一種無(wú)菌微結(jié)構(gòu)體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種無(wú)菌微結(jié)構(gòu)體及其制備方法，特別是設(shè)及插入至人皮膚中的生物 可降解微結(jié)構(gòu)體，可應(yīng)用于生物醫(yī)藥和醫(yī)療美容領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 在生物醫(yī)藥與醫(yī)療美容領(lǐng)域中，除了 口服和注射最常用的給藥方式之外，人們也 研究了通過(guò)經(jīng)皮給藥的方式來(lái)克服口服經(jīng)胃酸后藥物效力不高、注射給藥針頭會(huì)刺激皮膚 深層神經(jīng)細(xì)胞容易給人體造成痛苦等缺陷。在生物醫(yī)藥中，經(jīng)皮給藥需要利用藥物對(duì)皮膚 的滲透來(lái)進(jìn)行藥物傳輸，但是由于皮膚外層的角質(zhì)層對(duì)藥物吸收的阻礙作用，導(dǎo)致藥物吸 收率很低，而且許多大分子藥物根本無(wú)法通過(guò)被動(dòng)滲透方式進(jìn)入人體內(nèi)循環(huán)。在醫(yī)療美容 中，通過(guò)鋼針和納米晶片來(lái)提高化妝品功效成分的傳輸效力，一方面如果它們斷裂會(huì)對(duì)皮 膚造成嚴(yán)重傷害，另一方面它們一般需要專業(yè)的美容醫(yī)師操作來(lái)進(jìn)行，使用個(gè)人無(wú)法操作、 費(fèi)用較高。近年來(lái)，人們研究添加有藥效成分的生物可降解微結(jié)構(gòu)體作為解決上述生物醫(yī) 藥和醫(yī)療美容領(lǐng)域上述給藥的缺點(diǎn)。通過(guò)將生物微針刺入皮膚表層及/或皮膚角質(zhì)層，從 而將微針中的藥效成分供給至皮下，刺入的微針部分可在皮下被溶解或被生物降解從而消 失；另外，微結(jié)構(gòu)體由于微針?lè)浅＜?xì)，因而即使刺入皮膚表層及/或皮膚角質(zhì)層，也不產(chǎn)生 疼痛或出血，并且穿刺傷迅速閉合，因而適于作為向皮下供給藥效成分的方法。例如，公開(kāi) 號(hào)為CN201180061175. 8專利公開(kāi)了主要由絲素蛋白作為微針原料的微針陣列的方案。
[0003] 微結(jié)構(gòu)體的微針針柱的硬度和降解性能直接影響微結(jié)構(gòu)體的使用效果，硬度影響 微針針柱能否插入皮膚，同時(shí)與插入皮膚的深度有關(guān)，硬度太小，無(wú)法插入皮膚，也無(wú)法到 達(dá)預(yù)期的皮膚深度，從而影響微結(jié)構(gòu)體給藥效果。微針針柱的降解性能影響藥物或化妝品 功效成分的緩釋效果，但降解性能與插入皮膚組織的微針針柱直徑大小有關(guān)，微針針柱直 徑太小，給藥的效果受到限制，而且微針針柱降解太快，無(wú)法滿足長(zhǎng)期緩釋給藥效果；微針 針柱直徑太大，插入皮膚時(shí)給使用者帶來(lái)身體上的痛苦。
[0004] 目前已有一些生物微結(jié)構(gòu)體的發(fā)明，比如申請(qǐng)?zhí)枮镃N201210057409. 8的專利公 開(kāi)了一種聚合物微針陣列忍片。但是聚丙締酷胺聚合物遇含水環(huán)境易溶解或溶脹，雖然 有利于藥物在皮膚內(nèi)緩釋，但該材料無(wú)法控制緩釋速度，且硬度不高、難W插入至人的皮 膚中。申請(qǐng)?zhí)枮镃N201380034546.2的專利介紹了插入至人皮膚中的包含化妝品成分微 針陣列的施涂器。該專利的微針陣列的主要材料是糖類，雖然它克服了普通固體微針片 段保留于皮膚中的風(fēng)險(xiǎn)，但是它未解決長(zhǎng)期緩釋的問(wèn)題，無(wú)法做到有效可控。申請(qǐng)?zhí)枮?CN201180067944. 5與CN201380025634. 6分別提供了微針制造方法，但是運(yùn)些制造方法所 用物料繁多、工藝復(fù)雜、步驟繁瑣，制造成本較高，也無(wú)法保證微針的硬度和使用效果。申請(qǐng) 號(hào)為CN201410684523. 2的專利提供了一種用于藥物輸送的絲膠蛋白微針及其制備方法， 絲膠蛋白雖然是今年的研究熱點(diǎn)，但是其相關(guān)產(chǎn)品被用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域或醫(yī)療美容的機(jī)理 還不成熟，而且該專利也未解決微結(jié)構(gòu)體可控緩釋的問(wèn)題。 陽(yáng)0化]如何實(shí)現(xiàn)微結(jié)構(gòu)體具有足夠的硬度W無(wú)痛地插入一定深度的人體皮膚，并且使藥 物或化妝品功效成分在皮膚組織內(nèi)緩慢的緩釋，成為本發(fā)明要解決的關(guān)鍵問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供一具有微針硬度優(yōu)良、可控降解、長(zhǎng)效緩釋、制備簡(jiǎn)單的微結(jié)構(gòu)體及其 制備方法。
[0007] 生物可降解的材料指的是能夠被體液、酶或微生物降解的材料。針柱中屯、距是指 兩個(gè)針柱的中屯、位置之間的距離。
