專利名稱：新的尿苷肽類抗生素及其作為抗結(jié)核病藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類新的可作為細(xì)菌抑制劑的化合物，特別涉及一類具有抗菌活性的尿苷肽類抗生素及其制備方法，以及此類化合物在作為藥物特別是作為抗菌藥物例如抗結(jié)核病藥物方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
結(jié)核病(TB)是由結(jié)核分枝桿菌引起的傳染性疾病，近年來其流行重新加重。我國是全球22個(gè)TB高負(fù)擔(dān)國家之一，患病率高，耐藥率也高。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)，我國約5. 5億人感染了結(jié)核菌，其中耐藥患者超過40萬，是世界上新增結(jié)核病例最多、多藥耐藥結(jié)核病發(fā)生率最高的國家之一。因此，TB重新成為全球、特別是我國十分關(guān)注的公共衛(wèi)生和社會(huì)問題。目前，臨床廣泛使用的抗TB藥物仍然是上世紀(jì)70年代前研發(fā)的藥物，如異 煙肼(INH)、利福平(RFP)、吡嗪酰胺和乙胺丁醇等，因其有效的抗TB作用一直是臨床TB治療的一線用藥。然而，由于此類藥物的長(zhǎng)期使用以及TB患者的用藥療程長(zhǎng)等緣故，已不可避免地產(chǎn)生了日趨嚴(yán)重的耐藥問題；同時(shí)這些藥物還存在肝腎功能損傷、胃腸道反應(yīng)等毒副作用，部分限制了此類藥物的臨床使用。尤其我國是一個(gè)TB高發(fā)國家，面臨的問題更加嚴(yán)峻。自上個(gè)世紀(jì)七十年代中期，RNA聚合酶抑制劑——利福平成功用于臨床以來，近40年來沒有一種專門用于TB治療的藥物開發(fā)成功；也未見新結(jié)構(gòu)骨架的抗結(jié)核候選物出現(xiàn)。因此，研究新靶點(diǎn)、新作用機(jī)制或新化學(xué)實(shí)體的抗TB新藥，以克服“TB治療藥物的耐藥”這一全球性難題，近年來已成為全球科學(xué)家研究的重點(diǎn)與熱點(diǎn)之一。人們已經(jīng)獲得并表征了一種具有抗結(jié)核分支桿菌活性的尿苷肽類抗生素Sansanmycin,在本文中可縮寫為SSA。例如文獻(xiàn)(Yunying Xie, etal.A New NucleosidyI-peptide Antibiotic，Sansanmycin，The Journal ofAntibiotics. 2007, 60 (2) : 158-161)中詳細(xì)公開了 SSA這種尿苷肽類抗生素的制備、結(jié)構(gòu)分析、表征以及對(duì)某些細(xì)菌(例如結(jié)核分支桿菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌)的抗菌活性。Sansanmycin的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.式I化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中R1選自Ch烷基-CH4烷基-O-CH4烷基-S (0) 2_、苯基-S (0) 2_、苯基-C (0) _、C1^6烷基_、苯基-Cm烷基_，其中所述烷基和苯基各自獨(dú)立地任選被1-2個(gè)選自下列的取代基取代1 素、C^4燒基_、C^4燒基_0_。
3.根據(jù)權(quán)利要求I至2任一項(xiàng)的化合物，其中R2選自氫、Cy烷基-C(O)-。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至2任一項(xiàng)的化合物，其中R3選自氫、Cy烷基-C(O)-。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至2任一項(xiàng)的化合物,其中R4選自氫、C1^4燒基。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至2任一項(xiàng)的化合物，其選自
7.制備權(quán)利要求I至6任一項(xiàng)所述化合物的方法，其包括以下步驟 a)在溶劑中，在堿存在下，使SSA與酸酐反應(yīng)，得到式I化合物；或者b)在溶劑中，在堿存在下，使SSA與選自下列的化合物反應(yīng)=CV6烷基-C(O)-鹵素、C^6燒基-0-C (0) - 1 素、C卜6 燒基-S (0) 2- 素、芳基-S (0) 2- 素、芳基-C (0) - 1 素、Cト6 燒基_齒素、芳基_(^_6燒基-齒素，得到式I化合物。
8.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求I至6任一項(xiàng)所述化合物，以及任選的ー種或多種藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
9.權(quán)利要求I至6任一項(xiàng)所述化合物在制備用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物感染性疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類新的尿苷肽類抗生素及其作為抗結(jié)核病藥物的用途。該尿苷肽類抗生素為式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物，其中各符號(hào)如說明書所述。本發(fā)明還公開了式I化合物的制備方法，包含它們的藥物組合物，以及它們作為抗感染性疾病的藥物的用途。本發(fā)明化合物具有有效的抗菌效果特別是抗結(jié)核分支桿菌感染的效果。
文檔編號(hào)C07K1/113GK102827247SQ201210172768
公開日2012年12月19日 申請(qǐng)日期2012年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月14日
發(fā)明者陳汝賢, 宋丹青, 李陽彪, 解云英, 許鴻章, 俞瑩 申請(qǐng)人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所