專利名稱：含有降糖藥物和抗血小板藥物的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有降糖藥物和抗血小板藥物的藥物組合物，以及該組合物在制備治療高血壓、血脂紊亂、糖尿病、凝血狀態(tài)異常、炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、動(dòng)脈粥樣硬化或上述疾病的兩種或兩種以上疾病組合的藥物中的用途。本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ACVD)是發(fā)達(dá)國(guó)家的頭號(hào)殺手，在發(fā)展中國(guó)家也日漸普遍。ACVD主要包括冠心病(coronary heart disease，CHD)、中風(fēng)和周圍動(dòng)脈疾病，其發(fā)生機(jī)制可能和脂質(zhì)浸潤(rùn)、血小板聚集、內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)等有關(guān)；迄今發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)因素有246種之多，其中最主要的、公認(rèn)的危險(xiǎn)因素有高血壓、高血脂、糖尿病、內(nèi)皮功能損傷等。
正常血管內(nèi)皮主要通過(guò)釋放一氧化氮(NO)對(duì)調(diào)節(jié)血管舒張起重要作用；內(nèi)皮功能損傷主要表現(xiàn)為內(nèi)皮依賴的血管舒張功能的受損。內(nèi)皮細(xì)胞的功能被賦予特殊的臨床意義是因?yàn)?1)內(nèi)皮細(xì)胞參與動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)形成的各期；(2)許多典型的危險(xiǎn)因素和非典型的心血管疾病的危險(xiǎn)因素與內(nèi)皮功能失調(diào)有關(guān)；(3)內(nèi)皮功能失調(diào)在大動(dòng)脈粥樣硬化前已發(fā)生，且可預(yù)示動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。生理狀態(tài)下，內(nèi)皮細(xì)胞釋放的NO與前列環(huán)素(PGI2)對(duì)血管壁起重要保護(hù)作用，完整內(nèi)皮細(xì)胞有調(diào)節(jié)血管張力、血管通透性、抗血栓形成及分泌多種活性物質(zhì)等重要生理功能；內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮功能失調(diào)，NO釋放減少，相應(yīng)的內(nèi)皮衍生收縮因子釋放增加，內(nèi)皮介質(zhì)平衡的變化加重血管痙攣，引發(fā)和促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展；受損傷的內(nèi)皮細(xì)胞功能改變和滲透性增高，血液中的單核細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞損傷處進(jìn)入內(nèi)皮下，吞噬脂質(zhì)成為泡沫細(xì)胞，形成脂肪斑。血小板聚集并黏附于內(nèi)皮的損傷處，吞噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及黏附于內(nèi)皮細(xì)胞損傷處的血小板釋放因子刺激平滑肌細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)膜并增殖，脂肪斑變成纖維斑塊，損傷的內(nèi)皮細(xì)胞通透性改變，血漿中的低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白更多進(jìn)入內(nèi)膜，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。內(nèi)皮損傷是致動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)環(huán)節(jié)，同時(shí)內(nèi)皮損傷和血小板活化在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展過(guò)程中的多個(gè)環(huán)節(jié)起著重要作用，因而保護(hù)和改善內(nèi)皮功能、抑制血小板活化應(yīng)作為動(dòng)脈粥樣硬化性疾病治療的重要目標(biāo)之一。
高血壓是動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素，高血壓可對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞造成直接損傷，改變滲透性，增加溶酶體酶的活性，加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成，使冠心病危險(xiǎn)性增加2～3倍，血壓越高，危險(xiǎn)越大，收縮期高血壓和舒張期高血壓都有害。有效控制血壓，可降低心臟事件和卒中事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。
流行病學(xué)已證實(shí)血脂代謝異常與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。血脂異常是指總膽固醇、甘油三酯、載脂蛋白B、脂蛋白(a)增高，特別是低密度脂蛋白或極低密度脂蛋白增高。近年來(lái)，國(guó)外一些新的流行病學(xué)研究證實(shí)血漿TG和CHD之間存在著獨(dú)立相關(guān)性Jean Davignon.Triglyceridesa risk factor for coronary heart disease.Athero-Sclerosis，1996，126(Suppl)S61、高TG也有致動(dòng)脈粥樣硬化作用Davignon J，et al.Triglyceridesa risk factor for coronary heartfor coronary heart disease.Atherro Sclerosis，1996，124(Suppl)S64、TG是心血管病獨(dú)立的危險(xiǎn)因素Jeppesin J，et al.Triglyceride concentration and ischemic heart diseasean eight year followup in the Copenhagen male study.Circulation，1998，971029-1036，Hokanson、Assmann等對(duì)46413名男性，10864名女性進(jìn)行的大型前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，血漿TG水平每升高1mmol，發(fā)生CHD的危險(xiǎn)性，在男性上升了33％，而在女性則高達(dá)75％，矯正了其他危險(xiǎn)因素后，TG仍是CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)，大量的流行病學(xué)調(diào)查表明，HDL-C水平與AS或CHD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈顯著負(fù)相關(guān)，現(xiàn)已肯定，HDL-C水平升高，有抗AS作用，而當(dāng)HDL水平低時(shí)則有早發(fā)AS傾向；HDL-C與CHD關(guān)系四個(gè)主要研究的薈萃分析包括費(fèi)明漢心臟研究、臨床血脂研究-死亡流行病學(xué)隨訪研究、LRCPPP及MRFIT，發(fā)現(xiàn)HDL-C每升高1mg/dl，可使CHD及其他心血管疾病危險(xiǎn)性下降1.9～2.9％，說(shuō)明HDL-C低下為CHD主要危險(xiǎn)因素之一。
