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組胺h4受體的苯并咪唑-2-基嘧啶調(diào)節(jié)劑的制作方法_6

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妊娠相關(guān)瘙癢為產(chǎn)科膽汁淤積癥、妊娠瘙 癢性蕁麻疹、丘疹和斑塊、以及妊娠期類(lèi)天皰瘡中的一者。24. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法,其中所述自身免疫性神經(jīng)病為格林巴利神經(jīng)病。25. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法,其中所述血管炎為韋格納肉芽腫。26. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法,其中所述脊柱關(guān)節(jié)病為強(qiáng)直性脊椎炎。27. -種治療患有或診斷有由組胺H4受體活性介導(dǎo)的疾病、障礙或醫(yī)學(xué)病癥的受檢者 的方法,所述方法包括給需要這種治療的受檢者施用有效量的至少根據(jù)權(quán)利要求8所述的 化合物。28. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法,其中所述疾病、障礙或醫(yī)學(xué)病癥為炎癥。29. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法,其中所述疾病、障礙或醫(yī)學(xué)病癥選自由以下項(xiàng)組成 的組:炎性疾病、變應(yīng)性疾病、皮膚病、自身免疫性疾病、淋巴疾病和免疫缺陷疾病。30. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法,其中所述疾病、障礙或醫(yī)學(xué)病癥選自:變態(tài)反應(yīng)、哮 喘、嗜酸細(xì)胞性哮喘、干眼、慢性阻塞性肺疾?。–OPD)、動(dòng)脈粥樣硬化、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多 發(fā)性硬化癥、炎性腸病、牛皮蘚、瘙癢癥、皮膚瘙癢、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、眼炎、結(jié)膜炎、鼻息 肉、變應(yīng)性鼻炎、鼻癢、寄生蟲(chóng)或真菌感染、化膿性汗腺炎、惡性腫瘤諸如淋巴瘤、黃疸、紅細(xì) 胞增多癥、點(diǎn)狀掌跖角化病、甲狀腺疾病/甲狀旁腺功能亢進(jìn)、糖尿病、水痘、缺鐵性貧血、 精神疾病、藥物引起的瘙癢;膽汁淤積;妊娠相關(guān)瘙癢、干燥癥、曬斑、頭皮肩、痂/疤、昆蟲(chóng) 叮咬、毒葛、毒櫟、痔瘡、接觸性皮炎、年齡相關(guān)瘙癢、透析相關(guān)瘙癢、硬皮病、自身免疫性甲 狀腺病、免疫介導(dǎo)的糖尿病、狼瘡、重癥肌無(wú)力、自身免疫性神經(jīng)病、自身免疫性葡萄膜炎、 自身免疫性溶血性貧血、惡性貧血、自身免疫性血小板減少癥、顳動(dòng)脈炎、抗磷脂綜合征、血 管炎、貝賽特氏病、皰疹樣皮炎、尋常型天皰瘡、白癜風(fēng)、原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫性 肝炎、自身免疫性卵巢炎和睪丸炎、腎上腺的自身免疫性疾病、多肌炎、皮肌炎、脊柱關(guān)節(jié) 病、舍格倫綜合征和瘙癢癥。31. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法,其中所述疾病、障礙或醫(yī)學(xué)病癥選自:變態(tài)反應(yīng)、哮 喘、自身免疫性疾病和瘙癢癥。32. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法,其中所述炎性腸病為結(jié)腸炎、克羅恩病和潰瘍性結(jié) 腸炎中的一者。33. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法,其中所述寄生蟲(chóng)或真菌感染為寄生蟲(chóng)感染。34. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法,其中所述寄生蟲(chóng)或真菌感染為真菌感染。35. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法,其中所述寄生蟲(chóng)或真菌感染為虱子感染、疥瘡、游泳 皮癢癥、股癬、足癬中的一者。36. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法,其中所述惡性腫瘤為淋巴瘤。37. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法,其中所述惡性腫瘤為霍奇金病。38. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法,其中所述藥物引起的瘙癢為光照性皮炎、嗎啡引起 的痛癢、阿片引起的痛癢和氣卩奎引起的痛癢中的一者。39. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法,其中所述妊娠相關(guān)瘙癢為產(chǎn)科膽汁淤積癥、妊娠瘙 癢性蕁麻疹、丘疹和斑塊,以及妊娠期類(lèi)天皰瘡中的一者。40. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法,其中所述自身免疫性神經(jīng)病為格林巴利神經(jīng)病。41. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法,其中所述血管炎為韋格納肉芽腫。42. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法,其中所述脊柱關(guān)節(jié)病為強(qiáng)直性脊椎炎。