L-4-氯犬尿氨酸的劑型和治療用圖
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年1月22日提交的標(biāo)題為"DOSAGEFORMSANDTHERAPEUTIC USESOFL-4-CHL0R0KYNURENINE"的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)第61/849, 191號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其全部 內(nèi)容結(jié)合于此作為參考。
[0003] 關(guān)于聯(lián)邦政府資助的研究的聲明
[0004] 本申請(qǐng)中呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)至少部分地由美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院支持，基金號(hào)為 2R44DA018515-02。政府具有本發(fā)明的某些權(quán)利。
技術(shù)領(lǐng)域
[0005] 本發(fā)明涉及單位劑型的L-4-氯犬尿氨酸（L-4-C1-KYN)的組合物以及這些組合物 用于治療神經(jīng)疾病的用途。
【背景技術(shù)】
[0006] 谷氨酸是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，并且谷氨酸涉及若 干不同路徑的調(diào)節(jié)。過(guò)量的內(nèi)源性谷氨酸和急性與慢性的各種神經(jīng)障礙之間已經(jīng)被報(bào)道存 在關(guān)聯(lián)，神經(jīng)障礙諸如腦缺血、癲癇、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、亨廷頓氏病、帕金森氏病和 阿爾茨海默氏病。
[0007] 已知通過(guò)N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸（NMDA)受體（NMDA-R)的過(guò)度活躍的谷氨酸能突 觸傳遞在諸如神經(jīng)性疼痛的若干神經(jīng)疾病中起著關(guān)鍵作用。然而，直接作用NMDA-R拮抗劑 產(chǎn)生諸如精神病的許多副作用，這限制了它們的醫(yī)療用途。也可以通過(guò)阻塞NMDA-R上的調(diào) 節(jié)位點(diǎn)來(lái)實(shí)現(xiàn)BNDA-R的拮抗作用，該調(diào)節(jié)位點(diǎn)稱(chēng)為甘氨酸B(GlyB)協(xié)同激動(dòng)劑位點(diǎn)。（參 考文獻(xiàn)8,下文呈現(xiàn)了對(duì)該參考文獻(xiàn)的引證和以該方式引用的其他參考文獻(xiàn)）。當(dāng)與傳統(tǒng)的 NMDA-R拮抗劑相比時(shí)，GlyB拮抗劑具有好得多的安全狀況并且不引起與"傳統(tǒng)"的NMDA-R 拮抗劑關(guān)聯(lián)的不利的副作用。（參考文獻(xiàn)1、6和10)。
[0008] GlyB拮抗劑也已經(jīng)在體外和神經(jīng)性疼痛動(dòng)物模型中展示出減小痛覺(jué)過(guò)敏和觸誘 發(fā)痛，并且比傳統(tǒng)的NMDA-R拮抗劑具有更少的副作用，從而使它們成為用作潛在的鎮(zhèn)痛藥 的更安全的替代物。例如，見(jiàn)參考文獻(xiàn)2。
[0009] 目前已知的一種最有效和特定的GlyB拮抗劑是7-氯犬尿喹啉酸（7-C1-KYNA)， 7-氯犬尿喹啉酸是內(nèi)源性神經(jīng)調(diào)質(zhì)犬尿喹啉酸的合成的氯化類(lèi)似物。7-氯犬尿喹啉酸已 經(jīng)展示出防止興奮毒性和缺血性神經(jīng)元損傷，但是像大多數(shù)GlyB拮抗劑一樣不能穿越血 腦屏障。因此，限制了它的臨床使用。（參考文獻(xiàn)4和9)。
