一種賴脯胰島素硫酸魚精蛋白制劑的制備方法及其制備的賴脯胰島素硫酸魚精蛋白制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥和制劑學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種賴脯胰島素硫酸魚精蛋白制劑 的制備方法及其制備的賴腫膜島素硫酸魚精蛋白制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病(Diabetes Mellitus)是一種因胰島素絕對或相對不足或靶細胞對胰島素 敏感性減低引起的以糖代謝紊亂為主的慢性綜合性疾病，其嚴(yán)重影響患者的健康和生活質(zhì) 量。隨著經(jīng)濟水平提高和物質(zhì)條件改善，糖尿病發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢。據(jù)國際糖病聯(lián)盟 (International Diabetes Federation，IDF)統(tǒng)計，20世紀(jì)90年代全球糖尿病患者約為 1.00億人，2007年該數(shù)字已經(jīng)迅速增長到2.46億人。預(yù)計2015年全球約有4.15億糖尿病患 者，到2040年糖尿病患者將升至6.42億。胰島素及胰島素類似物制劑成為糖尿病治療的主 要手段。
[0003] 糖尿病治療常用的胰島素制劑從成分上分，包括普通胰島素，低精蛋白胰島素，胰 島素鋅懸浮液，精蛋白鋅胰島素等。按照作用時間長短，胰島素制劑則可分為速效胰島素、 中效胰島素、長效胰島素和超長效胰島素?？焖僮饔玫囊葝u素制劑通常為胰島素溶液，而緩 慢作用的胰島素可以為混懸液，其含有通過單獨加入鋅鹽或加入精蛋白或加入兩者的組合 所析出的晶狀或無定性形式的胰島素。
[0004] 由于糖尿病患者使用胰島素治療需要十幾年甚至幾十年，對胰島素及胰島素類似 物制劑的安全和質(zhì)量提出了更高的要求。
[0005] 賴脯胰島素是將人胰島素 B28位與B29位氫基酸互換而得。賴脯胰島素屬于速效胰 島素類似物，皮下注射后迅速解離為單體入血，比內(nèi)源性人胰島素起效更快、達峰更早，作 用時間更短，更加接近人體生理胰島素的分泌，特別適合糖尿病病人餐后血糖的控制。賴脯 膜島素硫酸魚精蛋白制劑是主要由賴腫膜島素和梓鹽、硫酸魚精蛋白等組成的混懸液，其 中賴脯氨基酸以溶解和結(jié)晶沉淀的形式同時存在。因此，該制劑經(jīng)皮下注射后，賴脯氨基酸 離解釋放較單體溶液制劑緩慢，具有作用更為持久的優(yōu)勢。
[0006][0007]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的賴腫膜島素硫酸魚精蛋白制劑的制 備方法。該方法操作簡便、快捷，從而縮短配制周期、減少工業(yè)能耗。通過該方法制備得到的 賴脯胰島素硫酸魚精蛋白制劑穩(wěn)定性好，保證患者的用藥安全。
[0009] 為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用了如下的技術(shù)方案：
[0010] -種賴脯胰島素硫酸魚精蛋白制劑的制備方法，所述賴脯胰島素硫酸魚精蛋白制 劑包含的組分及其濃度為：
[0011] 賴腫膜島素3 ·47mg/ml，硫酸魚精蛋白0 ·095~0 · 28mg/ml，梓0 ·025~0 ·05mg/ml， 苯酌? · 5~1 · Omg/ml，間甲酌1 · 5~2 · 5mg/ml，甘油16mg/ml，憐酸氛二納2~4mg/ml;
[0012] 所述制備方法包括如下步驟：
[0013] 1)配制準(zhǔn)備液:稱取計算量的氧化鋅、苯酚和磷酸氫二鈉;將氧化鋅用盡量少的 O.lmol/L鹽酸溶解，得到鋅準(zhǔn)備液;將磷酸氫二鈉用盡量少的水溶解，得到磷酸氫二鈉準(zhǔn)備 液;將苯酚用盡量少的水溶解，得到苯酚準(zhǔn)備液；