43. -種獲得[5-(4, 6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4_甲基-嘧 啶-2-基]-[3-(1_甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的純化可藥用鹽的方法,所述方法包 括: 在低級(jí)烷基醇溶劑中形成下式(2)的化合物的半酒石酸鹽:以得到半酒石酸鹽醇混合物;以及 從所述混合物中第一次結(jié)晶析出下式2. 1的固體半酒石酸鹽:44. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法,其中所述第一次結(jié)晶執(zhí)行一次,并且在所述執(zhí)行一 次的結(jié)晶之后獲得的所述式(2. 1)的固體半酒石酸鹽具有至少約98. 9%的純度。45. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法,所述方法還包括: 將所述固體半酒石酸鹽溶解于包含低級(jí)烷基醇的介質(zhì)中,以得到包含低級(jí)烷基醇的半 酒石酸鹽溶液;以及 從所述半酒石酸鹽溶液中第二次結(jié)晶析出重結(jié)晶的式2. 1的半酒石酸鹽。46. 根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法,其中所述第一次結(jié)晶執(zhí)行一次,所述第二次結(jié)晶執(zhí) 行一次,并且在所述執(zhí)行一次的第二次結(jié)晶之后獲得的所述重結(jié)晶的式(2. 1)的半酒石酸 鹽具有至少約99. 2%的純度。47. 根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法,其中所述包含低級(jí)烷基醇的介質(zhì)為水醇溶劑。48. 根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法,其中所述包含低級(jí)烷基醇的介質(zhì)為水醇溶劑。49. 根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法,其中所述包含低級(jí)烷基醇的介質(zhì)為包含至少一種低 級(jí)烷基醇的介質(zhì)。50. 根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法,其中所述包含低級(jí)烷基醇的介質(zhì)為包含至少一種低 級(jí)烷基醇的介質(zhì)。51. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法,其中所述形成半酒石酸鹽包括使所述式(2)的化合 物與L-(+)_酒石酸反應(yīng),并且所述低級(jí)烷基醇溶劑為變性乙醇。52. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法,其中所述第一次結(jié)晶包括用所述醇混合物執(zhí)行下 列操作:加熱到約70 - 75°C,隨后老化約一小時(shí),隨后冷卻到約0 - 5°C持續(xù)約兩小時(shí),并 且隨后老化約二十分鐘。53. 根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法,其中所述將所述固體半酒石酸鹽溶解于包含低級(jí)烷 基醇的介質(zhì)中包括溶解于變性乙醇與水溶劑的混合物中,并且所述包含低級(jí)烷基醇的半酒 石酸鹽溶液為變性乙醇和水半酒石酸鹽溶液。54. 根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法,其中所述第二次結(jié)晶包括用所述半酒石酸鹽溶液 執(zhí)行下列操作:加熱到約78 - 80°C,隨后部分地蒸餾掉所述溶劑,冷卻到約50 - 55°C,加 入化合物2. 1的晶種,并且冷卻到約18 - 22°C。55. 根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法,其中所述包含低級(jí)烷基醇的介質(zhì)包含甲醇和變性乙 醇,并且所述第二次結(jié)晶包括用所述半酒石酸鹽溶液執(zhí)行下列操作:加入化合物2. 1的晶 種,并且循環(huán)地加熱和冷卻,持續(xù)至少五個(gè)循環(huán)。56. 根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法,其中所述水醇溶劑為變性醇和水。57. 根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法,其中所述水醇溶劑為變性醇和水。58. 根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法,其中所述包含低級(jí)烷基醇的介質(zhì)為甲醇。59. 根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法,其中所述包含低級(jí)烷基醇的介質(zhì)為甲醇和變性乙 醇。60. 根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法,其中所述包含低級(jí)烷基醇的介質(zhì)為甲醇。61. 根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法,其中所述包含低級(jí)烷基醇的介質(zhì)為甲醇和變性乙 醇。62. 根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法,所述方法還包括: 將所述半酒石酸鹽溶解于水中以得到半酒石酸鹽水溶液; 在所述水溶液中加入所述半酒石酸鹽的四水合物的晶種;以及 使所述半酒石酸鹽水溶液第三次結(jié)晶,以形成下式(3)的固體四水合半酒石酸鹽:63. 