亞硫酸鈉， sodium metabisulphite)、硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、丙二醇、乙采硫代水楊酸鈉（硫采撒， thiomerosal)、甘油和硫代甘油或其組合、抗壞血酸棕櫚酸醋（ascorbyl palmitate)、抗壞 血酸鹽、生育酷a、a -生育酷瑭泊酸氫鹽（alpha-tocopherol hydrogen succinate)和生 育酚衍生物的混合物、巰基乙酸鈉。
[0031] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，組合物中防腐劑焦亞硫酸鈉的含量為0. 1% -1%。
[0032] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，組合物包含不超過3%的芐醇。
[0033] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，組合物還包含螯合劑。螯合劑可以選自但不限于，EDTA(乙 二胺四乙酸）鈉、EDTA二鈉、EDTA鈣二鈉、鈣維塞胺Na、鈣立醇、DTPA(二亞乙基三胺五乙 酸）。所使用的螯合劑的含量為〇. 01% -〇. 05%。
[0034] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，組合物具有7. 5-9. 0之間的pH值。
[0035] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，組合物在30°C具有約1至約5cps的粘度。
[0036] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種在至少0. 5mL溶液中包含25-200mg的 雙氯芬酸或其鹽和5%-50% (w/v)之間的卡必醇的組合物。組合物可以進(jìn)行稀釋并可以 以l-20mL溶液體積填充于安瓿瓶或多劑量藥瓶中。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，組合物制備于 l_5mL的溶液中并更優(yōu)選制備于l-3mL的溶液中。
[0037] 在還有的另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了在lmL的溶液中、在與作為主要溶劑 的水組合的5%至50%的卡必醇中包含25-200mg的雙氯芬酸鈉的可注射水性組合物。
[0038] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，可以通過用合適的輸液液體進(jìn)行適當(dāng)稀釋而將組合物加入 到輸液袋/瓶中。
[0039] 在另一方面中，本發(fā)明提供了一種制備包含25_200mg雙氯芬酸和5 % -50 %卡必 醇的水性組合物的方法。方法包括通過將30% -50%的水加入到5% -50%卡必醇中而制 備卡必醇的水溶液；在氮?dú)夥障潞愣〝嚢柘聦㈦p氯芬酸加入所述水溶液中；將所述溶液的 pH值調(diào)節(jié)至7. 5-9. 0的范圍內(nèi)；和稀釋所述溶液而獲得期望的雙氯芬酸濃度。
[0040] 在另一方面中，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防采用雙氯芬酸的組合物可以受益的 生理性病癥/疾病的方法，這些病癥/疾病如各種肌肉骨骼和關(guān)節(jié)病癥如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎；關(guān)節(jié)周邊病癥如滑囊炎和肌腱炎；軟組織病癥如關(guān)節(jié)扭傷和拉 傷；疼痛病況如腎絞痛、急性痛風(fēng)、痛經(jīng)、偏頭痛和一些外科手術(shù)過程；在光化性角化病和 發(fā)燒的管理中；術(shù)后疼痛；用于幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎；急性術(shù)后疼痛；術(shù)中瞳孔縮?。挥糜谑?術(shù)后炎癥治療。