自從Ross等提出了動(dòng)脈粥樣硬化的損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)后，越來(lái)越多的研究提示動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程是一個(gè)血管受損傷后的炎癥反應(yīng)過(guò)程，炎癥反應(yīng)貫穿了動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的整個(gè)過(guò)程。這一過(guò)程中，內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞構(gòu)成病灶的三要素，三者通過(guò)細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子等相互作用，構(gòu)成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。各種細(xì)胞因子中，對(duì)C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)的研究較為深入，CRP是由IL6刺激肝臟產(chǎn)生的急性期反應(yīng)物，同時(shí)也是心血管疾病的直接致病因素，是與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、演變和進(jìn)展有關(guān)的促炎因子，并可以強(qiáng)烈預(yù)測(cè)未來(lái)心血管事件的危險(xiǎn)，越來(lái)越多的證據(jù)表明CRP可直接導(dǎo)致冠心病。同時(shí)，炎癥反應(yīng)在多種疾病(關(guān)節(jié)炎等)的發(fā)生發(fā)展中亦發(fā)揮非常重要的作用。
糖尿病、糖耐量異常，不論程度輕重均有危險(xiǎn)性，是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。糖尿病患者中冠狀粥樣硬化的發(fā)病率較無(wú)糖尿病者高兩倍，女性則更高。研究表明，糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率顯著增加可能和高胰島素血癥刺激血管平滑肌增生，脂代謝紊亂及低密度脂蛋白的糖基化和氧化型以及高血糖損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)。美國(guó)膽固醇教育計(jì)劃已將無(wú)冠心病的糖尿病患者的危險(xiǎn)水平提高至與冠心病等同。
綜上所述，動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病和多種危險(xiǎn)因素有關(guān)。傳統(tǒng)治療方法往往只根據(jù)某一較高水平的危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)，而從一些大規(guī)模前瞻性研究如弗明漢心臟病研究(Framingham Heart Study)、多種危險(xiǎn)因素干預(yù)研究(Multiple Risk Factor Intervention Trial，MRFTT)和前瞻性心血管Muster研究(Prospective Cardiovascular Münster study，PROCAM)中可以看出，心血管疾病發(fā)生很少取決于單一因素；兩個(gè)或兩上以上的危險(xiǎn)因素的協(xié)同作用的綜合危險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單一危險(xiǎn)因素作用的總和；同時(shí)，具有多個(gè)危險(xiǎn)因素的個(gè)體，雖然每個(gè)危險(xiǎn)因素水平僅是輕度升高，但比僅有一個(gè)很高水平危險(xiǎn)因素個(gè)體的發(fā)病危險(xiǎn)更高。針對(duì)心血管疾病多因素的特點(diǎn)，多國(guó)高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化指南均指出需全面控制其他危險(xiǎn)因素。通過(guò)多科室、多藥物的聯(lián)合應(yīng)用，進(jìn)一步控制心腦血管疾病的危險(xiǎn)，“超越高血壓、超越高血脂”，已基本形成臨床共識(shí)。
噻唑烷二酮類降糖藥物包括羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(匹格列酮，pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、恩格列酮(englitazone)、環(huán)格列酮(cightazone)等。該類藥物為細(xì)胞核過(guò)氧化酶體增殖因子活化受體(PPAR-γ)的配體，能增加外周組織清除葡萄糖的能力，降低肝糖輸出，增加糖負(fù)荷時(shí)的肝糖攝取，從而有效降低血糖，改善胰島素敏感性。噻唑烷二酮類藥物的降糖作用是通過(guò)增強(qiáng)胰島素的效應(yīng)而實(shí)現(xiàn)的，故不易產(chǎn)生低血糖。該類藥物可以單獨(dú)應(yīng)用，也可以與其他類型的口服降糖藥及胰島素合用。噻唑烷二酮類藥物的不良作用包括心衰、水腫、LDL升高等。
雙胍類降糖藥物是目前國(guó)內(nèi)外臨床最常用的治療2型糖尿病的藥物。臨床常用的雙胍類降糖藥物有二甲雙胍(metformin)、苯乙雙胍(phenformin)和丁二胍(buformin)。雙胍類降糖藥物作用機(jī)制是通過(guò)促進(jìn)肌肉等外周組織攝取葡萄糖和無(wú)氧降解，抑制葡萄糖異生；抑制或延緩葡萄糖在胃腸道吸收，對(duì)正常人并無(wú)降血糖作用。雙胍類降糖藥物最主要的副作用是致乳酸性酸中毒。二甲雙胍是臨床最常用的雙胍類降糖藥物，其分子結(jié)構(gòu)與苯乙雙胍不同，致乳酸性酸中毒的危險(xiǎn)性僅為后者的1/50。
α-糖苷酶抑制劑如阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate)等，能可逆性的抑制小腸絨毛上的α-糖苷酶的活性，延緩了葡萄糖的吸收，從而使餐后高血糖降低至低于空腹血糖的水平。由于小腸中段未被吸收的糖類進(jìn)入大腸時(shí)，發(fā)酵生成短鏈脂肪酸、二氧化碳等，因而其主要副作用為引起脹氣、腸鳴，偶有腹痛或腹瀉等。
阿司匹林是抗血小板藥物，主要通過(guò)抑制環(huán)氧酶2減少血栓烷素A2(TXA2)的生成發(fā)揮作用，已有多項(xiàng)大型臨床研究證實(shí)其在冠心病、腦卒中等疾病一、二級(jí)預(yù)防中的作用。氯吡格雷為二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，亦可有效抑制血小板的聚集，多項(xiàng)研究已證實(shí)其在心血管疾病中的有效性，是阿司匹林的有效補(bǔ)充。
我們經(jīng)過(guò)大量的研究證實(shí)，噻唑烷二酮類、雙胍類或α-糖苷酶抑制劑與阿司匹林或氯吡格雷合用，可有效控制高血壓、血脂紊亂、糖尿病、凝血狀態(tài)異常、炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、動(dòng)脈粥樣硬化或上述疾病的兩種或兩種以上疾病的組合。本發(fā)明為進(jìn)一步控制患者的危險(xiǎn)因素及全面控制危險(xiǎn)因素提供了新的途徑，必將進(jìn)一步提高患者的生活質(zhì)量，減輕社會(huì)負(fù)擔(dān)，具有重要的公共衛(wèi)生價(jià)值。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種可更好控制心血管疾病危險(xiǎn)因素和/或綜合控制心血管疾病危險(xiǎn)因素的藥物組合物，該組合物具有有效控制高血壓、血脂紊亂、糖尿病、凝血狀態(tài)異常、炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、動(dòng)脈粥樣硬化或上述疾病的兩種或兩種以上疾病組合的作用。
本發(fā)明提供的藥物組合物含有藥用劑量的降糖藥物中的至少一種或該降糖藥物的可藥用鹽、藥用劑量的抗血小板藥物或該抗血小板藥物的可藥用鹽，以及可藥用載體或賦形劑。
本發(fā)明提供的藥物組合物中降糖藥物包括噻唑烷二酮類降糖藥、雙胍類降糖藥和α-糖苷酶抑制劑中的至少一種；抗血小板藥物選自阿司匹林、氯吡格雷。
本發(fā)明提供的藥物組合物中噻唑烷二酮類降糖藥物包括羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(匹格列酮，pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、恩格列酮(englitazone)、環(huán)格列酮(cightazone)等，優(yōu)選羅格列酮或吡格列酮，更加優(yōu)選吡格列酮；噻唑烷二酮類降糖藥物的可藥用鹽包括馬來(lái)酸羅格列酮、酒石酸羅格列酮、羅格列酮鈉、鹽酸羅格列酮、鹽酸吡格列酮等，優(yōu)選鹽酸吡格列酮。
本發(fā)明提供的藥物組合物中雙胍類降糖藥物包括二甲雙胍(metformin)、苯乙雙胍(phenformin)、丁二胍(buformin)等，優(yōu)選二甲雙胍；雙胍類降糖藥物的可藥用鹽包括鹽酸二甲雙胍、鹽酸苯乙雙胍(phenformin)、鹽酸丁二胍(buformin)等，優(yōu)選鹽酸二甲雙胍。
本發(fā)明提供的藥物組合物中α-糖苷酶抑制劑包括阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate)等，優(yōu)選阿卡波糖。