根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法,其中所述第三次結(jié)晶執(zhí)行一次,并且所述式(3)的四 水合半酒石酸鹽具有至少約99%的純度。64. 根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法,其中所述第三次結(jié)晶執(zhí)行一次,并且所述式(3)的四 水合半酒石酸鹽具有至少約99. 5%的純度。65. 根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法,其中第三次結(jié)晶執(zhí)行一次,并且所述式(3)的四水合 半酒石酸鹽具有至少約99. 8%的純度。66. 根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法,所述方法還包括: 將所述式(3)的四水合半酒石酸鹽溶解于水中,以形成四水合半酒石酸鹽產(chǎn)物水溶 液; 在所述四水合半酒石酸鹽產(chǎn)物水溶液中加入所述半酒石酸鹽的四水合物的晶種;以及 使所述四水合半酒石酸鹽產(chǎn)物水溶液第四次結(jié)晶,以得到重結(jié)晶的式(3)的四水合半 酒石酸鹽。67. 根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法,其中所述第四次結(jié)晶執(zhí)行一次,并且所述重結(jié)晶的 式(3)的四水合半酒石酸鹽具有至少約99. 9%的純度。68. 根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法,所述方法還包括: 將所述半酒石酸鹽溶解于水中以得到半酒石酸鹽水溶液; 在所述水溶液中加入所述半酒石酸鹽的四水合物的晶種;以及 使所述半酒石酸鹽水溶液第二次結(jié)晶,以形成所述式(3)的固體四水合半酒石酸鹽:69. 根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法,其中所述第三次結(jié)晶執(zhí)行一次,并且所述式(3)的四 水合半酒石酸鹽具有至少約99%的純度。70. 根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法,所述方法還包括: 將所述式(3)的四水合半酒石酸鹽溶解于水中,以形成四水合半酒石酸鹽產(chǎn)物水溶 液; 在所述四水合半酒石酸鹽產(chǎn)物水溶液中加入所述半酒石酸鹽的四水合物的晶種;以及 使所述四水合半酒石酸鹽產(chǎn)物水溶液第三次結(jié)晶,以得到重結(jié)晶的式(3)的四水合半 酒石酸鹽。71. 根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法,其中所述第三次結(jié)晶執(zhí)行一次,并且所述重結(jié)晶的 式(3)的四水合半酒石酸鹽具有至少約99. 5%的純度。72. 根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法,其中所述第三次結(jié)晶包括用所述半酒石酸鹽水溶 液執(zhí)行下列操作:在約35 - 40°C下攪拌約四小時(shí),并且冷卻到約5°C。73. 根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法,其中所述第四次結(jié)晶包括用所述產(chǎn)物溶液執(zhí)行下列 操作:將其在約40°C下保持約一小時(shí),并且隨后冷卻到約5°C。74. 根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法,其中所述第二次結(jié)晶包括用所述半酒石酸鹽水溶 液執(zhí)行下列操作:在約35 - 40°C下攪拌約一小時(shí),并且隨后冷卻到約5°C。75. 根據(jù)權(quán)利要求70所述的方法,其中所述第三次結(jié)晶包括用所述半酒石酸鹽水溶液 執(zhí)行下列操作:將其在約40°C下保持約一小時(shí),并且隨后冷卻到約5°C。76. -種獲得[5-(4, 6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4_甲基-嘧 啶-2-基]-[3-(1_甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的純化可藥用鹽的方法,所述方法包 括: 在水中形成下式(2)的化合物的半酒石酸鹽:以得到半酒石酸鹽水溶液; 在所述水溶液中加入所述半酒石酸鹽的四水合物的晶種,以獲得加晶種的水溶液;以 及 從所述加晶種的水溶液中結(jié)晶析出所述式(3)的固體四水合半酒石酸鹽:77. 根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法,其中所述式(3)的固體四水合半酒石酸鹽基本上不 含至少下式的雜質(zhì)II和13 : :乂W:.78. 根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法,其中所述形成半酒石酸鹽包括使式(2)的化合物與 水中的L-⑴-酒石酸反應(yīng),并且所述結(jié)晶包括將所述加晶種的水溶液冷卻到約5°C。79. -種下式的[5-(4, 6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4_甲基-嘧 啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的二延胡索酸鹽甲醇化物:80. -種用于治療由組胺H4受體活性介導(dǎo)的疾病、障礙或醫(yī)學(xué)病癥的藥物組合物,所述 藥物組合物包含有效量的至少根據(jù)權(quán)利要求79所述的化合物。