一種刺五加葉總黃酮磷脂復(fù)合物及其制備方法以及制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種刺五加葉總黃酮磷脂復(fù)合物及其制備方 法以及制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 刺五加 （Acanthopanaxsenticocus (RupretMaxim. ) Harms)系五加科植物，是我國 北方地區(qū)特產(chǎn)常用藥材之一，其根、根莖（五加參）、葉、花及果均可入藥。隨著對刺五加葉 研宄的深入，研宄人員發(fā)現(xiàn)刺五加葉總黃酮具有多種藥理作用，特別是對于心腦血管疾病 的治療具有其獨(dú)特的功效。金絲桃苷、槲皮素及槲皮苷是刺五加葉總黃酮的主要藥效成分， 但是此類黃酮含有多個(gè)極性基團(tuán)，分子極性大，脂溶性差，口服生物利用度低，制約了刺五 加葉總黃酮的臨床應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種刺五加葉總黃酮磷脂復(fù)合物及 其制備方法以及制劑，本發(fā)明提供的刺五加葉總黃酮磷脂復(fù)合物脂溶性好，口服生物利用 度高。
[0004] 本發(fā)明提供了一種刺五加葉總黃酮磷脂復(fù)合物，由刺五加葉總黃酮和磷脂復(fù)合而 成。
[0005] 優(yōu)選的，所述刺五加葉總黃酮與磷脂的質(zhì)量比為I : (1~4)。
[0006] 優(yōu)選的，所述磷脂為天然磷脂或合成磷脂。
[0007] 優(yōu)選的，所述天然磷脂為大豆磷脂。
[0008] 本發(fā)明還提供了一種刺五加葉總黃酮磷脂復(fù)合物的制備方法，包括以下步驟：
[0009] 將刺五加葉總黃酮與磷脂溶解于有機(jī)溶劑中，加熱反應(yīng)，得到刺五加葉總黃酮磷 脂復(fù)合物。
[0010] 優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑選自無水乙醇、四氫呋喃或乙酸乙酯。
[0011] 優(yōu)選的，所述加熱反應(yīng)的溫度為40~60°C，時(shí)間為1~4h。
[0012] 優(yōu)選的，在所述加熱反應(yīng)后，還包括分離純化的步驟。
[0013] 優(yōu)選的，按照如下方法進(jìn)行分離純化：
[0014] A)將加熱反應(yīng)后得到的反應(yīng)液進(jìn)行減壓蒸發(fā)，得到刺五加葉總黃酮磷脂復(fù)合物以 及未反應(yīng)的刺五加葉總黃酮的混合物；
[0015] B)將所述混合物中加入有機(jī)溶劑，過濾，得到濾液；
[0016] C)將所述濾液減壓蒸發(fā)，干燥，得到純化后的刺五加葉總黃酮磷脂復(fù)合物。
[0017] 優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑為氯仿。
[0018] 本發(fā)明還提供了一種刺五加葉總黃酮磷脂復(fù)合物制劑，由上述刺五加葉總黃酮磷 脂復(fù)合物及藥學(xué)上可接受的輔料制成。
[0019] 優(yōu)選的，所述藥學(xué)上可接受的輔料選自微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮和 聚乙二醇-4000中的一種或多種。
[0020] 優(yōu)選的，所述刺五加葉總黃酮磷脂復(fù)合物與藥學(xué)上可接受的輔料的質(zhì)量比為1 : (1 ~4) 〇
[0021] 優(yōu)選的，其為顆粒劑、膠囊劑、片劑、丸劑或口服液。
[0022] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種刺五加葉總黃酮磷脂復(fù)合物，由刺五加葉總 黃酮和磷脂復(fù)合而成。本發(fā)明將刺五加葉總黃酮制備成磷脂復(fù)合物可以提高刺五加葉總黃 酮的脂溶性，增加口服生物利用度。
