+712.4。
實(shí)施例87 (5R，7S，10S，19E)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-3，9，12-三氧代-1，2，3，4，5，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十六氫-5，8-橋亞甲基-13，4，8，11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十二烯-7-甲酰胺
步驟1(2S，4R)-4-{[3-(2-溴苯基)丙?；鵠氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
向(2S，4R)-4-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(1g，3.56mmol)和3-(2-溴苯基)丙酸(0.898g，3.92mmol)的DMF(10mL)溶液加入EDC(0.751g，3.92mmol)、HOBT(0.600g，3.92mmol)和DIEA(2.177mL，12.47mmol)，攪拌混合物2天。然后用EtOAc稀釋反應(yīng)，用1N HCl(2x)和鹽水(1x)洗滌，Na2SO4干燥有機(jī)層，真空去除溶劑。SiO2柱層析純化所得油狀物(梯度洗脫，20％-60％EtOAc/己烷)得緩慢固化的標(biāo)題化合物透明油狀物。LRMS ESI+(M+H)+455.2，457.2。
步驟2(5R，7S，10S，19E)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-3，9，12-三氧代-1，2，3，4，5，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十六氫-5，8-橋亞甲基-13，4，8，11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十二烯-7-甲酰胺 利用步驟1產(chǎn)物，依據(jù)實(shí)施例1步驟2-7的方法制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+726.5。
實(shí)施例88 (5R，7S，10S，19E)-10-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-3，9，12-三氧代-1，2，3，4，5，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十六氫-5，8-橋亞甲基-13，4，8，11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十二烯-7-甲酰胺
利用實(shí)施例87產(chǎn)物，依據(jù)實(shí)施例1步驟2-7的方法，在步驟7中用中間體A3代替中間體A1制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+728.5。
實(shí)施例89 (5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-3，9，12-三氧代-1，2，3，4，5，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19，20-十八氫-5，8-橋亞甲基-13，4，8，11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十二烯-7-甲酰胺
利用實(shí)施例87產(chǎn)物，依據(jù)實(shí)施例3的方法制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+728.6。
實(shí)施例90 (5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-3，9，12-三氧代-1，2，3，4，5，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19，20-十八氫-5，8-橋亞甲基-13，4，8，11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十二烯-7-甲酰胺
利用實(shí)施例87產(chǎn)物，依據(jù)實(shí)施例4的方法制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+730.6。
實(shí)施例91 (5R，7S，10S，18E)-10-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-15，15，24-三甲基-3，9，12-三氧代-4，5，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十二氫-3H-2，23-橋亞氨基-5，8-橋亞甲基-13，4，8，11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十一烯-7-甲酰胺
步驟1(2S，4R)-4-{[(4-溴-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
向(2S，4R)-4-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(350mg，1.247mmol)、中間體C2(299mg，1.247mmol)和HATU(569mg，1.496mmol)的DMF(8mL)溶液加入DIEA(0.871mL，4.99mmol)，攪拌過夜。然后用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，用HCl(1M)、鹽水、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。SiO2柱層析純化殘留物(梯度洗脫，20-60％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物白色泡沫。LRMSESI+(M+H)+468.1。
步驟2(2S，4R)-4-{[(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
向步驟1產(chǎn)物(471mg，1.010Mmol)和K2CO3(154mg，1.111mmol)在DMF(8mL)中的混合物加入碘甲烷(0.069mL，1.111mmol)，攪拌混合物過夜。然后用Et2O和H2O稀釋反應(yīng)混合物，分層。然后用飽和NaHCO3和鹽水洗滌有機(jī)物。然后Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，濃縮，再濃縮Et2O得標(biāo)題化合物白色泡沫。LRMS ESI+(M+H)+480.1/482.1。
步驟3(4R)-4-{[(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-L-脯氨酸甲酯三氟乙酸鹽
向步驟2產(chǎn)物(440mg，0.916mmol)的DCM(4mL)溶液加入TFA(1mL)，攪拌1小時(shí)。然后濃縮反應(yīng)混合物，從PhMe(1x)和DCM(2x)中再濃縮得標(biāo)題化合物黃色油狀物。LRMS ESI+(M+H)+380.0/382.0。
步驟4N-{[(2，2-二甲基己-5-烯-1-基)氧基]羰基}-3-甲基-L-纈氨?；?(4R)-4-{[(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-L-脯氨酸甲酯
