眼部疾病用治療劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種在預(yù)防或治療包括人在內(nèi)的動物中的眼部疾病中有用的由式（I) 或式（I'）所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明涉及一種所述化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽在制造用于預(yù)防或治療眼部疾病的藥物中的用途。本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防 或治療所述疾病的方法，該方法包括給包括人在內(nèi)的動物給藥所述化合物或包含該化合物 的藥物組合物。進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防或治療所述疾病的包含所述化合物或 其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物或試劑盒。
【背景技術(shù)】
[0002] 前列腺素在發(fā)炎的過程中起到重要的作用，抑制前列腺素的產(chǎn)生、尤其是抑制 PGG2、PGHjPGE2的產(chǎn)生，已經(jīng)成為發(fā)現(xiàn)抗炎藥的共同的目標(biāo)。然而，減輕前列腺素誘導(dǎo)的 疼痛和與發(fā)炎的過程相關(guān)的浮腫的常見的非類固醇抗炎藥（NSAIDs)，還對與發(fā)炎的過程無 關(guān)的其他前列腺素調(diào)節(jié)過程帶來影響。因此，使用高劑量的最常見的NSAID會產(chǎn)生包括危 及生命的潰瘍在內(nèi)的嚴(yán)重的副作用，這限制了它們的治療潛力。作為NSAID的替代物，使用 尤其在參與長期治療時具有更加劇烈的副作用的皮質(zhì)類固醇。
[0003] NSAID通過抑制人花生四烯酸/前列腺素路徑中的酶來防止前列腺素的產(chǎn)生。其 中，環(huán)氧合酶-2 (C0X-2)的表達(dá)尤其在諸如炎癥、疼痛及癌癥之類的病理學(xué)病癥中被特異 性誘導(dǎo)，并參與這些病癥的產(chǎn)生及維持。按照這種線路，開發(fā)出一系列被稱為昔布類的諸如 塞來昔布、羅非昔布、帕瑞考昔及依托考昔之類的藥劑。
[0004] 昔布類藥劑在諸如炎癥、疼痛、癌癥、發(fā)燒、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、神 經(jīng)病變性疾病、心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥、哮喘、狼瘡及銀肩病、痛經(jīng)、早產(chǎn)、痛風(fēng)、強(qiáng)直性脊 柱炎、滑囊炎、燒傷、扭傷及挫傷之類的由環(huán)氧合酶_2介導(dǎo)的疾病的治療中有用（非專利文 獻(xiàn)1)〇
[0005] 本發(fā)明中所提及的由式（I)或式（I'）表示的苯并吡喃、萘并吡喃、二氫喹啉、苯 并噻喃及二氫萘衍生物公開于專利文獻(xiàn)1，其優(yōu)選選擇性地抑制環(huán)氧合酶-2超過環(huán)氧合 酶-1。其中，苯并吡喃衍生物例如提供比作為首選的常規(guī)的藥劑的比布洛芬更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作 用及更快的起效作用。另外，在臨床前研究中已經(jīng)證實，苯并吡喃衍生物顯現(xiàn)出較低的腎衰 竭，這是在常規(guī)的C0X-2抑制劑和NSAIDs中令人關(guān)注的問題。
[0006] 以往技術(shù)文獻(xiàn)
[0007] 專利文獻(xiàn)
[0008] {:專利文獻(xiàn) 1}JPPatentNo. 4577534 [0009] 非專利文獻(xiàn)
[0010] {非專利文獻(xiàn) 1}InflammRes. 2〇OOAug;49(8) :367-92
[0011] 發(fā)明的概要
[0012] 發(fā)明要解決的技術(shù)課題
[0013] 一般來講，昔布類藥劑中所含的活性成分具有磺酰胺基，而式（I)的化合物或式 (I'）的化合物是一種獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其既沒有磺酰胺基也沒有烷基磺酰基，但具有可被 酯化的羧酸基。以下，在本說明書中，例如昔布類藥劑或昔布類化合物那樣，既沒有磺酰胺 基也沒有烷基磺?；?，但具有羧酸基的被稱為第三代昔布類藥劑或第三代昔布類化合物。 因此，第三代昔布類藥劑具有在常規(guī)的C0X-2抑制劑中未見到過的獨(dú)特的藥理作用。本發(fā) 明中，由式（I)表示的化合物和由式（I'）表示的化合物可相同。
[0014] 用于解決技術(shù)課題的手段
[0015] 當(dāng)將該式（I)或式（I'）的第三代C0X-2抑制劑適用于一部分眼部疾病模型時，本 發(fā)明人等驚奇地發(fā)現(xiàn)所述抑制劑對脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜新生血管形成具有優(yōu)異的效果。本發(fā)明人 等建立了本發(fā)明的化合物對眼部疾病有用這一技術(shù)思想，并通過進(jìn)一步的檢驗完成了本發(fā) 明。
[0016] SP，本發(fā)明公開以下內(nèi)容：
