藥物組合物的制作方法
【專利說明】藥物組合物
[0001] 本發(fā)明涉及如本文所述和定義的通式（I)的取代的三唑并吡啶化合物的藥物組 合物、制備所述組合物的方法和所述組合物用于治療或預(yù)防疾病的用途。
[0002] 發(fā)明背景 本發(fā)明涉及含有抑制Mps-ι(單極紡錘體1)激酶（也稱為酪氨酸蘇氨酸激酶，TTK)的 化合物的藥物組合物。
[0003]Mps-ι是雙特異性Ser/Thr激酶，其在有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)（也稱為紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn)、 紡錘體組裝檢驗(yàn)點(diǎn)）的活化中起重要作用，由此確保有絲分裂過程中染色體適當(dāng)?shù)胤蛛x [AbrieuA等人，Cel1，2001，106,83-93]。每一個(gè)分裂細(xì)胞必須確保將已復(fù)制的染色體等分 至兩個(gè)子代細(xì)胞中。進(jìn)入有絲分裂后，染色體在它們的著絲點(diǎn)處結(jié)合至紡錘體的微管。有 絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)是一種只要存在未結(jié)合的著絲點(diǎn)就處于活化狀態(tài)的監(jiān)督機(jī)制，并預(yù)防有絲分 裂細(xì)胞進(jìn)入分裂后期并且由此使未結(jié)合的染色體完成細(xì)胞分裂[SuijkerbuijkSJ和Kops GJ，BiochemicaetBiophysicaActa，2008,1786,24-31;MusacchioA和SalmonED，Nat RevMolCellBiol.，2007,8,379-93]。一旦所有的著絲點(diǎn)以正確的雙向即兩極方式與有 絲分裂紡錘體結(jié)合，即可通過檢驗(yàn)點(diǎn)，細(xì)胞進(jìn)入分裂后期并且進(jìn)行整個(gè)有絲分裂。有絲分裂 檢驗(yàn)點(diǎn)由多種必需蛋白質(zhì)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)組成，包括MAD(有絲分裂阻滯缺陷蛋白，MAD1-3)和 Bub(苯并咪唑出芽抑制解除同源物，Bub1-3)家族成員、動(dòng)力蛋白CENP-E、Mps-l激酶以及 其他組分，其中許多在增殖細(xì)胞（例如癌細(xì)胞）和組織中過度表達(dá)[YuanB等人，Clinical CancerResearch，2006,12,405-10]。已通過shRNA-沉默、化學(xué)遺傳學(xué)以及Mps_l激酶的 化學(xué)抑制劑證明了Mps-Ι激酶活性在有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的重要作用[JellumaN 等人，PLosONE，2008, 3,e2415;JonesΜΗ等人，CurrentBiology，2005,15,160-65;Dorer RK等人，CurrentBiology，2005,15,1070-76;SchmidtM等人，ΕΜΒ0Reports，2005,6， 866-72]。
[0004] 有充足的證據(jù)將減少的但是不完全的有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)功能與非整倍性和腫瘤發(fā) 生聯(lián)系起來[WeaverBA和ClevelandDW，CancerResearch，2007,67,10103-5;KingRW， BiochimicaetBiophysicaActa，2008,1786,4-14]。相反，已確認(rèn)對有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)的完 全抑制會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的染色體錯(cuò)誤分離并且在腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡[KopsGJ等人，Nature ReviewsCancer，2005,5,773-85;SchmidtΜ和MedemaRH，CellCycle，2006,5,159-63; SchmidtM和BastiansH，DrugResistanceUpdates，2007,10,162-81]〇