[0041] 在還有的另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了包含25-200mg雙氯芬酸和5 % -50 % (wt/ v)的卡必醇與作為主要溶劑的水組合的組合物用于治療或預(yù)防以下中的用途：頭痛，咽喉 痛，各種肌肉骨骼和關(guān)節(jié)病癥如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎，關(guān)節(jié)周邊病癥 如滑囊炎和肌腱炎、軟組織病癥如扭傷和拉傷、疼痛病況如腎絞痛、急性痛風(fēng)、痛經(jīng)、偏頭痛 和某些外科手術(shù)過程，在光化性角化病和發(fā)熱中的管理中，手術(shù)后疼痛，用于幼年特發(fā)性關(guān) 節(jié)炎，急性術(shù)后疼痛，術(shù)中瞳孔縮小，用于治療手術(shù)后炎癥，全髖關(guān)節(jié)置換關(guān)節(jié)置換術(shù)的疼 痛控制。
【具體實(shí)施方式】
[0042]本發(fā)明提供了一種包含雙氯芬酸或其鹽的組合物。雙氯芬酸鹽選自雙氯芬酸鈉、 雙氯芬酸鉀、雙氯芬酸二乙胺、雙氯芬酸二乙醇胺或雙氯芬酸二甲基氨基乙醇。傳統(tǒng)配 制的雙氯芬酸鈉注射液僅限于肌內(nèi)給予。這一限制已經(jīng)出現(xiàn)，并非是由于靜脈內(nèi)注射的安 全曲線，而主要是由于藥物的物理化學(xué)性質(zhì)。雙氯芬酸鈉鹽較差的水溶性具有從水溶液和 有機(jī)溶液中結(jié)晶的非常高的傾向。本發(fā)明以適于通過多途徑給予的水性組合物提供了治療 有效量的雙氯芬酸或其鹽。
[0043]具體而言，本發(fā)明提供了一種包含25_200mg濃度的雙氯芬酸鈉的組合物，適用于 通過IM/IV途徑的腸胃外給予，并使用相同的液體進(jìn)行適當(dāng)修改用于眼科、皮膚、耳科、口 服和用于其他制備品。組合物包含雙氯芬酸鈉和卡必醇。雙氯芬酸鈉在0.5至20mL溶液， 優(yōu)選l-5mL溶液，更優(yōu)選l-3mL溶液中的含量在25-200mg之間變化。
[0044] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，組合物包含卡必醇。根據(jù)非限制性的實(shí)施方式，所使用的卡 必醇濃度為5%至50% (w/v)?？ū卮季褪嵌蚀紗我一??？ū卮歼€未知會(huì)引起任何毒 性相關(guān)的問題，包括治療應(yīng)用中的刺激性或疼痛。盡管適用于制備水性雙氯芬酸鈉組合物 的其他賦形劑如四氫呋喃聚乙二醇醚已知是組織刺激劑并且克列莫佛（CremophoiOEL已 知會(huì)由于其注射時(shí)傾向于引起組胺生產(chǎn)而導(dǎo)致過敏性休克?？ū卮荚谌梭w中對(duì)其使用的安 全性已經(jīng)過經(jīng)過徹底研宄。其在大鼠中通過IV途徑的LD 5(i為4g/kg，腹膜內(nèi)：小鼠的LD5(i 為2300mg/kg，皮下：小鼠為5500 y L/kg，靜脈內(nèi)注射：小鼠LD5(i為4300 y L/kg ;靜脈內(nèi)注 射：狗LD5(I為3mL/kg ;靜脈注射：兔LD 5(|為2500 y L/kg ;眼睛：兔子500mg?？ū卮紴闊o色 透明液體，可與水混溶。在本發(fā)明中，優(yōu)選使用的二甘醇單乙基醚具有99%或更高，更優(yōu)選 99. 7%或更高，最優(yōu)選99. 9%或更高的純度。
[0045] 卡必醇的密度為0.988?？ū卮际贡景l(fā)明的組合物粘度更低。它增強(qiáng)并提供了注 射時(shí)在哺乳動(dòng)物中更好的藥物吸收優(yōu)點(diǎn)，并因此具有用于預(yù)期目的的較更佳藥理學(xué)作用。 根據(jù)本發(fā)明制備的組合物在30°C具有約1至約5cps的粘度。所制備的雙氯芬酸注射組合 物很容易進(jìn)行注射，并在肌內(nèi)注射給予時(shí)提供更小的壓力。它能夠方便給予，而同時(shí)通過衛(wèi) 生工作者給予到組織中，從而引起疼痛較輕和壓力更小。此外，即使在測(cè)試時(shí)，據(jù)觀察，按照 給予劑量的卡必醇提供的毒性更低，并且安全而沒有任何解剖學(xué)或生理學(xué)的因果或問題。