[0008] 本發(fā)明提供的無(wú)菌微結(jié)構(gòu)體的微針針柱可容易地插入至皮膚中，通過(guò)微針針柱的 溶解、膨脹或折斷將微結(jié)構(gòu)體的針柱留在皮膚組織內(nèi)部，最終微針針柱逐漸溶解或消失至 皮膚中。本發(fā)明提供無(wú)菌微結(jié)構(gòu)體，主要由微針針柱（1)和微針針柱立于其上的基底（2) 組成（見(jiàn)圖1)。微針針柱和微針針柱立于其上的基底主要由生物可降解材料組成，可選自 下列材料中的一種或多種組合：聚簇甲基纖維素、徑丙基甲基纖維素、簇甲基纖維素、乙基 徑乙基纖維素、徑烷基纖維素、烷基纖維素、聚乙締化咯燒酬、聚乳酸、聚乙締醇、聚丙締酷 胺類聚合物、聚二甲基硅氧烷、硫酸軟骨素、聚乳酸-徑基乙酸、糊精、聚氯乙締、殼聚糖、蠶 絲蛋白，也可W是透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠W及它們衍生物。
[0009] 針柱長(zhǎng)度保證了插入皮膚后的深度，也與給藥的效果直接相關(guān)。針柱太短，插入皮 膚的深度較淺，影響微針效果的釋放；針柱太短，也就意味著微針針柱插入皮膚的量太少， 降解太快，不利于長(zhǎng)期的緩釋。再結(jié)合人體皮膚的厚度情況，本發(fā)明的微結(jié)構(gòu)體的針柱長(zhǎng)度 要求在0. 2-2. 5mm。針柱中屯、距會(huì)影響插入皮膚過(guò)程，針柱中屯、距太密，往往需要較強(qiáng)的力 來(lái)完成插入皮膚，然而運(yùn)樣會(huì)給使用者帶來(lái)痛快和不適。針柱中屯、距太稀，雖然容易插入皮 膚，但是單位面積針柱密度減少，插入皮膚的針柱則減少，會(huì)影響給藥的量，進(jìn)而影響給藥 效果。因此，科學(xué)的微針針柱的間距是保證效果和提高使用者舒適度的重要因素，本發(fā)明推 薦的針柱中屯、距是0. 2-2. 5mm。針柱針尖的直徑影響插入皮膚的效果，針尖太粗增加使用者 痛苦，針尖太細(xì)對(duì)于加工工藝要求太高，生產(chǎn)成本則會(huì)提高。本發(fā)明推薦的針柱針尖直徑是 1-50 U m〇
[0010] 除了前述幾個(gè)因素之外，對(duì)于給藥起決定因素是微針針柱直徑，因?yàn)樗鼪Q定了插 入皮膚的感受和給藥效果。針柱直徑與插入皮膚的量W及插入皮膚的阻力直接相關(guān)，針柱 直徑太大，插入皮膚時(shí)會(huì)產(chǎn)生較大阻力，因而會(huì)給使用者帶來(lái)痛苦；針柱直徑太小，插入皮 膚時(shí)阻力較小，但是插入皮膚時(shí)容易折斷，而且插入皮膚的量會(huì)變少，運(yùn)樣影響針柱降解周 期，進(jìn)而給給藥的長(zhǎng)效帶來(lái)不利影響。因此，既為了提高針柱的硬度和增加插入皮膚的量， 又不給使用者帶來(lái)不舒適感，則要求針柱長(zhǎng)度60% W上的直徑保持10-300 ym，也可W是 20-250 y m或者30-200 y m，還可W使50-150 y m或者80-120 y m，當(dāng)然其他不違背此宗旨 的其他適宜的直徑也是可W的。當(dāng)然，影響微結(jié)構(gòu)體硬度、可控降解W及長(zhǎng)效緩釋的關(guān)鍵 因素還包括構(gòu)成微針針柱的水分含量的比例。微針針柱的水分含量影響針柱硬度和插入 效果，針柱水分含量太高時(shí)，針柱硬度較低、不易插入至皮膚，而且在皮膚組織內(nèi)容易降解； 針柱水分含量太低時(shí)，針柱太脆、容易折斷。因此，本發(fā)明推薦的針柱水分含量濃度不高于 80%卿/￥)，可^是2%-70%卿/￥)，也可^是5-60%卿/￥)或者10-50%卿/￥)，還可^是 15-40% (W/W)或者30-35% (W/W)，當(dāng)然其他的濃度范圍只要滿足要求也是可W的。
[0011] 在應(yīng)用中，往往在針柱中添加有作為藥效或化妝品功效的成分，來(lái)達(dá)到長(zhǎng)效給藥 的目的。添加比例主要根據(jù)微結(jié)構(gòu)體降解時(shí)釋放藥物或化妝品功效成分是否能發(fā)揮功效 來(lái)確定，W及根據(jù)藥效和化妝品功效成分的應(yīng)用目的來(lái)決定藥物或化妝品功效成分添加比 例。在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，作為藥效成分的物質(zhì)可W是疫苗、激素、基因工程藥物、多膚、多糖、核 酸、蛋白、化學(xué)藥物、天然藥物、營(yíng)養(yǎng)成分中的一種或多種組合。在醫(yī)療美容領(lǐng)域，作為化妝 品功效成分的可W包括下面其中一種或多種組合成分：美白功效成分、保濕功效成分、抗衰 功效成分、桂痘功效成分、去痘瘤功效成分、去紅血絲功效成分、淡瘤功效成分、去雀斑功效 成分、嫩膚功效成分、治療黃褐斑功效成分、防曬功效成分、滋潤(rùn)功效成分、鎖水功效成分、 去皺功效成分、消炎功效成分、抗敏功效成分、排毒功效成分。
[0012] 本發(fā)明提供的微結(jié)構(gòu)體具有硬度優(yōu)良、可控降解、長(zhǎng)效