藥用芯-殼復(fù)合粉末及其制備方法
【專利說(shuō)明】藥用芯-殼復(fù)合粉末及其制備方法
[0001] 發(fā)明背景
[0002] 1.技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及用于口服遞送水難溶性材料的遞送組合物。特別是，本發(fā)明涉及由各 個(gè)非團(tuán)聚的復(fù)合顆粒組成的顆粒組合物，其使用細(xì)載體顆粒以口服劑型遞送納米尺寸的藥 物或活性物質(zhì)，以及其制備方法。
[0004] 2?相關(guān)技術(shù)的描述
[0005] 水難溶性藥用活性成分的生物可利用性低，這導(dǎo)致在施用至患者后僅有少量的藥 物可被目標(biāo)組織利用。生物可利用性差是研發(fā)藥物組合物中遇到的重大問(wèn)題。水難溶性藥 物即水溶解度小于約l〇mg/ml的藥物，傾向于在被吸收進(jìn)循環(huán)前從胃腸道排除。
[0006] 已知顆粒藥物成分的溶出率隨表面積的增加即顆粒尺寸的降低而增加。因此， 已對(duì)制備細(xì)粒藥物組合物的方法進(jìn)行研宄并努力控制藥物組合物中顆粒的尺寸和尺寸范 圍。例如，已使用干磨技術(shù)來(lái)減小顆粒尺寸并因此影響藥物吸收。雖然濕磨法在進(jìn)一步 減小顆粒尺寸中也是有益的，但是聚集/團(tuán)聚或絮凝常常將小顆粒尺寸限制至約10微米 (10, OOOnm)〇
[0007] 用于制備藥物組合物的其他技術(shù)包括例如在乳化聚合過(guò)程中將藥物負(fù)載至脂質(zhì) 體或聚合物中。然而，這類技術(shù)存在問(wèn)題和局限。例如，在制備適合的脂質(zhì)體時(shí)常常需要脂 質(zhì)體可溶性藥物。而且，不能接受的是常常需要大量的脂質(zhì)體或聚合物來(lái)制備單位藥物劑 量。此外，制備這種藥物組合物的技術(shù)趨于復(fù)雜。乳化聚合遭遇的主要技術(shù)困難是在制備 工藝結(jié)束時(shí)除去可能有毒的污染物如未反應(yīng)的單體或引發(fā)劑。
[0008] 還需要制備含有納米藥物顆粒的干式劑型。簡(jiǎn)單的噴霧干燥、冷凍干燥或凍干法 可能導(dǎo)致流動(dòng)差、體積密度低的產(chǎn)品?？商鎿Q的方法是形成芯-殼復(fù)合顆粒，優(yōu)選用更細(xì)的 載體顆粒。然而，更細(xì)的顆粒流動(dòng)并不良好，且其流化必然也不良好。因此，需要改善其流 動(dòng)和流化性的方法。
[0009] Yang et al.公開(kāi)了用不同尺寸的二氧化娃顆粒涂覆粘著玉米淀粉粉末的幾種 干法處理技術(shù)（Yang，J.，Sliva，A.，Banerjee，A.，Dave，R. N.，and Pfeffer，R.，" Dry particle coating for improving the f lowability of cohesive powders (用于改善粘 著粉末的流動(dòng)性的干顆粒涂覆），"Powder Technology，vol. 158(2005)21-22)。在一些 情況下，通過(guò)使用納米尺寸的二氧化硅涂覆來(lái)影響涂覆的玉米淀粉的流動(dòng)性。
[0010] Chen et al.，" Fluidization of Coated Group C Powders (涂覆的 C 組粉末 的流化），"AIChE Journal，vol. 54(2008) 104-121公開(kāi)了用非常少量的納米尺寸的顆粒 干法涂覆粘著Geldart C組粉末的方法。據(jù)說(shuō)干法涂覆能改善粉末的流化性。
