蒽貝素或蒽貝素類化合物在抑制細(xì)菌中的新用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及蔥貝素或蔥貝素類化合物在抑制細(xì)菌中的新用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 自1940年青霉素應(yīng)用于臨床W來，抗生素在控制與治療疾病方面發(fā)揮著重要作 用。包括青霉素在內(nèi)的P內(nèi)酷胺類抗生素是目前臨床應(yīng)用較廣、用量較大的一類抗細(xì)菌微 生物藥物。隨著其廣泛使用，引起人類疾病的許多細(xì)菌產(chǎn)生了耐藥性，近年來屢屢出現(xiàn)能 抵抗多種抗生素的耐藥菌。2010年出版的我國細(xì)菌耐藥檢測報(bào)告表明，細(xì)菌對青霉素、頭 抱菌素等P-內(nèi)酷胺類抗生素的耐藥明顯，其中大腸桿菌耐藥性在50%W上，主要耐藥機(jī) 制為產(chǎn)超廣譜的P-內(nèi)酷胺酶，產(chǎn)酶率高達(dá)68%。2010年，一種產(chǎn)新德里金屬P-內(nèi)酷胺 酶-1(NDM-1，化WDe化iMetall〇-P-lactamase-l)的耐藥菌在印度、英國和己基斯坦的 傳播，引起國內(nèi)外學(xué)者和媒體的廣泛關(guān)注和報(bào)道。產(chǎn)NDM-1的細(xì)菌，由于其廣泛耐藥性導(dǎo)致 感染治療十分困難，被媒體報(bào)道為"超級細(xì)菌（superbug)"。目前，產(chǎn)NDM-1的細(xì)菌已在美 國、加拿大、德國、日本、我國香港和臺灣等=十多個(gè)國家和地區(qū)被分離和報(bào)道，并不斷有新 感染病例出現(xiàn)。2010年10月26日，中國疾病預(yù)防控制中屯、和軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院同時(shí)宣布在 中國大陸的寧夏和福建分別發(fā)現(xiàn)了產(chǎn)NDM-1的"超級細(xì)菌"，并且不斷有新的臨床分離株在 國內(nèi)被發(fā)現(xiàn)。
[0003] 目前臨床最常用的抗生素大都含有P-內(nèi)酷胺環(huán)結(jié)構(gòu)，包括青霉素類、頭抱菌素 類、碳青霉締類等。其中碳青霉締類抗生素抗菌譜最廣，耐藥率最低，被稱為抗生素中的"殺 手銅"，一般用于重癥感染患者的治療。細(xì)菌產(chǎn)生水解P-內(nèi)酷胺類抗生素的P-內(nèi)酷胺酶 (0-lactamase),是細(xì)菌對P-內(nèi)酷胺類抗菌藥物耐藥的主要機(jī)制。隨著P-內(nèi)酷胺類抗 生素的廣泛使用，P-內(nèi)酷胺酶的種類也在不斷增加。根據(jù)P-內(nèi)酷胺酶的分子結(jié)構(gòu)，可將 其分為A、B、C、D四類。TEM型P-內(nèi)酷胺酶，屬于A類P-內(nèi)酷胺酶，是最早發(fā)現(xiàn)且種類最 多的P-內(nèi)酷胺酶之一，目前至少已有183種TEM酶被發(fā)現(xiàn)，WTEM-1、TEM-2為代表。甜V 型P-內(nèi)酷胺酶，屬于A類P-內(nèi)酷胺酶，為分布最廣的P內(nèi)酷胺酶之一，目前已發(fā)現(xiàn)134 種SHV酶。與A、C、D類P內(nèi)酷胺酶相比，B類P-內(nèi)酷胺酶具有獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)，其酶活 性的發(fā)揮需要金屬離子的參與，通常為化2+，因此也稱為金屬P-內(nèi)酷胺酶。IMP型和VIM 型P內(nèi)酷胺酶是其重要代表。因?yàn)樗鼈兡軌蛩鈦啺放嗄?、美羅培南等碳青霉締類抗菌 藥物，所W也被稱為碳青霉締酶。NDM-1是一種新發(fā)現(xiàn)的碳青霉締酶，屬于B類P-內(nèi)酷胺 酶。NDM-1酶水解底物包括青霉素類、頭抱菌素類和碳青霉締類等，表現(xiàn)為產(chǎn)酶細(xì)菌對運(yùn)些 藥物廣泛耐藥。報(bào)道顯示，攜帶NDM-1耐藥基因的肺炎克雷伯菌引起的菌血癥的病死率高 達(dá) 50%。