[0005] 因此，通過對Mps-1激酶或有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)的其他組分的藥理學(xué)抑制取消有絲分 裂檢驗(yàn)點(diǎn)代表了治療下列病癥的新方法：增殖性病癥包括實(shí)體腫瘤諸如癌癥和肉瘤以及白 血病和淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤或者與不受控制的細(xì)胞增殖相關(guān)的其他病癥。
[0006]W02011/064328、W02011/063907、W02011/063908 和W02013/087579A1 涉及 [1，2, 4]-三唑并-[1，5-a]-吡啶及其用于抑制Mps-Ι激酶的用途。
[0007] 優(yōu)選的給藥途徑是通過口腔。該途徑提供給藥的最大舒適性和便利性?？诜o藥 后獲得的生物利用度是藥物的口服劑型的潛在有效性的量度。口服施用后的生物利用度取 決于幾個(gè)因素，諸如活性物質(zhì)在水性介質(zhì)中的溶解度、劑量強(qiáng)度、劑型的溶出、整個(gè)胃腸道 的吸收和首過效應(yīng)。因此，期望用于口服施用的含有Mps-1抑制劑的固體藥物組合物，其導(dǎo) 致在哺乳動(dòng)物中改善的溶出、吸收和暴露、改善的患者間可變性和全面改善的臨床功效。
[0008] 發(fā)明概述 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明滿足改善的功效、代謝穩(wěn)定性、溶出、優(yōu)良的吸收和增加的生物利用 度的目標(biāo)和其他需求（其對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的），其在下面詳細(xì)描述。
[0009] 在第一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含： a)通式⑴的化合物A:
其中： R1表示
其中*指示所述基團(tuán)與分子其余部分的連接點(diǎn)； R2表不
其中*指示所述基團(tuán)與分子其余部分的連接點(diǎn)； R3表不氫原子； R4表不氫原子； R5表不氫原子； 1?53表不選自下列的基團(tuán)：C 烷氧基-、鹵代烷氧基-、烷基-; R5b表示選自下列的基團(tuán)： -C(=0)N(H)R8、-C(=0)NRSR7、-N(R7)C(=0)OR8、R7-S(=0) 2_ ; R6表示
其中*指示所述基團(tuán)與分子其余部分的連接點(diǎn)； 其中所述基團(tuán)任選地被鹵素原子或甲基-基團(tuán)相同或不同地取代一次或多次； R7表不CfCf烷基-或環(huán)丙基-基團(tuán)； R8表示氫原子或C -烷基-或C3-C6-環(huán)烷基-基團(tuán)； 其中所述Ci-Q-烷基-或C3-C6-環(huán)烷基-基團(tuán)任選地被鹵素原子取代一次或多次； 或 R7和R8與它們所連接的分子片段一起表示4-至6-元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地被鹵素原 子、-烷基-、鹵代烷基-或烷氧基-基團(tuán)相同或不同地取代一次或多 次； R9表示選自下列的基團(tuán)：CfC3-烷基-、羥基-烷基-、-N(H)RS;-N(R7)R8、N(H) (R8) -CfQj-烷基-、N(R7) (R8) -CfQj-烷基-; 或其鹽、水合物或溶劑合物； 和 b)基質(zhì)B，所述基質(zhì)B由以下組成 i. 70重量％至100重量％的具有100至800的平均分子量的聚乙二醇； ii. 〇重量％至30重量％的聚乙烯吡咯烷酮；和 iii. 〇重量％至10重量％的水；和 iv. 0重量％至5重量％的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑； 其中以無溶劑基（solvent-freebase)計(jì)算的化合物A與基質(zhì)B的重量比小于20 :80〇 [0010] 在第二個(gè)方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含： a) 上述通式（I)的化合物A或其鹽、水合物或溶劑合物；和 b) 基質(zhì)B，所述基質(zhì)B由以下組成 i. 40重量％至60重量％的聚乙烯吡咯烷酮 ii. 40重量％至60重量％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；和 iii. 〇重量％至5重量％的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑； 其中以無溶劑基計(jì)算的化合物A與基質(zhì)B的重量比小于20 :80。