應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，上述說(shuō)明并非對(duì)本發(fā)明的限制，凡是以羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮、恩格列酮、環(huán)格列酮、二甲雙胍、苯乙雙胍、丁二胍、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、乙格列酯、或上述各藥的各種鹽、酯、活性代謝物、藥物前體等中的一種或一種以上為活性成分，并與阿司匹林或氯吡格雷所構(gòu)成的藥物組合物，都是本發(fā)明保護(hù)的范圍。
本發(fā)明提供的藥物組合物中，降糖藥物是吡格列酮，抗血小板藥物是阿司匹林。在該組合物中，吡格列酮的含量為7.5mg～45mg，優(yōu)選15mg；阿司匹林的含量為20mg～300mg，優(yōu)選50mg～150mg，更加優(yōu)選75mg。
本發(fā)明提供的藥物組合物中，降糖藥物是阿卡波糖，抗血小板藥物是阿司匹林。在該組合物中，阿卡波糖的含量為25mg～600mg，優(yōu)選100mg～300mg；阿司匹林的含量為20mg～300mg，優(yōu)選50mg～150mg，更加優(yōu)選75mg。
本發(fā)明提供的藥物組合物中，降糖藥物是二甲雙胍，抗血小板藥物是氯吡格雷。在該組合物中，二甲雙胍的含量為125mg～2000mg；氯吡格雷的含量為50mg～150mg，優(yōu)選75mg。
根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物中的活性成分是組合物中的基本組分，其中一種活性成分來(lái)自于降糖藥物中的一種或一種以上藥物或其可藥用鹽，另一種活性成分來(lái)自于抗血小板藥物或其可藥用鹽。該藥物組合物的劑型包括藥學(xué)上可以接受的任何劑型，例如將含有降糖藥物或其可藥用鹽、同時(shí)含有抗血小板藥物的組合物制成普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時(shí)/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、二聯(lián)膠囊、口服液、膜劑或貼劑等，其中二聯(lián)膠囊包括中國(guó)專利申請(qǐng)200410054849.3公開(kāi)的胃溶-腸溶膠囊以及中國(guó)專利申請(qǐng)200420117517.0公開(kāi)的腸溶-腸溶膠囊、胃溶-胃溶膠囊。應(yīng)該特別指出的是，將含有降糖藥物或其可藥用鹽、同時(shí)含有抗血小板藥物的組合物制成二聯(lián)膠囊，尤其需要指出的是將含有吡格列酮和阿司匹林的藥物組合物制成胃溶-腸溶膠囊，將含有阿卡波糖和阿司匹林的藥物組合物制成胃溶-腸溶膠囊，將含有二甲雙胍和氯吡格雷的藥物組合物制成腸溶-腸溶膠囊。
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“藥用劑量”是本領(lǐng)域的常用術(shù)語(yǔ)，是指以疾病的治療為目的而使用的藥物的劑量，作為公開(kāi)的常識(shí)，噻唑烷二酮類降糖藥物、雙胍類降糖藥物、α-糖苷酶抑制劑和抗血小板藥物的藥用劑量是現(xiàn)有技術(shù)，每種藥物劑量，可以參考《新編藥物學(xué)》、《新編醫(yī)院藥物大全》、《臨床用藥指南》、《臨床用藥雙向指南》、《臨床實(shí)用新藥手冊(cè)》、《新藥臨床應(yīng)用手冊(cè)》和《新編臨床用藥手冊(cè)》等。
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“可藥用載體或賦形劑”是指在本領(lǐng)域已知的可在片劑、丸劑、膠囊等中充當(dāng)充填劑或載體原料的那些物質(zhì)。通常這些物質(zhì)是獲得衛(wèi)生行政機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于此目的的，而且作為藥學(xué)試劑它們是無(wú)活性的?！端帉W(xué)賦形劑手冊(cè)》(A.Wade和P.J.Weller主編，第二版，美國(guó)藥學(xué)會(huì)、華盛頓和藥學(xué)出版社，倫敦出版，1994年)編輯了可藥用載體和賦形劑。特別是，乳糖、淀粉、纖維素衍生物等等，以及它們的混合物可用作本發(fā)明組合物活性組分的載體。
在本發(fā)明中，可藥用載體或賦形劑可制成普通口服制劑，包括普通片劑、普通膠囊、顆粒劑等，制成片劑時(shí)所述可藥用載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔料，如微晶纖維素、無(wú)機(jī)鹽類、乳糖、氯化鈉、檸檬酸、亞硫酸鈉、淀粉、纖維素衍生物、預(yù)膠化淀粉，羧甲基淀粉鈉，羥丙基淀粉，低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)羧甲基淀粉鈉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖、糊精、糖粉、葡萄糖等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，屬于本領(lǐng)域常識(shí)。
在本發(fā)明中，可藥用載體或賦形劑可制成緩釋制劑，包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料包括起緩釋作用的輔料為羥丙甲基纖維素和/或乙基纖維素和/或聚丙烯酸樹(shù)脂類和/或聚羧乙烯類和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽和/或乙基纖維素和/或其他起緩釋作用的輔料，羥丙甲纖維素采用內(nèi)含羥丙甲基纖維素(HPMC)的各種商品，乙基纖維素采用內(nèi)含乙基纖維素(EC)的各種商品，聚丙烯酸樹(shù)脂采用內(nèi)含聚丙烯酸樹(shù)脂II、III類或類似物如各種規(guī)格的丙烯酸樹(shù)脂(Eudragit)。上述的輔料為致孔劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、乳化劑、膜材料、發(fā)泡劑、助漂劑、溶劑或其他輔料，致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等；粘合劑可采用乙醇-水溶液；潤(rùn)滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；增溶劑可采用酒石酸、檸檬酸等；乳化劑可采用span80\span85等；膜材料可采用聚乙烯醇、羥甲纖維素、羥乙纖維素、羥乙甲纖維素、甲基纖維素等；發(fā)泡劑可采用堿式碳酸鎂、碳酸氫鈉等；助漂劑可采用十六醇、十八醇、蜂蠟等；溶劑可采用無(wú)水乙醇、乙醇、水等。
在本發(fā)明中，可藥用載體或賦形劑可制成控釋制劑，包括活性藥物及起控釋作用的輔料。上述起控釋作用的輔料為聚氧乙烯和/或羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或氯化鈉和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低取代羥丙基纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纖維素。上述的輔料為藥物載體、膨脹材料、助滲劑、增溶劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、致孔劑、膜材料、抗粘劑、增塑劑、避光劑、溶劑。藥物載體、膨脹材料可采用聚氧乙烯、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素，甲基纖維素、山崳酸甘油酯類等；助滲劑可采用氯化鈉、乳糖、甘露醇等；增溶劑可采用十二烷基硫酸鈉或泊洛沙姆等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、甲殼胺、海藻酸鈉、甲基纖維素，乙基纖維素，淀粉漿，阿拉伯膠，明膠，蔗糖，聚乙烯醇等；潤(rùn)濕劑可采用無(wú)水乙醇、水、各種濃度的乙醇-水溶液；潤(rùn)滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；著色劑可采用胭脂紅、莧菜紅、檸檬黃、亮蘭、靛蘭、棕紅色氧化鐵等天然色素和合成色素等等；致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化鈦、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素等；溶劑可采用丙酮、無(wú)水乙醇、乙醇、水等。
