低污染物透析溶液的制作方法【
技術領域：
】[0001]本發(fā)明涉及一種低污染物透析液和一種用于分析透析溶液的方法。本發(fā)明還涉及確認透析溶液批次、初級包裝材料，以及最優(yōu)化殺菌程序的方法?！?br>背景技術：
】[0002]由塑料制成的包裝經(jīng)常保護諸如透析溶液等藥物溶液，一方面例如通過溶液組分的脫氣以防止藥物溶液的組成改變，另一方面則防止外界因素，如濕度或氧氣。因此，塑料包裝材料改進了這些產(chǎn)品在儲存期間的保質期和穩(wěn)定性。此外，塑料包裝相對于玻璃瓶具有例如重量輕和更易于處理的優(yōu)點。另外，它們的諸如穩(wěn)定性、彈性或氣體滲透性等性質可以在寬范圍的可能性中匹配特定的要求。另一方面，塑料隱藏的風險是，低分子量的物質，例如單體、低聚物、增塑劑或催化劑組分可能從包裝迀移進藥物并且以這種方式給患者帶來安全風險。這些考慮對于藥用液體是尤其難解決的，原因在于包裝與產(chǎn)品的直接接觸以及來源于包裝的可溶性物質快速擴散到溶液中的可能性。[0003]塑料材料中常見的可浸出物（leachable)是鄰苯二甲酸酯（phthalates)或鄰苯二甲酸酯（phthalateesters)，其是鄰苯二甲酸的酯并且主要用作增塑劑以軟化聚氯乙烯(PVC)。對于嚙齒動物暴露于某些鄰苯二甲酸酯的研究中，高劑量已經(jīng)顯示改變激素水平和引起出生缺陷。鄰苯二甲酸酯的實例為鄰苯二甲酸二乙酯（DEP)、鄰苯二甲酸二異丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯（DBP)和鄰苯二甲酸二環(huán)己酯（DCHP)。[0004]油酸酰胺和芥酸酰胺脂肪酸衍生物是在聚乙烯膜中使用的最常見的增滑劑。其他增滑劑為癸酰胺、十二酰胺、十六酰胺、硬脂酰胺。[0005]2-叔丁基_，4-叔丁基和2,4-二叔丁基苯酚是叔丁基苯酚甲醛樹脂的單體并且可能引起過敏反應。[0006]二乙烯基苯（DVB)是1，3-和1，4-二乙烯基苯的混合物。二乙烯基苯被用作苯乙烯聚合物的交聯(lián)劑。已知其為強刺激性和弱遺傳毒性。[0007]自2005年底，歐洲藥物機構（EMEA)已經(jīng)因此要求迀移物質的精確鑒別和定量以符合塑料直接包裝材料指南（CPMP/QWP/4359/03)。該指南要求所有迀移物質的毒物學評估，不管它們的量是多少。由于假設低于某個水平的物質對人體安全無風險是看似合理的，所以產(chǎn)品質量研究所（PQRI，阿靈頓，弗吉尼亞州，美國）提出了安全關注閾值（SCT)以響應該指南。推薦150ng/天的SCT值，其基于的科學依據(jù)是，以口腔吸入和鼻腔藥物產(chǎn)品（0INDP)作為閾值，低于該閾值時，不需要可浸出物的毒理學定性（toxicologicalqualification)。PQRI的胃腸外的（parenteral)和眼科藥物產(chǎn)品（P0DP)的可浸出物和可萃取物（extractable)工作組建議采用該值以用于藥物溶液，其包括用于腹膜透析（PD)和血液透析（HD)的透析溶液。和HD是對患有急性或慢性腎衰竭的患者的治療方式。[0008]用于腹膜透析的溶液對可浸出物的定量有最高要求。通常地，體積為2升的透析溶液被引入患者的腹部。其保持在那里約5小時并且最終用新鮮溶液取代。這導致了總體積為約10升/天。如果使用自動換液器（automatedsolutionchanger)，則總體積翻倍。因此，測定150ng/天的SCT要求具有15ng/L(10L透析溶液/天）或甚至7.5ng/L(20L/天）的檢測限（LOD)的分析方法。對于血液透析溶液，或者更精確的為血液濾過溶液，要求35ng/L的LOD。該值的計算是通過假設每周三次血液濾過治療，每次4小時持續(xù)時間以及最終更換體積為10L每次治療。[0009]用于在藥物溶液中測定可浸出物低于所述SCT的分析方法應當滿足至少兩個要求。第一，它們必須能夠在混合物中同時定量可能是大量的化合物，以及第二，它們應當足夠靈敏以用于痕量分析，這分別是就它們的檢測限（L0D)和定量限（L0Q)而言。[0010]用于該目的的非常常見的技術是液液萃?。↙LE)，其隨后是萃取樣品的氣相色譜(GC)分離。必須使用有機溶劑對含水樣品進行萃取，尤其是用于富集可浸出物并允許對GC柱的注入。通常地，l〇〇g含水樣品與4g氯仿混合lh。LLE的主要缺點是其時間消耗、高成本和潛在毒性溶劑的大量使用，這對健康和環(huán)境都是有害的。LLE的定量限取決于特定化合物并且為10μg/kg-250μg/kg，這不足以滿足SCT的要求。