[0011] 在第三個(gè)方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含： a) 上述通式（I)的化合物A或其鹽、水合物或溶劑合物；和 b) 基質(zhì)B，所述基質(zhì)B由以下組成 i. 95重量％至100重量％的具有4000至8000的平均分子量的聚乙二醇；和 ii. 〇重量％至5重量％的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑； 其中以無溶劑基計(jì)算的化合物A與基質(zhì)B的重量比小于30 :70。
[0012] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備藥物組合物的方法和所述藥物組合物用于治療或預(yù)防疾 病的用途。
[0013] 發(fā)明詳述 本文中提及的術(shù)語優(yōu)選具有如下含義： 術(shù)語"鹵素原子"或"鹵代應(yīng)理解為意指氟、氯、溴或碘原子。
[0014] 術(shù)語"Ci-Q-烷基"應(yīng)理解為優(yōu)選意指具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的線性或支 化的飽和一價(jià)烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁 基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲 基丙基、4_甲基戊基、3_甲基戊基、2_甲基戊基、1-甲基戊基、2_乙基丁基、1-乙基丁基、 3, 3-二甲基丁基、2, 2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2, 3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基 或1，2_二甲基丁基或其異構(gòu)體。特別地，所述基團(tuán)具有1、2、3或4個(gè)碳原子（"Ci-Q-烷 基"），例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基，更特別地，所述基團(tuán)具 有1、2或3個(gè)碳原子（-烷基"），例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。
[0015] 術(shù)語"鹵代-Ci-Q-烷基"應(yīng)理解為優(yōu)選意指線性或支化的飽和一價(jià)烴基， 其中術(shù)語-烷基"如上所定義，并且其中氫原子中的一個(gè)或多個(gè)以相同或不同 的方式被鹵素原子代替。特別地，所述鹵素原子為F。所述鹵代-CfC6-烷基是例 如-cf3、-chf2、-ch2f、-cf2cf3S-ch2cf3〇
[0016]術(shù)語"Ci-Q-烷氧基"應(yīng)理解為優(yōu)選意指式-0-(Ci-Q-烷基）的線性或支化的飽和 一價(jià)基團(tuán)，其中術(shù)語"c「c6-烷基"如上所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、 正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、異戊氧基或正己氧基或其異構(gòu)體。
[0017]術(shù)語"鹵代-Ci-Q-烷氧基"應(yīng)理解為優(yōu)選意指其中氫原子中的一個(gè)或多個(gè)以相同 或不同的方式被鹵素原子代替的如上所定義的線性或支化的飽和一價(jià)Ci-Q-烷氧基。特 別地，所述鹵素原子是F。所述鹵代-Ci-Cf烷氧基是例如-ocf3、-ochf2、-och2f、-ocf2cf3 或-och2cf3〇
[0018]術(shù)語"Ci-Q-烷氧基-Ci-Q-烷基"應(yīng)理解為優(yōu)選意指其中氫原子中的一個(gè)或多 個(gè)以相同或不同的方式被如上所定義的Ci-Qr烷氧基代替的如上所定義的線性或支化的 飽和一價(jià)CfCe-烷基，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、異丙氧基烷基、丁氧基燒 基、異丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、異戊氧基烷基、己氧基烷基 或其異構(gòu)體。
[0019]術(shù)語"鹵代-Ci-Qr烷氧基-Ci-Q-烷基"應(yīng)理解為優(yōu)選意指其中氫原子中的一 個(gè)或多個(gè)以相同或不同的方式被鹵素原子代替的如上所定義的線性或支化的飽和一價(jià) Q-Q；-烷氧基-Q-Q；-烷基。特別地，所述鹵素原子是F。所述鹵代-Q-Q；-烷氧基-Q-Q；-燒 基是例如-CH2CH20CF3、-CH2CH20CHF2、-CH2CH20CH2F、-CH2CH20CF2CF3S-CH2CH20CH2CF3〇
