γ 羥基丁酸與單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的施用
【專利說明】Y羥基丁酸與單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的施用
[0001] 交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年3月1日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 61/771，557和2013年3月 12日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 61/777, 873的權(quán)利，通過引用將這些申請(qǐng)全文的內(nèi)容合并入 本文。
【背景技術(shù)】
[0003] 本申請(qǐng)涉及用于治療目的的安全地一起施用y羥基丁酸（GHB)和一種或多種其 他單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MCT)抑制劑的方法。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑實(shí)例是丙戊酸鹽（valproate)、雙 氯芬酸（diclofenac)、和布洛芬（ibuprofen)及其組合。
[0004] 發(fā)明簡(jiǎn)述
[0005] 本發(fā)明的一種實(shí)施方式是利用y羥基丁酸（GHB)或其鹽對(duì)患者進(jìn)行的方法，所 述患者患有日間過度嗜睡、猝倒、睡眠癱瘓癥、呼吸暫停、發(fā)作性睡病睡眠時(shí)間紊亂、臨睡幻 覺、睡眠覺醒、失眠、和夜間肌陣攣，該方法包括：當(dāng)患者正在接受丙戊酸鹽的伴隨施用時(shí)， 向需要治療的患者口服施用調(diào)整用藥量的GHB鹽。在特定的實(shí)施方式中，調(diào)整的劑量是通 常給予患者的GHB鹽的正常劑量減少至少約1 %、5 %、10 %、15 %、20 %、25 %、30 %、35 %、 40%、45%、或50%。在特定的實(shí)施方式中，GHB的量是正常施用量減少至少約10%和約 30%，且GHB的每日施用量為lg至10g。在特定的實(shí)施方式中，調(diào)整量是相對(duì)于通常給予患 者的GHB鹽的正常劑量減少范圍為約1 %-5%、約5%-10%、約10%-15%、約15%-20%、 約 20 % -25 %、約 25 % -30 %、約 30 % -35 %、約 35 % -40 %、約 40 % -45 %、或約 45 % 或 50%。在特定的實(shí)施方式中，調(diào)整量是相對(duì)于通常給予患者的GHB鹽的正常劑量減少范圍 為約 1 % -50 %、約 1 % -45 %、約 1 % -40 %、約 1 % -35 %、約 1 % -30 %、約 1 % -25 %、約 1 %-20%、約 1 %-15%、約 1 %-10%、約 1 %-5%、約 5%-50%、約 5%-45%、約 5%-40%、 約 5 % -35 %、約 5 % -30 %、約 5 % -25 %、約 5 % -20 %、約 5 % -15 %、約 5 % -10 %、約 10% -50%、約 10% -45%、約 10% -40%、約 10% -35%、約 10% -30%、約 10% -25%、約 10% -20%、約 10% -15%、約 15% -50%、約 15% -45%、約 15% -40%、約 15% -35%、約 15% -30%、約 15% -25%、約 15% -20%、約 20% -50%、約 20% -45%、約 20% -40%、約 20% -35%、約 20% -30%、約 20% -25%、約 25% -50%、約 25% -45%、約 25% -40%、約 25% -35%、約 25% -30%、約 30% -50%、約 30% -45%、約 30% -40%、約 30% -35%、約 35% -50%、約 35% -45%、約 35% -40%、約 40% -45%。
[0006] 本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是在人類患者中安全施用GHB的鹽的方法，用于日間過 度嗜睡、猝倒、睡眠癱瘓癥（sleep paralysis)、呼吸暫停、發(fā)作性睡病睡眠時(shí)間紊亂、臨睡 幻覺、睡眠覺醒、失眠、和夜間肌陣攣，包括：確定患者是否已服用、或?qū)⒁冒殡S劑量的 丙戊酸鹽；向患者口服施用與正常劑量相比減少量的GHB或GHB鹽，以減少GHB或GHB鹽與 丙戊酸鹽一同施用時(shí)的累加效應(yīng)。GHB的量是正常施用量減少至少10% -30%，或者至少 +15%〇
