一種治療高血脂癥的藥物依折麥布組合物片劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療高血脂癥的藥物依折麥布組合物片劑?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002] 依折麥布是白色晶體粉末，在乙醇、甲醇和丙酮中易溶，在水中幾乎不溶，依折麥 布熔點(diǎn)約163°C，在室溫下穩(wěn)定。依折麥布臨床主要用于原發(fā)性高膽固醇血癥，本品作為飲 食控制以外的輔助治療，可單獨(dú)或與HMG-CoA還原酶抑制劑如他汀類聯(lián)合應(yīng)用于治療高膽 固醇血癥，可降低總膽固醇（TC)、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C)、載脂蛋白B(ApoB)，或者作 為其他降脂治療的輔助療法（如LDL-C血漿分離置換法），亦可以在其他降脂治療無效時用 于降低HoHl患者的TC和LDL-C水平。 依折麥布不溶于水，當(dāng)經(jīng)口服使用依折麥布的固體劑型時，該藥物必須溶于胃液中，才 能被吸收發(fā)揮療效。壓制的固體口服劑型，如片劑等常見的制劑常常因?yàn)槠淙芙馑俾氏拗?了它的生物利用度，從而影響了藥物的療效。減小粒度為本領(lǐng)域常用的增加溶解度的方法 之一，事實(shí)上減小粒度改進(jìn)溶解性的方法已經(jīng)被用于依折麥布。 CN103655481A提供了一種依折麥布的口服制劑制備方法。采用球磨固體分散技術(shù)，將 依折麥布與藥學(xué)上可接受的輔料制備成固體口服制劑，提高了制劑的溶出度。但是將藥物 與球磨材料研磨，球磨材料可能會被帶入到藥物球磨細(xì)粉中，患者用藥時帶來安全擔(dān)憂。這 也是球磨技術(shù)公認(rèn)的一個潛在隱患，同時本發(fā)明的片劑溶出度還可進(jìn)一步提高，有關(guān)物質(zhì) 含量也有待進(jìn)一步降低。
[0003]CN103655453A涉及一種依折麥布藥物組合物的制備方法。包括以下步驟：1)將 依折麥布混懸于適當(dāng)?shù)娜軇┲?，制備成均一的依折麥布微米級混懸溶液?)將混懸溶液采 用噴霧的方式加入到藥物組合物的稀釋劑中，并干燥制備成依折麥布藥物組合物的顆粒和 粉末；3)將顆粒和粉末制備成依折麥布藥用最小劑量單位首先將藥物制備成微米級混懸 溶液，采用一步制粒的方式進(jìn)行制粒，將藥物加入到稀釋劑中，最后制備成最小藥用劑量單 位。15min中溶出僅95%，仍未完全溶出。 CN102292072A公開了用藥物微粒包衣載體的方法。包衣載體可以在單步方法中獲得， 此方法需要從包含API的溶液微滴中蒸發(fā)溶劑來獲得干微粒，然后將其包衣在載體上。但 需要特殊的生產(chǎn)設(shè)備，產(chǎn)業(yè)化較為困難，并且不能快速完全的溶出。 美國專利US2010234342A1中公開了將依折麥布與水溶性輔料共研磨以達(dá)到d(0. 5) 小于2ym、d(0. 9)小于4. 5ym，而美國專利US2007/0275075A1中公開的共研磨制得的 d(0. 5)小于5ym、d(0. 9)小于20ym;難溶性藥物的微粉化具有溶解度提高、溶出速率加快 等很多優(yōu)點(diǎn)。但是，直接微粉化藥物具有一個共同的缺點(diǎn)：微粉化物非常容易團(tuán)聚，常常使 其不能充分顯示微粉化的優(yōu)越性。固體分散體技術(shù)可提高依折麥布的溶出速度和生物利用 度，但該制備方法卻不令人十分滿意，因?yàn)楣腆w分散體久置易老化，并且需要采用大量的載 體和一些其它藥用輔料，導(dǎo)致制劑的體積過大，不易為患者所接受。 CN103877051A申請名字為一種依折麥布片的制備方法，它采用超臨界二氧化碳流體 對依折麥布片進(jìn)行初步加工，后直接加入輔料進(jìn)行壓片處理，得到的片劑15min就能完全 溶出，但是申請人在實(shí)施該方法過程中發(fā)現(xiàn)該方法雖然能使粒徑分布均勻，但是微粒團(tuán)聚 現(xiàn)象也比較明顯，物料分散性較差，制備過程中也容易堵塞噴嘴，非常不適合大規(guī)模工業(yè)應(yīng) 用，且本發(fā)明制得的片劑有關(guān)物質(zhì)含量高，長期試驗(yàn)雜質(zhì)含量增加明顯，大大增加了用藥安 全性。
[0004]鑒于此，本發(fā)明人從依折麥布固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研宄入手，經(jīng)過大量的試驗(yàn) 制備出了 一種依折麥布新晶體化合物，經(jīng)過試驗(yàn)驚喜地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的依折麥布化合 物流動性好，制成的片劑溶出度高，雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療高血脂癥的藥物依折麥布組合物片劑。