[0017] [1] -種由下述式（I'）所定義的用于預(yù)防或治療包括人在內(nèi)的動物中的眼部疾 病的化合物（稱為"本發(fā)明的化合物"）或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0018] {化學(xué)式1}
[0019]
[0020] 式中：
[0021] X選自 0、S以及NRa;
[0022] Ra選自氫基；CfQ-烷基；（任意取代的苯基）_甲基；以及苯甲基；其中，苯環(huán) 可被獨(dú)立地選自Ci-Q-烷基、羥基、鹵基、Ci-Q-鹵代烷基、硝基、氰基、Ci-Q-烷氧基以及 Ci-Q-烷氨基中的1~3個取代基取代；
[0023] R為羧基；
[0024] R"選自氫基以及C2_C6-鏈烯基；
[0025] R1選自C「C3_全氟烷基、氯基、C「C6_烷硫基、硝基、氰基以及氰基-C「C3_烷基；
[0026] R2為獨(dú)立地選自由氫基；鹵基；C-烷基；C2-C6_鏈烯基；C2-C6_炔基；鹵 代-C2_C6-炔基；苯基烷基；苯基-C2_C6-炔基；鹵代苯基-C2_C6-炔基；C「C6-燒 氧基-苯基-C2_C6-炔基，苯基_C2_C6-鏈烯基；Q-Qj-烷氧基；亞甲二氧基；Q-Qj-燒 氧基-Q-Q-烷基；-烷硫基；-烷基亞磺?；?；苯氧基；苯硫基；苯亞磺?；?； 鹵代烷基_C「C3_羥基烷基；苯基_C「C3_烷氧基_C「C3_烷基；C「C3-鹵代燒 基；Q-Qj-鹵代烷氧基；Q-Qj-鹵代燒硫基；C「C3-羥基烷基；C「C3-羥基鹵代烷基；月虧 基-C「C3-烷基；C「C6-燒氨基；硝基；氰基；氨基；氨基磺?；籒-^-Q；-烷基）氨基磺酰 基；N-芳基氨基磺酰基；N-雜芳基氨基磺酰基；N-(苯基-CfQ-烷基）氨基磺酰基；N-(雜 芳基-Q-Q-烷基）氨基橫酰基；苯基-Q-Qj-烷基橫?；?~8兀雜環(huán)橫?；鶡?基磺?；?；苯基；任意取代的苯基，被一個或多個選自氯基、氟基、溴基、甲氧基、甲硫基以 及甲磺酰基中的自由基取代；5~9元雜芳基；氯取代的噻吩基；苯基-烷基羰基；苯 基羰基；4-氯苯基羰基；4-羥基苯基羰基；4-三氟甲基苯基羰基；4-甲氧基苯基羰基；氨基 羰基；甲?；?；以及-烷基羰基構(gòu)成的組中的一個或多個自由基；
[0027] 或R2與環(huán)A形成一個萘基、苯并呋喃基苯基或喹啉基自由基；
[0028] 該環(huán)A的環(huán)原子A1、A2以及A3為碳，A4為碳或氮；
[0029]n為選自1~4的整數(shù)；
[0030] [2]根據(jù)[1]所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，
[0031]Ra選自氫基；甲基；乙基；（4-三氟甲基）芐基；（4-氯甲基）芐基；（4-甲氧基）芐 基；（4-氰基）芐基；以及（4-硝基）芐基；
[0032] R"選自氫基和乙烯基；
[0033] R1選自三氟甲基和五氟乙基；
[0034]R2為獨(dú)立地選自由氣基；氣基；漠基；氣基；鵬基；甲基；叔丁基；乙烯基；乙炔基， 5 -氯戊炔基；I-戊炔基；3, 3-二甲基-1-丁炔基；芐基；苯乙基；苯乙炔基；4-氯苯 基-乙炔基；4-甲氧基苯基-乙炔基；苯基乙烯基；甲氧基；甲硫基；甲基亞磺酰基；苯氧 基；苯硫基；苯亞磺酰基；亞甲二氧基；芐氧甲基；三氟甲基；二氟甲基；五氟乙基；三氟甲 氧基；三氟甲硫基；羥甲基；羥基-三氟乙基；甲氧甲基；羥基亞氨基甲基；N-甲胺基；硝 基；氰基；氨基；氨基磺?；?；N-甲基氨基磺?；?；N-苯基氨基磺?；籒-呋喃基氨基磺酰 基；N-(芐基）氨基磺?；?；N-(呋喃基甲基）氨基磺?；黄S基磺?；槐揭一被酋?基；呋喃基磺酰基；甲磺酰基；苯基；被一個或多個選自氯基、氟基、溴基、甲氧基、甲硫基以 及甲磺?；械淖杂苫〈谋交?；苯并咪唑基；呋喃基；噻吩基；被氯取代的噻吩基；芐 基羰基；苯基羰基；氨基羰基；甲酰基以及甲基羰基構(gòu)成的組中的一個或多個自由基；
[0035] [3]根據(jù)[1]或[2]所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，式（I'）化合物 為選自由以下構(gòu)成的組中的一個或多個：
[0036] 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0037] 6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0038] 8-(1_甲基乙基）_2_三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0039] 6-氯_7_(1，1-二甲基乙基）_2_三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0040] (S)-6-氯_7_(1，1-二甲基乙基）-2_三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0041] 6-氯-8-(l-甲基乙基）-2_三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0042] 2-三氟甲基-3H-萘并吡喃-3-羧酸；
[0043] 7_(1，1-二甲基乙基）_2_三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0044] 6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0045] 8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0046] 6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0047] (S) -6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0048] 5, 7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0049] 8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0050] 7, 8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0051] 6, 8-雙（二甲基乙基）-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0052] 7-(1_甲基乙基）_2_三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0053] 7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0054] 6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0055] 6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0056] 6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0057] 6, 7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0058] 6, 8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0059] 2-三氟甲基-3H-萘并[2, 1-b]吡喃-3-羧酸；
[0060] 6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0061] 8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0062] 8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0063] 6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0064] 8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0065] 8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0066] 8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0067] 6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0068] 6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0069] 6_[[(苯基甲基）氨基]磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0070] 6_[(二甲基氨基）磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0071] 6-[(甲基氨基）磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0072] 6_[ (4-嗎啉基）磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0073] 6_[(1，1-二甲基乙基）氨基磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0074] 6-[(2-甲基丙基）氨基磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0075] 6-甲磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0076] 8-氯_6_[[(苯基甲基）氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0077] 6-苯乙?；?2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0078] 6, 8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0079] 8-氯-5, 6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0080] (S) -6, 8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0081] 6-芐基磺?；?2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0082] 6-[[N-(2