一種高生物利用度的阿齊沙坦組合物的制作方法
【專利說(shuō)明】-種高生物利用度的阿齊沙坦組合物 -、技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種藥物組合物，具體地說(shuō)是一種高生物利用度的阿齊沙坦組合物， 屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。 二、【背景技術(shù)】
[0002] 高血壓是常見(jiàn)的一類屯、腦血管疾病，全球高血壓患者已超過(guò)10億人。我國(guó)高血壓 的患病率也呈上升趨勢(shì)，估計(jì)目前全國(guó)有2億高血壓患者。在龐大的抗高血壓藥物市場(chǎng)中， 由于非膚類血管緊張素 II受體括抗劑(ARB，簡(jiǎn)稱"沙坦類"）藥物降壓平穩(wěn)、療效好、作用時(shí) 間長(zhǎng)、患者耐受性好，尤其在預(yù)防卒中、延緩糖尿病和非糖尿病腎病的腎功能不全、改善左 屯、室肥厚、對(duì)祀器官的保護(hù)作用等方面具有優(yōu)勢(shì)。
[0003] 阿齊沙坦(Azilsartan)是一種新型的血管緊張素 Π 受體括抗劑，由武田藥品工業(yè) 株式會(huì)社首先開(kāi)發(fā)，于2012年1月在日本獲得批準(zhǔn)上市，商品名為AZILVA嚴(yán)。臨床結(jié)果顯 示，與市面上同類的藥物穎沙坦和奧美沙坦醋相比，阿齊沙坦20mg/d、40mg/d使2地平均動(dòng) 態(tài)血壓收縮壓的降幅明顯優(yōu)于奧美沙坦醋和穎沙坦，并且還能通過(guò)部分激活過(guò)氧化物酶體 增殖物激活受體-丫而對(duì)糖尿病患者產(chǎn)生潛在的保護(hù)作用，顯示出非常良好的臨床特征，被 認(rèn)為是用W評(píng)價(jià)降壓藥臨床效果的黃金標(biāo)準(zhǔn)用藥。
[0004] 阿齊沙坦的結(jié)構(gòu)式如下：
[0005]
[0006] 化學(xué)名為2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氨-5-氧代-1，2,4-惡二挫-3-基)聯(lián)苯-4-基] 甲基]苯并咪挫-7-簇酸，在水中幾乎不溶，溶解度約為4.55μg/ml，為難溶性藥物，武田藥品 工業(yè)株式會(huì)社將其開(kāi)發(fā)制成普通片劑，由市售品AZ圧m?在日本申報(bào)時(shí)的審評(píng)公開(kāi)資料 顯示，口服20mg的市售品AZILVA''的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)圖1。
[0007] 為了確保藥物產(chǎn)品的有效性和安全性，不僅需要確保活性成分本身的有效性和安 全性，而且需要對(duì)劑型進(jìn)行控制，比如活性成分在制劑中的穩(wěn)定性、從制劑中的溶出特性等 都是非常重要的。阿齊沙坦不溶于水，為難溶性藥物，難溶性藥物在制成藥物制劑時(shí)，往往 需要特殊的方式處理，提高其體外的溶出速度，而運(yùn)種特殊處理方式又容易影響活性成分 的安全性。
[0008] 專利CN101528262A公開(kāi)了一種穩(wěn)定和具有優(yōu)良溶出性質(zhì)的藥物組合物，其特征在 于含有低烙點(diǎn)的油狀物，低粘度的粘合劑，其主要特點(diǎn)是采用低粘度的粘合劑來(lái)提高阿齊 沙坦的溶出。但是采用低粘度的粘合劑來(lái)提高阿齊沙坦的體外溶出往往有限。
[0009] 專利CN102895205A公開(kāi)了一種快速溶出的阿齊沙坦藥物制劑，其特征在于將阿齊 沙坦的粒徑D90控制到含20μπι，采用直接粉末壓片，提高阿齊沙坦的體外溶出度，但其并說(shuō) 明采用何種方法控制阿齊沙坦的粒徑，控制粒徑是否會(huì)導(dǎo)致阿齊沙坦原料的有關(guān)物質(zhì)增 加，且將阿齊沙坦粒徑控制到含20μπι，與直壓工藝的輔料粒徑差別很大，工藝生產(chǎn)的可行性 不高。專利CN104288113Α和CN104306344Α存在同樣的問(wèn)題。
[0010] 專利CN103705510A公開(kāi)了一種阿齊沙坦固體組合物的制備方法。將阿齊沙坦制備 混懸溶液后進(jìn)行濕法粉碎，采用噴入的方式加入到輔料中，干燥制備成阿劑沙坦藥物組合 物的顆粒和粉末;最后將顆粒和粉末制備成阿齊沙坦制劑。然而由于阿齊沙坦結(jié)構(gòu)中含有 酷胺鍵，對(duì)濕度較為敏感，采用濕法粉碎可能會(huì)導(dǎo)致阿齊沙坦有關(guān)物質(zhì)急劇增大，影響用藥 安全性。
[0011] 專利CN104523632A公開(kāi)了一種阿齊沙坦片劑，其特征在于將阿齊沙坦溶解在二乙 二醇單乙基酸中，再用氣相二氧化娃吸附后再與其他輔料混合后壓片獲得。然而其引入了 新溶劑二乙二醇乙基酸，高沸點(diǎn)、有微毒，用氣相二氧化娃吸附后可能殘留在微丸中，極大 影響了用藥安全性。