利用步驟3產(chǎn)物，利用實(shí)施例1步驟4的方法，用中間體B13代替中間體B7制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+647.3/649.3。
步驟5N-{[(2，2-二甲基己-5-烯-1-基)氧基]羰基}-3-甲基-L-纈氨酰基-(4R)-4-{[(1-甲基-4-乙烯基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-L-脯氨酸甲酯
向步驟4產(chǎn)物(532mg，0.821mmol)的PhMe(10mL)脫氣(鼓N230分鐘)溶液加入三丁基乙烯基錫(0.288mL，0.986mmol)和Pd(PPh3)4(95mg，0.082mmol)，加熱回流混合物90分鐘。然后濃縮反應(yīng)混合物，SiO2柱層析純化所得殘留物(梯度洗脫，20％-45％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物透明油狀物。LRMS ESI+(M+H)+595.5。
步驟6(5R，7S，10S，18E)-10-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-15，15，24-三甲基-3，9，12-三氧代-4，5，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十二氫-3H-2，23-橋亞氨基-5，8-橋亞甲基-13，4，8，11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十一烯-7-甲酰胺 利用步驟5產(chǎn)物，利用實(shí)施例1步驟5-7的方法，在步驟7中用中間體A3代替中間體A1制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+767.6。
實(shí)施例92 (5R，7S，10S，18E)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-15，15，24-三甲基-3，9，12-三氧代-4，5，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十二氫-3H-2，23-橋亞氨基-5，8-橋亞甲基-13，4，8，11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十一烯-7-甲酰胺
依據(jù)實(shí)施例91的方法，用中間體A1代替中間體A3制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+765.6。
實(shí)施例93 (5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-15，15-二甲基-9，12-二氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氫-5H-5，8-橋亞甲基-23，2-(橋亞甲基)吡啶并[2，3-n][1，10，3，6，13]二氧雜三氮雜環(huán)二十一烯-7-甲酰胺
步驟18-溴-2-(氯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶鹽酸鹽
向3-溴-2-氨基吡啶(10g，57.8mmol)的EtOAc(200mL)溶液滴加1，3-二氯丙酮(7.34g，57.8mmol)的EtOAc(50mL)溶液。RT攪拌混合物5天。然后過濾固體；分離母液；用Et2O洗滌固體，真空干燥得白色固體。然后在15mL HOAc中將固體調(diào)成漿料，加熱至90℃15分鐘得透明溶液。然后冷卻混合物至室溫，濃縮去除大部分HOAc。用30mL Et2O處理殘留物，攪拌過夜得標(biāo)題化合物白色固體(3.0g)。LRMS ESI+(M+H)+245.0/247.0。
步驟2(4R)-4-[(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲氧基]-1-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸
在室溫下向(4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-羥基-L-脯氨酸(1.0g，4.32mmol)的DMF(20mL)溶液加入NaH(692mg，60％，17.3mmol)。20分鐘后，加入步驟1產(chǎn)物(1.22g，4.32mmol)，RT攪拌混合物30分鐘，在45℃攪拌混合物1小時(shí)。然后用KHSO4和EtOAc稀釋反應(yīng)。然后用2N NaOH將pH調(diào)節(jié)至5.5。分離有機(jī)層，用EtOAc洗滌水層。Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(90/10/1DCM/MeOH/HOAc)得標(biāo)題化合物泡沫(1.7g)。LRMS ESI+(M+H)+440.0/442.0。
步驟3(4R)-4-[(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲氧基]-L-脯氨酸乙酯鹽酸鹽
向步驟2產(chǎn)物(1.7g，3.86mmol)的EtOH(200mL)溶液鼓HCl(g)30分鐘。然后繼續(xù)攪拌混合物2小時(shí)。然后真空去除溶劑，研磨，分離得標(biāo)題化合物固體(1.5g)。LRMS ESI+(M+H)+340.0/342.0。
步驟4N-{[(2，2-二甲基己-5-烯-1-基)氧基]羰基}-3-甲基-L-纈氨?；?(4R)-4-[(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲氧基]-L-脯氨酸乙酯
向步驟3產(chǎn)物(900mg，2.22mmol)的DMF(12mL)溶液加入中間體B13(698mg，2.45mmol)、DIEA(1.16mL，6.67mmol)和HATU(1.26g，3.34mmol)。1小時(shí)后，用KHSO4和EtOAc萃取混合物。用H2O和鹽水洗滌有機(jī)層，然后Na2SO4干燥。真空去除溶劑，SiO2純化粗產(chǎn)物(20％EtOAc/己烷)得1.4g標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+635.3/637.3。
步驟5N-{[(2，2-二甲基己-5-烯-1-基)氧基]羰基}-3-甲基-L-纈氨?；?(4R)-4-[(8-乙烯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲氧基]-L-脯氨酸乙酯
利用步驟4產(chǎn)物，依據(jù)實(shí)施例1步驟2的方法制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+583.5。
步驟65R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-15，15-二甲基-9，12-二氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氫-5H-5，8-橋亞甲基-23，2-(橋亞甲基)吡啶并[2，3-n][1，10，3，6，13]二氧雜三氮雜環(huán)二十一烯-7-甲酰胺 利用步驟5產(chǎn)物，依據(jù)實(shí)施例2步驟1-3的方法制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+741.6。
