組合物及其在抗慢性阻塞性肺病藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，C0PD)是一種全 球范圍內(nèi)常見的慢性病，目前在全球死亡原因中排名第四，據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測，到2020 年，coro將在全球疾病發(fā)病中排名第五，死亡原因中排名第三。
[0003] C0PD是一種不完全可逆的氣流受限特征的疾病，與肺部對有害氣體或有毒顆粒的 異常炎癥反應(yīng)有關(guān)，其慢性炎癥反應(yīng)遍及氣道、肺實質(zhì)和肺血管。參與coro的細(xì)胞有中性 粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞，當(dāng)細(xì)胞被激活后釋放多種炎性介質(zhì)，如白三烯 B4(LTB4)、白細(xì)胞介素8(IL-8)、RANTES、Eotaxin、腫瘤壞死因子α(TNFα)、基質(zhì)金屬蛋白 酶9 (MMP-9)等，參與肺實質(zhì)破壞、肺血管等炎癥反應(yīng)。病理變化特征表現(xiàn)為肺泡腔炎性細(xì) 胞（如巨噬細(xì)胞）浸潤、小支氣管和細(xì)支氣管周圍灶性炎性細(xì)胞浸潤，肺組織邊緣肺泡腔擴(kuò) 張、破壞，肺泡壁變寬，其上皮細(xì)胞腫脹、變圓、部分脫落。coro與慢性支氣管炎和肺氣腫密 切相關(guān)，但定義上有所不同，支氣管哮喘與特應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，其氣流受限具可逆性（與 慢性氣管炎合并時會出現(xiàn)氣流受限不完全可逆）?，F(xiàn)在尚無藥物能遏制coro病情的進(jìn)行性 發(fā)展，其藥物治療的研究進(jìn)展相當(dāng)緩慢，目前臨床常常將治療哮喘的藥物用于治療C0PD，由 于C0PD的發(fā)病機(jī)制不同于哮喘，難以取得滿意的療效。
[0004] 從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價值。
[0005] 本發(fā)明涉及的化合物I是一個2011年發(fā)表（Antonella Maggio et al.，2011. Artalbic acid, a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily. Tetrahedron Letters, 52(2011)4543 - 4545)的化合物， 我們對化合物I進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化 合物III和化合物IV制備了組合物并對該組合物抗慢性阻塞性肺病活性進(jìn)行了評價，其具 有抗慢性阻塞性肺病活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為80%和20%。
[0007]
[0008] 本發(fā)明公開的組合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0009] 長期吸煙是最常見的人類coro致病因素，我們實驗室用香煙誘導(dǎo)模擬小鼠 C0PD 模型，擬研究本發(fā)明組合物對香煙誘導(dǎo)的小鼠 C0PD的緩解作用。
[0010] 本發(fā)明目的在于提供本發(fā)明組合物在制備抗coro疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明組 合物在劑量l〇mg/kg下灌胃給藥，對香煙誘導(dǎo)的coro小鼠 BALF中炎性細(xì)胞因子TNFa的 生成有抑制作用；對趨化因子RANTES的分泌有抑制作用；對BALF中的炎性細(xì)胞的募集有 抑制作用。
[0011] 以下通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
【具體實施方式】
[0012] 實施例1化合物Artalbic acid的制備
[0013] 化合物Artalbic acid(I)的制備方法參照Antonella Maggio等人發(fā)表的 文南犬(Antonella Maggio et al. , 2011. Artalbic acid, a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily. Tetrahedron Letters, 52(2011)4543 - 4545)的方法。
[0014]
[0015] 實施例2 Artalbic acid的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0016] 將化合物I (266mg，1. OOmmol)溶于10mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（3. 760g，20.0 Ommol)和6mL的50 %氫氧化鈉溶液?；旌衔镌?0 攝氏度攪拌16h。16h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相 溶液。然后對有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌5次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減 壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮 =100:1.0, v/v)，收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末（272mg， 73% ) 〇
[0017] 4 NMR (500MHz，DMS0-d6) δ 11. 41 (s，1H)，6. 06 (s，1H)，5. 76 (s，1H)，4. 99 (s，1H)，4 .71 (s, 1Η), 4. 56 (s, 1H), 3. 86 (s, 2H), 3. 54 (s, 2H), 2. 65 (s, 1H), 2. 43 (s, 2H), 2. 33 (s, 2H), 2 .10 (s, 1H), 1. 64 (s, 3H), 1. 54 (s, 1H), 1. 44 (s, 2H), 0. 95 (s, 3H).
[0018] 13C NMR(125MHz，DMS0-d6) δ 201. 95(s)，175. 93(s)，149. 13(s)，148. 15(s)，117. 0 5 (s), 109. 43 (s), 81. 86 (s), 70. 27 (s), 57. 68 (s), 41. 26 (s), 39. 07 (s), 38. 86 (s), 35. 69 (s) ,33. 36 (s), 30. 72 (s), 20. 44 (s), 18. 42 (s).
[0019] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C17H26Br04:3 7 3. 10 1 4 ；found 373. 1017.
[0021] 實施例3 Artalbic acid的0-(哌嗪基）乙基衍生物（III)的合成
[0022] 將化合物II (187mg，0. 5mmol)溶于25mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鉀 (345mg，2. 5mmol)，碘化鉀（84mg，0. 5mmol)和無水哌嗪（3446mg，40mmol)，混合物加熱回流 4h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取2次，合并有機(jī)相。依次 用水和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機(jī)相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到 產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮=100:1. 5, v/v)，收集 淡棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物III的棕色粉末（124. 7mg，66% )。
[0023] NMR(500MHz, DMS〇-d6) δ 11. 56(s, 1Η), 6. 22(dt, J = 3. 9, 1. 8Hz, 1H) , 5. 92 (dt, J = 4. 0, 1. 9Hz, 1H) , 4. 9 1 - 4. 80 (m, 2H) , 4. 76 - 4. 67 (m, 1H), 3. 65 (t, J = 7. 6Hz, 2H), 2. 80 (m, 5H), 2. 70-2. 62 (m, 6H), 2. 45 (td, J = 12. 2, 0. 6Hz, 4H), 2. 23 (dd, J = 24. 7, 17. 4Hz, 1H), 1. 79 (t, J = 2. 0Hz, 3H), L 72 - 1. 51 (m, 3 H), 1. 20 (s, 1H), 1. 10 (s, 3H).
[0024] 13C NMR (125MHz, DMS0-d6) δ 202. 02 (s)，176. 02 (s)，149. 24 (s)，148. 28 (s)，117. 2 0 (s), 109. 50 (s), 81. 95 (s), 67. 17 (s), 57. 81 (s), 54. 66 (s), 54. 31 (s), 45. 42 (s), 41. 39 (s) ,39. 17 (s), 38. 98 (s), 35. 78 (s), 30. 84 (s), 20. 53 (s), 18. 53 (s).
[0025] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for C21H35N204：379. 2597 ；found:379. 2592〇
[0027] 實施例4 Artalbic acid的0_(咪唑基）乙基衍生物（IV)的合成
[0028] 將化合物II (187mg，0. 5mmol)溶于25mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鉀 (345mg，2. 5mmol)，碘化鉀（84mg，0. 5mmol)和咪唑（870mg，lOmmol)，混合物加熱回流 4h。反 應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入35mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相。依次用水和 飽和食鹽水洗滌合并之后的有機(jī)相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗 品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮=100:0.6, v/v)，收集褐色集 中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物IV的棕色粉末（109. 8mg，61% )。
[0029] NMR (500MHz, DMS0-d6) δ 19. 91(