[0023] 結(jié)果表明，通過油水分配系數(shù)考察實(shí)驗(yàn)可知，本發(fā)明提供的刺五加葉總黃酮磷脂 復(fù)合物脂溶性提高。本發(fā)明提供的刺五加葉總黃酮磷脂復(fù)合物可以增加藥物的透膜吸收以 及在大鼠體內(nèi)腸囊內(nèi)的吸收效果。另外，本發(fā)明提供的刺五加葉總黃酮磷脂復(fù)合物可以提 高刺五加葉總黃酮在大鼠體內(nèi)的生物利用度。
【附圖說明】
[0024] 圖1為刺五加葉總黃酮以及刺五加葉總黃酮磷脂復(fù)合物的血藥濃度-時(shí)間曲線；
[0025] 圖2為實(shí)施例7制備的刺五加葉總黃酮磷脂復(fù)合物固體分散體溶出度曲線；
[0026] 圖3為實(shí)施例8制備的刺五加葉黃酮磷脂復(fù)合物固體分散體膠囊；
[0027] 圖4為刺五加葉黃酮磷脂復(fù)合物固體分散體膠囊和刺五加葉片溶出度曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0028] 本發(fā)明提供了一種刺五加葉總黃酮磷脂復(fù)合物，由刺五加葉總黃酮和磷脂復(fù)合而 成。
[0029] 本發(fā)明將刺五加葉總黃酮與磷脂復(fù)合，得到刺五加葉總黃酮磷脂復(fù)合物。其中，所 述刺五加葉總黃酮為刺五加葉中的黃酮類化合物，所述磷脂為天然磷脂或合成磷脂，本發(fā) 明優(yōu)選采用天然磷脂，所述天然磷脂優(yōu)選為大豆磷脂。
[0030] 在本發(fā)明中，所述刺五加葉總黃酮與磷脂的質(zhì)量比為I : (1~4)，在本發(fā)明的一些 實(shí)施例中，所述刺五加葉總黃酮與磷脂的質(zhì)量比為1 :1，在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，刺五加 葉總黃酮與磷脂的質(zhì)量比為1 :2,在本發(fā)明的另一些實(shí)施例中，刺五加葉總黃酮與磷脂的 質(zhì)量比為I :1. 25。
[0031] 本發(fā)明還提供了一種刺五加葉總黃酮磷脂復(fù)合物的制備方法，包括以下步驟：
[0032] 將刺五加葉總黃酮與磷脂溶解于有機(jī)溶劑中，加熱反應(yīng)，得到刺五加葉總黃酮磷 脂復(fù)合物。
[0033] 本發(fā)明首先將刺五加葉總黃酮與磷脂溶解于有機(jī)溶劑中，得到混合溶液。所述有 機(jī)溶劑優(yōu)選為介電常數(shù)較小的有機(jī)溶劑，更優(yōu)選為無水乙醇、四氫呋喃或乙酸乙酯。所述刺 五加葉總黃酮與有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比優(yōu)選為（1~20) :lmg/mL。
[0034] 所述刺五加葉總黃酮與磷脂的質(zhì)量比為I : (1~4)，在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，所 述刺五加葉總黃酮與磷脂的質(zhì)量比為1 :1，在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，刺五加葉總黃酮與 磷脂的質(zhì)量比為1 :2,在本發(fā)明的另一些實(shí)施例中，刺五加葉總黃酮與磷脂的質(zhì)量比為1 : 1. 25〇
[0035] 得到混合溶液后，將所述混合溶劑進(jìn)行加熱反應(yīng)，得到刺五加葉總黃酮磷脂復(fù)合 物。
[0036] 在本發(fā)明中，所述加熱反應(yīng)的溫度為40~60°C，優(yōu)選為30~50°C;所述加熱反應(yīng) 的時(shí)間為1~4h，優(yōu)選為2~3h。
[0037] 本發(fā)明在加熱反應(yīng)得到反應(yīng)液后，還包括將所述反應(yīng)液進(jìn)行分離純化的步驟。優(yōu) 選的，所述分離純化按照如下方法進(jìn)行：
[0038] A)將加熱反應(yīng)后得到的反應(yīng)液進(jìn)行減壓蒸發(fā)，得到刺五加葉總黃酮磷脂復(fù)合物以 及未反應(yīng)的刺五加葉總黃酮的混合物；