81. -種下式的[5-(4, 6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4_甲基-嘧 啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的二延胡索酸鹽甲醇化物:其中所述二延胡索酸鹽甲醇化物基本上不含至少下式的雜質(zhì)II和13 : :::撒,.....82. -種用于治療由組胺H4受體活性介導(dǎo)的疾病、障礙或醫(yī)學(xué)病癥的藥物組合物,所述 藥物組合物包含有效量的至少根據(jù)權(quán)利要求81所述的化合物。83. -種下式的[5-(4, 6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4_甲基-嘧 啶-2-基]-[3-(1_甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的磷酸鹽:84. -種用于治療由組胺H4受體活性介導(dǎo)的疾病、障礙或醫(yī)學(xué)病癥的藥物組合物,所述 藥物組合物包含有效量的至少根據(jù)權(quán)利要求83所述的化合物。85. -種下式的[5-(4, 6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4_甲基-嘧 啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的半酒石酸鹽四水合物:其中所述半酒石酸鹽四水合物基本上不含至少下式的雜質(zhì)II、13和18 :86. 根據(jù)權(quán)利要求85所述的[5-(4,6_二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4_甲基-嘧 啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的半酒石酸鹽四水合物,其中所述半酒 石酸鹽四水合物還基本上不含至少下式的雜質(zhì)15 :87. 根據(jù)權(quán)利要求86所述的[5-(4, 6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧 啶-2-基]-[3-(1_甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的半酒石酸鹽四水合物,其中所述半酒 石酸鹽四水合物不包含大于約0. 2%的下式的雜質(zhì)17 :88. 根據(jù)權(quán)利要求87所述的[5-(4, 6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧 啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的半酒石酸鹽四水合物,其中所述半酒 石酸鹽四水合物不包含大于約〇. 06%的下式的雜質(zhì)17 :89. -種用于治療由組胺H4受體活性介導(dǎo)的疾病、障礙或醫(yī)學(xué)病癥的藥物組合物,所述 藥物組合物包含有效量的至少根據(jù)權(quán)利要求85所述的化合物。90. -種用于治療由組胺H4受體活性介導(dǎo)的疾病、障礙或醫(yī)學(xué)病癥的藥物組合物,所述 藥物組合物包含有效量的至少根據(jù)權(quán)利要求86所述的化合物。91. 一種用于治療由組胺H4受體活性介導(dǎo)的疾病、障礙或醫(yī)學(xué)病癥的藥物組合物,所述 藥物組合物包含有效量的至少根據(jù)權(quán)利要求87所述的化合物。92. -種用于治療由組胺H4受體活性介導(dǎo)的疾病、障礙或醫(yī)學(xué)病癥的藥物組合物,所述 藥物組合物包含有效量的至少根據(jù)權(quán)利要求88所述的化合物。93. -種下式的[5-(4, 6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4_甲基-嘧 啶-2-基]-[3- (1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的半酒石酸鹽:/-:': ?'V 其中所述半酒石酸鹽基本上不含下式的雜質(zhì)II和13 :94. 根據(jù)權(quán)利要求93所述的[5-(4, 6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4_甲基-嘧 啶-2-基]-[3- (1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的半酒石酸鹽,其中所述半酒石酸鹽不 包含大于約0. 02%的下式的雜質(zhì)18 :95. 根據(jù)權(quán)利要求93所述的[5-(4,6_二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4_甲基-嘧 啶-2-基]-[3- (1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的半酒石酸鹽,其中所述半酒石酸鹽不 包含大于約0. 25%的每種下式的雜質(zhì)15和雜質(zhì)17 :96. -種用于治療由組胺H4受體活性介導(dǎo)的疾病、障礙或醫(yī)學(xué)病癥的藥物組合物,所述 藥物組合物包含有效量的至少根據(jù)權(quán)利要求93所述的化合物。97. -種用于治療由組胺H4受體活性介導(dǎo)的疾病、障礙或醫(yī)學(xué)病癥的藥物組合物,所述 藥物組合物包含有效量的至少根據(jù)權(quán)利要求94所述的化合物。98. -種用于治療由組胺H4受體活性介導(dǎo)的疾病、障礙或醫(yī)學(xué)病癥的藥物組合物,所述 藥物組合物包含有效量的至少根據(jù)權(quán)利要求95所述的化合物。99. 一種產(chǎn)物,所述產(chǎn)物根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法獲得。100. -種產(chǎn)物,所述產(chǎn)物根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法獲得。