實(shí)施例94 (1R，18R，22R，26S，29S)-26-環(huán)戊基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-24，27-二氧代-2，23-二氧雜-11，25，28-三氮雜五環(huán)[26.2.1.03，1205，10.018，22]三十一碳-3(12)，4，5，7，9，10-六烯-29-甲酰胺
步驟1(4R)-4-[(2-氯喹啉-3-基)氧基]-1-{(2S)-2-環(huán)戊基-2-[({[(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊基]氧基}羰基)氨基]乙?；鶀-L-脯氨酸甲酯
用DIPEA(1.53mL，8.74mmol)和HATU(0.83g，2.19mmol)處理中間體C13(0.50g，1.46mmol)和中間體B23的DMF(10mL)溶液。攪拌混合物1小時(shí)，然后分配在HCl(水溶液)(1N)和EtOAc中。分離有機(jī)層，用飽和NaHCO3(水溶液)和鹽水洗滌，然后Na2SO4干燥。過濾，去除揮發(fā)物得殘留物，SiO2快速層析純化所述殘留物(梯度洗脫，1-100％EtOAc/石油醚)得標(biāo)題化合物(671mg，75％)固體。LCMS(ES+)m/z 612(M+H)+。
步驟2(4R)-1-{(2S)-2-環(huán)戊基-2-[({[(反)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊基]氧基}羰基)氨基]乙?；鶀-4-[(2-乙烯基喹啉-3-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯
用乙烯基三氟硼酸鉀(234mg，1.75mmol)和TEA(244μL，1.75mmol)處理步驟1產(chǎn)物(669mg，1.09mmol)的無水EtOH(10.9mL)溶液。加入Pd(DPPF)·DCM(178mg，0.22mmol)，加熱回流混合物15分鐘。冷卻混合物，用H2O和EtOAc稀釋。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，Na2SO4干燥。濃縮過濾后的溶液得殘留物，SiO2柱層析純化所述殘留物(梯度洗脫，1-100％EtOAc/石油醚)得標(biāo)題化合物(485mg，74％)固體。LCMS(ES+)m/z 604(M+H)+。
步驟3(3aR，7S，10S，12R，20E，24aR)-7-環(huán)戊基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，22，23，24，24a-十四氫-10H-9，12-橋亞甲基環(huán)戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸甲酯和(3aS，7S，10S，12R，20E，24aS)-7-環(huán)戊基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，22，23，24，24a-十四氫-10H-9，12-橋亞甲基環(huán)戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸甲酯
用Zhan催化劑(79mg，0.120mmol)處理步驟2產(chǎn)物(483mg，0.800mmol)的DCE(80mL)溶液，然后在90℃加熱90分鐘。冷卻混合物，然后真空濃縮。SiO2快速層析純化殘留物(梯度洗脫，15-65％EtOAc/石油醚)在最初的流分中得(3aR，7S，10S，12R，20E，24aR)-7-環(huán)戊基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，22，23，24，24a-十四氫-10H-9，12-橋亞甲基環(huán)戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸甲酯(194mg，42％)。LCMS(ES+)m/z 576(M+H)+。后面的流分包含(3aS，7S，10S，12R，20E，24aS)-7-環(huán)戊基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，22，23，24，24a-十四氫-10H-9，12-橋亞甲基環(huán)戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸甲酯(148mg，32％)。LCMS(ES+)m/z 576(M+H)+。
步驟4(3aR，7S，10S，12R，24aR)-7-環(huán)戊基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，20，21，22，23，24，24a-十六氫-10H-9，12-橋亞甲基環(huán)戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸甲酯
將Pd/C(10％，29mg)加入(3aR，7S，10S，12R，20E，24aR)-7-環(huán)戊基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，22，23，24，24a-十四氫-10H-9，12-橋亞甲基環(huán)戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸酯(115mg，0.20mmol)的MeOH(20mL)溶液中，在H2中攪拌混合物1小時(shí)。使溶液濾過CELITE硅藻土，濃縮濾液得標(biāo)題化合物(95mg，83％)固體，將所述固體直接用于下一步驟。LCMS(ES+)m/z578(M+H)+。
步驟5(3aR，7S，10S，12R，24aR)-7-環(huán)戊基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，20，21，22，23，24，24a-十六氫-10H-9，12-橋亞甲基環(huán)戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸
攪拌下將LiOH·H2O(34.6mg，0.825mmol)加入步驟4產(chǎn)物(95.3mg，0.165mmol)在H2O∶THF(5.4mL)為1∶1的混合物中的溶液中。在40℃加熱溶液1小時(shí)，然后真空蒸發(fā)THF，通過加入HCl(水溶液)(1N)酸化剩余水溶液至pH4。加入EtOAc，分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，然后Na2SO4干燥。過濾混合物，去除揮發(fā)物得標(biāo)題化合物(61.4mg，66％)固體，將所述固體直接用于下一步驟。LCMS(ES+)m/z 564(M+H)+。
步驟6(1R，18R，22R，26S，29S)-26-環(huán)戊基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-24，27-二氧代-2，23-二氧雜-11，25，28-三氮雜五環(huán)[26.2.1.03，12.05，10.018，22]三十一碳-3(12)，4，5，7，9，10-六烯-29-甲酰胺