[0012] W上專利技術(shù)僅部分解決了阿齊沙坦制劑的問(wèn)題，而且均沒(méi)有經(jīng)過(guò)健康志愿者人 體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)驗(yàn)證，未能充分的提供一種工藝簡(jiǎn)單可行、對(duì)用藥安全性無(wú)影響、生物利 用度高、質(zhì)量穩(wěn)定的阿齊沙坦制劑。 Ξ、
【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明旨在提供一種高生物利用度的阿齊沙坦組合物，所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提 高阿齊沙坦的溶出度W提高其生物利用度，并簡(jiǎn)化其生產(chǎn)工藝。
[0014] 本發(fā)明高生物利用度的阿齊沙坦組合物，是將阿齊沙坦和藥用輔料混合并微粉 化，再添加其他輔料后制得。
[0015] 所述阿齊沙坦組合物為分散片，要求在3分鐘內(nèi)分散均勻，且全部通過(guò)2號(hào)篩;優(yōu)選 在1分鐘內(nèi)分散均勻，且全部通過(guò)2號(hào)篩。分散片系指在水中可迅速崩解均勻分散的片劑，相 對(duì)于普通片劑、膠囊劑等固體制劑，分散片具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度 高等特點(diǎn)。它具有制備簡(jiǎn)單、服用方便，能降低藥物的不良反應(yīng)、提高藥物生物利用度等優(yōu) 點(diǎn)。
[0016] 所述藥用輔料選自乳糖、微晶纖維素、淀粉或徑丙基-β-環(huán)糊精中的一種或幾種， 優(yōu)選乳糖和淀粉;其中阿齊沙坦與藥用輔料的重量比為2:1~1:10,優(yōu)選1:3。
[0017 ]所述其他輔料為稀釋劑、崩解劑、助溶劑、潤(rùn)滑劑中的一種或幾種。
[0018] 所述稀釋劑選自乳糖、淀粉、麥芽糊精、甘露醇、微晶纖維素中的一種或幾種，阿齊 沙坦組合物中稀釋劑的質(zhì)量百分比為30-65%，優(yōu)選乳糖、淀粉和微晶纖維素。
[0019] 所述崩解劑選自交聯(lián)簇甲基纖維素鋼、低取代徑丙基纖維素、交聯(lián)聚維酬、簇甲基 淀粉鋼中的一種或幾種，阿齊沙坦組合物中崩解劑的質(zhì)量百分比為3.0-10%，優(yōu)選低取代 徑丙基纖維素。
[0020] 所述助溶劑選自聚乙二醇6000、十二烷基硫酸鋼、十二烷基橫酸鋼、聚山梨醇醋80 中的一種或幾種，阿齊沙坦組合物中助溶劑的質(zhì)量百分比為0-5%，優(yōu)選聚乙二醇6000。
[0021] 所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸儀、滑石粉、硬脂酸硬脂酷富馬酸鋼中的一種或幾種，阿齊 沙坦組合物中潤(rùn)滑劑的質(zhì)量百分比為ο.5-2.5%，優(yōu)選硬脂酸儀。
[0022] 所述微粉化是采用球磨粉碎或氣流粉碎，微粉化后的原料應(yīng)全部能過(guò)200目標(biāo)準(zhǔn) Α?* 師。
[0023] 本發(fā)明人經(jīng)大量的試驗(yàn)研究，驚奇的發(fā)現(xiàn)將阿齊沙坦與特定的藥用輔料進(jìn)行混合 微粉化，可W大大的減少微粉化過(guò)程中阿齊沙坦的降解，并且也能達(dá)到滿意的粉碎效果，不 影響后期制劑的制備，提高了制劑成品的體外溶出度和生物利用度。
[0024] 在處方篩選同時(shí)，考察了阿齊沙坦組合物的制備工藝，最終采用如下的方法制備：
[0025] 1、將阿齊沙坦與藥用輔料混合并微粉化處理；
[0026] 2、將處理后的混合粉與其他輔料(除潤(rùn)滑劑)按等量遞增法混合均勻；
[0027 ] 3、加入潤(rùn)滑劑，混合均勻；
[002引 4、壓片。
[0029] 本發(fā)明的阿齊沙坦組合物的生產(chǎn)設(shè)備均為固體制劑常用生產(chǎn)設(shè)備，不需特殊設(shè) 備，生產(chǎn)成本較低。制備工藝穩(wěn)定，重復(fù)性好。 四、
【附圖說(shuō)明】
[0030] 圖巧口服20mg的市售品AZILVA"的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
[0031] 圖2是實(shí)施例1體外溶出曲線。
[0032] 圖3是實(shí)施例2體外溶出曲線。
[0033] 圖4是實(shí)施例3體外溶出曲線。
[0034] 圖5是實(shí)施例4體外溶出曲線。
[003引圖6是阿齊沙坦片(AZILYM^Orng規(guī)格)體外溶出曲線。 五、
【具體實(shí)施方式】
[0036] W下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明，但并非對(duì)本發(fā)明的限制。
[0037] 實(shí)施例1:
[003引 1、阿齊沙坦組合物組成（1000片）
[0039]
[00