一種組合物及其在抗慢性阻塞性肺病藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 慢性阻塞性肺疾?。╟hronicobstructivepulmonarydisease，C0PD)是一種全 球范圍內(nèi)常見的慢性病，目前在全球死亡原因中排名第四，據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測，到2020 年，coro將在全球疾病發(fā)病中排名第五，死亡原因中排名第三。
[0003] C0PD是一種不完全可逆的氣流受限特征的疾病，與肺部對有害氣體或有毒顆粒的 異常炎癥反應(yīng)有關(guān)，其慢性炎癥反應(yīng)遍及氣道、肺實質(zhì)和肺血管。參與coro的細(xì)胞有中性 粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞，當(dāng)細(xì)胞被激活后釋放多種炎性介質(zhì)，如白三烯 B4(LTB4)、白細(xì)胞介素8(IL-8)、RANTES、Eotaxin、腫瘤壞死因子α(TNFα)、基質(zhì)金屬蛋白 酶9 (MMP-9)等，參與肺實質(zhì)破壞、肺血管等炎癥反應(yīng)。病理變化特征表現(xiàn)為肺泡腔炎性細(xì) 胞（如巨噬細(xì)胞）浸潤、小支氣管和細(xì)支氣管周圍灶性炎性細(xì)胞浸潤，肺組織邊緣肺泡腔擴(kuò) 張、破壞，肺泡壁變寬，其上皮細(xì)胞腫脹、變圓、部分脫落。coro與慢性支氣管炎和肺氣腫密 切相關(guān)，但定義上有所不同，支氣管哮喘與特應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，其氣流受限具可逆性（與 慢性氣管炎合并時會出現(xiàn)氣流受限不完全可逆）。現(xiàn)在尚無藥物能遏制coro病情的進(jìn)行性 發(fā)展，其藥物治療的研究進(jìn)展相當(dāng)緩慢，目前臨床常常將治療哮喘的藥物用于治療C0PD，由 于C0PD的發(fā)病機制不同于哮喘，難以取得滿意的療效。
[0004] 從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價值。
[0005] 本發(fā)明涉及的化合物I是一個2011年發(fā)表（AyumiOhsakietal.，2011. SalviskinoneA,aditerpenewithanewskeletonfromSalviaprzewalskii. TetrahedronLetters52(2011) 1375 - 1377)的化合物，我們對化合物I進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾， 獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制備了組合 物并對該組合物抗慢性阻塞性肺病活性進(jìn)行了評價，其具有抗慢性阻塞性肺病活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為80%和20%。
[0007]
[0008] 本發(fā)明公開的組合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0009] 長期吸煙是最常見的人類coro致病因素，我們實驗室用香煙誘導(dǎo)模擬小鼠C0PD 模型，擬研究本發(fā)明組合物對香煙誘導(dǎo)的小鼠C0PD的緩解作用。
[0010] 本發(fā)明目的在于提供本發(fā)明組合物在制備抗coro疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明組 合物在劑量l〇mg/kg下灌胃給藥，對香煙誘導(dǎo)的coro小鼠BALF中炎性細(xì)胞因子TNFa的 生成有抑制作用；對趨化因子RANTES的分泌有抑制作用；對BALF中的炎性細(xì)胞的募集有 抑制作用。
[0011] 以下通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
【具體實施方式】
[0012] 實施例1化合物SalviskinoneA的制備
[0013] 化合物SalviskinoneA(I)的制備方法參照AyumiOhsaki等人發(fā)表的文獻(xiàn) (AyumiOhsakietal. , 2011.SalviskinoneA,aditerpenewithanewskeletonfrom Salviaprzewalskii.TetrahedronLetters52 (2011) 1375 - 1377)的方法。
[0014]
[0015] 實施例2SalviskinoneA的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0016] 將化合物I(312mg，1.OOmmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（3. 760g，20.OOmmol)和6mL的50 %氫氧化鈉溶液。混合物在35 攝氏度攪拌12h。12h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相 溶液。然后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌4次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減 壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮 =100:1.5,v/v)，收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末（327mg， 78% ) 〇
[0017] 4匪1?(5001抱，0150-(16)5 6.63(8，1!1)，6.37(8，1!1)，5.81(8，1!1)，4.51(8,2!1)，3· 84 (s, 1H), 3. 79 (s, 2H), 2. 15 (s, 1H), 2. 04 (s, 1H) ,1-91 (s, 1H), 1. 65 (s, 1H), 1. 39 (s, 3H), 1. 08 (s, 6H), 0. 99 (s, 6H).
[0018] 13CNMR(125MHz,DMS0-d6)δ188. 07 (s)，183. 70 (s)，154. 38 (s)，147. 57 (s)，140. 2 1 (s), 136. 40 (s), 134. 71 (s), 131. 25 (s), 128. 40 (s), 118. 83 (s), 72. 12 (s), 45. 49 (s), 37. 5 4 (s), 33. 58 (s), 31. 78 (s), 26. 17 (s), 25. 12 (s), 24. 66 (s), 23. 51 (s), 23. 17 (s), 22. 65 (s).
[0019] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcdforC22H28Br03:4 1 9. 12 2 2；found419. 1220.
[0020]
[0021] 實施例3SalviskinoneA的0-(咪唑基）乙基衍生物（III)的合成
[0022] 將化合物II(209mg，0. 5mmol)溶于30mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鉀 (690mg，5.Ommol)，鵬化鉀（252mg，1. 5mmol)和咪挫（870mg，lOmmol)，混合物加熱回流 4h。 反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入45mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取3次，合并有機相。依次用水 和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物 粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮=100:0.2,v/v)，收集棕色 集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物III的淡棕色固體（144.lmg，71% )。
[0023] NMR(500MHz,DMS0-d6)δ7. 91(s, 1Η), 7. 16 (s, 1H), 6. 65 (d,J= 103. 6Hz, 2H), 6 .41 (s, 1H),5. 76 (s, 1H),4. 50 (s, 2H),4. 39 (s, 2H),3. 82 (s, 1H),2. 05 (s, 1H),1. 94 (s, 1H), 1 .87 (s, 1H) ,1-61 (s, 1H), 1. 30 (s, 3H), 0. 99 (s, 6H), 0. 90 (s, 6H).
[0024] 13CNMR(125MHz,DMS0-d6)δ187. 81 (s)，183. 33 (s)，153. 90 (s)，147. 28 (s)，139. 8 l(s), 139. 19 (s), 136. 14 (s), 134. 34 (s), 130. 77 (s), 128. 43 (s),128. 01 (s), 118. 85 (s),11 8. 53 (s), 69. 03 (s), 45. 02 (s), 43. 70 (s), 37. 46 (s), 33. 09 (s), 25. 87 (s), 25. 06 (s), 24. 29 ( s), 23. 03(s), 23. 05(s), 22. 41 (s).
[0025] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcdforC25H31N203:407. 2335 ；found:407. 2331 〇
[0026]
[0027] 實施例4SalviskinoneA的0-(三唑基）乙基衍生物（IV)的合成
[0028] 將化合物II(209mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鉀 (345mg，2. 5mmol)，鵬化鉀（84mg，0. 5mmol)和 1，2, 3-三氮挫（2760mg，40mmol)，混合物加熱 回流4h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取3次，合并有機相。 依次用水和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑 得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮=100:0.5,v/v)， 收集黃色集中洗脫帶即得到化合物IV的黃色粉末（134. 3mg，66% )。
[0029] 4NMR(500MHz，Chloroform-dl)δ8. 37 (s，1H)，7. 95 (s，1H)，6. 35 (s，1H)，6. 14 (s， 1Η),