在本發(fā)明中，可藥用載體或賦形劑可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等；包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料由甘露醇、木糖醇、低取代羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、處理瓊脂、環(huán)糊精、甘草酸、甜菊苷、檸檬酸、薄荷油、桉葉油、丁香油、檸檬油、桔子油以及其它一些用微囊包裹的矯味劑等。
在本發(fā)明中，可藥用載體或賦形劑可制成腸溶片或腸溶膠囊等，包括賦形劑和輔料等，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無(wú)機(jī)鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹(shù)脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，腸溶包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸樹(shù)脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素，以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各種百分比的乙?；瘑嗡岣视王サ?與致孔劑(如PEG6000)等多種藥劑學(xué)輔料。
在本發(fā)明中，可藥用載體或賦形劑可制成延遲釋放片或定時(shí)(位)釋放片，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無(wú)機(jī)鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹(shù)脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，所述的起延遲釋放或定時(shí)(位)釋放的包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各種百分比的乙酰化單酸甘油酯等)與致孔劑(如PEG1000、PEG4000、PEG6000)等多種藥劑學(xué)輔料。
在本發(fā)明中，可藥用載體或賦形劑可制成緩釋膠囊、控釋膠囊，含有微丸或小片的膠囊，含有微丸或小片的pH依賴型膠囊，二聯(lián)膠囊等，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無(wú)機(jī)鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹(shù)脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴ァ⒈吐橛秃透鞣N百分比的乙?；瘑嗡岣视王サ?與致孔劑(如PEG6000)等多種藥劑學(xué)輔料。
在本發(fā)明中，可藥用載體或賦形劑可制成口服液、膜劑、貼劑等劑型。制成貼劑膜劑時(shí)所述藥學(xué)上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔料，如聚乙烯醇、三醋酸纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙丁烯類壓敏膠、丙烯酸樹(shù)脂類壓敏膠、硅酮類壓敏膠等，以及聚氯乙烯、聚乙烯、鋁箔、聚丙烯、聚酯等背襯材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保護(hù)膜等的一種或幾種物質(zhì)的組合物。
根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物中降糖藥物或其可藥用鹽、抗血小板藥物兩種活性成分也可以分別制成制劑，做成聯(lián)合包裝形式給藥。
在實(shí)驗(yàn)研究中，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，以上述藥用劑量的降糖藥物或其可藥用鹽、藥用劑量的抗血小板藥物或其可藥用鹽為活性成分的藥物組合物對(duì)于控制高血壓、血脂紊亂、糖尿病、凝血狀態(tài)異常、炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、動(dòng)脈粥樣硬化或上述疾病的兩種或兩種以上疾病具有顯著的效果。
本發(fā)明提供的藥物組合物中的活性成分之一是降糖藥物，包括噻唑烷二酮類降糖藥物、雙胍類降糖藥物和α-糖苷酶抑制中的一種或一種以上。其中噻唑烷二酮類降糖藥物為細(xì)胞核過(guò)氧化酶體增殖因子活化受體(PPAR-γ)的配體，能增加外周組織清除葡萄糖的能力，降低肝糖輸出，增加糖負(fù)荷時(shí)的肝糖攝取，從而有效降低血糖，改善胰島素敏感性。噻唑烷二酮類藥物的降糖作用是通過(guò)增強(qiáng)胰島素的效應(yīng)而實(shí)現(xiàn)的，故在胰島素缺乏時(shí)單獨(dú)使用該藥不能降血糖；該類藥物能增加體重，故肥胖者宜與二甲雙胍聯(lián)合使用，有協(xié)同互補(bǔ)降糖作用。雙胍類降糖藥物，臨床上用于治療2型糖尿病。該類藥物具有增加肌肉內(nèi)葡萄糖的無(wú)氧酵解、抑制或延緩葡萄糖在腸道的吸收、抑制肝糖元異生減少肝糖輸出、增加對(duì)胰島素的敏感性等藥理作用，對(duì)胰島功能正常或已喪失的糖尿病人均有降血糖作用，但對(duì)正常人無(wú)降血糖作用。α-糖苷酶抑制劑臨床上用于降血糖，能可逆性的抑制小腸絨毛上的α-糖苷酶的活性，延緩葡萄糖的吸收，從而使餐后高血糖降低至低于空腹血糖的水平。本發(fā)明提供的藥物組合物中的活性成分之二是抗血小板藥物，包括阿司匹林和氯吡格雷，其中阿司匹林臨床上用于抑制血小板聚集，是最常用、最經(jīng)典的抗血小板藥物，主要通過(guò)抑制環(huán)氧酶2減少TXA2的生成發(fā)揮作用；氯吡格雷為二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，亦可有效抑制血小板的聚集，多項(xiàng)研究已證實(shí)其在心血管疾病中的有效性，是阿司匹林的有效補(bǔ)充。
在臨床實(shí)踐或者是已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)中，我們尚沒(méi)有發(fā)現(xiàn)降糖藥物或其可藥用鹽與抗血小板藥物合用用于治療高血壓、血脂紊亂、糖尿病、凝血狀態(tài)異常、炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、動(dòng)脈粥樣硬化或上述疾病的兩種或兩種以上疾病組合的報(bào)道。在實(shí)驗(yàn)研究中，我們發(fā)現(xiàn)，以藥用劑量的一種或一種以上降糖藥物或其可藥用鹽和藥用劑量的抗血小板藥物或其可藥用鹽為活性成分的藥物組合物可以有效控制高血壓、血脂紊亂、糖尿病、凝血狀態(tài)異常、炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、動(dòng)脈粥樣硬化或上述疾病的兩種或兩種以上疾病組合，可用于高血壓、血脂紊亂、糖尿病、促凝血狀態(tài)疾病、炎癥疾病、內(nèi)皮細(xì)胞障礙疾病、致動(dòng)脈粥樣硬化疾病的治療，同時(shí)可用于同時(shí)伴有上述兩種或兩種以上疾病的治療，如高血壓伴血脂紊亂、糖尿病伴促凝血狀態(tài)、高血壓伴糖尿病伴血脂紊亂和代謝綜合征等，詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)實(shí)施例。
根據(jù)本發(fā)明，在該組合物的作用機(jī)制的研究中，我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明提供的藥物組合物藥用效果并非是組成成分藥效的簡(jiǎn)單相加，而是通過(guò)兩類活性成分與生命體的相互作用改變?cè)杏幸嫘?yīng)而發(fā)揮藥效的。本發(fā)明中公開(kāi)的藥物組合物的用途是用于制備治療高血壓、血脂紊亂、糖尿病、凝血狀態(tài)異常、炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、動(dòng)脈粥樣硬化或上述疾病的兩種或兩種以上疾病組合的藥物。