[0004] 臨床上將P-內(nèi)酷胺類抗生素和P-內(nèi)酷胺酶抑制劑聯(lián)合用藥是目前較為成功的 對抗細(xì)菌耐藥的方法。舒己坦、克拉維酸和他挫己坦是臨床長期W來廣泛使用的P-內(nèi)酷 胺酶抑制劑，它們通過抑制P-內(nèi)酷胺酶活性而達(dá)到保護(hù)P-內(nèi)酷胺類抗生素的目的。臨床 常用的有氨節(jié)西林/舒己坦、阿莫西林/舒己坦、頭抱贓酬/舒己坦、阿莫西林/克拉維酸 鐘等組成的復(fù)方制劑。但目前的體外實(shí)驗(yàn)表明現(xiàn)有的運(yùn)=種P-內(nèi)酷胺酶抑制劑對NDM-1 沒有任何抑制活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供蔥貝素或蔥貝素類化合物在抑制細(xì)菌中的新用途。
[0006] 本發(fā)明提供了蔥貝素或蔥貝素類化合物的第一種新用途為蔥貝素或蔥貝素類化 合物在制備抑制細(xì)菌的產(chǎn)品中的應(yīng)用。
[0007] 基于上述第一種新用途，本發(fā)明還保護(hù)一種抑制細(xì)菌的產(chǎn)品，其活性成分為蔥貝 素或蔥貝素類化合物。
[0008] 所述細(xì)菌具體可為革蘭氏陽性細(xì)菌或革蘭氏陰性細(xì)菌，也可W為攜帶P-內(nèi)酷胺 酶的編碼基因的耐藥細(xì)菌。所述P-內(nèi)酷胺酶具體可為NDM-1蛋白、TEM-1蛋白、VIM-1蛋 白、SHV-18蛋白或IMP-1蛋白。所述P-內(nèi)酷胺酶具體可為序列表的序列1所示的NDM-1 蛋白、序列表的序列3所不的TEM-1蛋白、序列表的序列5所不的VIM-1蛋白、序列表的序 列7所示的SHV-18蛋白或序列表的序列9所示的IMP-1蛋白。所述細(xì)菌可為金黃色葡萄 球菌（Staphylococcusaureus)、銅綠假單胞菌（Pseudomonasaeruginosa)、鼠傷寒沙口 氏菌（Salmonellatyphimurium)、宋氏志賀菌（Shigellasonnei)、福氏志賀菌（Shigella flexneri)、月市炎克雷伯菌（Klebsiellapneumoniae)或大腸桿菌（Escherichiacoli)。
[0009] 本發(fā)明還保護(hù)抑制劑和抗生素在制備抑制細(xì)菌的產(chǎn)品中的應(yīng)用；所述抑制劑為蔥 貝素或蔥貝素類化合物。
[0010] 本發(fā)明還保護(hù)一種抑制細(xì)菌的產(chǎn)品，其活性成分為抑制劑和抗生素；所述抑制劑 為蔥貝素或蔥貝素類化合物。
[0011] 所述抗生素為P-內(nèi)酷胺類抗生素。所述P-內(nèi)酷胺類抗生素為碳青霉締類抗 生素、青霉素類抗生素或頭抱菌素類抗生素。所述碳青霉締類抗生素具體可為比阿培南 或美羅培南。所述青霉素類抗生素具體可為氨節(jié)西林或青霉素G。所述頭抱菌素類抗生 素具體可為頭抱化朽、頭抱他定或頭抱拉定。所述細(xì)菌具體可為革蘭氏陽性細(xì)菌或革蘭 氏陰性細(xì)菌，也可W為攜帶P-內(nèi)酷胺酶的編碼基因的耐藥細(xì)菌。所述P-內(nèi)酷胺酶具 體可為NDM-1蛋白、TEM-1蛋白、VIM-1蛋白、SHV-18蛋白或IMP-1蛋白。所述P-內(nèi)酷 胺酶具體可為序列表的序列1所不的NDM-1蛋白、序列表的序列3所不的TEM-1蛋白、序 列表的序列5所示的VIM-1蛋白、序列表的序列7所示的SHV-18蛋白或序列表的序列9 所示的IMP-1蛋白。所述細(xì)菌可為金黃色葡萄球菌（Staphylococ州Saureus)、銅綠假單 胞菌（Pseudomonasaeruginosa)、鼠傷寒沙 口氏菌（Salmonellatyphimurium)、宋氏志 賀菌（Shigellasonnei)、福氏志賀菌（Shigellaflexneri)、肺炎克雷伯菌化lebsiella pneumoniae)或大月易桿菌巧scherichiacoli)。