[0011] Chen et al.， "Fluidized bed film coating of cohesive Geldart group C powders (粘著Geldart C組粉末的流化床涂膜法），"Powder Technology， vol. 189 (2009) 466-480公開(kāi)了干法涂覆粘著Geldart C組粉末的方法，以降低粒間作用力 并改善細(xì)粉末的流化行為。在市售的噴動(dòng)流化床（MiniGlatt)中在這些預(yù)涂覆的細(xì)粉末上 完成單個(gè)顆粒水平的聚合物涂膜。
[0012] U. S.專利號(hào)7276249公開(kāi)了將納米懸浮液噴涂至大載體顆粒的方法。據(jù)說(shuō)涂覆的 貝特類組合物具有改善的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和降低的供給/排空（fasted)可變性。貝特類 組合物顆粒的有效平均粒徑接近約2000nm。然而，這些大的載體顆粒的每單位重量產(chǎn)品具 有相對(duì)低的表面積，這不允許足夠的藥物負(fù)載，使得較厚的涂層成為必需，這會(huì)降低活性成 分的溶出率。
[0013] 現(xiàn)有技術(shù)方法的重大問(wèn)題是常常由差的干燥方法引起的涂覆藥物顆粒的不可逆 團(tuán)聚，這通常會(huì)導(dǎo)致顆粒尺寸遠(yuǎn)大于lOOyrn。本發(fā)明提供了一種生產(chǎn)藥用活性成分（API) 復(fù)合粉末的方法，其使不可逆團(tuán)聚和顆粒生長(zhǎng)最小化并適當(dāng)?shù)孬@得提高水難溶性API溶出 的可再分散納米顆粒。
[0014] 發(fā)明概述
[0015] 第一方面，本發(fā)明涉及復(fù)合顆粒，其包括具有至少一種載體材料的芯，和包含待使 用顆粒如藥用活性成分納米顆粒遞送的物質(zhì)如活性物質(zhì)和基質(zhì)形成劑的外層。
[0016] 本發(fā)明的另一方面涉及制備藥用復(fù)合顆粒的方法，其包括以下步驟：1)用納米顆 粒材料干法涂覆細(xì)載體顆粒，以提高其流化，所述納米顆粒材料通常是非活性成分；2)制 備含活性成分的納米顆粒的穩(wěn)定納米懸浮液；以及3)在用包括包含在所述納米懸浮液中 的含活性成分的納米顆粒的組合物的方法中涂覆所述載體顆粒。
【附圖說(shuō)明】
[0017] 圖1是本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施方案的示意圖。
[0018] 圖2是可用于本發(fā)明的濕法攪拌介質(zhì)研磨法的示意圖。
[0019] 圖3是可用于本發(fā)明的液體耐溶劑沉淀法的示意圖。
[0020] 圖4是可用于本發(fā)明的熔融乳化法的示意圖。
[0021] 圖5描繪了可用于本發(fā)明的流化床涂覆法。
[0022] 圖6是本發(fā)明的復(fù)合顆粒的示意圖。
[0023] 圖7顯示實(shí)施例1所用的幾種載體顆粒的粒徑分布。
[0024] 圖8八-88是用1%納米二氧化硅]?5?(圖84)和0.17%納米二氧化硅]\15?(圖88) 干法涂覆后載體顆粒表面的掃描電子顯微（SEM)圖像，如實(shí)施例7所實(shí)施的。
[0025] 圖9顯示中值粒徑作為用于根據(jù)實(shí)施例10乳化非諾貝特的基質(zhì)形成穩(wěn)定劑的量 的函數(shù)。
[0026] 圖10顯示納米懸浮液中非諾貝特納米顆粒的中值粒徑作為用于根據(jù)實(shí)施例10乳 化非諾貝特的藥物負(fù)載的函數(shù)。
[0027] 圖11顯示根據(jù)實(shí)施例12制備的PS-70馬鈴薯淀粉的復(fù)合顆粒的SEM圖像。
[0028] 圖12A-12B顯示根據(jù)實(shí)施例12制備的L-89乳糖的復(fù)合顆粒的SEM圖像。
[0029] 圖13是根據(jù)實(shí)施例13制備的復(fù)合顆粒的團(tuán)聚比例和基質(zhì)形成聚合物負(fù)載之間的 關(guān)系圖。
[0030] 圖14顯示在根據(jù)實(shí)施例15制備非諾貝特納米懸浮液中，在加入十二烷基硫酸鈉 后流化床涂覆該顆粒的納米懸浮液前，非諾貝特納米顆粒的中值粒徑隨時(shí)間的變化。
