一種組合物及其在治療或預(yù)防腎纖維化藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 腎纖維化（包括腎間質(zhì)纖維化和腎小球硬化）是各種原因引起的腎臟損害最后階 段的主要病理基礎(chǔ)，腎纖維化發(fā)生機制較為復(fù)雜，與多種因素有關(guān)，其中主要與細胞外基質(zhì) 細胞產(chǎn)生細胞的增殖和活化，血管活性物質(zhì)、細胞因子以及細胞外基質(zhì)轉(zhuǎn)換失衡有關(guān)，腎間 質(zhì)纖維化幾乎是所以原發(fā)或繼發(fā)腎臟疾病進展到終末期腎衰竭的共同途徑。急需研發(fā)高效 低毒的抗腎纖維化藥物。
[0003] 腎纖維化的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問題，從天然產(chǎn)物中尋 找化合物或先導(dǎo)化合物并進行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物有重 要價值。
[0004] 本發(fā)明涉及的化合物I是一個2011年發(fā)表（AyumiOhsakietal.，2011. SalviskinoneA,aditerpenewithanewskeletonfromSalviaprzewalskii. TetrahedronLetters52(2011) 1375 - 1377)的化合物，我們對化合物I進行了結(jié)構(gòu)修飾， 獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制備了組合 物并對該組合物抗腎纖維化活性進行了評價，其具有抗腎纖維化活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為85%和15%。
[0006]
[0007] 本發(fā)明公開的組合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0008] 藥效學(xué)實驗表明，本發(fā)明的組合物具有較好的抗腎纖維化作用。本發(fā)明的藥學(xué)上 可接受的鹽具有同樣的藥效。
[0009] 以下通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明，但本發(fā)明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
【具體實施方式】
[0010] 實施例1化合物SalviskinoneA的制備
[0011] 化合物SalviskinoneA(I)的制備方法參照AyumiOhsaki等人發(fā)表的文獻 (AyumiOhsakietal. , 2011.SalviskinoneA,aditerpenewithanewskeletonfrom Salviaprzewalskii.TetrahedronLetters52 (2011) 1375 - 1377)的方法。
[0012]
[0013] 實施例2SalviskinoneA的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0014] 將化合物I(312mg，1.OOmmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（3. 760g，20.OOmmol)和6mL的50 %氫氧化鈉溶液?；旌衔镌?5 攝氏度攪拌12h。12h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相 溶液。然后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌4次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減 壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮 =100:1.5,v/v)，收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末（327mg， 78% ) 〇
[0015] 4匪1?(5001抱，0150-(16)5 6.63(8，1!1)，6.37(8，1!1)，5.81(8，1!1)，4.51(8,2!1)，3· 84 (s, 1H), 3. 79 (s, 2H), 2. 15 (s, 1H), 2. 04 (s, 1H) ,1-91 (s, 1H), 1. 65 (s, 1H), 1. 39 (s, 3H), 1. 08 (s, 6H), 0. 99 (s, 6H).
[0016] 13CNMR(125MHz,DMS0-d6)δ188. 07 (s)，183. 70 (s)，154. 38 (s)，147. 57 (s)，140. 2 1 (s), 136. 40 (s), 134. 71 (s), 131. 25 (s), 128. 40 (s), 118. 83 (s), 72. 12 (s), 45. 49 (s), 37. 5 4 (s), 33. 58 (s), 31. 78 (s), 26. 17 (s), 25. 12 (s), 24. 66 (s), 23. 51 (s), 23. 17 (s), 22. 65 (s).
[0017] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcdforC22H28Br03:4 1 9. 12 2 2；found419. 1220.
[0018]
[0019] 實施例3SalviskinoneA的0-(咪唑基）乙基衍生物（III)的合成
[0020] 將化合物II(209mg，0. 5mmol)溶于30mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鉀 (690mg，5.Ommol)，鵬化鉀（252mg，1. 5mmol)和咪挫（870mg，lOmmol)，混合物加熱回流 4h。 反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入45mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取3次，合并有機相。依次用水 和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物 粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮=100:0.2,v/v)，收集棕色 集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物III的淡棕色固體（144.lmg，71% )。
[0021] NMR(500MHz,DMS0-d6)δ7. 91(s, 1Η), 7. 16 (s, 1H), 6. 65 (d,J= 103. 6Hz, 2H), 6 .41 (s, 1H),5. 76 (s, 1H),4. 50 (s, 2H),4. 39 (s, 2H),3. 82 (s, 1H),2. 05 (s, 1H),1. 94 (s, 1H),1 .87 (s, 1H) ,1-61 (s, 1H), 1. 30 (s, 3H), 0. 99 (s, 6H), 0. 90 (s, 6H).
[0022] 13CNMR(125MHz,DMS0-d6)δ187. 81 (s)，183. 33 (s)，153. 90 (s)，147. 28 (s)，139. 8 l(s), 139. 19 (s), 136. 14 (s), 134. 34 (s), 130. 77 (s), 128. 43 (s),128. 01 (s), 118. 85 (s),11 8. 53 (s), 69. 03 (s), 45. 02 (s), 43. 70 (s), 37. 46 (s), 33. 09 (s), 25. 87 (s), 25. 06 (s), 24. 29 ( s), 23. 03(s), 23. 05(s), 22. 41 (s).
[0023] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcdforC25H31N203:407. 2335 ；found:407. 2331 〇
[0024]
[0025] 實施例4SalviskinoneA的0-(三唑