本發(fā)明所述的生命體是指對(duì)擁有生命的個(gè)體的一種描述，尤其指哺乳類動(dòng)物，特別指人類。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供藥物組合物在制備治療高血壓、血脂紊亂、糖尿病、凝血狀態(tài)異常、炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、動(dòng)脈粥樣硬化或上述疾病的兩種或兩種以上疾病組合的藥物中的用途。該藥物組合物的活性成分之一是一種或一種以上的降糖藥物，包括噻唑烷二酮類降糖藥物、雙胍類降糖藥物和α-糖苷酶抑制劑，其中噻唑烷二酮類降糖藥物包括羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮、恩格列酮、環(huán)格列酮等，優(yōu)選羅格列酮或吡格列酮，更加優(yōu)選吡格列酮；雙胍類降糖藥物包括二甲雙胍、苯乙雙胍、丁二胍等，更加優(yōu)選二甲雙胍；α-糖苷酶抑制劑包括阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、乙格列酯等，更加優(yōu)選阿卡波糖。該藥物組合物的活性成分之二是抗血小板藥物，包括阿司匹林和氯吡格雷。本發(fā)明提供的藥物組合物具有有效控制高血壓、血脂紊亂、糖尿病、凝血狀態(tài)異常、炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、動(dòng)脈粥樣硬化或上述疾病的兩種或兩種以上疾病組合的作用。
本發(fā)明提供的藥物組合物的用途中，降糖藥物是吡格列酮，抗血小板藥物是阿司匹林。在該組合物中，吡格列酮的含量為7.5mg～45mg，優(yōu)選15mg；阿司匹林的含量為20mg～300mg，優(yōu)選50mg～150mg，更加優(yōu)選75mg。
本發(fā)明提供的藥物組合物的用途中，降糖藥物是阿卡波糖，抗血小板藥物是阿司匹林。在該組合物中，阿卡波糖的含量為25mg～600mg，優(yōu)選100mg～300mg；阿司匹林的含量為20mg～300mg，優(yōu)選50mg～150mg，更加優(yōu)選75mg。
本發(fā)明提供的藥物組合物的用途中，降糖藥物是二甲雙胍，抗血小板藥物是氯吡格雷。在該組合物中，二甲雙胍的含量為125mg～2000mg；氯吡格雷的含量為50mg～150mg，優(yōu)選75mg。
本發(fā)明的有益效果 本發(fā)明提供了含有降糖藥物或其可藥用鹽和抗血小板藥物或其可藥用鹽的藥物組合物。組合物的聯(lián)合效果并不是各個(gè)活性物質(zhì)的各自作用的簡(jiǎn)單加和，該藥物組合物對(duì)于控制高血壓、血脂紊亂、糖尿病、凝血狀態(tài)異常、炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、動(dòng)脈粥樣硬化或上述疾病的兩種或兩種以上疾病具有明顯的效果，顯著優(yōu)于單藥。
下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，并非對(duì)本發(fā)明的限定，凡依照本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行的任何本領(lǐng)域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

具體實(shí)施例方式 以下藥物制劑實(shí)施例的制劑制備過(guò)程和制劑所用物質(zhì)或制劑所用物質(zhì)的用量不限于文字表述，凡含有本發(fā)明提供的藥物組合物的制劑方法，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍，具體的實(shí)驗(yàn)方法可參考藥物制劑常用參考書，如《藥劑輔料應(yīng)用與制備》、《藥劑學(xué)》、《生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)》等。
實(shí)施例1 制備復(fù)方吡格列酮阿司匹林片(1000片量) 配方吡格列酮 15g 阿司匹林 75g 淀粉 50g 微晶纖維素 50g 羧甲基淀粉鈉 20g 低取代羥丙基纖維素 20g 聚維酮乙醇溶液 適量 硬脂酸鎂 1％ 制備方法將原輔料粉碎過(guò)80目篩，干燥備用。取15g吡格列酮、75g阿司匹林按照等量遞增法混合均勻，按照處方量分別加入淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素，按等量遞增法均勻混合，用5％聚維酮K29/30-95％乙醇溶液制成軟材，20目篩制粒，40℃干燥約2h，18目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3％，將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，半成品進(jìn)行檢測(cè)，測(cè)定含量，用壓片機(jī)壓制成1000片。制備過(guò)程中注意避光，制成的片劑需鋁塑泡罩包裝，避光保存。制成的復(fù)方片劑中每片含吡格列酮15mg、阿司匹林75mg，其質(zhì)量比為1∶5。
實(shí)施例2 制備復(fù)方阿卡波糖阿司匹林片(1000片量) 配方阿卡波糖 100g 阿司匹林75g 淀粉100g 微晶纖維素 50g 羧甲基淀粉鈉20g 低取代羥丙基纖維素 20g 聚維酮乙醇溶液 適量 硬脂酸鎂1％ 制備方法與實(shí)施例1相同，制成的復(fù)方片劑中每片含阿卡波糖100mg、阿司匹林75mg，其質(zhì)量比為4∶3。
實(shí)施例3 制備復(fù)方二甲雙胍氯吡格雷片(1000片量) 配方二甲雙胍 500g 氯吡格雷 75g 淀粉 100g 微晶纖維素 50g 羧甲基淀粉鈉 20g 低取代羥丙基纖維素 20g 聚維酮乙醇溶液 適量 硬脂酸鎂 1％ 制備方法與實(shí)施例1相同，制成的復(fù)方片劑中每片含二甲雙胍500mg、氯吡格雷75mg，其質(zhì)量比為20∶3。
實(shí)施例4 制備復(fù)方吡格列酮阿司匹林膠囊(1000粒量) 配方吡格列酮15g 阿司匹林 75g 淀粉50g 微晶纖維素 50g 羧甲基淀粉鈉20g 低取代羥丙基纖維素 20g 聚維酮乙醇溶液 適量 硬脂酸鎂1％ 制備方法將原輔料粉碎過(guò)80目篩，干燥備用。取15g吡格列酮、75g阿司匹林按照等量遞增法混合均勻，分別加入淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素，按照等量遞增法均勻混合，用5％聚維酮K29/30-95％乙醇溶液制成軟材，20目篩制粒，40℃干燥約2h，18目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3％，將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，半成品進(jìn)行檢測(cè)，測(cè)定含量，裝入空心膠囊即得。制備過(guò)程中注意避光，制成的膠囊需鋁塑泡罩包裝，避光保存。制成的膠囊中每粒含吡格列酮15mg、阿司匹林75mg，其質(zhì)量比為1∶5。
實(shí)施例5 制備復(fù)方吡格列酮阿司匹林雙層片(1000片量) 配方 吡格列酮層 吡格列酮15g 淀粉50g 微晶纖維素 60g 羧甲基淀粉鈉20g 低取代羥丙基纖維素 10g 聚維酮水溶液適量 硬脂酸鎂1％ 阿司匹林層 阿司匹林75g 淀粉50g 微晶纖維素 50g 羧甲基淀粉鈉10g 低取代羥丙基纖維素 10g 聚維酮乙醇溶液 適量 硬脂酸鎂1％ 制備方法 (1)吡格列酮層將原輔料粉碎過(guò)80目篩，干燥備用。取15g吡格列酮，按照等量遞增法分別加入淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素，均勻混合，用5％聚維酮水溶液制成軟材，20目篩制粒，40℃干燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3％，得到顆粒A； (2)阿司匹林層取75g阿司匹林，按照等量遞增法分別加入淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素，均勻混合，用5％聚維酮K29/30-95％乙醇溶液制成軟材，20目篩制粒，40℃干燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3％，得到顆粒B； (3)雙層片制備方法將干燥后的顆粒A、B分別與硬脂酸鎂混合均勻，半成品分別進(jìn)行檢測(cè)，測(cè)定含量后，分別裝入飼料斗中，用雙層片壓片機(jī)壓制成1000片。制備過(guò)程中注意避光，制成的片劑需鋁塑泡罩包裝，避光保存。制成的復(fù)方片劑中每片含吡格列酮15mg、阿司匹林75mg，其質(zhì)量比為1∶5。
實(shí)施例6 制備復(fù)方二甲雙胍氯吡格雷雙層緩釋片(1000片量) 配方 二甲雙胍緩釋層 鹽酸二甲雙胍500g 羥丙基甲基纖維素(K100M) 200g 羥丙基甲基纖維素(K15M) 100g 十八醇 100g 硬脂酸鎂適量 5％乙基纖維素醇溶液 適量 氯吡格雷層 氯吡格雷75g 淀粉50g 微晶纖維素 100g 羧甲基淀粉鈉20g 低取代羥丙基纖維素 10g 聚維酮乙醇溶液 適量 硬脂酸鎂1％ 制備方法 (1)二甲雙胍緩釋層將過(guò)80目篩的鹽酸二甲雙胍、羥丙基甲基纖維素和十八醇按處方量混合均勻，加入5％乙基纖維素醇溶液制軟材，用20目篩制粒，于60℃干燥2小時(shí)，用18目篩整粒，然后加入硬酯酸鎂，質(zhì)檢。