[0031] 圖15顯示對(duì)于根據(jù)實(shí)施例16將藥物遞送至動(dòng)物使用的三個(gè)不同遞送系統(tǒng)，動(dòng)物 中API的血漿濃度作為時(shí)間的函數(shù)。
[0032] 圖16是根據(jù)實(shí)施例17的溶出試驗(yàn)中不同攪拌速度（paddle speed)下市售的非 諾貝特TriCore片和PS-70復(fù)合片的溶出曲線圖。
[0033] 圖17顯示在根據(jù)實(shí)施例18的溶出試驗(yàn)中復(fù)合顆粒中兩種不同的基質(zhì)形成聚合物 對(duì)復(fù)合顆粒的溶出曲線的影響。
[0034] 圖18顯示在根據(jù)實(shí)施例19的溶出試驗(yàn)中尺寸對(duì)片劑的溶出曲線的影響。
[0035] 圖19是在根據(jù)實(shí)施例20的溶出試驗(yàn)中含灰黃霉素和布洛芬的復(fù)合顆粒的溶出曲 線圖。
[0036] 圖20顯示在根據(jù)實(shí)施例21的溶出試驗(yàn)中載體顆粒和其結(jié)塊形成（cake formation)對(duì)復(fù)合顆粒的溶出曲線的影響。
[0037] 圖21顯示在根據(jù)實(shí)施例22的溶出試驗(yàn)中復(fù)合顆粒中兩種不同的干涂材料對(duì)復(fù)合 顆粒的溶出曲線的影響。
[0038] 圖22顯示在根據(jù)實(shí)施例23的溶出試驗(yàn)中背景媒介對(duì)復(fù)合顆粒的溶出曲線的影 響。
[0039] 圖23顯示在根據(jù)實(shí)施例24的溶出試驗(yàn)中復(fù)合顆粒中的聚合物負(fù)載對(duì)復(fù)合顆粒的 溶出曲線的影響。
[0040] 圖24顯示在根據(jù)實(shí)施例25的溶出試驗(yàn)中在復(fù)合顆粒制備過(guò)程中添加甘露醇對(duì)復(fù) 合顆粒的溶出曲線的影響。
[0041] 圖25顯示在根據(jù)實(shí)施例26的溶出試驗(yàn)中載體顆粒尺寸對(duì)復(fù)合顆粒的溶出曲線的 影響。
[0042] 圖26顯示根據(jù)實(shí)施例27篩分確定的L-89復(fù)合顆粒的粗細(xì)粒級(jí)的粒徑分布。
[0043] 圖27顯示在根據(jù)實(shí)施例27的溶出試驗(yàn)中L-89復(fù)合顆粒的粗細(xì)粒級(jí)的溶出曲線。
[0044] 圖28顯示根據(jù)實(shí)施例28分散試驗(yàn)后，從復(fù)合顆粒再分散后的非諾貝特的粒徑分 布。
[0045] 圖29A-29B顯示根據(jù)實(shí)施例28的步驟在水中再分散后L-87 (29A)和PS-75 (29B) 的復(fù)合顆粒的SEM圖像。
[0046] 圖30顯示在根據(jù)實(shí)施例29的溶出試驗(yàn)中壓成片的各種復(fù)合顆粒的溶出曲線。
[0047] 圖31顯示在根據(jù)實(shí)施例34的溶出試驗(yàn)中具有不同載體顆粒的兩種復(fù)合顆粒的溶 出曲線。
[0048] 圖32顯示在根據(jù)實(shí)施例35的溶出試驗(yàn)中加入甘露醇的復(fù)合顆粒的溶出曲線。
[0049] 圖33顯示在根據(jù)實(shí)施例36的溶出試驗(yàn)中復(fù)合顆粒PS-72和L-86的溶出曲線。
[0050] 圖34顯示在根據(jù)實(shí)施例37的溶出試驗(yàn)中加入不同物質(zhì)的復(fù)合顆粒的溶出曲線。
[0051] 圖35顯示在根據(jù)實(shí)施例38的溶出試驗(yàn)中含不同基質(zhì)形成材料的復(fù)合顆粒的溶出 曲線。
[0052] 圖36顯示載體顆粒在用于確定團(tuán)聚比例的流化床涂覆前和涂覆后的尺寸分布曲 線。