[0007] 本發(fā)明的一種實(shí)施方式是用GHB或其鹽治療患者的方法，所述患者患有日間過度 嗜睡、猝倒、睡眠癱瘓癥、呼吸暫停、發(fā)作性睡病睡眠時(shí)間紊亂、臨睡幻覺、睡眠覺醒、失眠、 和夜間肌陣攣，包括：當(dāng)患者正在接受雙氯芬酸的伴隨施用時(shí)，向需要治療的患者口服施 用調(diào)整用藥量的GHB鹽。在特定的實(shí)施方式中，調(diào)整量比通常給予患者的GHB鹽的正常劑 量高至少約 1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、或50%。在特定的實(shí) 施方式中，GHB的增加量是比正常施用量多至少約15%，且GHB鹽的每日施用量為lg至 l〇g。在特定的實(shí)施方式中，調(diào)整量是相對(duì)于通常給予患者的GHB鹽的正常劑量增加范圍 為約 1% -5%、約 5% -10%、約 10% -15%、約 15% -20%、約 20% -25%、約 25% -30%、 約30% -35%、約35% -40%、約40% -45%、或約45%或50%。在特定的實(shí)施方式中，調(diào) 整量是相對(duì)于通常給予患者的GHB鹽的正常劑量增加范圍為約1% -50%、約1% -45%、 約 1 % -40 %、約 1 % -35 %、約 1 % -30 %、約 1 % -25 %、約 1 % -20 %、約 1 % -15 %、約 1 %-10%、約 1 %-5%、約 5%-50%、約 5%-45%、約 5%-40%、約 5%-35%、約 5%-30%、 約 5% -25%、約 5% -20%、約 5% -15%、約 5% -10%、約 10% -50%、約 10% -45%、約 10% -40%、約 10% -35%、約 10% -30%、約 10% -25%、約 10% -20%、約 10% -15%、約 15% -50%、約 15% -45%、約 15% -40%、約 15% -35%、約 15% -30%、約 15% -25%、約 15% -20%、約 20% -50%、約 20% -45%、約 20% -40%、約 20% -35%、約 20% -30%、約 20 % -25 %、約 25 % -50 %、約 25 % -45 %、約 25 % -40 %、約 25 % -35 %、約 25 % -30 %、 約 30% -50%、約 30% -45%、約 30% -40%、約 30% -35%的范圍之間、約 35% -50%、約 35%-45%、約 35%-40%、約 40%-45%。參見 Jazz Pharmaceuticals 銷售的關(guān)于 GHB 正常劑量范圍的產(chǎn)品插頁(yè)（Jazz Pharmaceuticals, Inc.，"XYREM? (輕丁酸鈉）口服 溶液處方信息，" XYREM_ US 包裝插頁(yè)，可從 http://www. xyrem. com/xyrem-pi. pdf 獲 得）。
[0008] 在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明是針對(duì)日間過度嗜睡、猝倒、睡眠癱瘓癥、呼吸暫停、 發(fā)作性睡病睡眠時(shí)間紊亂、臨睡幻覺、睡眠覺醒、失眠、和夜間肌陣攣，在人類患者中安全施 用GHB鹽的方法，該方法包括：確定患者是否已服用、或?qū)⒁冒殡S劑量的雙氯芬酸；當(dāng) 伴隨施用時(shí)，向患者口服施用增加量的GHB鹽，以補(bǔ)償雙氯芬酸對(duì)GHB鹽的影響。
[0009] 本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是治療患有發(fā)作性睡病的患者的方法，其中所述患者正 在服用GHB或其鹽或已經(jīng)開具了 GHB或其鹽的處方，包括確定患者是否正在服用丙戊酸鹽 或雙氯芬酸或者已經(jīng)開具了丙戊酸鹽或雙氯芬酸的處方；并調(diào)整GHB或GHB鹽的劑量以補(bǔ) 償由丙戊酸鹽或雙氯芬酸引起的效應(yīng)。在特定的實(shí)施方式中，該方法還包括向患者施用調(diào) 整的劑量。
[0010] 本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是用yGHB的鹽治療患者的方法，所述患者患有日間過 度嗜睡、猝倒、睡眠癱瘓癥、呼吸暫停、發(fā)作性睡病睡眠時(shí)間紊亂、臨睡幻覺、睡眠覺醒、失 目民、和夜間肌陣攣，其中所述患者還在用丙戊酸鹽或雙氯芬酸進(jìn)行治療，包括：向患者施用 每日劑量的GHB，以足以減少或消除累加效應(yīng)的量施用所述每日劑量。
[0011] 本發(fā)明的實(shí)施方式可以以1至4. 5g/天或者6至10g/天的水平施用GHB。制劑的 濃度可以為 350-750mg/ml 或 450-550mg/ml，并且 pH 為 6-10 或 6. 5-8。