攪拌下將DIPEA(124μL，0.708mmol)、DMAP(6.65mg，0.054mmol)和TBTU(45.5mg，0.142mmol)加入步驟5產(chǎn)物(61.4mg，0.109mmol)和中間體A1(43.6mg，0.163mmol)的DCM(5.7mL)溶液中。15小時(shí)后，蒸發(fā)揮發(fā)物，自動(dòng)的質(zhì)量引發(fā)的HPLC純化殘留物(FractionLynx)冷凍干燥后得標(biāo)題化合物(51.9mg，61％)白色粉末。LCMS(ES+)m/z 776.3(M+H)+。
實(shí)施例95 (1R，13E，18R，22R，26S，29S)-26-環(huán)戊基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-24，27-二氧代-2，23-二氧雜-11，25，28-三氮雜五環(huán)[26.2.1.03，12.05，10.018，22]三十一碳-3(12)，4，5，7，9，10，13-六烯-29-甲酰胺
如實(shí)施例94步驟4-6所述處理(3aS，7S，10S，12R，20E，24aS)-7-環(huán)戊基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，22，23，24，24a-十四氫-10H-9，12-橋亞甲基環(huán)戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸甲酯(87mg，0.151mmol)得標(biāo)題化合物(72.8mg，62％)白色粉末。LCMS(ES+)m/z 776.3(M+H)+。
利用合適的A、B和C中間體，依據(jù)實(shí)施例1的方法制備以下化合物。





實(shí)施例109 (1R，18R，22R，26S，29S)-26-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-7-甲氧基-24，27-二氧代-2，23-二氧雜-11，25，28-三氮雜五環(huán)[26.2.1.03，12.05，10.018，22]三十一碳-3(12)，4，5，7，9，10-六烯-29-甲酰胺
步驟13-甲基-N-({[(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊基]氧基}羰基)-L-纈氨?；?(4R)-4-[(6-甲氧基-2-乙烯基喹啉-3-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯
如實(shí)施例94步驟1所述處理中間體C14(0.50g，1.46mmol)和中間體B23的溶液得殘留物，然后將其溶解在無水EtOH中。用乙烯基三氟硼酸鉀(1.6當(dāng)量)和TEA(1.6當(dāng)量)處理所得溶液(0.2M)。加入Pd(DPPF)·CH2Cl2(0.2當(dāng)量)，加熱回流混合物1小時(shí)。冷卻混合物，用H2O和EtOAc稀釋。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，Na2SO4干燥。濃縮過濾后的溶液得殘留物，SiO2柱層析純化所述殘留物(梯度洗脫，1-100％EtOAc/石油醚)得標(biāo)題化合物(30％)固體。LCMS(ES+)m/z 622(M+H)+。
步驟2(3aR，7S，10S，12R，20E，24aR)-7-叔丁基-16-甲氧基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，22，23，24，24a-十四氫-10H-9，12-橋亞甲基環(huán)戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸甲酯
用Zhan催化劑(48mg，0.07mmol)處理步驟1產(chǎn)物(300mg，0.48mmol)的DCE(30mL)溶液，然后在90℃加熱2小時(shí)。冷卻混合物，真空濃縮得殘留物，SiO2快速層析純化所述殘留物(梯度洗脫，10-80％EtOAc/石油醚)得標(biāo)題化合物(228mg，84％)。LCMS(ES+)m/z 594(M+H)+。
步驟3(3aR，7S，10S，12R，24aR)-7-叔丁基-16-甲氧基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，20，21，22，23，24，24a-十六氫-10H-9，12-橋亞甲基環(huán)戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸
將步驟2產(chǎn)物(125mg，0.21mmol)溶解在H2O∶MeOH為1∶2的混合物(30mL)中，用LiOH·H2O(35mg，0.84mmol)處理。在50℃加熱溶液3小時(shí)。真空蒸發(fā)MeOH，用EtOAc稀釋水溶液，用HCl(水溶液)(1N)酸化至pH4。分離有機(jī)層，然后用鹽水洗滌，Na2SO4干燥。過濾和去除揮發(fā)物后，將殘留物溶解在MeOH(55mL)中，用Pd/C(10％，10mg)處理。在H2中攪拌溶液2小時(shí)，然后濾過CELITE硅藻土。濃縮濾液得標(biāo)題化合物(120mg，98％)固體，將所述固體直接用于下一步驟。LCMS(ES+)m/z 582(M+H)+ 步驟4(3aR，7S，10S，12R，24aR)-7-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-16-甲氧基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，20，21，22，23，24，24a-十六氫-10H-9，12-橋亞甲基環(huán)戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酰胺
如實(shí)施例94步驟6所述處理步驟3產(chǎn)物得殘留物，自動(dòng)的質(zhì)量引發(fā)的HPLC(FractionLynx)純化所述殘留物，冷凍干燥后得標(biāo)題化合物(112mg，68％)白色固體。LCMS(ES+)m/z 794(M+H)+。
利用合適的A、B和C中間體依據(jù)實(shí)施例94的方法制備以下化合物。



實(shí)施例119 (3aR，7S，10S，12R，24aR)-7-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-16-甲氧基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，20，21，22，23，24，24a-十六氫-10H-9，12-橋亞甲基環(huán)戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯并[11，12-b]喹喔啉-10-甲酰胺
步驟1(3aS，7S，10S，12R，24aS)-7-環(huán)戊基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，20，21，22，23，24，24a-十六氫-10H-9，12-橋亞甲基環(huán)戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸甲酯
依據(jù)實(shí)施例94步驟1-4所述方法，中間體B23b和C14結(jié)合得標(biāo)題化合物固體。
步驟2(3aS，7S，10S，12R，24aS)-7-環(huán)戊基-16-甲氧基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，20，21，22，23，24，24a-十六氫-10H-9，12-橋亞甲基環(huán)戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸甲酯19-氧化物