[0020] 術(shù)語"c2-c6-烯基"應(yīng)理解為優(yōu)選意指線性或支化的一價(jià)烴基，其含有一個(gè)或多 個(gè)雙鍵，并且其具有2、3、4、5或6個(gè)碳原子，特別是2或3個(gè)碳原子（"c2-c3-烯基"），應(yīng) 理解，在所述烯基含有多于一個(gè)雙鍵的情況下，則所述雙鍵可相互分離或共輒。所述烯基 是例如乙烯基、烯丙基、（E)-2-甲基乙烯基、（Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、（E)-丁-2-烯 基、⑵-丁-2_烯基、（E)-丁-1-烯基、（Z)-丁-1-烯基、戊_4_烯基、（E)-戊_3_烯基、 ⑵-戊-3_烯基、（E)-戊_2_烯基、（Z)-戊_2_烯基、（E)-戊-1-烯基、（Z)-戊-1-稀 基、己_5-烯基、（E)-己烯基、（Z)-己烯基、（E)-己烯基、（Z)-己烯基、 (E)-己烯基、（Z)-己烯基、（E)-己烯基、（Z)-己烯基、異丙烯基、2-甲基 丙-2_烯基、1-甲基丙_2_烯基、2_甲基丙-1-烯基、（E)-l-甲基丙-1-烯基、（Z)-l-甲基 丙烯基、3_甲基丁 _3_烯基、2_甲基丁 _3_烯基、1-甲基丁 _3_烯基、3_甲基丁 _2_稀 基、（E)_2_甲基丁 _2_烯基、（Z)_2_甲基丁 _2_烯基、（E)_l_甲基丁 _2_烯基、（Z)_l_甲 基丁 _2_烯基、（E)_3_甲基丁-1-烯基、（Z)_3_甲基丁-1-烯基、（E)_2_甲基丁-1-稀 基、（Z)-2-甲基丁-1-烯基、（E)-l-甲基丁-1-烯基、（Z)-l-甲基丁-1-烯基、1，1-二甲 基丙-2_烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、 3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、（E)-3-甲 基戊-3-烯基、（Z)-3_甲基戊_3_烯基、（E)-2_甲基戊_3_烯基、（Z)-2_甲基戊_3_稀 基、（E)-l-甲基戊-3-烯基、（Z)-l-甲基戊-3-烯基、（E)-4-甲基戊-2-烯基、（Z)-4-甲 基戊-2-烯基、（E)-3_甲基戊_2_烯基、（Z)-3_甲基戊_2_烯基、（E)-2_甲基戊_2_稀 基、（Z)-2_甲基戊_2_烯基、（E)-l-甲基戊_2_烯基、（Z)-l-甲基戊_2_烯基、（E)-4_甲 基戊-1-烯基、⑵_4_甲基戊-1-烯基、（E)-3_甲基戊-1-烯基、⑵_3_甲基戊-1-稀 基、（E) _2_甲基戊-1-烯基、⑵_2_甲基戊-1-烯基、（E) -1-甲基戊-1-烯基、⑵-1-甲 基戊_1-烯基、3-乙基丁 烯基、2-乙基丁 烯基、I-乙基丁 烯基、（E) 乙基 丁 -2-烯基、（Z) 乙基丁 烯基、（E) 乙基丁 烯基、（Z) 乙基丁 烯基、 (E) 乙基丁 烯基、（Z) 乙基丁 烯基、（E) 乙基丁 烯基、（Z) 乙基 丁 _1-烯基、2-乙基丁烯基、（E) 乙基丁 烯基、（Z) 乙基丁烯基、2-丙 基丙-2-烯基、I-丙基丙烯基、2-異丙基丙烯基、I-異丙基丙烯基、（E) 丙 基丙烯基、（Z) _2_丙基丙-1-烯基、（E)-l-丙基丙-1-烯基、（Z)-l-丙基丙-1-烯基、 (E) _2_異丙基丙-1-烯基、（Z) _2_異丙基丙-1-烯基、（E) -1-異丙基丙-1-烯基、（Z) -1-異 丙基丙_1_烯基、（E)_3, 3_二甲基丙-1-烯基、（Z)_3, 3_二甲基丙-1-烯基、1_(1，1_二甲 基乙基）乙烯基、丁-1，3-二烯基、戊-1，4-二烯基、己-1，5-二烯基或甲基己二烯基。特 別地，所述基團(tuán)為乙烯基或稀丙基。
[0021] 術(shù)語"C2-C6-炔基"應(yīng)理解為優(yōu)選意指線性或支化的一價(jià)烴基，其含有一個(gè)或多個(gè) 三鍵，并且其含有2、3、4、5或6個(gè)碳原子，特別是2或3個(gè)碳原子（"C2-C3-炔基"）。所 述C2_C6-炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙_2_炔基、丁 -1-炔基、丁 _2_炔基、丁 _3_塊 基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-塊 基、己_4_炔基、己_5_炔基、1-甲基丙_2_炔基、2_甲基丁 _3_炔基、1-甲基丁 _3_炔基、 1-甲基丁 -2-炔基、3_甲基丁 -1-炔基、1-乙基丙_2_炔基、3_甲基戊_4_炔基、2_甲基 戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔 基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁 _3_炔基、1-乙 基丁 -3-炔基、1-乙基丁 _2_炔基、1_丙基丙_2_炔基