(2)氯吡格雷層制備方法與實(shí)施例5中阿司匹林層的制備方法相同。半成品進(jìn)行檢測(cè)，測(cè)定水分和含量。
(3)雙層片制備方法將上述制備好的二甲雙胍和葉酸顆粒分別裝入飼料斗中，用雙層片壓片機(jī)壓制成異型片1000片。制成的片劑需避光，并用鋁塑泡罩包裝。制成的復(fù)方片劑中每片含二甲雙胍500mg、氯吡格雷75mg，其質(zhì)量比為20∶3。
實(shí)施例7 制備吡格列酮阿司匹林胃溶-腸溶膠囊 處方的組成 胃溶膠囊部分吡格列酮15mg 淀粉45mg 微粉硅膠2％ 制備方法取吡格列酮與淀粉采用等量遞加稀釋法混合均勻后，以5％PVP 醇溶液為粘合劑，采用濕法制粒工藝，制粒，40度干燥后加入微粉硅膠混勻后灌裝即得。
腸溶膠囊部分阿司匹林75mg 淀粉75mg 微分硅膠2％ 制備方法取阿司匹林與淀粉采用等量遞加稀釋法混合均勻后，以5％PVP 醇溶液為粘合劑，采用濕法制粒工藝，制粒，40度干燥后加入微粉硅膠混勻后灌裝即得。
實(shí)施例8 制備阿卡波糖阿司匹林胃溶-腸溶膠囊 胃溶膠囊部分 阿卡波糖 100mg 淀粉 75mg 微分硅膠 2％ 制備方法取阿卡波糖與淀粉采用等量遞加稀釋法混合均勻后，以5％PVP 乙醇溶液為粘合劑，采用濕法制粒工藝，制粒，40度干燥后加入微粉硅膠混勻后灌裝即得。
腸溶膠囊部分 阿司匹林 75mg 淀粉 75mg 微分硅膠 2％ 制備方法取阿司匹林與淀粉采用等量遞加稀釋法混合均勻后，以5％PVP乙醇溶液為粘合劑，采用濕法制粒工藝，制粒，40度干燥后加入微粉硅膠混勻后灌裝即得。
實(shí)施例9 制備二甲雙胍氯吡格雷腸溶-腸溶膠囊 腸溶膠囊部分 鹽酸二甲雙胍250mg 淀粉50mg 微粉硅膠2％ 制備方法取鹽酸二甲雙胍與淀粉采用等量遞加稀釋法混合均勻后，以5％PVP水溶液為粘合劑，采用濕法制粒工藝，制粒，40度干燥后加入微粉硅膠混勻后灌裝即得灌裝即得。
腸溶膠囊部分 氯吡格雷 75mg 淀粉 50mg 微粉硅膠 2％ 制備方法取氯吡格雷與淀粉采用等量遞加稀釋法混合均勻后，以5％PVP水溶液為粘合劑，采用濕法制粒工藝，制粒，40度干燥后加入微粉硅膠混勻后灌裝即得灌裝即得。
實(shí)施例10 吡格列酮和阿司匹林組合物對(duì)代謝綜合征大鼠血壓、血糖、血脂、內(nèi)皮細(xì)胞功能、炎癥因子和促凝血狀態(tài)的影響 1模型制備和給藥 隨機(jī)選取8只大鼠作為正常對(duì)照，其余選取SHR大鼠，尾靜脈快速注射STZ(30mg/kg)，輔以基礎(chǔ)飼料喂養(yǎng)，自由飲水，2周后眶后采血進(jìn)行葡萄糖耐量試驗(yàn)，挑選糖耐量異常大鼠用于后續(xù)的實(shí)驗(yàn)。
大鼠隨機(jī)分為模型對(duì)照組、吡格列酮組(1.5mg/kg)、阿司匹林組(7.5mg/kg)、吡格列酮+阿司匹林組(1.5mg/kg+7.5mg/kg)和空白組，每組8只，實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)一次性腹腔注射維生素D60萬(wàn)IU/kg，對(duì)照組給予同等體積的生理鹽水。各組每日均按1ml/100g給藥體積灌胃給予相應(yīng)藥物1次，正常對(duì)照組和模型對(duì)照組給予等體積生理鹽水。同時(shí)除正常對(duì)照組喂普通飼料外，其余各組均喂以高熱量飼料。實(shí)驗(yàn)期間動(dòng)物飲水及飼料不加限制。連續(xù)給藥8周后，尾套法測(cè)壓，眶靜脈采血測(cè)血糖、血脂、NO含量、CRP含量，測(cè)定血小板聚集指數(shù)。
主動(dòng)脈病變程度檢測(cè)方法和評(píng)分如下沿主動(dòng)脈瓣至髂動(dòng)脈分支處剝離全長(zhǎng)動(dòng)脈，縱向剪開(kāi)，在10％甲醛溶液中固定，油紅O染色，確定斑塊面積及部位。取主動(dòng)脈弓、胸主動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈中段縱切面，石蠟包埋，連續(xù)切片，作H-E染色。通過(guò)大體觀察進(jìn)行病變分級(jí)0級(jí)，內(nèi)膜表面光滑，無(wú)紅染；0.5級(jí)，內(nèi)膜有輕度紅染，但無(wú)凸出于表面的斑塊；1級(jí)，有明顯的凸起紅染斑塊，面積小于3mm2；2級(jí)，斑塊面積大于3mm2；3級(jí)，斑塊融合成片，大部分斑塊面積大于3mm2；4級(jí)，斑塊幾乎覆蓋整個(gè)動(dòng)脈內(nèi)膜。
2統(tǒng)計(jì)方法數(shù)據(jù)用均數(shù)主標(biāo)準(zhǔn)差

表示，組間比較行t檢驗(yàn)。
3 結(jié)果 3.1吡格列酮和阿司匹林組合物對(duì)血壓的影響 結(jié)果見(jiàn)表1。藥前值各組與空白組比較血壓均顯著升高，給藥各組與模型組比較，血壓無(wú)顯著差異，藥后血壓吡格列酮、阿司匹林組與藥前比較有一定降低趨勢(shì)，但均不顯著，吡格列酮+阿司匹林組可使血壓顯著降低。本結(jié)果支持吡格列酮和阿司匹林組合物用于高血壓的預(yù)防或治療。
表l吡格列酮和阿司匹林組合物對(duì)大鼠血壓的影響
*P＜0.05，與藥前值比較 3.2吡格列酮和阿司匹林組合物對(duì)血糖的影響 結(jié)果見(jiàn)表2。模型組血糖顯著升高，吡格列酮組、吡格列酮+阿司匹林組可顯著降低血糖，阿司匹林組對(duì)血糖無(wú)明顯作用；本結(jié)果支持吡格列酮和阿司匹林組合物用于糖尿病的預(yù)防或治療。
表2吡格列酮和阿司匹林組合物對(duì)大鼠血糖的影響
與模型對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01 3.3吡格列酮和阿司匹林組合物對(duì)血脂的影響 結(jié)果見(jiàn)表3。模型組CHO、TG、LDL顯著升高，HDL明顯降低；吡格列酮組、吡格列酮+阿司匹林組均可使CHO、LDL降低，但并不顯著；吡格列酮、吡格列酮+阿司匹林組均可使TG顯著降低，吡格列酮與阿司匹林合用較單用吡格列酮有進(jìn)一步降低的趨勢(shì)，但并不顯著；吡格列酮+阿司匹林組可使HDL顯著升高；本結(jié)果支持吡格列酮和阿司匹林組合物用于血脂紊亂疾病的預(yù)防或治療。
表3吡格列酮利阿司匹林組合物對(duì)大鼠血脂的影響
與模型對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01 3.4吡格列酮和阿司匹林組合物對(duì)CRP和血漿NO的影響 結(jié)果見(jiàn)表4。模型組CRP含量明顯升高，與模型組比較，吡格列酮、阿司匹林單用均有使其降低趨勢(shì)，吡格列酮與阿司匹林合用可顯著降低CRP；模型組NO含量顯著降低，與模型組比較，吡格列酮、阿司匹林單用均有使其升高趨勢(shì)，吡格列酮與阿司匹林合用可顯著升高NO；本結(jié)果支持吡格列酮和阿司匹林組合物用于炎癥性疾病和內(nèi)皮細(xì)胞障礙性疾病的治療。
表4吡格列酮和阿司匹林組合物對(duì)大鼠CRP、NO的影響
與模型對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01 3.5藥物對(duì)血小板聚集率的影響 結(jié)果見(jiàn)表5。與模型組比較，吡格列酮組均可使最大聚集率降低，但并不顯著；阿司匹林組、吡格列酮+阿司匹林組可顯著降低最大聚集率，吡格列酮與阿司匹林合用優(yōu)于單用阿司匹林；本結(jié)果支持吡格列酮和阿司匹林組合物用于促凝血狀態(tài)疾病的治療。
表5吡格列酮和阿司匹林組合物對(duì)血小板聚集指數(shù)的影響
與模型對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與阿司匹林組比較，#P＜0.05 3.6吡格列酮和阿司匹林組合物對(duì)主動(dòng)脈斑塊評(píng)分的影響 結(jié)果見(jiàn)表6。與空白組比較，模型組出現(xiàn)明顯斑塊，吡格列酮+阿司匹林組可使斑塊評(píng)分顯著下降；本結(jié)果支持吡格列酮和阿司匹林組合物用于動(dòng)脈粥樣硬化疾病的治療。
表6吡格列酮和阿司匹林組合物對(duì)主動(dòng)脈斑塊評(píng)分的影響
與模型對(duì)照組比較，*P＜0.05 4 小結(jié) 上述試驗(yàn)結(jié)果表明，吡格列酮和阿司匹林組合物可用于高血壓、血脂紊亂、糖尿病、炎癥疾病、內(nèi)皮細(xì)胞障礙疾病、促凝血狀態(tài)疾病、致動(dòng)脈粥樣硬化疾病的治療，同時(shí)可用于同時(shí)伴有上述兩種或兩種以上疾病的治療，如高血壓伴血脂紊亂、糖尿病伴促凝血狀態(tài)、高血壓伴糖尿病伴血脂紊亂和代謝綜合征等。