[0006]為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種治療高血脂癥的藥物依折麥布組合物片劑，所述的組合物片劑由原輔料、粘合劑 和潤滑劑制成；所述原輔料包括依折麥布，其中所述的依折麥布為晶體，使用Cu-Ka射線 測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0007]作為優(yōu)選，以重量份計，所述原輔料由10重量份的依折麥布、12重量份的交聯(lián)聚 維酮、32. 5重量份的蔗糖、20重量份的硫酸鈣、23重量份的微晶纖維素組成。
[0008]作為優(yōu)選，以重量份計，所述粘合劑是將24重量份的硬脂醇磺酸鈉，加入到50重 量份的純化水中，攪拌溶解制成。
[0009]作為優(yōu)選，以重量份計，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
[0010] 作為優(yōu)選，所述的組合物片劑的制備方法包括以下步驟： (1) 原輔料處理：用振蕩篩將交聯(lián)聚維酮、蔗糖、硫酸鈣、微晶纖維素過80目篩，將依折 麥布粉碎過120目篩； (2) 稱量：根據(jù)處方量稱量各原輔料； (3) 粘合劑配制：稱取處方量的硬脂醇磺酸鈉，加入到規(guī)定量的純化水中，攪拌溶解； (4) 制粒：將處方量的原輔料依折麥布、交聯(lián)聚維酮、蔗糖、硫酸鈣、微晶纖維素加入 高速混合制粒機(jī)中，開啟攪拌電機(jī)低速（I速）混合10分鐘，加入粘合劑，低速（I速）濕混 120-140秒制軟材，選擇16目尼龍網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機(jī)中制粒； (5) 干燥：將沸騰干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度控制在55°C-60°C，將濕顆粒置于沸騰干燥機(jī)中，干 燥時注意檢查干燥器上下密封情況和顆粒沸騰情況并翻翻顆粒，達(dá)到均勻的干燥； (6) 總混：將干燥后顆粒與硬脂酸鎂置于三維運(yùn)動混合機(jī)，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率200r/ min，開啟混合機(jī)混合5分鐘； (7) 壓片：選擇高速壓片機(jī)壓片，調(diào)節(jié)壓力使片子能成型且硬度在5-8kgf; (8) 包裝。
[0011] 本發(fā)明組合物中的依折麥布化合物晶體的制備方法包括以下步驟： 將依折麥布溶解于25°C體積為依折麥布重量的6倍的乙腈、四氫呋喃的混合溶劑中， 乙腈與四氫呋喃的體積比為3:1;先以40ml/min的速度加入體積總量為依折麥布重量的7 倍的水與3-甲基吡啶的混合溶劑A，水與3-甲基吡啶的體積比為4:1. 5,邊加邊攪拌，控 制溫度25°C，養(yǎng)晶1. 5小時；然后再以20ml/min的速度加入體積總量為依折麥布重量的9 倍的水與3-甲基吡啶的混合溶劑B，水與3-甲基吡啶的體積比為3:1，養(yǎng)晶2小時后，以 15°C/小時的速度降溫至_5°C，然后保持?jǐn)嚢杷俣?25轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶3小時；過 濾，35 °C、減壓干燥得到依折麥布晶體化合物。
[0012] 下面對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說明： 本發(fā)明通過對結(jié)晶條件的精細(xì)控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的依折麥布新晶 型，該依折麥布晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時由于該晶型的特有性質(zhì)， 經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的依折麥布化合物流動性好，制成的片劑溶出度高，雜質(zhì)含量低， 穩(wěn)定性好。
【附圖說明】
[0013]圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的依折麥布晶體的X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 下面通過具體實(shí)施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0015] 實(shí)施例1:依折麥布晶體的制備 將依折麥布溶解于25°c體積為依折麥布重量的6倍的乙腈、四氫呋喃的混合溶劑中， 乙腈與四氫呋喃的體積比為3:1 ;先以40ml/min的速度加入體積總量為依折麥布重量的7 倍的水與3-甲基吡啶的混合溶劑A，水與3-甲基吡啶的體積比為4:1. 5,邊加邊攪拌，控 制溫度25°C，養(yǎng)晶1. 5小時；然后再以20ml/min的速度加入體積總量為依折麥布重量的9 倍的水與3-甲基吡啶的混合溶劑B，水與3-甲基吡啶的體積比為3:1，養(yǎng)晶2小時后，以 15°C/小時的速度