0℃攪拌下，將m-CPBA(46.6mg，0.27mmol)加入步驟1產(chǎn)物(130mg，0.225mmol)的DCM(1.13mL)溶液中。1小時(shí)后加入mCPBA(66.0mg，0.383mmol)，4小時(shí)后加入mCPBA(38.8mg，0.225mmol)。用DCM(1mL)稀釋混合物，攪拌1小時(shí)。用DCM稀釋反應(yīng)，用10％Na2S2O3(水溶液)和10％NaHCO3(水溶液)洗滌有機(jī)層。用鹽水洗滌有機(jī)物，Na2SO4干燥，濃縮得標(biāo)題化合物固體，將所述固體直接用于隨后的步驟中。LCMS(ES+)m/z 363.8(M+H)+。
步驟3(3aS，7S，10S，12R，24aS)-7-環(huán)戊基-N-((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-16-甲氧基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，20，21，22，23，24，24a-十六氫-10H-9，12-橋亞甲基環(huán)戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酰胺19-氧化物 通過實(shí)施例94步驟5-6所述方法處理步驟2產(chǎn)物得標(biāo)題化合物(12％，3步)固體。LCMS(ES+)m/z 824.6(M+H)+。
利用合適的A、B和C中間體，依據(jù)實(shí)施例94的方法制備以下化合物。





實(shí)施例137 (1R，20S，26S，29S)-26-環(huán)戊基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-7-甲氧基-24，27-二氧代-2，19-二氧雜-4，23，25，28-四氮雜六環(huán)[26.2.1.120，23.03，12.05，10.013，15]三十二碳-3(12)，4，5，7，9，10-六烯-29-甲酰胺
步驟1(1R，13E，19S，25S，28S)-25-環(huán)戊基-7-甲氧基-23，26-二氧代-2，18-二氧雜-4，22，24，27-四氮雜五環(huán)[25.2.1.119，22.03，12.05，10]三十一碳-3(12)，4，5，7，9，10，13-六烯-28-甲酸甲酯
利用實(shí)施例1步驟1-5的方法，使用中間體B30和C11制備(1R，13E，19S，25S，28S)-25-環(huán)戊基-7-甲氧基-23，26-二氧代-2，18-二氧雜-4，22，24，27-四氮雜五環(huán)[25.2.1.119，22.03，12.05，10]三十一碳-3(12)，4，5，7，9，10，13-六烯-28-甲酸甲酯。LCMS(ES)m/z 607.1(M+H)+。
步驟2(1R，20S，26S，29S)-26-環(huán)戊基-7-甲氧基-24，27-二氧代-2，19-二氧雜-4，23，25，28-四氮雜六環(huán)[26.2.1.120，23.03，12.05，10.013，15]三十二碳-3(12)，4，5，7，9，10-六烯-29-甲酸甲酯
將Pd(OAc)2(6.7mg，0.03mmol)加入步驟1產(chǎn)物(90mg，0.15mmol)的Et2O(6mL)溶液中。然后向該溶液滴加重氮甲烷的Et2O新制備溶液。重復(fù)加入重氮甲烷溶液得～60％產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率。使N2鼓泡通過反應(yīng)混合物。濃縮反應(yīng)混合物，反相HPLC純化得標(biāo)題產(chǎn)物。LCMS(ES)m/z 621.1(M+H)+。
步驟3(1R，20S，26S，29S)-26-環(huán)戊基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-7-甲氧基-24，27-二氧代-2，19-二氧雜-4，23，25，28-四氮雜六環(huán)[26.2.1.120，23.03，12.05，10.013，15]三十二碳-3(12)，4，5，7，9，10-六烯-29-甲酰胺 由步驟2產(chǎn)物，利用實(shí)施例1步驟6和7的方法制備標(biāo)題化合物。LCMS(ES)m/z 819.9(M+H)+。
實(shí)施例138 (1R，18R，22R，26S，29S)-26-環(huán)戊基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-11，24，27-三氧代-2，23-二氧雜-12，25，28-三氮雜五環(huán)[26.2.1.03，12.05，10.018，22]二十三碳-3，5，7，9-四烯-29-甲酰胺
步驟12-丁-3-烯-1-基異喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
加熱高鄰苯二甲酸酐(250mg，1.54mmol)和3-丁-1-胺(132mg，1.85mmol)的PhMe(5mL)溶液至回流，攪拌18小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，SO2層析純化(梯度洗脫，10-40％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物。LCMS(ES)m/z 353.5(M+H)+216.0。
步驟2(1R，18R，22R，26S，29S)-26-環(huán)戊基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-11，24，27-三氧代-2，23-二氧雜-12，25，28-三氮雜五環(huán)[26.2.1.03，12.05，10.018，22]二十三碳-3，5，7，9-四烯-29-甲酰胺 由步驟1產(chǎn)物，利用以下順序的步驟制備標(biāo)題化合物實(shí)施例1步驟1、3、4(使用中間體B24)和5以及實(shí)施例3步驟1-3。LCMS(ES)m/z 792.2(M+H)+。
應(yīng)當(dāng)理解的是理想的是可將各種上述和其他特征和功能或其替換結(jié)合到許多其他不同體系或應(yīng)用中。同時(shí)，以下權(quán)利要求還包括本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可隨后進(jìn)行的各種本文目前沒有預(yù)見或沒有預(yù)料到的替換、改變、變化或改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物
其中
選自以下的一個(gè)或多個(gè)環(huán)
1)芳環(huán)，
2)C3-C8環(huán)烷基環(huán)，和
3)雜環(huán)，其中雜環(huán)環(huán)體系在兩個(gè)獨(dú)立選擇的環(huán)原子位置與Z和X連接，所述兩個(gè)獨(dú)立選擇的環(huán)原子為兩個(gè)碳環(huán)原子或一個(gè)碳環(huán)原子和一個(gè)氮環(huán)原子，所述雜環(huán)環(huán)體系選自
a)具有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自N、O或S的雜環(huán)原子的5或6元飽和或不飽和單環(huán)，
b)具有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自N、O或S的雜環(huán)原子的8、9或10元飽和或不飽和雙環(huán)，和