[0010] 相反，7-氯犬尿喹啉酸的前藥L-4-氯犬尿氨酸在給藥之后容易進(jìn)入中樞神經(jīng)系 統(tǒng)（CNS)。（參考文獻(xiàn)3、5、11和12)。L-4-氯犬尿氨酸在活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)有效地轉(zhuǎn) 化為7-氯犬尿喹啉酸，（參考文獻(xiàn)5)，并且腦中的7-氯犬尿喹啉酸的水平由于星形膠質(zhì)細(xì) 胞活化而在神經(jīng)元損傷或興奮毒性損害的位點(diǎn)處增高。（參考文獻(xiàn)5)。
[0011] 在臨床前的研究中，L-4-氯犬尿氨酸已經(jīng)在大鼠中展示出抗癲癇活性。（參考文 獻(xiàn)11)。也發(fā)現(xiàn)該化合物增大放電率并且在大鼠的腦中爆發(fā)多巴胺能神經(jīng)元的放電活動(dòng)。 (參考文獻(xiàn)7)。
[0012] 在美國(guó)專(zhuān)利第5, 547, 991號(hào)（1996)中Palfreyman等人描述了用于合成一類(lèi) 4, 6-雙取代的犬尿氨酸衍生物（包括L-4-氯犬尿氨酸）的方法以及它們作為NMDA受體的 拮抗劑的用途。也描述了包含這些化合物的藥物組合物和它們的治療用途。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 在形成本專(zhuān)利申請(qǐng)的部分的權(quán)利要求中陳述了本發(fā)明和各個(gè)實(shí)施例。
[0014] 不限制以上所述，在優(yōu)選的方面中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，該藥物組合物的 每單位劑量基本上由約360mg、1080mg或1440mg的量的L-4-氯犬尿氨酸與諸如載體和賦 形劑的藥學(xué)上可接受的組分組成。本發(fā)明的另一方面涉及給藥治療有效量的這些化合物以 治療由神經(jīng)功能障礙引起的病情、失調(diào)和疾病。
[0015] 本發(fā)明的另一方面涉及用于本發(fā)明的組合物的給藥方案，諸如從1天至約14天或 從1天至約30天的日劑量的給藥，更優(yōu)選地，從約7天至約24天，以及最優(yōu)選地，從約12 天至約16天的日劑量的給藥。
[0016] 本發(fā)明的另一優(yōu)選的方面涉及組合物以及通過(guò)給藥治療有效量的L-4-氯犬尿氨 酸來(lái)治療抑郁和治療包括痛覺(jué)過(guò)敏的各種類(lèi)型的疼痛的方法。
[0017] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及如本申請(qǐng)中描述的藥物組合物以及相關(guān)的治療方法， 該治療方法給藥產(chǎn)生7-氯犬尿喹啉酸的血藥水平的量的L-4-氯犬尿氨酸。本發(fā)明的優(yōu)選 的方面涉及足以產(chǎn)生在約15ng/mL至550ng/mL的范圍內(nèi)的7-氯犬尿喹啉酸的血藥水平的 劑量的L-4-氯犬尿氨酸的給藥。
[0018] 本發(fā)明的另一方面涉及組合藥物產(chǎn)品和相關(guān)的方法，包括包含L-D0PA和本申請(qǐng) 中描述的L-4-氯犬尿氨酸的藥物組合物的制劑，以及涉及它們的共同給藥，以本申請(qǐng)中描 述的劑量同時(shí)或依次給藥，以減少與D0PA相關(guān)聯(lián)的運(yùn)動(dòng)障礙。
[0019] 本文中引用的所有參考文獻(xiàn)，包括專(zhuān)利申請(qǐng)和出版物，它們的全部?jī)?nèi)容結(jié)合于此 作為參考。
【附圖說(shuō)明】