實(shí)施例11 阿卡波糖和阿司匹林組合物對(duì)代謝綜合征大鼠血壓、血糖、血脂、內(nèi)皮細(xì)胞功能、炎癥因子和促凝血狀態(tài)的影響 1模型制備和給藥 隨機(jī)選取8只大鼠作為正常對(duì)照，其余選取SHR大鼠，尾靜脈快速注射STZ(30mg/kg)，輔以基礎(chǔ)飼料喂養(yǎng)，自由飲水，2周后眶后采血進(jìn)行葡萄糖耐量試驗(yàn)，挑選糖耐量異常大鼠用于后續(xù)的實(shí)驗(yàn)。
大鼠隨機(jī)分為模型對(duì)照組、阿卡波糖組(10mg/kg)、阿司匹林組(7.5mg/kg)、阿卡波糖+阿司匹林組(10mg/kg+7.5mg/kg)和空白組，每組8只，實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)一次性腹腔注射維生素D60萬(wàn)IU/kg，對(duì)照組給予同等體積的生理鹽水。各組每日均按1ml/100g給藥體積灌胃給予相應(yīng)藥物1次，正常對(duì)照組和模型對(duì)照組給予等體積生理鹽水。同時(shí)除正常對(duì)照組喂普通飼料外，其余各組均喂以高熱量飼料。實(shí)驗(yàn)期間動(dòng)物飲水及飼料不加限制。連續(xù)給藥8周后，尾套法測(cè)壓，眶靜脈采血測(cè)血糖、血脂、NO含量、CRP含量，測(cè)定血小板聚集指數(shù)。
主動(dòng)脈病變程度檢測(cè)方法和評(píng)分如下沿主動(dòng)脈瓣至髂動(dòng)脈分支處剝離全長(zhǎng)動(dòng)脈，縱向剪開(kāi)，在10％甲醛溶液中固定，油紅O染色，確定斑塊面積及部位。取主動(dòng)脈弓、胸主動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈中段縱切面，石蠟包埋，連續(xù)切片，作H-E染色。通過(guò)大體觀察進(jìn)行病變分級(jí)0級(jí)，內(nèi)膜表面光滑，無(wú)紅染0.5級(jí)，內(nèi)膜有輕度紅染，但無(wú)凸出于表面的斑塊；1級(jí)，有明顯的凸起紅染斑塊，面積小于3mm2；2級(jí)，斑塊面積大于3mm2；3級(jí)，斑塊融合成片，大部分斑塊面積大于3mm2；4級(jí)，斑塊幾乎覆蓋整個(gè)動(dòng)脈內(nèi)膜。
2統(tǒng)計(jì)方法數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差

表示，組間比較行t檢驗(yàn)。
3 結(jié)果 3.1阿卡波糖和阿司匹林組合物對(duì)血壓的影響 結(jié)果見(jiàn)表7。藥前值各組與空白組比較血壓均顯著升高，給藥各組與模型組比較，血壓無(wú)顯著差異，藥后血壓阿卡波糖、阿司匹林組與藥前比較有一定降低趨勢(shì)，但均不顯著，阿卡波糖+阿司匹林組可使血壓顯著降低。本結(jié)果支持阿卡波糖和阿司匹林組合物用于高血壓的預(yù)防或治療。
表7阿卡波糖和阿司匹林組合物對(duì)大鼠血壓的影響
*P＜0.05，與藥前值比較 3.2阿卡波糖和阿司匹林組合物對(duì)血糖的影響 結(jié)果見(jiàn)表8。模型組血糖顯著升高，阿卡波糖組、阿卡波糖+阿司匹林組可顯著降低血糖，阿司匹林組對(duì)血糖無(wú)明顯作用；本結(jié)果支持阿卡波糖和阿司匹林組合物用于糖尿病的預(yù)防或治療。
表8阿卡波糖和阿司匹林組合物對(duì)大鼠血糖的影響
與模型對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01 3.3阿卡波糖和阿司匹林組合物對(duì)血脂的影響 結(jié)果見(jiàn)表9。模型組CHO、TG、LDL顯著升高，HDL明顯降低；阿卡波糖組、阿卡波糖+阿司匹林組均可使CHO、LDL、TG降低，但并不顯著；阿卡波糖+阿司匹林組可使HDL顯著升高；本結(jié)果支持阿卡波糖和阿司匹林組合物用于血脂紊亂疾病的預(yù)防或治療。
表9阿卡波糖和阿司匹林組合物對(duì)大鼠血脂的影響
與模型對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01 3.4阿卡波糖和阿司匹林組合物對(duì)CRP和血漿NO的影響 結(jié)果見(jiàn)表10。模型組CRP含量明顯升高，與模型組比較，阿卡波糖、阿司匹林單用均有使其降低趨勢(shì)，阿卡波糖與阿司匹林合用可顯著降低CRP；模型組NO含量顯著降低，與模型組比較，阿卡波糖、阿司匹林單用均有使其升高趨勢(shì)，阿卡波糖與阿司匹林合用可顯著升高NO；本結(jié)果支持阿卡波糖和阿司匹林組合物用于炎癥性疾病和內(nèi)皮細(xì)胞障礙性疾病的治療。
表10阿卡波糖和阿司匹林組合物對(duì)大鼠CRP、NO的影響
與模型對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01 3.5藥物對(duì)血小板聚集率的影響 結(jié)果見(jiàn)表11。與模型組比較，阿卡波糖組均可使最大聚集率降低，但并不顯著；阿司匹林組、阿卡波糖+阿司匹林組可顯著降低最大聚集率，阿卡波糖+阿司匹林組優(yōu)于單用阿司匹林本結(jié)果支持阿卡波糖和阿司匹林組合物用于促凝血狀態(tài)疾病的治療。
表11阿卡波糖和阿司匹林組合物對(duì)血小板聚集指數(shù)的影響
與模型對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與阿司匹林組比較，#P＜0.05 3.6阿卡波糖和阿司匹林組合物對(duì)主動(dòng)脈斑塊評(píng)分的影響 結(jié)果見(jiàn)表12。與空白組比較，模型組出現(xiàn)明顯斑塊，阿卡波糖+阿司匹林組可使斑塊評(píng)分顯著下降；本結(jié)果支持阿卡波糖和阿司匹林組合物用于動(dòng)脈粥樣硬化疾病的治療。
表12阿卡波糖和阿司匹林組合物對(duì)主動(dòng)脈斑塊評(píng)分的影響
與模型對(duì)照組比較，*P＜0.05 4 小結(jié) 上述結(jié)果表明，阿卡波糖和阿司匹林組合物可用于高血壓、血脂紊亂、糖尿病、炎癥疾病、內(nèi)皮細(xì)胞障礙疾病、促凝血狀態(tài)疾病、致動(dòng)脈粥樣硬化疾病的治療，同時(shí)可用于同時(shí)伴有上述兩種或兩種以上疾病的治療，如高血壓伴血脂紊亂、糖尿病伴促凝血狀態(tài)、高血壓伴糖尿病伴血脂紊亂和代謝綜合征等。
實(shí)施例12 二甲雙胍和氯吡格雷組合物對(duì)代謝綜合征大鼠血壓、血糖、血脂、內(nèi)皮細(xì)胞功能、炎癥因子和促凝血狀態(tài)的影響 1模型制備和給藥 隨機(jī)選取8只大鼠作為正常對(duì)照，其余選取SHR大鼠，尾靜脈快速注射STZ(30mg/kg)，輔以基礎(chǔ)飼料喂養(yǎng)，自由飲水，2周后眶后采血進(jìn)行葡萄糖耐量試驗(yàn)，挑選糖耐量異常大鼠用于后續(xù)的實(shí)驗(yàn)。
大鼠隨機(jī)分為模型對(duì)照組、二甲雙胍組(50mg/kg)、氯吡格雷組(7.5mg/kg)、二甲雙胍+氯吡格雷組(50mg/kg+7.5mg/kg)和空白組，每組8只，實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)一次性腹腔注射維生素D60萬(wàn)IU/kg，對(duì)照組給予同等體積的生理鹽水。各組每閂均按1ml/100g給藥體積灌胃給予相應(yīng)藥物1次，千常對(duì)照組和模型對(duì)照組給予等體積生理鹽水。同時(shí)除距常對(duì)照組喂普通飼料外，其余各組均喂以高熱量飼料。實(shí)驗(yàn)期間動(dòng)物飲水及飼料不加限制。連續(xù)給藥8周后，尾套法測(cè)壓，眶靜脈采血測(cè)血糖、血脂、NO含量、CRP含量，測(cè)定血小板聚集指數(shù)。
主動(dòng)脈病變程度檢測(cè)方法和評(píng)分如下沿主動(dòng)脈瓣至髂動(dòng)脈分支處剝離全長(zhǎng)動(dòng)脈，縱向剪開(kāi)，在10％甲醛溶液中固定，油紅O染色，確定斑塊面積及部位。取主動(dòng)脈弓、胸主動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈中段縱切面，石蠟包埋，連續(xù)切片，作H-E染色。通過(guò)大體觀察進(jìn)行病變分級(jí)0級(jí)，內(nèi)膜表面光滑，無(wú)紅染；0.5級(jí)，內(nèi)膜有輕度紅染，但無(wú)凸出于表面的斑塊；1級(jí)，有明顯的凸起紅染斑塊，面積小于3mm2；2級(jí)，斑塊面積大于3mm2；3級(jí)，斑塊融合成片，大部分斑塊面積大于3mm2；4級(jí)，斑塊幾乎覆蓋整個(gè)動(dòng)脈內(nèi)膜。
2統(tǒng)計(jì)方法數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差