101. -種產(chǎn)物,所述產(chǎn)物根據(jù)權(quán)利要求77所述的方法獲得。102. -種產(chǎn)物,所述產(chǎn)物根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法獲得。103. -種產(chǎn)物,所述產(chǎn)物根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法獲得。104. -種產(chǎn)物,所述產(chǎn)物根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法獲得。105. -種產(chǎn)物,所述產(chǎn)物根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法獲得。106. -種產(chǎn)物,所述產(chǎn)物根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法獲得。107. -種產(chǎn)物,所述產(chǎn)物根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法獲得。108. -種產(chǎn)物,所述產(chǎn)物根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法獲得。109. -種產(chǎn)物,所述產(chǎn)物根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法獲得。110. -種制備下式B2的化合物的方法,所述方法包括:使式B1的砜與式A2的二胺反應(yīng),其中R6為H或合適的氮保護(hù)基團(tuán),Y為CN或COfi4烷基,并且Rx為非支鏈的Ci4烷基。111. 根據(jù)權(quán)利要求110所述的方法,其中R6為H,Y為CN,并且Rx為非支鏈的Ci4烷 基。112. 根據(jù)權(quán)利要求111所述的方法,其中所述非支鏈的q4烷基為甲基和乙基中的一 者。113. 根據(jù)權(quán)利要求111所述的方法,其中所述反應(yīng)在雙相介質(zhì)中進(jìn)行。114. 根據(jù)權(quán)利要求111所述的方法,其中所述雙相介質(zhì)為甲苯和水。115. 根據(jù)權(quán)利要求111所述的方法,其中所述反應(yīng)通過(guò)將有機(jī)溶劑中的所述砜與含水 溶劑中的所述二胺混合來(lái)進(jìn)行。116. 根據(jù)權(quán)利要求115所述的方法,其中所述有機(jī)溶劑為甲苯。117. -種制備下式2的化合物的方法,所述方法包括:在存在催化劑的情況下用H2fc) 將下式B22的化合物氫化其中所述催化劑為雷尼鎳,并且其中所述雷尼鎳催化劑以亞化學(xué)計(jì)量存在。118. 根據(jù)權(quán)利要求117所述的方法,其中所述氫化在含水乙酸介質(zhì)中進(jìn)行。119. 根據(jù)權(quán)利要求117所述的方法,其中所述氫化在溶劑中進(jìn)行,以得到含醛B33的溶 液,并且所述溶劑為含水乙酸。120. 根據(jù)權(quán)利要求119所述的方法,所述方法還包括將琥珀酸酐和有機(jī)溶劑加入所述 含醛B33的溶液中,以形成雙相水-有機(jī)介質(zhì)。121. 根據(jù)權(quán)利要求120所述的方法,其中將所述介質(zhì)的pH調(diào)節(jié)到大于約9的pH。122. 根據(jù)權(quán)利要求121所述的方法,其中所述pH為約9. 5。123. 根據(jù)權(quán)利要求121所述的方法,所述方法還包括將所述水-有機(jī)介質(zhì)相分離成含 水部分和有機(jī)部分,以及萃取所述有機(jī)部分,其中所述有機(jī)部分包含溶解的醛B33。124. 根據(jù)權(quán)利要求123所述的方法,所述方法還包括將所述溶解的醛B33萃取到酸性 含水介質(zhì)中,以及隨后使所述酸性含水介質(zhì)中的所述溶解的醛B33與1,2-二氨基-3, 5-二 甲基苯二鹽酸鹽反應(yīng)。125. 根據(jù)權(quán)利要求124所述的方法,其中所述酸性含水介質(zhì)處于小于或等于約4的 pH〇126. 根據(jù)權(quán)利要求125所述的方法,其中所述pH為約3. 5。127. 根據(jù)權(quán)利要求124所述的方法,所述方法還包括在使所述溶解的醛B33進(jìn)行所述 反應(yīng)后將pH調(diào)節(jié)至約9的pH,以及將溶解的式2的化合物萃取到含溶解的式2的化合物的 有機(jī)層中。128. 根據(jù)權(quán)利要求127所述的方法,所述方法還包括使所述式2的化合物從所述含溶 解的式2的化合物的有機(jī)層中結(jié)晶析出。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了苯并咪唑-2-基嘧啶、其純化方法,以及用于治療由H4受體活性介導(dǎo)的包括變態(tài)反應(yīng)、哮喘、自身免疫性疾病和瘙癢癥在內(nèi)的疾病狀態(tài)、障礙和病癥的藥物組合物和方法。
【IPC分類(lèi)】A61K31/497, A61K31/506, C07D401/14
【公開(kāi)號(hào)】CN105025898
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480012369
【發(fā)明人】M.B.?;? S.霍恩斯, S.洛奇納, M.康扎
【申請(qǐng)人】詹森藥業(yè)有限公司
【公開(kāi)日】2015年11月4日
【申請(qǐng)日】2014年3月6日
【公告號(hào)】CA2903737A1, US8859575, US20140256942, US20140364607, WO2014138368A1
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