c)具有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O或S的雜環(huán)原子的11-15元飽和或不飽和三環(huán)，
其中
被0-4個(gè)獨(dú)立選擇的取代基W、R5或氧代基取代；
其中就包含S或N的穩(wěn)定雜環(huán)而言，雜環(huán)不在S或N原子上被取代或在S或N原子上被氧代基取代；其中所述W和R5取代位于一個(gè)或多個(gè)選自C或N的環(huán)原子上；條件是10元不飽和雙環(huán)不是具有以下連接方式的喹啉、喹唑啉或異喹啉
R1選自-CO2R10、-CONR10SO2R6、-CONR10SO2NR8R9、四唑基、-CONHP(O)R11R12和-P(O)R11R12；
R2選自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C3-C8環(huán)烷基，其中所述R2被0-3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵原子取代；
R3選自H、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8)烷基、苯基(C1-C8)烷基、萘基(C1-C8)烷基和Het基團(tuán)，其中當(dāng)R3不是H時(shí)，所述R3被0-3個(gè)獨(dú)立選自鹵原子、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10、-C(O)R10和-CON(R10)2的取代基取代；
Het選自具有1或2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的取代和未取代5和6元飽和雜環(huán)，其中所述被取代的環(huán)被1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵原子、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10、-C(O)R10和-CON(R10)2的取代基取代；
R5選自H、鹵原子、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)OH、-C(O)CH3、SR10、-SO2(C1-C6烷基)、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C6鹵代烷基、-N(R7)2、苯基、萘基、-O-苯基、-O-萘基、雜芳基和雜環(huán)基；其中
所述R5雜芳基選自具有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述R5雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接，
所述R5雜環(huán)基選自具有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，所述R5雜環(huán)基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和
所述R5雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷基和烷氧基被0-4個(gè)獨(dú)立選自鹵原子、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10、-C(O)R10和-CON(R10)2的取代基取代，所述R5雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷基和烷氧基的2個(gè)相鄰取代基可一起形成包含0-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)；
R6選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基(C1-C5)烷基、苯基、萘基、苯基(C1-C4)烷基、萘基(C1-C4)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基和雜環(huán)基(C1-C8烷基)，其中
所述R6被0-2個(gè)獨(dú)立選擇的W取代基取代，
各R6雜芳基獨(dú)立選自具有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述R6雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和
各R6雜環(huán)基獨(dú)立選自具有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，所述R6雜環(huán)基通過選自C或N的環(huán)原子連接；
Y選自-C(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)N(D)L-和-LN(D)C(O)-和-LN(D)C(O)-，其中
D選自H、C1-C6烷基和C1-C6烯基，
L選自化學(xué)鍵、-G-(C1-C6亞烷基)-、-(C1-C6亞烷基)-G-、-G-(C1-C6亞烯基)-和-(C1-C6亞烯基)-G-，其中所述G選自化學(xué)鍵、-O-、-N-和-S-，所述亞烷基和亞烯基被0-4個(gè)獨(dú)立選自C1-C6烷基和C1-C6烯基的取代基E取代，和
所述D和E可一起形成包含0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)；
Z選自-C(O)-和化學(xué)鍵；
M選自C1-C12亞烷基和C2-C12亞烯基，其中所述M被0-2個(gè)獨(dú)立選自C1-C8烷基、＝CH2、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8烷基)和芳基(C1-C8烷基)的取代基F取代，2個(gè)相鄰的取代基F可一起形成包含0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)，一個(gè)或多個(gè)相鄰的取代基F可一起和/或與相鄰的D或E形成包含0-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)；
X選自-O-、-CH2O-、-NHC(O)O-、-CH2NHC(O)O-、-C≡CCH2O-、-C(O)O-、-(CH2)3O-、-OC(O)NH-、-(CH2)2C(O)NH-、-C(O)NH-和化學(xué)鍵；
各R7獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基(C1-C5)烷基、苯基、萘基、苯基(C1-C4)烷基、萘基(C1-C4)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基和雜環(huán)基(C1-C8烷基)，其中
當(dāng)R7不是H時(shí)，所述R7被0-2個(gè)W取代基取代，
各R7雜芳基獨(dú)立選自具有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述R7雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和
各R7雜環(huán)基獨(dú)立選自具有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，所述R7雜環(huán)基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和