[0053] 圖37顯示在根據(jù)實(shí)施例41進(jìn)行的溶出試驗(yàn)中不同復(fù)合粉末的片劑的溶出比較。
[0054] 圖38A顯示L-87b&L-89樣品的復(fù)合粉末和片劑的溶出曲線比較，圖38B顯示SDS 介質(zhì)中的L-87b&L-89樣品復(fù)合粉末的片劑與Tricor片的溶出曲線比較，如根據(jù)實(shí)施例42 所實(shí)施的。
[0055] 圖39顯示如根據(jù)實(shí)施例43所實(shí)施的樣品L-87b、CS-96和Tricor片在含lOmM SDS溶液的緩沖溶液中的溶出比較。
[0056] 圖40顯示樣品L_87b復(fù)合物的片劑的溶出曲線。在儲(chǔ)存幾個(gè)不同的時(shí)間段后測(cè) 定片劑溶出率，以研宄根據(jù)實(shí)施例45制備的片劑的降解。
[0057] 圖41顯示具有根據(jù)實(shí)施例46制備的樣品L_87b復(fù)合物的膠囊的溶出曲線比較。
[0058] 優(yōu)選實(shí)施方案的詳述
[0059] 為了說(shuō)明的目的，通過(guò)參考多個(gè)示例性實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明的原理進(jìn)行描述。雖然 本發(fā)明的某些實(shí)施方案在本文中進(jìn)行了具體描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易認(rèn)識(shí)到，同樣 的原理同樣適用于并且可以在其它系統(tǒng)和方法中采用。在詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的公開(kāi)的實(shí)施方 案之前，應(yīng)理解本發(fā)明并不將其應(yīng)用限于所示的任何特定的實(shí)施方案的細(xì)節(jié)。此外，本文使 用的術(shù)語(yǔ)是用于說(shuō)明的目的而非限制。而且，盡管某些方法是以參照本文所提供的一定順 序的步驟進(jìn)行描述，但在許多情況下，這些步驟可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的任何順 序進(jìn)行。因此，新方法并不限于本文所公開(kāi)的步驟的特定布置。
[0060] 必須指出，除非上下文另有明確規(guī)定，本文和所附權(quán)利要求書中所使用的單數(shù)形 式"一（a) "、"一個(gè)（an)"和"該（the)"包括復(fù)數(shù)個(gè)指示物。此外，術(shù)語(yǔ)"一"（或"一個(gè)"）， "一個(gè)或多個(gè)"和"至少一個(gè)"在本文中可以互換使用。術(shù)語(yǔ)"包括（comprising)"，包含 (including) "，"具有（having) " 和"由......構(gòu)成（constructed from) " 也可以互換使用。
[0061] 在第一方面，本發(fā)明涉及制備含有待以口服劑型遞送的成分的復(fù)合顆粒的方法。 該方法通常包括以下步驟：1)制備待遞送成分的納米懸浮液；和2)用包括待使用所述納米 懸浮液遞送的物質(zhì)的組合物涂覆載體顆粒，以生產(chǎn)復(fù)合顆粒。圖1描述了本發(fā)明方法的示 例性實(shí)施方案。
[0062] 在圖1的方法的步驟1中，載體顆粒是根據(jù)需要用涂覆材料干法涂覆的，目的是改 善載體顆粒的流動(dòng)性和/或降低載體顆粒團(tuán)聚傾向。