表示，組間比較行t檢驗(yàn)。
3 結(jié)果 3.1二甲雙胍和氯吡格雷組合物對(duì)血壓的影響 結(jié)果見(jiàn)表13。藥前值各組與空白組比較血壓均顯著升高，給藥各組與模型組比較，血壓無(wú)顯著差異，藥后血壓二甲雙胍、氯吡格雷組與藥前比較有一定降低趨勢(shì)，但均不顯著，二甲雙胍+氯吡格雷組可使血壓顯著降低。本結(jié)果支持二甲雙胍和氯吡格雷組合物用于高血壓的預(yù)防或治療。
表13二甲雙胍和氯吡格雷組合物對(duì)大鼠血壓的影響
*P＜0.05，與藥前值比較 3.2二甲雙胍和氯吡格雷組合物對(duì)血糖的影響 結(jié)果見(jiàn)表14。模型組血糖顯著升高，二甲雙胍組、二甲雙胍+氯吡格雷組可顯著降低血糖，氯吡格雷組對(duì)血糖無(wú)明顯作用；本結(jié)果支持二甲雙胍和氯吡格雷組合物用于糖尿病的預(yù)防或治療。
表14二甲雙胍和氯吡格雷組合物對(duì)大鼠血糖的影響
與模型對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01 3.3二甲雙胍和氯吡格雷組合物對(duì)血脂的影響 結(jié)果見(jiàn)表15。模型組CHO、TG、LDL顯著升高，HDL明顯降低；二甲雙胍組、二甲雙胍+氯吡格雷組均可使CHO、LDL降低，但并不顯著；二甲雙胍+氯毗格雷組均可使TG顯著降低，二甲雙胍與氯吡格雷合用較單用二甲雙胍有進(jìn)一步降低的趨勢(shì)，但并不顯著；二甲雙胍+氯吡格雷組可使HDL顯著升高；本結(jié)果支持二甲雙胍和氯吡格雷組合物用于血脂紊亂疾病的預(yù)防或治療。
表15二甲雙胍和氯吡格雷組合物對(duì)大鼠血脂的影響
與模型對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01 3.4二甲雙胍和氯吡格雷組合物對(duì)CRP和血漿NO的影響 結(jié)果見(jiàn)表16。模型組CRP含量明顯升高，與模型組比較，二甲雙胍、氯吡格雷單用均有使其降低趨勢(shì)，二甲雙胍與氯吡格雷合用可顯著降低CRP；模型組NO含量顯著降低，與模型組比較，二甲雙胍、氯吡格雷單用均有使其升高趨勢(shì)，二甲雙胍與氯毗格雷合用可顯著升高NO；本結(jié)果支持二甲雙胍和氯吡格雷組合物用于炎癥性疾病和內(nèi)皮細(xì)胞障礙性疾病的治療。
表16二甲雙胍和氯吡格雷組合物對(duì)大鼠CRP、NO的影響
與模型對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01 3.5藥物對(duì)血小板聚集率的影響 結(jié)果見(jiàn)表17。與模型組比較，二甲雙胍組均可使最大聚集率降低，但并不顯著；氯吡格雷組、二甲雙胍+氯吡格雷組可顯著降低最大聚集率，二甲雙胍+氯吡格雷組優(yōu)于單用氯吡格雷；本結(jié)果支持二甲雙胍和氯吡格雷組合物用于促凝血狀態(tài)疾病的治療。
表17二甲雙胍和氯吡格雷組合物對(duì)血小板聚集指數(shù)的影響
與模型對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與氯吡格雷組比較，#P＜0.05 3.6二甲雙胍和氯吡格雷組合物對(duì)主動(dòng)脈斑塊評(píng)分的影響 結(jié)果見(jiàn)表18。與空白組比較，模型組出現(xiàn)明顯斑塊，二甲雙胍+氯吡格雷組可使斑塊評(píng)分顯著下降；本結(jié)果支持二甲雙胍和氯吡格雷組合物用于動(dòng)脈粥樣硬化疾病的治療。
表18二甲雙胍和氯吡格雷組合物對(duì)主動(dòng)脈斑塊評(píng)分的影響
與模型對(duì)照組比較，*P＜0.05 4 小結(jié) 上述結(jié)果表明，二甲雙胍和氯吡格雷組合物可用于高血壓、血脂紊亂、糖尿病、炎癥疾病、內(nèi)皮細(xì)胞障礙疾病、促凝血狀態(tài)疾病、致動(dòng)脈粥樣硬化疾病的治療，同時(shí)可用于同時(shí)伴有上述兩種或兩種以上疾病的治療，如高血壓伴血脂紊亂、糖尿病伴促凝血狀態(tài)、高血壓伴糖尿病伴血脂紊亂和代謝綜合征等。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，包含
1)藥用劑量的降糖藥物或其可藥用鹽；
2)藥用劑量的抗血小板藥物或其可藥用鹽；
3)可藥用載體或賦形劑。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述降糖藥物選自噻唑烷二酮類降糖藥、雙胍類降糖藥或α-糖苷酶抑制劑中的至少一種；所述抗血小板藥物選自阿司匹林或氯吡格雷。
3.權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于所述噻唑烷二酮類降糖藥物選自羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮、恩格列酮或環(huán)格列酮；所述雙胍類降糖藥選自二甲雙胍、苯乙雙胍或丁二胍；所述α-糖苷酶抑制劑選自阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇或乙格列酯。
4.權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述降糖藥物是吡格列酮，含量為7.5mg～45mg，優(yōu)選15mg；所述抗血小板藥物是阿司匹林，含量為20mg～300mg，優(yōu)選50mg～150mg，更加優(yōu)選75mg。
5.權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述降糖藥物是阿卡波糖，含量為25mg～600mg，優(yōu)選100mg～300mg；所述抗血小板藥物是阿司匹林，含量為20mg～300mg，優(yōu)選50mg～150mg，更加優(yōu)選75mg。
6.權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述降糖藥物是二甲雙胍，含量為125mg～2000mg；所述抗血小板藥物是氯吡格雷，含量為50mg～150mg，優(yōu)選75mg。
7.權(quán)利要求1至6任何一項(xiàng)所述的組合物的制藥劑型包括普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時(shí)/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、二聯(lián)膠囊、口服液、膜劑或貼劑。
8.權(quán)利要求7所述的劑型，其特征在于將含有降糖藥物和抗血小板藥物的組合物制成二聯(lián)膠囊，包括胃溶-腸溶膠囊、腸溶-腸溶膠囊、胃溶-胃溶膠囊。
9.權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)所述的組合物在制備治療高血壓、血脂紊亂、糖尿病、凝血狀態(tài)異常、炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、動(dòng)脈粥樣硬化或上述疾病的兩種或兩種以上疾病組合的藥物中的用途，尤其是在制備治療糖尿病、糖尿病伴有促凝血狀態(tài)和代謝綜合征的藥物中的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求9中所述的用途，其特征在于所述降糖藥物是吡格列酮，含量為7.5mg～45mg，優(yōu)選15mg；所述抗血小板藥物是阿司匹林，含量為20mg～300mg，優(yōu)選50mg～150mg，更加優(yōu)選75mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有降糖藥物(主要為噻唑烷二酮類、雙胍類或α－糖苷酶抑制劑)和抗血小板藥物(主要為阿司匹林或氯吡格雷)的藥物組合物，該組合物包含藥用劑量的降糖藥物或其可藥用鹽、藥用劑量的抗血小板藥物或其可藥用鹽及可藥用載體或賦形劑。本發(fā)明還涉及該組合物在制備治療高血壓、血脂紊亂、糖尿病、凝血狀態(tài)異常、炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、動(dòng)脈粥樣硬化或上述疾病的兩種或兩種以上疾病組合的藥物中的用途。本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
文檔編號(hào)A61K31/155GK101069746SQ200610078889
公開(kāi)日2007年11月14日 申請(qǐng)日期2006年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月12日
發(fā)明者秦獻(xiàn)輝, 王文艷, 戴成祥, 徐希平 申請(qǐng)人:北京華安佛醫(yī)藥研究中心有限公司