一種化合物在增加血小板濃度藥物中的用圖
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種化合物在增加血小板濃度藥物中的用途，該化合物CAS號(hào)為1884166?76?0，該化合物能夠增加正常和失血小鼠血小板濃度，該化合物單獨(dú)或與CAS號(hào)為1884166?77?1的化合物聯(lián)用，都能夠增加失血小鼠血小板濃度。
【專利說(shuō)明】
一種化合物在増加血小板濃度藥物中的用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及化合物的新用途，尤其涉及一種化合物在增加血小板濃度藥物中的用 途。
【背景技術(shù)】
[0002] 本發(fā)明涉及的化合物式（I)CAS號(hào)為1884166-76-0,化合物式（Π )CAS號(hào)為 1884166-75-9,化合物式（m)CAS號(hào)為1884166-77-1，上述三個(gè)化合物是2016年3月18日發(fā) 表在Journal of the American Chemical Society上的篇名為A General Method for Aminoquinoline-Directed,Copper-Catalyzed sp2C-H Bond Amination，作者為James Roane and Olafs Daugulis的新化合物，同時(shí)公開(kāi)了上述三個(gè)化合物的合成方法?；衔?式（IV)CAS號(hào)為402954-20-5的結(jié)構(gòu)及制備方法在W02010099166和W02014089378中公開(kāi)。上 述四個(gè)化合物的結(jié)構(gòu)式如下：

[0011 ]本發(fā)明涉及的式α)、式（π)、式（m)和式(IV)在增加血小板濃度藥物中的用途屬 于首次公開(kāi)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]本發(fā)明的目的在于提供式（I)在增加血小板濃度藥物中的用途;式（Π )在增加血 小板濃度藥物中的用途;式(m)在增加血小板濃度藥物中的用途。
[0013 ]所述式(I)在增加失血性血小板濃度藥物中的用途。
[0014]所述式（Π )在增加失血性血小板濃度藥物中的用途。
[0015]所述式(m)在增加失血性血小板濃度藥物中的用途。
[0016] 所述式（I)能夠增加正常小鼠血小板濃度。
[0017] 所述式（Π )能夠增加正常小鼠血小板濃度，維持效力短于所述式(I)。
[0018] 所述式（ΙΠ )對(duì)正常小鼠血小板濃度的影響不明顯。
[0019] 所述式(IV)對(duì)正常小鼠血小板濃度的影響不明顯。
[0020] 所述式(I)能夠增加失血小鼠血小板濃度。
[0021] 所述式（Π )能夠增加失血小鼠血小板濃度，維持效力短于所述式(I)。
[0022] 所述式（ΙΠ )能夠增加失血小鼠血小板濃度，但起效慢于所述式（I)、所述式（Π )， 維持效力時(shí)間長(zhǎng)。
[0023] 所述式(IV)對(duì)失血小鼠血小板濃度的影響不明顯。
[0024]所述式(I)和所述式(ΙΠ)聯(lián)用在增加血小板濃度藥物中的用途。
[0025] 所述式（Π )和所述式(ΙΠ )聯(lián)用在增加血小板濃度藥物中的用途。
[0026] 所述式(I)和所述式(ΙΠ )聯(lián)用在增加失血性血小板濃度藥物中的用途。
[0027] 所述式（Π )和所述式（ΙΠ )聯(lián)用在增加失血性血小板濃度藥物中的用途。
[0028] 所述式（I )0.2mg/kg和所述式（m) lmg/kg聯(lián)合用藥明顯增加失血小鼠血小板濃 度，維持效力時(shí)間長(zhǎng)，不會(huì)引起失血小鼠血小板濃度過(guò)高。
[0029] 所述式（Π )0.3mg/kg和所述式（m)lmg/kg聯(lián)合用藥明顯增加失血小鼠血小板濃 度，維持效力時(shí)間長(zhǎng)，不會(huì)引起失血小鼠血小板濃度過(guò)高。
[0030] -種增加血小板濃度的片劑，由式（I)或式（Π )或式（ΙΠ )或式(IV)為活性成分添 加輔料壓制而成。
[0031] -種增加血小板濃度的片劑，由式(I)和式(ΙΠ )為活性成分添加輔料壓制而成。
[0032] -種增加血小板濃度的片劑，由式（Π )和式(ΙΠ )為活性成分添加輔料壓制而成。
[0033] 本發(fā)明涉及的式（I)、式（Π )、式（ΙΠ )和式(IV)在增加血小板濃度藥物中的用途屬 于首次公開(kāi)。