[0012] 本發(fā)明提供了蔥貝素或蔥貝素類化合物的第二種新用途為蔥貝素或蔥貝素類化 合物在制備P-內(nèi)酷胺酶抑制劑中的應(yīng)用。
[0013] 基于上述第二種新用途，本發(fā)明還保護(hù)一種P-內(nèi)酷胺酶抑制劑，它的活性成分 為蔥貝素或蔥貝素類化合物。
[0014] 所述0-內(nèi)酷胺酶具體可為NDM-1蛋白、TEM-1蛋白、VIM-1蛋白、SHV-18蛋白或 IMP-1蛋白。所述P-內(nèi)酷胺酶具體可為序列表的序列1所示的NDM-1蛋白、序列表的序列 3所示的TEM-1蛋白、序列表的序列5所示的VIM-1蛋白、序列表的序列7所示的SHV-18蛋 白或序列表的序列9所不的IMP-1蛋白。
[0015] 本發(fā)明還保護(hù)蔥貝素或蔥貝素類化合物在制備抑制P-內(nèi)酷胺酶水解P-內(nèi)酷胺 類抗生素的產(chǎn)品中的應(yīng)用。
[0016] 本發(fā)明還保護(hù)一種抑制P-內(nèi)酷胺酶水解P-內(nèi)酷胺類抗生素的產(chǎn)品，它的活性 成分為蔥貝素或蔥貝素類化合物。
[0017] 所述0-內(nèi)酷胺酶具體可為NDM-1蛋白、TEM-1蛋白、VIM-1蛋白、SHV-18蛋白或 IMP-1蛋白。所述P-內(nèi)酷胺酶具體可為序列表的序列1所示的NDM-1蛋白、序列表的序列 3所示的TEM-1蛋白、序列表的序列5所示的VIM-1蛋白、序列表的序列7所示的SHV-18蛋 白或序列表的序列9所示的IMP-1蛋白。所述P-內(nèi)酷胺類抗生素為碳青霉締類抗生素、 青霉素類抗生素或頭抱菌素類抗生素。所述碳青霉締類抗生素具體可為比阿培南或美羅培 南。所述青霉素類抗生素具體可為氨節(jié)西林或青霉素G。所述頭抱菌素類抗生素具體可為 頭抱化朽、頭抱他定或頭抱拉定。
[0018] W上任一所述蔥貝素為式4所示化合物（化合物4);
[0019]
[0020] W上任一所述蔥貝素類化合物為式1所示化合物、式1所示化合物的相應(yīng)鹽、式1 所示化合物的溶劑合物、式2所示化合物、式2所示化合物的相應(yīng)鹽、式2所示化合物的溶 劑合物、式3所示化合物、式3所示化合物的相應(yīng)鹽、式3所示化合物的溶劑合物、式5所示 化合物、式5所示化合物的相應(yīng)鹽、式5所示化合物的溶劑合物、式4所示化合物的相應(yīng)鹽、 式4所示化合物的溶劑合物、式4所示化合物的復(fù)合物、式4所示化合物的多聚物或式4所 示化合物的高聚物；
[0021]
[00過式1中，R為-H(形成化合物1-1)、-邸2邸2邸2邸2邸2邸3(形成化合物1-。、
(形成 化合物1-5)、
（形成化合物 1-7)。
[0023] 式 2 中，Ri為-0C0CH3或
[0024]式II中，R郝R2為如下組合（1)或似：
[002引（1化=00)邸3，尺2=0邸3(形成化合物2-1);似
(形成化合物2-2)。
[002引式3中，Rs為-CH2-邸2-畑3)2(形成化合物3-1)或
（形成化合物3-。。
[0027] 式5中，R4為-0CH3(形成化合物5-1)、-OCH2CH3(形成化合物5-2)
(形成化合物5-3)、
（形成化合物5-5)、
(形成化合物5-8)
(形成化合物5-10)、
(形成化合物5-12)。
[0028] 所述"式4所示化合物的相應(yīng)鹽"可為式4所示化合物的一價(jià)金屬離子鹽、式4所 示化合物的二價(jià)金屬離子鹽、式4所示化合物的錠鹽或式4所示化合物的C1-C6的烷基取 代的錠鹽。
[0029]