[0063] 載體顆?？梢杂蓪?duì)人或動(dòng)物攝取安全的任何材料制成，并通常由藥學(xué)上可接受的 材料制成。這類材料通常是藥學(xué)上惰性的，成本低，且可以是結(jié)晶或無(wú)定形的。載體顆粒通 常由惰性材料制成，惰性材料優(yōu)選是親水的，且更優(yōu)選可溶的或可溶脹的。優(yōu)選地，載體顆 粒包括FDA GRAS (-般認(rèn)為是安全的）列表上且準(zhǔn)許用于內(nèi)部和/或藥物用途的一種或多 種材料，且通常見(jiàn)于常用賦形劑的列表中?？捎糜谳d體顆粒的材料的綜合列表公開(kāi)于美國(guó) 專利6475523,其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入。用作載體顆粒的適合材料的實(shí)例包括淀粉、改性 淀粉、乳糖、蔗糖、多元醇、纖維素、纖維素衍生物如纖維素醚類及其混合物，所述纖維素衍 生物至少包括乙基纖維素、甲基纖維素和羧甲基纖維素；或者它們也可以是一類GRAS無(wú)機(jī) 材料，例如磷酸二鈣。適合的載體材料的具體實(shí)例包括馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、小麥淀粉、羥 丙基甲基纖維素、微晶纖維素、乳糖、甘露醇、山梨醇和其它類似材料。
[0064] 載體顆粒的中值粒徑范圍通常為約20 ym至約200 ym，或約20 ym至約50 ym。在 一些實(shí)施方案中，所述載體顆?？捎啥鄠€(gè)具有窄粒徑分布的顆粒組成，因?yàn)榫哂休^寬尺寸 分布且同時(shí)包含粗細(xì)顆粒的載體顆粒在混合和涂覆過(guò)程中更容易團(tuán)聚。就在涂層中能夠提 供足夠的載藥量方面而言，較細(xì)載體顆?？商峁┳畲罄?。
[0065] 可基于粒徑分布的寬度選擇可接受的尺寸范圍，該寬度可在跨度上進(jìn)行規(guī)定，定 義為（d90-dl0)/d50。此處，d90指其下存在90%的體積分布的尺寸；同樣，d50指體積尺寸 分布的中值；且dlO指其下存在10%的體積分布的尺寸。該跨度應(yīng)小于約3,更優(yōu)選小于約 2。高達(dá)4的跨度也是可接受的，條件是細(xì)粒級(jí)或粗粒級(jí)沒(méi)有非常長(zhǎng)的長(zhǎng)尾分布。優(yōu)選d90 粒徑小于300 y m，且dlO粒徑大于5 y m ;特別是，當(dāng)d50較小時(shí)。
[0066] 在圖1的示例性實(shí)施方案中，涂覆載體材料以形成涂覆的載體顆粒所采用的流化 材料可以是例如二氧化硅納米顆粒。該涂覆材料用來(lái)提高載體顆粒的流動(dòng)性，從而促進(jìn)例 如在隨后的涂覆步驟中的流化，同時(shí)確保經(jīng)儲(chǔ)存、處理和深加工步驟后將會(huì)發(fā)生的載體顆 粒的團(tuán)聚最小化。也可以采用其它納米顆粒材料，包括，例如具有相對(duì)低的分散表面能如小 于60mJ/m 2或小于40mJ/m 2和例如具有5nm至100nm的中值粒徑的材料。優(yōu)選地，所述納 米顆粒包含在美國(guó)食品藥物管理局的GRAS (通常被認(rèn)為是安全的）材料列表上且準(zhǔn)許用于 內(nèi)部和/或藥物用途的一種或多種材料。用于涂覆載體顆粒的合適的納米顆粒的材料實(shí)例 包括二氧化硅、氧化鋁、二氧化鈦、炭黑、鋁硅酸鈣、硅酸鈣、硅酸鎂、硅酸鉀、硅酸鈉、鋁硅酸 鈉、鋁硅酸鈉鈣、硅酸三鈣、二氧化硅氣凝膠、滑石、氧化鐵、其它金屬氧化物及其混合物的 納米顆粒。
[0067] 本發(fā)明中使用的二氧化硅納米顆粒可以是任何類型，如疏水處理的二氧化硅或鍛 制二氧化娃。適合的二氧化娃的例子包括氣相二氧化娃R972二氧化娃（贏創(chuàng)（Evonik))、 CAB-0-SIL EH-5 二氧化硅（Cabot)、CAB-0-SIL M-5P 二氧化硅（Cabot)、CAB-0-SIL M-OTP 二氧化硅化&13〇〇、八￡11〇811^)200制藥公司（贏創(chuàng)）、八丑11〇811^)200-制藥公司（贏 創(chuàng)）、AEROPERL? 300制藥公司（贏創(chuàng)）、0X-50二氧化硅（贏創(chuàng)）、C0SM055 (催化劑 和化學(xué)工業(yè)有限公司（日本））、P-5