[0012] 本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是治療患有發(fā)作性睡病的患者的方法，包括：向患者施 用GHB的鹽或其鹽，或者確定患者是否正在采用GHB用藥方案；確定患者是否也被施用布洛 芬；并告知患者停止布洛芬的施用或者停止布洛芬的施用。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)受到這種 指導(dǎo)時(shí)受益于這種指導(dǎo)的患者將會(huì)具有腎損傷。
[0013] 本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是治療患有發(fā)作性睡病的患者的方法，包括：向患者施 用治療有效量的含有GHB或其鹽的制劑，所述制劑濃度為450至550mg/ml，pH為6和8,在 睡前和其后1-2小時(shí)施用所述制劑；確定患者是否還被施用丙戊酸鹽；警告由于丙戊酸鹽 和GHB的組合導(dǎo)致的潛在藥物/藥物相互作用；并將GHB或GHB鹽的劑量減少至少15%以 補(bǔ)償由丙戊酸鹽引起的效應(yīng)。本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是治療患有發(fā)作性睡病的患者的方 法，包括：向患者施用治療有效量的含有GHB或其鹽的制劑，所述制劑濃度為450至550mg/ ml，pH為6至8,在睡前和其后1-2小時(shí)施用所述制劑；確定患者是否還被施用雙氯芬酸； 警告由于雙氯芬酸和GHB鹽的組合導(dǎo)致的潛在藥物/藥物相互作用；并將GHB鹽的劑量增 加至少15%以補(bǔ)償由雙氯芬酸引起的效應(yīng)。
[0014] 在本發(fā)明的每一種實(shí)施方式中，所述方法包括以1至4. 5g/天或者6至10g/天的 量，以及350-750或450-550mg/ml的濃度，以及6-10或6. 5-8的pH施用GHB。在進(jìn)一步的 實(shí)施方式中，在GHB施用的三天、一周或兩周內(nèi)（之前或之后）施用丙戊酸鹽或雙氯芬酸。 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明是一種方法，其中還向患者施用阿司匹林，尤其是和丙戊酸鹽 一起施用。
[0015] 在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述方法可以包括以單一鹽或GHB鹽的混合物的形式施 用GHB，其選自由羥基丁酸的鈉鹽（Na ? GHB)、y -羥基丁酸的鉀鹽（K ? GHB)、y -羥基丁酸 的鎂鹽（Mg ? (GHB)2)jP y-羥基丁酸的鈣鹽（Ca ? (GHB)2)組成的組。
[0016] 在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述方法可以包括向患有日間過度嗜睡的患者施用GHB， 包括：向患者施用治療有效量的GHB ;確定患者是否伴隨施用MCT抑制劑；并調(diào)整GHB劑量 或停止施用MCT抑制劑，以維持GHB的效果。
[0017] 在本發(fā)明的任何版本中，所述方法任選地進(jìn)一步包括向患者施用阿司匹林。
[0018] 在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，向有需要的患者施用GHB的方法包括向患者施用治療有 效量的GHB，同時(shí)避免雙氯芬酸或丙戊酸鹽的伴隨施用。
[0019] 本發(fā)明的另一種實(shí)施方式包括向患有發(fā)作性睡病的患者施用GHB或其（GHB)鹽的 方法，其中所述患者還需要雙氯芬酸，包括向患者施用每天6g和10g GHB或GHB鹽之間的 每日劑量，同時(shí)避免雙氯芬酸的伴隨施用，以及下述任何一項(xiàng)或多項(xiàng)：(a)告知患者應(yīng)當(dāng)避 免或停用雙氯芬酸，（b)告知患者GHB與MCT抑制劑藥物的伴隨施用能夠改變GHB的療效 或不良反應(yīng)狀況，（c)告知患者GHB與雙氯芬酸的伴隨施用能夠改變GHB的療效或不良反 應(yīng)狀況，（d)告知患者對(duì)于正在接受雙氯芬酸治療的患者，使用GHB是禁忌的，（e)告知患者 GHB和雙氯芬酸的伴隨施用導(dǎo)致對(duì)GHB暴露的減少，或（f)告知患者對(duì)于接受GHB的患者， 應(yīng)當(dāng)慎重使用MCT抑制劑，因?yàn)闀?huì)潛在地增加GHB的清除。
[0020] 本發(fā)明的另一種實(shí)施方式包括向患有發(fā)作性睡病的患者施用GHB，其中所述患者 還需要丙戊酸鹽，包括向患者施用每天6g和10g GHB之間的每日劑量，同時(shí)避免丙戊酸鹽 的伴隨施用，以及下述任何一步或多步：(a)告知患者應(yīng)當(dāng)避免或停止使用丙戊酸鹽，（b) 告知患者GHB與MCT抑制劑藥物的伴隨施用能夠改變GHB的療效或不良反應(yīng)狀況，（c)告 知患者GHB與丙戊酸鹽的伴隨施用可能夠改變GHB的療效或不良反應(yīng)狀況，（d)告知患者 對(duì)于正在接受丙戊酸鹽治療的患者，使用GHB是禁忌的，（e)告知患者GHB和丙戊酸鹽的伴 隨施用導(dǎo)致對(duì)GHB暴露的增加，或（f)告知患者對(duì)于接受GHB的患者，應(yīng)當(dāng)慎重使用MCT抑 制劑，因?yàn)闀?huì)潛在地增加GHB的清除。