[0014] 2)配制賴脯胰島素酸性溶液:稱取計算量的賴脯胰島素，加水制成混懸液，加入 0. lmol/L的鹽酸使溶液澄清，加入所述鋅準(zhǔn)備液，攪拌，調(diào)pH = 3~4，定容至制劑總體積的 25%~37.5%，得到賴脯胰島素酸性溶液；
[0015] 3)配制硫酸魚精蛋白堿性溶液:稱取計算量的硫酸魚精蛋白，加水溶脹，加入所述 磷酸氫二鈉準(zhǔn)備液和苯酚準(zhǔn)備液，調(diào)PH=8.0~9.0，定容至制劑總體積的25%~37.5%，得 到硫酸魚精蛋白喊性溶液；
[0016] 4)將所述硫酸魚精蛋白堿性溶液加入所述賴脯胰島素酸性溶液中，攪拌均勻，調(diào) pH ? 7.4，得到結(jié)晶液，置于20°C~30°C下攪拌結(jié)晶3~6h;
[0017] 5)配制間甲酚甘油溶液:稱取計算量的間甲酚和甘油，將間甲酚加入甘油中，攪拌 溶解，加入水，調(diào)pH = 7.4,定容至溶液的體積與所述結(jié)晶液的體積總和為所述賴脯胰島素 硫酸魚精蛋白制劑的總體積，得到間甲酚甘油溶液；
[0018] 6)將所述間甲酚甘油溶液加入結(jié)晶完成后的結(jié)晶液中，攪拌均勻，分裝，密封，SP 得。
[0019] 優(yōu)選的，所述賴脯胰島素酸性溶液和所述硫酸魚精蛋白堿性溶液體積相等。
[0020] 優(yōu)選的，所述步驟3)中，硫酸魚精蛋白加30~40°C水溶脹。
[0021 ]通過上述制備方法制備得到的所述賴脯胰島素硫酸魚精蛋白制劑中，優(yōu)選的： [0022] 硫酸魚精蛋白的濃度為0 · 19~0 · 28mg/ml;
[0023] 鋅的濃度為0.025 ~0.0305mg/ml;
[0024] 苯酸的濃度為0 · 715~0 · 890mg/ml;
[0025] 間甲酸的濃度為1 · 76~2 · 20mg/ml;
[0026] 磷酸氫二鈉的濃度為2mg/ml。
[0027] 作為一種優(yōu)選的實施方式，本發(fā)明提供一種賴脯胰島素硫酸魚精蛋白制劑的制備 方法，所述賴脯胰島素硫酸魚精蛋白制劑包含的組分及其濃度為：
[0028] 賴腫膜島素3 ·47mg/ml，硫酸魚精蛋白0· 19~0 · 28mg/ml，梓0 ·025~0·0305mg/ml， 苯酌? · 715~0 · 890mg/ml，間甲酌1 · 76~2 · 20mg/ml，甘油 16mg/ml，憐酸氛二納2mg/ml; [0029]所述制備方法包括如下步驟：
[0030] 1)配制準(zhǔn)備液:稱取計算量的氧化鋅、苯酚、間甲酚、甘油和磷酸氫二鈉;將氧化鋅 用盡量少的O.lrnol/L鹽酸溶解，得到鋅準(zhǔn)備液;將磷酸氫二鈉加用盡量少的水溶解，得到磷 酸氫二鈉準(zhǔn)備液;將苯酚用盡量少的水溶解，得到苯酚準(zhǔn)備液；
[0031] 2)配制賴脯胰島素酸性溶液:稱取計算量的賴脯胰島素，加水制成混懸液，加入 0. lmol/L的鹽酸使溶液澄清，加入所述鋅準(zhǔn)備液，攪拌，調(diào)pH = 3~4，定容至制劑總體積的 37.5%，得到賴脯胰島素酸性溶液；
[0032] 3)配制硫酸魚精蛋白堿性溶液:稱取計算量的硫酸魚精蛋白，加30~40°C水溶脹， 加入所述磷酸氫二鈉準(zhǔn)備液和苯酚準(zhǔn)備液，調(diào)pH至8.0~9.0，定容至制劑總體積的37.5%， 得到硫酸魚精蛋白喊性溶液；
[0033] 4)將所述硫酸魚精蛋白堿性溶液加入所述賴脯胰島素酸性溶液中，攪拌均勻，調(diào) pH ? 7.4，得到結(jié)晶液，置于20°C~30°C下攪拌結(jié)晶3~6h;
[0034] 5)配制間甲酚甘油溶液:稱取計算量的間甲酚和甘油，將間甲酚加入甘油中，攪拌 溶解，加入水，調(diào)pH = 7.4,定容至溶液的體積與所述結(jié)晶液的體積總和為所述賴脯胰島素 硫酸魚精蛋白制劑的總體積，得到間甲酚甘油溶液；
[0035] 6)將所述