【具體實(shí)施方式】
[0034]以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí) 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
[0035]實(shí)施例1:本發(fā)明所涉及化合物的制備：
[0036] 本發(fā)明涉及的式（I)、式（Π )和式（ΙΠ )的制備方法發(fā)表在Journal of the American Chemical Society上的篇名為A General Method for Aminoquinoline-Directed, Copper-Catalyzed sp2C-H Bond Amination，作者為James Roane and Olafs Daugulis。文中式（I)純度為86%，式（Π )純度為66%，式（ΙΠ )為64%，分別經(jīng)過(guò)常規(guī)的硅膠 柱層析，采用石油醚/乙酸乙酯作為流動(dòng)相進(jìn)行洗脫，采用薄層板對(duì)洗脫液進(jìn)行點(diǎn)板跟蹤， 收集對(duì)應(yīng)洗脫液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀干燥后，液相分析式(I)、式（Π )、式(ΙΠ )純度都可達(dá)到99 %以 上。
[0037] 實(shí)施例2:本發(fā)明所涉及化合物片劑的制備：
[0038] -種增加血小板濃度藥物，由式（I)或式（Π )或式（ΙΠ )或式(IV)為活性成分添加 輔料壓制而成。使用下述成分制備了片劑：
[0039]
[0040]將各組分混合并壓制成片劑，每片重200mg。
[0041 ]實(shí)施例3:本發(fā)明所涉及化合物片劑的制備：
[0042] -種增加血小板濃度藥物，使用下述成分制備了片劑：
[0043]
[0044] 將各組分混合并壓制成片劑，每片重200mg。
[0045] 下面通過(guò)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明其藥物活性。
[0046] -、對(duì)正常小鼠外周血血小板濃度的影響
[0047] 方法:Balb/c小鼠6~8周齡，80只，18_22g雄性，濰坊醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，下同， 按體重分為8組，分別為式（I) lmg/kg組和2mg/kg組、式（Π ) lmg/kg組和2mg/kg組、式（ΙΠ ) lmg/kg組和2mg/kg組、式(IV)lmg/kg組和2mg/kg組，連續(xù)灌胃給藥4天。于給藥前、給藥后1 天、3天、7天、14天割尾取血20ul，米用日本SysmexCorporation公司的XT_1800i全自動(dòng)五分 類(lèi)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)。
[0048]表1對(duì)正常小鼠外周血血小板濃度的影響 [0049]
[0050]
[0051] 結(jié)果：式（I)兩個(gè)劑量組在給藥后第1天、第3天能夠明顯增加正常小鼠血小板濃 度，而且在給藥后第7天和第14天小鼠血小板濃度持續(xù)增加。
[0052]式（Π )兩個(gè)劑量組在給藥后第1天、第3天能夠明顯增加正常小鼠血小板濃度，在 給藥后第7天小鼠血小板濃度持續(xù)增加，給藥后第14天下降到正常值。
[0053] 式（ΙΠ )兩個(gè)劑量組在給藥后第1天、第3天、第7天和第14天均未明顯增加。
[0054] 式(IV)兩個(gè)劑量組在給藥后第1天、第3天、第7天和第14天均未明顯增加。
[0055] 說(shuō)明式（I)和式（Π )能夠增加正常小鼠血小板濃度。式（ΙΠ )和式(IV)對(duì)正常小鼠 血小板濃度影響較小。
[0056] 二、對(duì)失血小鼠外周血血小板濃度的影響
[0057] 方法:Balb/c小鼠6~8周齡，80只，18_22g雄性，濰坊醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，下同， 按體重分為4組，分別為式（I) lmg/kg組、式（Π ) lmg/kg組、式（ΙΠ ) lmg/kg組、式（IV) lmg/kg 組，每只小鼠從眼眶靜脈放血0.5ml，24h后割尾取血20ul，然后連續(xù)灌胃給藥4天。于給藥 前、給藥后1天、3天、7天、14天割尾取血20ul，米用日本SysmexCorporation公司的XT_1800i 全自動(dòng)五分類(lèi)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)。
