異澤蘭黃素在制備抗肺纖維化藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種天然化學(xué)物質(zhì)異澤蘭黃素作為治療肺纖維化疾病的藥物新用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 肺纖維化(PUImonary f ibrOS i S，PF)是一種慢性間質(zhì)性肺疾病，發(fā)病隱匿、進(jìn)展迅 速、病死率高且治療效果欠佳，W炎癥細(xì)胞在肺間質(zhì)浸潤(rùn)、纖維母細(xì)胞增生及纖維結(jié)締組織 沉積于肺間質(zhì)為特征。肺纖維化是由各種肺內(nèi)外致病因素所致的，是一系列慢性肺部損傷 或疾病發(fā)展到晚期的結(jié)果，嚴(yán)重危害人類健康W。
[0003] 肺纖維化的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，研究理論公認(rèn)的設(shè)及到運(yùn)四個(gè)方面，包 括炎性細(xì)胞失衡、細(xì)胞因子分泌及反應(yīng)的不平衡、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制及脂質(zhì)過氧化作用等，是多 種因素、多個(gè)環(huán)節(jié)相互參與的過程。其病因多種多樣W，已知的有感染、藥物、化學(xué)制劑、自 身免疫病、放射線、有機(jī)或無(wú)機(jī)粉塵等，也有一部分病例無(wú)明確病因。病理特征中慢性炎癥 是其最基本的病理基礎(chǔ)，炎癥細(xì)胞的聚集、浸潤(rùn)、活化所致細(xì)胞因子的異常表達(dá)及細(xì)胞因子 分泌的不平衡，在肺纖維化的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，其中細(xì)胞因子在肺纖維 化中的作用及機(jī)制是目前研究的熱點(diǎn)。肺纖維化的臨床表現(xiàn)主要有刺激性干咳、限制性通 氣功能障礙、進(jìn)行性呼吸困難和彌散功能降低等。近年來(lái)，肺纖維化的發(fā)病率呈逐年上升趨 勢(shì)，仍是一種高死亡率的疾病，臨床上缺乏有效的治療手段;傳統(tǒng)治療藥物仍W抗炎、免疫 抑制、抗凝血為主，臨床常用的有糖皮質(zhì)類激素、環(huán)憐酷胺、環(huán)抱霉素、秋水仙堿和青霉胺 等，但療效不佳且副作用大。因此，尋找有效的抗肺纖維化藥物成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)的迫切需要。
[0004] 近年研究提示，免疫因子平衡失調(diào)及脂質(zhì)過氧化損傷在肺損傷和纖維化發(fā)生發(fā)展 中的發(fā)揮重要作用。而且體內(nèi)許多細(xì)胞因子均能夠影響肺纖維化的形成發(fā)展，如可W促進(jìn) 纖維化形成的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-ei(TGF-m)、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (PDGF)等，參與局部損傷和炎癥反應(yīng)的腫瘤壞死因子-a(TNF-a)、白細(xì)胞介素-6(化-6) 等 [3'4^。運(yùn)些細(xì)胞因子之間及其與炎癥細(xì)胞、肺組織細(xì)胞之間的相互作用，加重肺組織炎癥 或免疫損傷，刺激纖維母細(xì)胞增殖分化，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和沉積，在肺纖維化過程中 發(fā)揮重要作用。其中TGF-Pl扮演了很重要的角色，促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化，刺激多種 細(xì)胞因子的合成、分泌，調(diào)控細(xì)胞的增殖與分化等，是一種強(qiáng)力的致纖維化因子W，可W刺 激細(xì)胞合成并分泌細(xì)胞外基質(zhì)化CM),還可W改變基質(zhì)降解酶成分的活性，直接加劇ECM的 沉積W。肺纖維化的發(fā)病機(jī)制中，起到關(guān)鍵性作用的是肺成纖維細(xì)胞的活化、增殖，同時(shí)釋 放大量促纖維因子，進(jìn)而增加平滑肌肌動(dòng)蛋白O-SMA的表達(dá)和膠原蛋白的蓄積，導(dǎo)致ECM的 沉積，最終引發(fā)肺纖維化。W抑制促纖維化因子為切入點(diǎn)開發(fā)治療肺纖維化的藥物是目前 的研究熱點(diǎn)。
[0005] 氣管給予博萊霉素誘導(dǎo)鼠肺纖維化的動(dòng)物模型是國(guó)內(nèi)外研究肺纖維化藥物的經(jīng) 典動(dòng)物模型，該法復(fù)制的肺纖維化動(dòng)物模型與人肺纖維化近似，并可在較短時(shí)間內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn) 生組織炎癥及纖維化，增加膠原、促纖維化標(biāo)志物TGF-Pl、a-SMA等的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì) 沉積及纖維組織增生形成肺纖維化。
[0006] 艾Artemisiae argyi Levi. et. Vant是菊科多年生草本植物，主要活性成分為揮 發(fā)油W、黃酬等化合物，具有多種藥理活性W。異澤蘭黃素是艾葉中活性成分之一，可^抑 制EGFR激酶W，抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的生長(zhǎng)tW，具有抗炎抗胃癌細(xì)胞抗糖尿 病U 4'is3、抗氧化抗?jié)冃?舌性，還具有神經(jīng)保護(hù)作用，在韓國(guó)已作為抗胃潰瘍藥 上市。
[0007]目前，尚未見報(bào)道異澤蘭黃素改善肺纖維化的作用及其在治療肺纖維化疾病藥物 中的應(yīng)用。
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