[0020] 下面描述了以下的圖，并且以下的圖合并入說(shuō)明書(shū)中且構(gòu)成說(shuō)明書(shū)的一部分，以 下的圖示出了根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施例并且不應(yīng)認(rèn)為限制本發(fā)明的范圍，因?yàn)楸景l(fā)明可 以承認(rèn)其他等同的有效實(shí)施例。這些圖不必按比例繪制，并且為了清楚和簡(jiǎn)明，可以按比例 放大或示意地示出某些圖和和圖的某些視圖。
[0021 ] 圖1示出了在每日一次口服給藥L-4-氯犬尿氨酸之后第1天和第14天的L-4-氯 犬尿氨酸的平均（n= 12或13)血藥濃度。
[0022] 圖2示出了在每日一次口服給藥L-4-氯犬尿氨酸之后第1天和第14天的7-氯 犬尿喹啉酸的平均（n= 12或13)血藥濃度。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 下面參考詳細(xì)的說(shuō)明性實(shí)施例描述了本發(fā)明。顯而易見(jiàn)地，本發(fā)明可以以各種各 樣的形式體現(xiàn)，其中一些形式可以與公開(kāi)的實(shí)施例的那些大相徑庭。因此，下面公開(kāi)的特定 結(jié)構(gòu)和功能細(xì)節(jié)僅是代表性的，并且不限制本發(fā)明的范圍。
[0024] 在由國(guó)家衛(wèi)生研究院的款項(xiàng)支持的工作中，已經(jīng)示出，L-4-氯犬尿氨酸（也稱(chēng)為 VistaGenAV-101)在外圍組織炎癥和神經(jīng)損傷的三種動(dòng)物模型中具有有效的抗痛覺(jué)過(guò)敏 作用，而沒(méi)有副作用的跡象?？偟恼f(shuō)來(lái)，在動(dòng)物模型中，在動(dòng)物模型中產(chǎn)生抗痛覺(jué)過(guò)敏的效 果的劑量下，L-4-氯犬尿氨酸耐受良好，并且未產(chǎn)生安全毒性。
[0025] 本發(fā)明基于發(fā)明人的臨床發(fā)現(xiàn)：特定劑量的L-4-氯犬尿氨酸實(shí)際上在人體中是 安全的，并且是可忍受的，而沒(méi)有實(shí)質(zhì)的副作用或任何顯著的不利影響。此外，出人意料地 發(fā)現(xiàn)，在這樣的劑量下，患者報(bào)告減輕了神經(jīng)性疼痛，尤其是痛覺(jué)過(guò)敏疼痛。該化合物是抗 痛覺(jué)過(guò)敏的。也出人意料地發(fā)現(xiàn)，臨床研究中的相當(dāng)多的患者報(bào)告給藥L-4-氯犬尿氨酸后 的"幸福"的積極感受，"幸福"的積極感受是抗抑郁活性的一個(gè)指標(biāo)，而這未被安慰劑對(duì)照 報(bào)告。
[0026] 本發(fā)明涉及組合物和治療諸如由以下導(dǎo)致的各種類(lèi)型的神經(jīng)障礙、神經(jīng)病（中樞 和外周的）和功能障礙的治療方法：(a)諸如由化療和抗病毒藥物引起的損傷和藥物毒性； (b)諸如糖尿病、癌癥、病毒感染、多發(fā)性硬化癥、脊柱炎、多發(fā)性神經(jīng)炎、手術(shù)、截肢、癲癇、 抽搐、帕金森病、亨廷頓病、阿爾茨海默病以及涉及通過(guò)N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸受體的過(guò)度 活躍的谷氨酸能突觸傳遞的病情的疾病和神經(jīng)退行性疾??；和（c)與抑郁和其他精神障礙 關(guān)聯(lián)的神經(jīng)遞質(zhì)、受體和信號(hào)路徑的失衡。疼痛的治療是明確地預(yù)期的，包括但不限于神經(jīng) 性疼痛、自發(fā)性疼痛、觸誘發(fā)痛覺(jué)過(guò)敏疼痛、機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏疼痛和熱痛覺(jué)過(guò)敏疼痛。此外，作 為本發(fā)明的一個(gè)方面，也明確地預(yù)期抑郁的治療。
[0027]定義：
[0028