[0021] 在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明是向經(jīng)批準(zhǔn)的藥店分發(fā)含有GHB或其鹽的藥物的方 法，所述方法包括：鑒別經(jīng)批準(zhǔn)的藥店，所述藥店具有建立的管理系統(tǒng)，以向具有所述藥的 處方的患者發(fā)放涉及與所述藥物伴隨攝取MCT抑制劑相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)的信息；向所述藥店提供 與所述風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的所述信息；并且授權(quán)所述藥店分發(fā)所述藥物，其中所述藥店當(dāng)按處方配 好所述藥物時(shí)，與所述藥物一同發(fā)放所述信息。所述方法還可以包括給雇員的電子或書面 警示，所述警示可以說明風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)按處方配好藥時(shí)，與所述藥物一同發(fā)放所述信息。當(dāng)受試 者再次按所述處方抓藥時(shí)還可以再次發(fā)放所述信息。警告信息如上所述。
[0022] 本發(fā)明的方法還可以包括警告患者不能操作危險(xiǎn)機(jī)械，包括汽車或飛機(jī)，直到他 們合理地確定GHB對(duì)他們沒有負(fù)面影響，以及警告患者在服用GHB的第二夜間劑量之后至 少6、7、8或9小時(shí)不能從事需要完全的精神警覺或運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)的危險(xiǎn)職業(yè)或活動(dòng)，例如操作 機(jī)器或機(jī)動(dòng)車或駕駛飛機(jī)。與所述藥物一起發(fā)放的任何信息告知患者如果所述患者還服用 丙戊酸鹽則所述藥物效力增加的可能性，或者告知患者如果所述患者還服用雙氯芬酸則所 述藥物效力降低的可能性。
[0023] 本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是向有需要的患者施用GHB的方法，包括向患者施用治 療有效量的GHB，同時(shí)避免伴隨施用雙氯芬酸或丙戊酸鹽。
[0024] 本發(fā)明還可以包括在有需要的患者中降低GHB毒性效應(yīng)的方法，包括向所述患者 施用有效量的雙氯芬酸以使得GHB的毒性效應(yīng)降低。還可以包括在有需要的患者中加強(qiáng) GHB的有益效應(yīng)的方法，包括向所述患者伴隨施用有效量的丙戊酸鹽，以使得GHB的有益效 果增加。
[0025] 附圖簡(jiǎn)述
[0026] 圖1示出了注意力（PowerofAttention) (ms)相對(duì)于基線數(shù)據(jù)的變化（LSmean， 95 %CI)(ro完成者人群）。治療A=雙氯芬酸安慰劑+Xyrem?s治療B=雙氯芬酸 +Xyrem?。治療c=雙氯芬酸+Xyrem?安慰劑。
[0027] 圖2示出了數(shù)字警覺性準(zhǔn)確度（DigitVigilanceAccuracy) (% )相對(duì)于基線數(shù) 據(jù)的變化（LSmean，95%Cl) (H)完成者人群）。
[0028] 圖3不出了數(shù)字警覺性平均反應(yīng)時(shí)間（DigitVigilanceMeanReactionTime) (ms)相對(duì)于基線數(shù)據(jù)的變化（LSmean，95%Cl) (H)完成者人群）。
[0029] 圖4示出了選擇反應(yīng)時(shí)間平均值（ChoiceReactionTimeMean) (ms)相對(duì)于基線 數(shù)據(jù)的變化（LSmean，95%Cl) (H)完成者人群）。
[0030] 圖5示出了注意連續(xù)性（ContinuityofAttention) (#)相對(duì)于基線數(shù)據(jù)的變化 (LSmean，95%Cl) (PD人群）。治療A=Xyrem⑧。治療B=Xyreni?安慰劑。治療C=丙 戊酸。
[0031] 圖6示出了簡(jiǎn)單反應(yīng)時(shí)間平均值（SimpleReactionTimeMean) (ms)相對(duì)于基線 數(shù)據(jù)的變化（LSmean，95%Cl) (H)人群）。