所述R7可與其連接的原子和另一個(gè)R7取代基一起形成4-7元雜環(huán)；
各W獨(dú)立選自鹵原子、-OR10、C1-C6烷基、-CN、-CF3、-NO2、-SR10、-CO2R10、-CON(R10)2、-C(O)R10、-N(R10)C(O)R10、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C6鹵代烷基、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、鹵代(C1-C6烷氧基)、-NR10SO2R10、-SO2N(R10)2、-NHCOOR10、-NHCONHR10、苯基、萘基、雜芳基和雜環(huán)基；其中
所述W雜芳基選自具有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述W雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接，
所述W雜環(huán)基選自具有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，所述W雜環(huán)基通過選自C或N的環(huán)原子連接；
R8選自C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8烷基)、苯基、萘基、苯基(C1-C4)烷基、萘基(C1-C4)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基(C1-C4烷基)和雜環(huán)基(C1-C8烷基)，其中
所述R8被0-4個(gè)選自苯基、萘基、C3-C8環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、鹵原子、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)R10、C1-C6鹵代烷基、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10和-C(O)N(R10)2的取代基取代，
各R8雜芳基獨(dú)立選自具有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述R8雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接，
各R8雜環(huán)基獨(dú)立選自具有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，所述R8雜環(huán)基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和
所述R8的2個(gè)相鄰取代基可一起形成包含0-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)；
R9選自C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8烷基)、C1-C8烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、苯基、萘基、苯基(C1-C4)烷基、萘基(C1-C4)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基(C1-C4烷基)或雜環(huán)基(C1-C8烷基)，其中
所述R9被0-4個(gè)選自苯基、萘基、C3-C8環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、鹵原子、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)R10、C1-C6鹵代烷基、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10和-C(O)N(R10)2的取代基取代，
各R9雜芳基獨(dú)立選自具有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述R9雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接，
各R9雜環(huán)基獨(dú)立選自具有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，所述R9雜環(huán)基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和
所述R9的2個(gè)相鄰取代基可-起形成包含0-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)，和
R8和R9可與其連接的N一起形成包含0-2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的其他雜原子的4-8元單環(huán)；
各R10獨(dú)立選自H和C1-C6烷基；
各R11獨(dú)立選自C1-C6烷基、C1-C4烯基、-OR13、-N(R10)-V-CO2R10、-O-V-CO2R10、-S-V-CO2R10、-N(R10)(R13)、-R14和-N(R10)SO2R6；
各R12獨(dú)立選自-OR13、-N(R10)-V-CO2R10、-O-V-CO2R10、-S-V-CO2R10、和-N(R10)(R13)；
R11和R12可與其連接的磷原子一起形成5-7元單環(huán)；
各V獨(dú)立選自-CH(R15)-和-(C1-C4亞烷基)-CH(R15)-；
各R13獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中
當(dāng)R13不是H時(shí)，所述R13被0-2個(gè)獨(dú)立選自苯基、萘基、苯基(C1-C4烷基)、萘基(C1-C4烷基)、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-C4烷基)、C1-C6烷基、鹵原子、-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10和-C(O)N(R10)2的取代基取代，
各R13雜芳基獨(dú)立選自具有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述R13雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接，
各R13雜環(huán)基獨(dú)立選自具有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，所述R13雜環(huán)基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和
所述R13的2個(gè)相鄰取代基可一起形成包含0-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)；
R14選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、苯基、萘基和雜芳基，其中
各R14雜芳基獨(dú)立選自具有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述R14雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和