[0039] B)將所述混合物中加入有機(jī)溶劑，過濾，得到濾液；
[0040] C)將所述濾液減壓蒸發(fā)，干燥，得到純化后的刺五加葉總黃酮磷脂復(fù)合物。
[0041] 本發(fā)明將加熱反應(yīng)后得到的反應(yīng)液進(jìn)行減壓蒸發(fā)，得到刺五加葉總黃酮磷脂復(fù)合 物以及未反應(yīng)的刺五加葉總黃酮的混合物。所述減壓蒸發(fā)其目的是去除加熱反應(yīng)后得到的 反應(yīng)液中的有機(jī)溶劑，本發(fā)明對所述減壓蒸發(fā)的方法并沒有特殊限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員公 知的減壓蒸發(fā)的方法即可。在本發(fā)明中，所述減壓蒸發(fā)優(yōu)選采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。
[0042] 得到混合物后，向所述混合物中加入有機(jī)溶劑，過濾，得到濾液。本發(fā)明向所述混 合物中加入有機(jī)溶劑混合攪拌，所述混合攪拌的時(shí)間優(yōu)選為0. 5~lh，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選 為氯仿，所述刺五加葉總黃酮與有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比優(yōu)選為（1~20) :lmg/mL，優(yōu)選為 5: lmg/mL。其中，混合物中的刺五加葉總黃酮磷脂復(fù)合物溶解于氯仿，未反應(yīng)的刺五加葉總 黃酮無法溶解于氯仿中，因此，進(jìn)一步的過濾可以將刺五加葉總黃酮磷脂復(fù)合物與未反應(yīng) 的刺五加葉總黃酮進(jìn)行分離。本發(fā)明對所述過濾的方法并沒有特殊限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員 公知的過濾方法即可，在本發(fā)明中，優(yōu)選采用減壓過濾。
[0043] 得到濾液后，將所述濾液減壓蒸發(fā)，干燥，得到純化后的刺五加葉總黃酮磷脂復(fù)合 物。本發(fā)明將所述濾液減壓蒸發(fā)，得到固體物質(zhì)，將所述固體物質(zhì)干燥，得到純化后的刺五 加葉總黃酮磷脂復(fù)合物。其中，所述干燥的溫度優(yōu)選為50~70°C。
[0044] 本發(fā)明將刺五加葉總黃酮制備成磷脂復(fù)合物可以提高刺五加葉總黃酮的脂溶性， 增加口服生物利用度。
[0045] 本發(fā)明還提供了一種刺五加葉總黃酮磷脂復(fù)合物制劑，由上述的刺五加葉總黃酮 磷脂復(fù)合物及藥學(xué)上可接受的輔料制成。本發(fā)明對所述藥學(xué)上可接受的輔料的種類并沒有 特殊限制，優(yōu)選采用微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇-4000中的一種或 多種。
[0046] 所述刺五加葉總黃酮磷脂復(fù)合物與藥學(xué)上可接受的輔料的質(zhì)量比優(yōu)選為I : (1~ 4)，優(yōu)選為I: (1~2)。
[0047] 本發(fā)明在進(jìn)行刺五加葉總黃酮磷脂復(fù)合物制劑的制備時(shí)，首先將刺五加葉總黃酮 磷脂復(fù)合物與固體分散體載體進(jìn)行復(fù)合得到刺五加葉黃酮磷脂復(fù)合物固體分散體，再與其 他輔料進(jìn)行混合，之后根據(jù)需要制備得到不同的劑型。
[0048] 在本發(fā)明中，所述固體分散體載體選自聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇-4000,優(yōu)選為 聚乙烯吡咯烷酮。所述刺五加葉總黃酮磷脂復(fù)合物與固體分散體載體的質(zhì)量比優(yōu)選為1 : (1 ~2)0
[0049] 在本發(fā)明中，所述刺五加葉總黃酮磷脂復(fù)合物制劑為顆粒劑、膠囊劑、片劑、丸劑 或口服液，優(yōu)選為膠囊劑。