[0032] 圖7示出了數(shù)字警覺性準(zhǔn)確度（DigitVigilanceAccuracy) (% )相對(duì)于基線數(shù) 據(jù)的變化（LSmean，95%Cl) (H)人群）。
[0033] 圖8示出了追蹤與目標(biāo)的距離（TrackingDistancefromTarget) (mm)相對(duì)于基 線數(shù)據(jù)的變化（LSmean，95%Cl) (H)人群）。
[0034] 圖9不出了數(shù)字工作記憶敏感性指數(shù)（Numeric Working Memory Sensitivity Index) (#)相對(duì)于基線數(shù)據(jù)的變化（LSmean，95% Cl) (H)人群）。
[0035] 圖10不出了數(shù)字工作記憶平均反應(yīng)時(shí)間（Numeric Working Memory Mean Reaction Time) (#)相對(duì)于基線數(shù)據(jù)的變化（LSmean，95% Cl) (F*D人群）。
[0036] 發(fā)明詳述
[0037] 為所有目的，通過引用將下述專利和申請(qǐng)的全文合并入本文：美國(guó)專利第 6, 472, 431 號(hào)、第 6, 780, 889 號(hào)、第 7, 262, 219 號(hào)、第 7, 851，506 號(hào)、第 8, 263, 650 號(hào)、第 8, 324, 275 號(hào)、第 7, 895, 059 號(hào)、第 7, 797, 171 號(hào)、第 7, 668, 730 號(hào)、第 7, 765, 106 號(hào)、第 7, 765, 107號(hào)；美國(guó)專利申請(qǐng)第61/317, 212號(hào)、第13/071369號(hào)、第13/739,886號(hào)、第 12/264, 709 號(hào)；國(guó)際專利申請(qǐng) PCT/US2010/033572 和 PCT/US2009/061312 ;和美國(guó)專利公 開號(hào)2009/0137565和2012/0076865。還通過引用將下述專利合并入本文：美國(guó)專利申請(qǐng) 第5, 380, 937號(hào)；美國(guó)專利第4, 393, 236號(hào)；德國(guó)專利DD 237309A1 ;和英國(guó)專利第922029 號(hào)。
[0038] 根據(jù)下述詳細(xì)描述，本文所述方法和組合物的對(duì)象、特征和優(yōu)點(diǎn)將會(huì)變得顯而易 見。但是，應(yīng)當(dāng)理解，詳細(xì)描述和特定的實(shí)施例，雖然表明特定的實(shí)施方式，但僅以舉例說明 的方式給出，因?yàn)楦鶕?jù)該詳細(xì)描述，本發(fā)明精神和范圍內(nèi)的各種變化和修改對(duì)本領(lǐng)域技術(shù) 人員來說將會(huì)變得顯而易見。
[0039] 特別通過引用將下述參考文獻(xiàn)合并入文本，其程度是它們?yōu)楸疚闹兴_的內(nèi)容 提供示例性的程序或其他細(xì)節(jié)上的補(bǔ)充。
[0040] Arena et al.，''Absorption of Sodium y -Hydroxybutyrate and Its Pro drug y-Butyrolactone:Relationship between In Vitro Transport and In Vivo Absorption, "J. Pharmaceutical Sciences, 69(3) : 356-358, 1980 ("Arena et al.，1980"）.
[0041] Banerjee et al.，''Presynaptic Gamma-Hydroxybutyr i c Acid (GHB) and Gamma-Aminobutyric AcidB(GABAb)Receptor-Mediated Release of GABA and glutamate(GLU)in Rat Thalamic Ventrobasal Nucleus(VB):A Possible Mechanism for the Generation of Absence-Like Seizures Induced by GHB, ^J. Pharmacol. Exp. Ther., 273 (3):1534-1543, 1995 ( "Banerjee et al.，1995"）.
[0042] Bedard et al.，''Nocturnal y -Hydroxybutyrate. Effect on Periodic Leg Movements and Sleep Organization of Narcoleptic Patients, 〃C1in. Neuropharmacol. ，12(1) : 29-36, 1989 ( "B6dard et al.，1989"）.
[