所述R14苯基、萘基或雜芳基可被0-2個(gè)獨(dú)立選自C1-C6烷基、鹵原子、-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10和-C(O)N(R10)2的取代基取代；和
各R15獨(dú)立選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、萘基、雜芳基和雜環(huán)基，其中
所述R15被0-2個(gè)獨(dú)立選自C1-C6烷基、鹵原子、-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10和-C(O)N(R10)2的取代基取代，
各R15雜芳基獨(dú)立選自具有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述R15雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接，
各R15雜環(huán)基獨(dú)立選自具有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，所述R15雜環(huán)基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和
所述R15的2個(gè)相鄰取代基任選一起形成包含0-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中
選自
1)芳環(huán)，
2)環(huán)己基環(huán)，和
3)雜環(huán)，其中雜環(huán)環(huán)體系在兩個(gè)獨(dú)立選擇的環(huán)原子位置與Z和X連接，所述兩個(gè)獨(dú)立選擇的環(huán)原子為兩個(gè)碳環(huán)原子或一個(gè)碳環(huán)原子和一個(gè)氮環(huán)原子，所述雜環(huán)環(huán)體系選自
a)包含1、2或3個(gè)氮原子的5或6元飽和或不飽和單環(huán)，和
b)包含1或2個(gè)氮原子的8、9或10元飽和或不飽和雙環(huán)，
其中所述
被0-4個(gè)獨(dú)立選擇的取代基W、R5或氧代基取代；其中就包含S或N的穩(wěn)定雜環(huán)而言，雜環(huán)不在S或N原子上被取代或在S或N原子上被氧代基取代；其中所述W和R5取代位于一個(gè)或多個(gè)選自C或N的環(huán)原子上；條件是10元不飽和雙環(huán)不是喹啉、喹唑啉或異喹啉。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中
沒有被取代或被選自-Br、-Cl、-CN、苯基、-O-苯基、-OCF3、-OCH3、-C(O)OH、-CH3和-C(O)CH3的部分單取代。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中
選自以下環(huán)
5.權(quán)利要求4的化合物，其中各R5獨(dú)立選自H、-Br、-Cl、-CN、苯基、-O-苯基、-OCF3、-OCH3、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-CF3、-C(O)OH和-C(O)CH3。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自-CO2R10和-CONR10SO2R6。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R1選自-C(O)OH和-C(O)NHSO2環(huán)丙基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自C1-C6烷基和C2-C6烯基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R2選自-CH＝CH2、-CH2CH3和-CH2CH＝CH2。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自H、C1-C8烷基和C3-C8環(huán)烷基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R3選自H、-C(CH3)3、-(CH2)3CH3、環(huán)己基和-CH(CH3)2。
12.權(quán)利要求1的化合物1其中M選自C1-C12亞烷基或C2-C12亞烯基，其中M被0-2個(gè)選自C1-C8烷基和＝CH2的取代基F取代。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中M選自-CH＝CH(CH2)5、-(CH2)7-、-CH2CH＝CH(CH2)4-、-(CH2)6-、-CH＝CH(CH2)4-、-CH＝CH(CH2)3C(CH3)2CH2-、-CH＝CH(CH2)3-、-(CH2)5-、-CH＝CH(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)3-、-CH＝CH(CH2)2C(CH3)2CH2-、-(CH2)4C(CH3)2CH2-、-C(＝CH2)(CH2)5-、-C(＝CH2)(CH2)3-、-CH2CH＝CH(CH2)3-。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中M選自
15.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為-C(O)N(D)L-和-LN(D)C(O)-。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中一個(gè)或多個(gè)取代基F一起和/或與一個(gè)或多個(gè)選自取代基D和E的取代基形成包含0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)。
17.選自以下的化合物
18.一種藥物組合物，所述組合物包含有效量權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
19.權(quán)利要求16的藥物組合物，所述組合物還包含選自HCV抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染劑的第二治療劑。
20.權(quán)利要求16的藥物組合物，所述組合物還包含選自HCV蛋白酶抑制劑和HCV NS5B聚合酶抑制劑的第二治療劑。
21.權(quán)利要求1的化合物在制備用于在需要其的受試者中抑制HCV NS3蛋白酶活性的藥物中的用途。
22.權(quán)利要求1的化合物在制備用于在需要其的受試者中預(yù)防或治療HCV感染的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制劑的式(I)大環(huán)化合物、其合成及其用于治療或預(yù)防HCV感染的用途。
文檔編號(hào)C07D498/00GK101611039SQ200780048666
公開日2009年12月23日 申請(qǐng)日期2007年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月27日
發(fā)明者N·J·利弗頓, V·薩馬, M·E·迪弗蘭西斯科, M·費(fèi)拉拉, K·F·吉爾伯特, S·哈珀, J·A·麥考利, C·J·麥金泰爾, A·佩特羅基, M·波姆佩, J·J·羅馬諾, M·T·魯?shù)? J·W·布徹, M·K·霍洛韋 申請(qǐng)人:默克公司, P.安杰萊蒂分子生物學(xué)研究所