[0058]表2對(duì)失血小鼠外周血血小板濃度的影響
[0059]
[0060]
[0061]結(jié)果：式（I)兩個(gè)劑量組在給藥后第1天、第3天能夠明顯增加失血小鼠血小板濃 度，而且在給藥后第7天、第14天小鼠血小板濃度持續(xù)增加。
[0062]式（Π )兩個(gè)劑量組在給藥后第1天、第3天能夠明顯增加失血小鼠血小板濃度，在 給藥后第7天小鼠血小板濃度持續(xù)增加，給藥后第14天較給藥后第7天下降。
[0063] 式(ΙΠ )兩個(gè)劑量組在給藥后第1天對(duì)失血小鼠血小板濃度影響較小，給藥后第3天 能夠明顯增加失血小鼠血小板濃度，第7天和第14天能夠維持失血小鼠血小板濃度大體恒 定。
[0064] 式(IV)兩個(gè)劑量組在給藥后第1天、第3天、第7天和第14天失血小鼠血小板濃度均 未明顯增加。
[0065] 說(shuō)明式（I)、式（Π )和式（ΙΠ )能夠增加失血小鼠血小板濃度。式(IV)對(duì)失血小鼠血 小板濃度影響較小。
[0066] 三、聯(lián)合用藥對(duì)失血小鼠外周血血小板濃度的影響
[0067] 方法:Balb/c小鼠6~8周齡，20只，18_22g雄性，濰坊醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，下同， 按體重分為2組，組一為式（I )0 · 2mg/kg+式（ΙΠ ) lmg/kg，組二為式（Π )0 · 3mg/kg+式（ΙΠ ) lmg/kg，每只小鼠從眼眶靜脈放血0.51111，2411后割尾取血2〇111，然后連續(xù)灌胃給藥4天。于給 藥前、給藥后1天、3天、7天、14天割尾取血20ul，采用日本SysmexCorporation公司的XT-1800i全自動(dòng)五分類(lèi)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)。
[0068] 表3聯(lián)合用藥對(duì)失血小鼠外周血血小板濃度的影響
[0069]
[0070]結(jié)果:式（I)和式（ΙΠ )聯(lián)合用藥在給藥后第1天失血小鼠血小板濃度明顯增加，給 藥后第3天增加到正常水平，給藥后第7天、第14天小鼠血小板濃度維持在正常水平。未引起 失血小鼠血小板濃度過(guò)高。
[0071] 式（Π )和式（m)聯(lián)合用藥在給藥后第1天失血小鼠血小板濃度明顯增加，給藥后 第3天增加到正常水平，給藥后第7天、第14天小鼠血小板濃度維持在正常水平。未引起失血 小鼠血小板濃度過(guò)高。
[0072] 說(shuō)明式（I)和式(ΙΠ )聯(lián)合用藥既發(fā)揮了式(I)快速增加血小板濃度優(yōu)勢(shì)，又發(fā)揮了 式（m)維持血小板濃度在正常值的優(yōu)勢(shì)，兩者相互配合，使血小板濃度增加又不至于使血 小板濃度過(guò)高。
[0073] 說(shuō)明式（Π )和式(ΙΠ )聯(lián)合用藥既發(fā)揮了式（Π )快速增加血小板濃度優(yōu)勢(shì)，又發(fā)揮 了式（m)維持血小板濃度在正常值的優(yōu)勢(shì)，兩者相互配合，使血小板濃度增加又不至于使 血小板濃度過(guò)高。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種化合物在增加血小板濃度藥物中的用途，所述化合物結(jié)構(gòu)如式(I)所示：2. 權(quán)利要求1所述的式(I)在增加失血性血小板濃度藥物中的用途。3. 權(quán)利要求1所述的式（I)和式（m)聯(lián)用在增加血小板濃度藥物中的用途，所述式（m) 結(jié)構(gòu)式為：4. 權(quán)利要求1所述的式（I)和權(quán)利要求3所述的式（m)聯(lián)用在增加失血性血小板濃度藥 物中的用途。5. -種增加血小板濃度的片劑，其特征是，活性成分為權(quán)利要求1所述的式(I)。6. -種增加血小板濃度的片劑，其特征是，活性成分為權(quán)利要求1所述的式（I)和權(quán)利 要求3所述的式（虹）。
【文檔編號(hào)】A61K9/20GK105832734SQ201610202480
【公開(kāi)日】2016年8月10日
【申請(qǐng)日】2016年3月31日
【發(fā)明人】劉雙彬
【申請(qǐng)人】劉雙彬