[0011]W091/15745公開了一種固相微萃取（SPME)的方法，其提供了改善的定量限。該方法使用涂覆有聚二甲基硅氧烷（PDMS)的纖維，其被置于注射器狀裝置的針中以從含水樣品中萃取和富集非極性化合物。該纖維對被檢查的物質僅具有非常有限的吸附容量，并且此外，該纖維只能浸入攪拌的載體流中，以使得因此若涂覆的纖維被振動的話，該分析本身的靈敏度存在一些有待改進之處。[0012]EP1039288公開了一種改良的SPME設置。該方法使用PDMS涂覆的攪拌棒，并因此被稱為攪拌棒吸附萃?。⊿BSE)。[0013]仍然需要滿足SCT要求的分析方法，以在醫(yī)用溶液，例如透析溶液，中測定可浸出物和污染物。[0014]發(fā)明概沐[0015]本發(fā)明的一個目的是提供一種分析方法，該分析方法對源自包裝材料的醫(yī)用溶液中的物質具有顯著改善的靈敏度。[0016]本發(fā)明的方法可用于確認聚合物容器中的用于分配的透析溶液批次，例如多腔室袋中的透析溶液。在確認程序中，所述透析溶液被填充到包裝材料中并熱殺菌。一批次的多個容器被取樣并且所述透析溶液被使用本發(fā)明的方法而分析。該樣品中的污染物或可浸出物的總量被測定。只有在該批次的樣品含有低于150ng/L的以重量計的所述污染物或可浸出物時，該批次才被準許（released)分配。[0017]在本發(fā)明的一種實施方案中，分析該溶液的油酸酰胺和芥酸酰胺。只有在該批次的樣品含有低于150ng/L的油酸酰胺和芥酸酰胺時，該批次才被準許分配。[0018]在本發(fā)明的一種實施方案中，分析該溶液的1，3-和1，4-二乙烯基苯。只有在該批次的樣品含有低于150ng/L的所述二乙烯基苯時，該批次才被準許分配。[0019]在本發(fā)明的一種實施方案中，分析該溶液的鄰苯二甲酸二乙酯（DEP)、鄰苯二甲酸二異丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯（DBP)和鄰苯二甲酸二環(huán)己酯（DCHP)。只有在該批次的樣品含有低于150ng/L的所述鄰苯二甲酸酯時，該批次才被準許分配。[0020]本發(fā)明的方法還可用于確認藥用產(chǎn)品，例如透析溶液，的包裝材料。在確認程序中，透析溶液被填充到包裝材料中并且在等同于商業(yè)生產(chǎn)中的熱殺菌條件的條件下被熱殺菌。在本發(fā)明的一種實施方案中，確認程序中的殺菌條件超過商業(yè)生產(chǎn)中的熱殺菌的條件。溫度增加了至少10%，優(yōu)選地大于20%，并且保持時間增加了至少20%，優(yōu)選地至少50%。例如，如果商業(yè)熱殺菌程序包括121°C下至少15分鐘的保持時間，則本發(fā)明的方法包括131°C下至少60分鐘的保持時間。[0021]在殺菌后，所述透析溶液被使用本發(fā)明的方法而分析。該樣品中的污染物或可浸出物的總量被測定。只有在該批次的樣品含有低于150ng/L的以重量計的所述污染物或可浸出物時，包裝材料才被批準（approved)用于生產(chǎn)。[0022]在本發(fā)明的一種實施方案中，分析該溶液的油酸酰胺和芥酸酰胺。只有在該批次的樣品含有低于150ng/L的油酸酰胺和芥酸酰胺時，該包裝材料才被批準用于生產(chǎn)。[0023]在本發(fā)明的一種實施方案中，分析該溶液的1，3-和1，4-二乙烯基苯。只有在該批次的樣品含有低于150ng/L的所述二乙烯基苯時，該包裝材料才被批準用于生產(chǎn)。[0024]在本發(fā)明的一種實施方案中，分析該溶液的鄰苯二甲酸二乙酯（DEP)、鄰苯二甲酸二異丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯（DBP)和鄰苯二甲酸二環(huán)己酯（DCHP)。只有在該批次的樣品含有低于150ng/L的所述鄰苯二甲酸酯時，該包裝材料才被批準用于生產(chǎn)。[0025]本發(fā)明的方法還可用于最優(yōu)化殺菌程序，以便限制從包裝材料浸出到溶液中的污染物的量。醫(yī)用溶液通常通過熱殺菌而殺菌。為實現(xiàn)無菌，需要至少121°C下15分鐘或134°C下3分鐘的保持時間。液體通常需要額外的殺菌時間。[0026]影響可浸出物和污染物從包裝材料到溶液中的迀移的因素是時間和溫度。升高的溫度增加擴散速率并且因此增加污染物從包裝材料到溶液中的迀移。不必要地延長殺菌時間將導致較高的污染物初始量，而溶液的微生物質量沒有進一步改善。[0027]在最優(yōu)化殺菌程序的實驗性設置中，數(shù)個樣品在各種溫度下和/或用各種時段被殺菌。在殺菌后，所述透析溶液被當前第1頁1 2 3