[0046] 在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了包含其他賦形劑如防腐劑的組合物。在另一個(gè) 實(shí)施方式中，組合物包含濃度范圍為1% -15%的芐醇。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，使用的芐 醇為1%-3%。所用的其他防腐劑有但不限于，也可以加入焦亞硫酸鈉[0. 1%-1% ]、乙 醇、氯丁醇[0. 5%]、對(duì)羥基苯甲酸酯類如對(duì)羥基苯甲酸甲酯[0.1%-0.18%]、對(duì)羥基苯 甲酸丙酯[0.01% 02% ]、亞硫酸氫鈉[0. 02% -0.66%]、亞硫酸鈉[0.05%-0.2%]、 丙二醇、乙汞硫代水楊酸鈉〈或=[0.01% ]、甘油和/或硫代甘油、苯酚[0.5% ]、氯甲酚 [0. 1 %至0. 3% ]、羥基苯甲酸甲酯[0. 1% -0. 2% w/v]、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸鹽 [0. 1% -4. 8% w/v]、丁基化的羥基茴香醚（BHA)和丁基化的羥基甲苯（BHT)。
[0047] 在某些實(shí)施方式中，組合物包含選自但不限于以下的抗氧化劑：硫代甘油、乙酰半 胱氨酸、丁基化的羥基茴香醚（BHA)和丁基化的羥基甲苯（BHT)、抗壞血酸鹽、抗壞血酸棕 櫚酸酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、乙汞硫代水楊酸鈉和混合的生育酚成分。 [0048]pH值對(duì)于維持雙氯芬酸注射液的穩(wěn)定性至關(guān)重要，因此使用緩沖劑和堿化劑將 pH值保持于7. 5至9。緩沖劑可以選自但不限于堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、檸 檬酸三鈉，磷酸鈉鹽如磷酸一鈉鹽或磷酸二鈉，磷酸鉀鹽如磷酸單或二鉀鹽，乙酸鈉，Tris 緩沖液或其他堿化劑都用于將pH值調(diào)節(jié)于所需范圍內(nèi)。
[0049] 可以可選地加入螯合劑以螯合痕量的金屬雜質(zhì)并將穩(wěn)定性維持更長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間。 使用的螯合劑有但不限于，可以使用EDTA(乙二胺四乙酸）鈉[0.01%至0.2% ]、EDTA二 鈉[0. 01%至 0. 11% ]、EDTA鈣二鈉[0. 01%至 0. 1% ]、鈣維塞胺 Na[2. 84% ]、鈣立醇 [0.023% ]、DTPA(二亞乙基三胺五乙酸）[0.04%至 1.2% ]。
[0050] 按照足量（q. s.)將水加入組合物中而制成0. 5mL或lmL或?yàn)椴煌瑥?qiáng)度提供不同 的體積?？梢栽跓o菌過濾和氮?dú)獗Ｗo(hù)層下沖洗可注射組合物之后填充于安瓿和小藥瓶中。 組合物可以通過無菌過濾或合適的方法，如Y射線照射或最終滅菌進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。如此形成 的注射液是穩(wěn)定的并可進(jìn)一步稀釋于輸注液中而獲得藥物的所需強(qiáng)度或無需進(jìn)一步稀釋 進(jìn)行肌內(nèi)注射和作為靜脈內(nèi)緩慢推注或按照醫(yī)師所需適當(dāng)添加到輸注液中。
[0051] 組合物也可以包含與其他藥物活性成分，如其他抗炎劑、鎮(zhèn)痛劑、和/或解熱劑組 合的雙氯芬酸。
[0052] 本發(fā)明提供一種水性制劑并可以通過口服途徑給予和可以用鹽水、葡萄糖、右旋 糖或林格氏溶液稀釋后作為輸注液給予。組合物可以用水稀釋而直接使用或通過加入到輸 注液中或能夠通過頂/IV途徑進(jìn)行注射。它可以在三角肌中給予于人。
[0053] 在另一方面中，本發(fā)明提供了一種用于制備包含雙氯芬酸或其鹽，鈉鹽的組合物 的方法。在一個(gè)合適的容器中，預(yù)先在80至85°C加熱雙蒸水，并使之達(dá)到室溫。在約50% 的組合物